CN1918148A - 取代的苯并咪唑和它们诱导细胞凋亡的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、该化合物的合成方法、含有式(I)化合物的药物组合物、中间体以及涉及式(I)化合物作为药物的用途和在制备用于治疗瘤形成和自身免疫疾病的药物组合物中的用途，还涉及使用式(I)化合物或含有它的药物组合物来治疗瘤形成和自身免疫疾病的方法，其中R代表芳基或杂芳基，X是键、羰基、羰基衍生物、亚乙基或亚乙基羰基，R1是任选被取代的氨基或羟基，取代基R2至R6具有说明书给出的含义。

Description

取代的苯并咪唑和它们诱导细胞凋亡的用途
本发明涉及新的取代的苯并咪唑、其制备过程、含有它们的药物组合物、它们任选与一种或多种其它药物活性化合物组合在治疗瘤形成疾病和自身免疫疾病中的用途和治疗所述疾病的方法。
发明背景
癌症是人类死亡的主导原因之一。尽管已经开发了多种对抗瘤形成疾病的药物，并且有手术和放射疗法等技术可用，不过仍然需要治疗瘤形成疾病的替代改进方法。
自身免疫疾病与异常淋巴增殖有关，是淋巴细胞活化和生长终止缺陷的结果。这类疾病经常伴有炎症，象类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等。这类疾病的治疗集中在抗炎和免疫抑制药，它们在大量病例中显示出严重的副作用。因此，需要具有新的显示出较少副作用的作用模式的替代药物。
细胞凋亡是用于描述一系列其发生引起编程性细胞死亡的细胞事件的术语。细胞凋亡途径有很多，有些已经被鉴别，而有些仍然有待阐明。如果细胞分裂与细胞凋亡之间的平衡被破坏，可能发生威胁生命的疾病，包括癌症、自身免疫紊乱、神经变性和心血管疾病。
近年来，日益明显的是编程性细胞死亡(细胞凋亡)象细胞分裂一样对多细胞生物的健康有重要意义。通过遍及发育或组织修复的反复细胞分裂和分化，产生过剩的或者甚至有害的细胞。为了维持组织内环境稳定，这些细胞不得不被除去或杀死。生物细胞生长与细胞凋亡之间的微妙关系反映在复杂的分子平衡中，它决定了个别细胞是否经历分裂、阻止在细胞周期中或者引起编程性细胞死亡。
细胞增殖的失调或者适当细胞死亡的缺乏具有广泛的临床意义。大量与这类失调有关的疾病牵涉过度增殖、炎症、组织重塑和修复。在这种类别中熟悉的适应症包括癌症、再狭窄、新内膜增生(neointimal hyperplasia)、血管生成、子宫内膜异位、淋巴增殖紊乱、移植相关性病变(移植物排斥)、息肉病、组织重塑中的神经功能丧失等。这类细胞可能丧失对细胞分裂的正常调节性控制，还可能不能经历适当的细胞死亡。
由于细胞凋亡在大多数增殖性瘤形成疾病类型中被抑制或延迟，细胞凋亡的诱导是癌症治疗的一个选择，尤其是在显示出对经典化疗、放射和免疫疗法有抗性的癌症类型中(Apoptosis and Cancer Chemotherapy，Hickman和Dive编辑，Blackwell出版社，1999)。而且在自身免疫和移植相关性疾病和病变中，诱导细胞凋亡的化合物可以用于恢复正常的细胞死亡过程，因此能够根除症状，有可能治愈疾病。诱导细胞凋亡的化合物的进一步应用可以是在再狭窄(即血管平滑肌细胞在动脉壁中的蓄积)中和在由根除被细菌和病毒感染的细胞失败所导致的持续感染中。此外，在上皮细胞、内皮细胞、肌肉细胞和已经丧失与细胞外基质接触的其它细胞中能够诱导或重新建立细胞凋亡。这些细胞潜在地能够占据其它器官，因此可以发展为病变，象瘤形成、子宫内膜异位等。
发明概述
式(I)的三唑并-与吡唑并-苯并咪唑选择性地诱导癌细胞中的细胞凋亡，可以用于治疗瘤形成和自身免疫疾病。本发明涉及式(I)化合物、这类化合物的合成方法、含有式(I)化合物的药物组合物、式(I)化合物作为药物的用途和在制备治疗瘤形成和自身免疫疾病的药物组合物中的用途，以及使用这类式(I)化合物或含有它们的药物组合物治疗瘤形成和自身免疫疾病的方法。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物及其互变异构体和盐，
其中：
R代表芳基或杂芳基，任选被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：
烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基，
羟基、低级烷氧基、任选被取代的链烯氧基、任选被取代的炔氧基、环烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基、氨磺酰氧基、氨甲酰氧基、低级烷基碳酰氧基，
氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基碳酰氨基且其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基碳酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；氨基磺酰氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；低级烷氧基碳酰氨基；低级烷基碳酰氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选被取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选被取代的苯氧基、烷硫基和任选被取代的氨基；低级链烯基碳酰氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选被取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
羧基、低级烷氧羰基、羟基-低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基、氰基、低级烷硫基、任选被取代的苯硫基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选被取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选被取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；
并且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；
X代表键；氧；基团C＝Y，其中Y代表氧或者被羟基、烷氧基或任选被取代的氨基取代的氮；基团-CH＝CH-(C＝O)n-或-(C＝O)n-CH＝CH-，其中n是0或1；或者基团CR7R8；
Q代表N或CR9；
R1代表基团NR10R11或OR12；
R2代表氢、低级烷基或氨基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基，
羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基，
氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在各自情况下氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
羧基、低级烷氧羰基、羟基-低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基、氰基、低级烷硫基、任选被取代的苯硫基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选被取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选被取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素或硝基，
或者R3和R4、R4和R5或R5和R6与苯基环的原子一起形成5或6元碳环或杂环；
R7代表氢、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、任选被取代的苯基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基；
R8代表氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或低级链烯氧基，或者
R7和R8与它们所键合的碳一起形成5或6元碳环或杂环；
R9代表氢、低级烷基或氨基；
R10和R11彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氰基烷基、羧基烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基或低级烷基羰基，其中低级烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自芳基、任选被取代的氨基、烷氧基和芳氧基，或者
R10和R11与它们所键合的原子一起形成杂环基；
R12是氢、低级烷基、酰基或氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被低级烷基取代。
上下文所用的通用术语在本文公开的上下文中优选具有下列含义，另有指示除外。
前缀“低级”表示具有至多且包括最多7个、尤其至多且包括最多4个碳原子的基团，有关基团是直链或具有单一或多个分支的支链。
若复数形式用于化合物、盐等，这被视为还表示单一的化合物、盐等。
双键在原则上可以具有E-或Z-构型。本发明化合物因此可以以异构体混合物或单一的异构体存在。如果没有指定，两种异构形式都包括。
任何不对称的碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。因而化合物可以以异构体混合物或纯的异构体存在，优选以对映异构纯的非对映异构体存在。
本发明还涉及式(I)化合物的可能的互变异构体。
烷基具有1至12个、优选1至7个碳原子，并且是直链或支链的。烷基优选是低级烷基。
低级烷基具有1至4个碳原子，有丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基，例如正丙基或异丙基，乙基或甲基。优选低级烷基是甲基或乙基。
环烷基优选具有3至7个环碳原子，并且可以是未取代或取代的，例如被低级烷基或低级烷氧基取代。环烷基例如是环己基、环戊基或甲基环戊基。
芳基代表具有5至10个碳原子的单环或二环稠环芳族基团，例如苯基、1-萘基或2-萘基，或者包含苯基的部分饱和二环稠环，例如二氢茚基、二氢或四氢萘基。
在任选被取代的苯基中，取代基优选是低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、亚甲二氧基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、卤代或硝基。
杂芳基代表含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族基团，并且是单环或二环的。单环杂芳基包括5或6元杂芳基，含有1、2、3或4个选自氮、硫和氧的杂原子。二环杂芳基包括9或10元稠环杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和这类单环杂芳基的苯并稠合衍生物，例如吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或嘌呤基。
在任选被取代的杂芳基中，取代基优选是低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级链烯基和烷基羰基，卤代-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，卤代或硝基。
链烯基含有一条或多条如两条或三条双键，优选是低级链烯基，例如1-或2-丁烯基、1-丙烯基、烯丙基或乙烯基。
炔基优选是低级炔基，例如炔丙基或乙炔基。
乙二烯基表示如式(I)所定义的与R和亚甲基键合的乙烯基。与R和亚甲基连接的键可以位于乙烯基的孪位或连位。
在任选被取代的链烯基或炔基中，取代基优选是低级烷基、低级烷氧基、卤代或二(低级烷基)氨基，并且与链烯基或炔基的饱和碳原子或者与链烯基的不饱和碳原子连接。
杂环基优选表示饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环，含有4-10个原子，包含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子，除非另有指定，它可以是经由碳或氮连接的，其中环氮原子可以任选被选自低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基和酰基的基团取代，环碳原子可以被低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、低级烷氧基、羟基或氧代基取代。杂环基的实例有吡咯烷基、唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基和四氢吡喃基。
酰基例如表示烷基羰基、环己基羰基、芳基羰基、芳基-低级烷基羰基或杂芳基羰基。低级酰基优选是低级烷基羰基，特别是丙酰基或乙酰基。
羟基烷基尤其是羟基-低级烷基，优选羟甲基、2-羟基乙基或2-羟基-2-丙基。
氰基烷基优选表示氰甲基和氰乙基。
卤代烷基优选是氟代烷基，尤其是三氟甲基、3，3，3-三氟乙基或五氟乙基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
低级烷氧基尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
芳基烷基包括如上所定义的芳基和烷基，例如是苄基、1-苯乙基或2-苯乙基。
杂芳基烷基包括如上所定义的杂芳基和烷基，例如是2-或3-或4-吡啶基甲基、1-或2-吡咯基甲基、1-吡唑基甲基、1-咪唑基甲基、2-(1-咪唑基)乙基或3-(1-咪唑基)丙基。
与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环的两个相邻取代基例如是1，2-亚丙基(propylene)、1-或2-氧代-1，2-亚丙基、1-或2-氧杂-1，2-亚丙基、1-氧杂亚丙基(propylidene)、亚甲二氧基、二氟-亚甲二氧基、1-或2-氮杂-1，2-亚丙基、1-或2-氮杂亚丙基、1，2-或1，3-二氮杂-亚丙基、1，3-二氮杂-2-氧代-1，2-亚丙基、1，2，3-三氮杂-1，2-亚丙基、亚丁基、1-或2-氧杂亚丁基、亚乙二氧基、1-或2-氮杂亚丁基或者1-或2-氮杂亚丁二烯基，或者携带如上所定义的其它取代基的这类基团。
由取代基R7和R8与它们所键合的碳原子一起所形成的5或6元碳环或杂环例如有环戊烷、环己烷、其中一个或优选两个碳原子被氧代替的这类环或者其中一个碳原子被氧代替且另一个被氮代替的这类环，并且任选进一步被低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷基取代。优选的实例有从羰基和乙二醇或单烷基化甘油生成的环状缩醛，即其中取代基R7和R8一起代表1，2-亚乙二氧基或3-烷氧基亚丙-1，2-二氧基的环。
在取代的氨基中，取代基优选是上文作为取代基R5和R6提到的那些。确切而言，取代的氨基是烷基氨基、二烷基氨基、任选被取代的芳基氨基、任选被取代的芳基烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷氧羰基氨基或任选被取代的氨基羰基氨基。
当X代表基团C＝Y时，其中Y代表被羟基取代的氮，这相当于肟官能团。肟和相应的肟烷基醚(被烷氧基取代的氮)可以以E或Z形式或者异构体混合物存在。在其中Y代表被任选被取代的氨基取代的氮的基团中，该基团相当于任选被取代的腙官能团。取代基是上述取代的氨基所考虑的那些，特别是烷基氨基、二烷基氨基、任选被取代的芳基氨基或任选被取代的芳烷基氨基。
当R1代表OR12且R12是氢时，式(I)化合物主要或者仅仅以互变异构体的形式存在，特别是这样的互变异构体：其中连接五元环和含义为OH的R1的单键是与氧键合的双键，五元环中Q与R1连接位置之间的双键是单键，并且Q(含义为N或CR9)携带另外的氢原子。当R1代表NR10R11且R10和R11之一或者R10和R11两者是氢时，式(I)化合物在一定程度上以互变异构体的形式存在，特别是这样的互变异构体：其中连接五元环和含义为NR10R11的R1的单键是与氮键合的双键，五元环中Q与R1连接位置之间的双键是单键，并且Q(含义为N或CR9)携带另外的氢原子。
盐尤其是式(I)化合物的可药用盐。
这类盐例如是从具有碱性氮原子的式(I)化合物生成的、优选与有机或无机酸的酸加成盐，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如是氢卤酸，例如盐酸，硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-或3-或4-甲基-苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-或N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或者其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
出于分离或纯化的目的，还有可能使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。就治疗用途而言，仅采用可药用盐或游离化合物(可以以药物制剂的形式应用)，因此它们是优选的。
鉴于新化合物的游离形式与它们盐形式(包括能够用作中间体的那些盐)之间的密切关系，例如在新化合物的纯化或鉴别中，上下文任何对游离化合物的称谓被理解为还表示相应的盐，只要适当和方便的话。
式(I)化合物可以以前药的形式给药，前药在人或动物体内分解得到式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯。
式(I)化合物具有宝贵的药理性质。本发明还涉及用作药物的如上所定义的式(I)化合物。
本发明化合物诱导肿瘤细胞中细胞凋亡的功效可以证明如下。
利用WO 99/35493所述方法，在本发明化合物和标准肿瘤药物的存在下测量被绿色荧光蛋白(GFP)转染的适宜的肿瘤细胞系的相对荧光活性。适宜的肿瘤细胞系是A20.2J(BALB/c B细胞淋巴瘤)；PB-3c(从DBA/2小鼠骨髓分离的IL-3依赖性非致瘤性肥大细胞系)；Jurkat(人急性T-细胞白血病细胞系)；K562(人慢性髓细胞性白血病细胞系)；HL60(人急性前髓细胞性白血病细胞系)；Ramos和Raji(人B-细胞淋巴瘤细胞系)；H9和Hut78(人T-细胞淋巴瘤细胞系)；HeLa和KB(人鳞状细胞癌细胞系)；MCF7、SK-BR-3、PC3、HBL-100、SW480、H460和H1792(人腺癌细胞系)；和HT-1080(人纤维肉瘤细胞系)。
优选作为对比化合物的标准药物是：a)抗代谢剂，例如5-氟尿嘧啶(ICN)、盐酸吉西他滨(GemzarTM，Eli Lilly)；b)烷化剂，例如奥沙利铂(EloxantinTM，Sanofi-Synthélabo)、达卡巴嗪(DetimedacTM，Medac)、环磷酰胺(EndoxanTM，Asta)和卡铂(ParaplatinTM，Bristol-Meyers Squibb)；c)细胞周期抑制剂，例如长春瑞滨(NavelbineTM，Robapharm)、长春花碱(VelbeTM，Eli Lilly)、多西他赛(TaxotereTM，Aventis)；d)DNA断裂剂(拓扑异构酶抑制剂、插入剂、链断裂剂)，例如盐酸阿霉素(AdriblastinTM，Pharmacia-Upjohn)、博来霉素(Asta-Medica)、伊立替康(CamptoTM，Aventis)、磷酸依托泊苷(EtopophosTM，Bristol-Meyers Squibb)、盐酸托泊替康(HycamtinTM，GlaxoSmithKline)；e)其混合物；f)干扰信号转导途径的化合物，例如胱天蛋白酶(caspase)活性修饰剂，细胞死亡受体激动剂与拮抗剂，核酸酶、磷酸酶与激酶修饰剂，例如甲磺酸依马替尼(GleevecTM，Novartis)、地塞米松、乙酸肉豆蔻佛波醇、环孢菌素A、槲皮素、他莫昔芬(Alexis Corporataion，瑞士)。
利用荧光平板读数器进行初级筛选，然后利用FACS(荧光活化细胞扫描)进行二级筛选，测定细胞凋亡。选择导致细胞凋亡而无严重的细胞毒性副作用的化合物，利用下列已经建立的测定法的组合进一步测试和鉴别：A)Hoechst 33342染剂的核染色，提供关于核形态学和DNA片段化的信息，它们是细胞凋亡的标志。B)MTS增殖测定法，测量细胞的代谢活性。在这种试验中，活细胞是有代谢活性的，而呼吸链受损的细胞显示活性减少。C)膜联蛋白V结合测定法，它反映质膜外部脂质双层的磷脂酰丝氨酸含量。这种事件被认为是细胞凋亡的早期标志。D)细胞周期分布的PI染色，它显示在不同细胞周期阶段内分布的任何改变。可以测定细胞周期的停止点。E)增殖测定法，通过掺入溴脱氧尿苷(BrdU)监测DNA合成。可以直接测定对生长/增殖的抑制效应。F)利用特异性抑制剂分别测定半胱氨酸蛋白酶依赖性和胱天蛋白酶依赖性。这提供关于特定蛋白酶在机理中的可能牵连的信息。G)线粒体膜电位，通过荧光阳离子染剂检测。在细胞凋亡的细胞中，线粒体膜电位消散，随后引起染剂荧光活性的变化。
在这些研究的基础上，本发明的式(I)化合物显示出治疗功效，尤其是对抗瘤形成疾病和自身免疫疾病的功效。确切而言，本发明化合物有对抗恶性肿瘤的活性，例如上皮瘤、鳞状细胞瘤、基底细胞瘤、过渡型细胞乳头瘤和癌、腺瘤与腺癌、附件与皮肤附件瘤、粘液上皮瘤、囊性瘤、粘蛋白与浆液瘤、导管-，小叶-与髓质-瘤、腺泡细胞瘤、复合型上皮瘤、特化(specialized)生殖腺瘤、副神经节瘤与血管球肿瘤、痣与黑素瘤、软组织肿瘤与肉瘤、纤维瘤性瘤、粘液瘤性瘤、脂肪瘤性瘤、肌瘤性瘤、复合型混合型与基质性瘤、纤维上皮瘤、滑液样瘤、间皮瘤、胚细胞瘤、滋养层瘤、中肾瘤、血管肿瘤、淋巴管肿瘤、骨性与软骨瘤性瘤、巨细胞肿瘤、混杂的骨肿瘤、牙原性肿瘤、神经胶质瘤、神经上皮瘤性瘤、脑膜瘤、神经鞘肿瘤、颗粒细胞肿瘤与小泡柔软部分肉瘤、何杰金氏与非何杰金氏淋巴瘤、其它淋巴网状内皮细胞瘤、浆细胞肿瘤、肥大细胞肿瘤、免疫增殖疾病、白血病、混杂的脊髓增殖性紊乱、淋巴增殖性紊乱和脊髓发育不良综合征。
本发明化合物同样有对抗自身免疫疾病的活性，例如系统性、盘状或亚急性皮肤红斑狼疮、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、CREST、进行性全身性硬化症、混合型结缔组织疾病(Sharp综合征)、Reiter氏综合征、幼年关节炎、冷凝集素疾病、特发性混合性冷球蛋白血症、风湿热、强直性脊柱炎、慢性多关节炎、重症肌无力、多发性硬化症、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、Guillan-Barré综合征、皮肌炎/多肌炎、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、嗜中性白细胞减少症、I型糖尿病、甲状腺炎(包括桥本病和格雷夫斯病)、Addison’s病、多腺体综合征、天疱疮(寻常性、落叶性、皮脂性和增殖性)、大疱性与瘢痕性类天疱疮、妊娠期类天疱疮、后天性大疱性表皮松解、线性IgA疾病、硬化萎缩苔癣、Duhring病、寻常牛皮癣、滴状泛化脓疱性与局限性脓疱性牛皮癣、白癜风、局限性脱发、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性肝炎、所有形式的肾小球性肾炎、肺出血(古德帕斯丘综合征)、IgA肾病、恶性贫血与自身免疫性胃炎、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、贝赫切特病、Celic-Sprue疾病、自身免疫性眼色素层炎、自身免疫性心肌炎、肉芽肿性睾丸炎、无睾丸炎的精子生成缺乏、自发性与继发性肺纤维变性、伴有自身免疫发病可能性的炎性疾病，例如坏疽性脓皮病、红苔癣、结节病(包括Lfgren和皮肤/皮下型)、环形肉芽肿(granuloma anulare)、变应性I型与IV型免疫反应、支气管哮喘、花粉症、特应性、接触性与空气传播性皮炎、大血管脉管炎(巨细胞性和Takayasu氏动脉炎)、中等血管脉管炎(结节性多动脉炎、川崎病)、小血管脉管炎(韦格纳氏肉芽肿病、Churg Strauss综合征、微观polangiitis、Henoch-Schoenlein紫癜、特发性冷球蛋白血症脉管炎、皮肤成白细胞性脉管炎)、过敏综合征、中毒性表皮坏死松解(Stevens-Johnson综合征、多形性红斑)、由药物副作用引起的疾病、由I-VI型(Coombs分类)免疫反应形式引起的所有形式的皮肤、器官-特异性与全身性效应、移植相关性病变，例如急性与慢性移植物抗宿主和宿主抗移植物疾病，牵涉所有器官(皮肤、心脏、肾脏、骨髓、眼、肝、脾、肺、肌肉、中枢与外周神经系统、结缔组织、骨、血管与淋巴管、泌尿生殖系统、耳、软骨、主要与次要淋巴系统，包括骨髓、淋巴结、胸腺，胃肠道，包括口咽、食道、胃、小肠、结肠和直肠，包括上述器官下至单细胞水平和亚结构的部分，例如干细胞)。
式(I)化合物可以单独或者与一种或多种其它治疗剂组合给药，可能的联合疗法采取固定组合的方式，或者本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的给药是交错的或者彼此独立地给予，或者是固定组合和一种或多种其它治疗剂的组合给药。此外或另外，式(I)化合物可以与化疗、放射疗法、免疫疗法、手术干预或它们的联合组合给药，尤其用于肿瘤疗法。当在上述其它治疗策略的上下文中作为辅助疗法时，长期疗法同样是可能的。其它可能的治疗是维持患者肿瘤消退后的状态的疗法，或者甚至是化学预防性疗法，例如在处危患者中。特别优选的是式(I)化合物与放射疗法组合使用。
用于可能的组合的治疗剂尤其是一种或多种细胞抑制性或细胞毒性化合物，例如一种或若干种化学治疗剂，选自indarubicin、阿糖胞苷、干扰素、羟基脲、白消安，或者多胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂，尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C抑制剂，或者酪氨酸蛋白激酶抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，细胞因子、负性生长调节剂，例如TGF-β或IFN-β，芳香酶抑制剂、经典细胞生长抑制剂、SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂、Bcl-2抑制剂和Bcl-2家族成员调节剂，例如Bax、Bid、Bad、Bim、Nip3和BH3-only蛋白。
本发明的化合物不仅用于人类的(预防性和优选治疗性)控制，而且用于其它温血动物的处置，例如商业上有用的动物，例如啮齿动物，例如小鼠、兔或大鼠，或者豚鼠。这样一种化合物还可以用作上述试验系统中的参照标准，以便与其它化合物对比。
关于下文提到的优选的式(I)化合物，可以合理地使用来自上文提到的一般定义的取代基定义，例如用更具体的定义或尤其是用被确定为优选的定义代替更一般的定义。
确切而言，本发明涉及如下所述的式(I)化合物及其互变异构体和盐，其中：
R代表芳基或杂芳基，任选被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：
烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基，
羟基、低级烷氧基、任选被取代的链烯氧基、任选被取代的炔氧基、环烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基、氨磺酰氧基、氨甲酰氧基、低级烷基碳酰氧基，
氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基碳酰氨基且其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基碳酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；氨基磺酰氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；低级烷氧基碳酰氨基；低级烷基碳酰氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选被取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选被取代的苯氧基、烷硫基和任选被取代的氨基；低级链烯基碳酰氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选被取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
羧基、低级烷氧羰基、羟基-低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基、氰基、低级烷硫基、任选被取代的苯硫基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选被取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选被取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；
并且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；
X代表键；氧；基团C＝Y，其中Y代表氧或者被羟基、烷氧基或任选被取代的氨基取代的氮；基团-CH＝CH-(C＝O)n-或-(C＝O)n-CH＝CH-，其中n是0或1；或者基团CR7R8；
Q代表N或CR9；
R1代表基团NR10R11或OR12；
R2代表氢、低级烷基或氨基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基，
羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基，
氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在各自情况下氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
羧基、低级烷氧羰基、羟基-低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基、氰基、低级烷硫基、任选被取代的苯硫基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选被取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选被取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素或硝基，
或者R3和R4、R4和R5或R5和R6与苯基环的原子一起形成5或6元碳环或杂环；
R7代表氢、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、任选被取代的苯基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基；
R8代表氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或低级链烯氧基，或者
R7和R8与它们所键合的碳一起形成5或6元碳环或杂环；
R9代表氢、低级烷基或氨基；
R10和R11彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氰基烷基、羧基烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基或低级烷基羰基，其中低级烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自芳基、任选被取代的氨基、烷氧基和芳氧基，或者
R10和R11与它们所键合的原子一起形成杂环基；
R12是氢或低级烷基。
更具体而言，本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其互变异构体和可药用盐，其中：
R代表苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并异唑基，各自任选被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：
烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、酰氧基低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基，
羟基、低级烷氧基、任选被取代的链烯氧基、任选被取代的炔氧基、环烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基、氨磺酰氧基、氨甲酰氧基、低级烷基碳酰氧基，
氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基碳酰氨基且其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基碳酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；氨基磺酰氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；低级烷氧基碳酰氨基、低级烷基碳酰氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选被取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选被取代的苯氧基、烷硫基和任选被取代的氨基；低级链烯基碳酰氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选被取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、卤素和硝基；
并且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；
X代表氧；基团C＝Y，其中Y代表氧或者被羟基、烷氧基或任选被取代的氨基取代的氮；或者基团-CH＝CH-(C＝O)n-或-(C＝O)n-CH＝CH-，其中n是0或1；
Q代表N或CR9；
R1代表基团NR10R11或OR12；
R2代表氢、低级烷基或氨基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基，
氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在各自情况下氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
羧基、低级烷氧羰基、羟基-低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基、氰基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、卤素或硝基；
或者R3和R4、R4和R5或R5和R6一起代表亚甲二氧基；
R9代表氢；
R10和R11彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氰基烷基、羧基烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基或低级烷基羰基，其中低级烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自芳基、任选被取代的氨基、烷氧基和芳氧基；
或者R10和R11与它们所键合的原子一起形成杂环基；
R12是氢。
优选本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其互变异构体和可药用盐，其中：
R代表苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并异唑基，任选被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：
烷基、卤代-低级烷基、苯基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、任选被取代的链烯氧基、任选被取代的炔氧基、低级烷氧基-低级烷氧基，
氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基碳酰氨基且其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基碳酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；氨基磺酰氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；低级烷氧基碳酰氨基、低级烷基碳酰氨基，其中烷基任选被烷氧基或任选被取代的氨基取代；低级链烯基碳酰氨基，其中链烯基任选被烷氧基或任选被取代的氨基取代；低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基和卤素；
并且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；
X代表氧或基团C＝Y，其中Y代表氧；
Q代表N或CR9；
R1代表基团NR10R11或OR12；
R2代表氢、低级烷基或氨基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、氰基或卤素；
R9代表氢；
R10和R11彼此独立地代表氢、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基或低级烷基羰基；
R12是氢。
更优选本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其互变异构体和可药用盐，其中：
R代表苯基、吡啶基或嘧啶基，各自任选被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：
烷基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、任选被取代的链烯氧基、低级烷氧基-低级烷氧基，
氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基碳酰氨基且其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基碳酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基和卤素；
并且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；
X代表氧或基团C＝Y，其中Y代表氧；
Q代表N或CR9；
R1代表基团NR10R11；
R2代表氢；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、氰基或卤素；
R9代表氢；
R10代表氢、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基或低级烷基羰基；
R11代表氢。
最优选本发明涉及用作药物的实施例化合物及其可药用盐，尤其实施例1、2、3、4、5、6、11、12、14、15、16、17和18的化合物及其可药用盐。
本发明尤其涉及式(I)化合物、这类化合物的前药或可药用盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病。
此外，本发明提供了治疗瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病的方法，该方法包含对需要这类治疗的温血动物给予有效对抗所述疾病量的式(I)化合物、其前药或可药用盐，其中各基团和符号具有如上所定义的含义。
制备方法
本发明化合物可以通过本身已知的方法制备，尽管这些方法迄今没有应用于本发明的新化合物，确切而言，通过如下的方法制备：
将(II)化合物或其官能团为被保护形式的衍生物和/或盐
Figure A20058000453400351
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中定义，
用式(III)卤化物烷基化，
              R-X-CH2-Z        (III)
其中R如式(I)中定义，Z是亲核离去基团；
除去式(I)化合物的被保护衍生物中的任何保护基团；
并且，如果需要的话，将可得到的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物，将游离的式(I)化合物转化为盐，将可得到的式(I)化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将式(I)的异构化合物的混合物分离为单一异构体。
式(III)烷基化剂中适宜的亲核离去基团Z例如有卤素，例如氯、溴或碘，或者磺酸酯，例如芳族磺酸酯如苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯或对硝基苯磺酸酯，或者还有甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。其它惯用离去基团也是可以考虑的，例如铵盐、叠氮化物、重氮盐、二(对甲苯磺酰基)胺、硝酸盐、氧盐、锍盐或盐。
式(II)化合物与式(III)烷基化剂的烷基化作用按照本身已知的方式进行，通常在适宜的极性或两极性质子惰性溶剂的存在下，冷却或加热，例如温度从约-30℃至约+150℃，尤其约0℃左右至室温。任选加入适宜的碱，特别是叔胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)或者无机碱性盐(例如碳酸钾或碳酸钠)。
如果式(II)或(III)化合物中一种或多种其它官能团(例如羧基、羟基或氨基)有待或需要被保护(因为它们不应参与反应)，则使用常用于合成酰胺、特别是肽化合物、头孢菌素、青霉素、核酸衍生物和糖的保护基团。
保护基团可以已经存在于前体中，应当保护有关官能团不发生所不希望的二级反应，例如烷基化、酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似反应。保护基团的一个特征是它们容易除去，即无需不期望的二级反应，通常通过溶剂分解、还原、光解或者例如在类似于生理条件的条件下通过酶活性除去，并且它们不存在于终产物中。专业人员知晓或者能够容易确定哪些保护基团适于上下文提到的反应。
官能团被保护基团保护、保护基团本身和它们的除去反应例如参见关于肽合成的标准参考书和关于保护基团的专业书籍，例如J.F.W.McOmie的“Protective Groups in Organic Chemistry”(有机化学中的保护基团，Plenum出版，伦敦和纽约，1973)；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法，Houben-Weyl，第4版，第15/l卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1974)和T.W.Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团，Wiley，纽约)。
其中X是键且R是杂芳基的式(I)化合物的制备可以考虑其它过程。例如，其中X是键且R是-C(＝O)NHNH2、即酰肼的式(I)化合物可以这样转化：与原酸酯和脒或酰化剂反应，继之以脱水，得到相应的化合物，其中R是5-取代的1，3，4-二唑-2-基。当R是-C(NH2)＝N-OH、即异羟肟酸酰胺时，相应的反应得到的R是5-取代的1，2，4-二唑-3-基官能团。当R是-C(NH2)＝NH、即脒时，与1，3-二酮反应得到4，6-二取代的嘧啶-2-基官能团。在类似的反应中可以生成其它杂环。
在根据需要进行的附加方法步骤中，起始化合物中不应参与反应的官能团可以以未保护形式存在，或者可以例如被一种或多种上文在“保护基团”中提到的保护基团所保护。然后按照其中所述方法之一完全或部分除去保护基团。
在可得到的式(I)化合物向另一种式(I)化合物的转化中，含义为C＝Y且其中Y是氧的X可以例如被还原为含义为CR7R8的X，其中R7是氢或羟基，R8是氢。适宜的还原剂是本领域已知的，例如金属氢化物，如LiAlH4、LiAl(OCH3)3H或其它烷氧基-取代的锂氢化物，NaBH4或BH3、任选在路易斯碱如AlCl3或BF3的存在下，或者还可以用氢和适宜的贵金属催化剂进行催化氢化。通过选择催化剂和反应条件，可以影响反应是否终止于醇阶段(R7羟基)或完全饱和的亚甲基阶段(R7氢)。
其中X是C＝Y且Y是氧的式(I)化合物可以与任选O-取代的羟胺反应，得到相应的式(I)的肟或肟醚，其中X是C＝Y且Y是被羟基或烷氧基取代的氮。通过与任选被取代的肼的反应，生成相应的式(I)的腙，其中X是C＝Y且Y是被任选被取代的氨基取代的氮。
其中X是C＝Y且Y是氧的式(I)化合物可以与适当取代的醇反应，生成相应的缩醛，即其中X是CR7R8且R7和R8代表烷氧基的化合物，反应条件是在酸催化剂和任选的水结合剂和/或脱水器的存在下。类似地通过其中X是C＝Y且Y是氧的式(I)化合物与多元醇(例如乙二醇、丙烷-1，3-二醇、甘油等)的反应，可以得到其中R7和R8是1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二烷的一部分的式(I)化合物。
可得到的式(I)化合物，其中R1是氨基NR10R11且R10和/或R11是氢，可以分别用式R10-Z或R11-Z化合物烷基化或酰化，其中Z是如上所述的亲核离去基团，得到其中R10和/或R11不同于氢的式(I)化合物。优选的酰化条件包括在升高温度、通常约+30℃至约+150℃的温度下使用酸酐和酰氯。如果需要的话可以采用酸性或碱性催化剂。其中R10和/或R11是烷基的式(I)化合物可以通过母体式(I)化合物的烷基化作用而得到。允许这种转化的典型反应条件包括强碱(如金属氢化物或金属醇化物)与式R10-Z或R11-Z化合物的组合。
可得到的式(I)化合物，其中R1是羟基OR12且R12是氢，可以用式R12-Z化合物烷基化，其中Z是如上所述的亲核离去基团，得到其中R12不同于氢的式(I)化合物。允许这种转化的典型反应条件包括强碱(例如金属氢化物或金属醇化物)与式R12-Z化合物的组合。
存在于芳基或杂芳基R中或者取代基R3、R4、R5或R6之一中的其它氨基可以在本领域已知的条件下转化为其它含氮取代基。例如，可以在还原条件下用醛进行氮的烷基化。就酰化而言，相应的酰氯(Z＝Cl)是优选的。作为替代选择，可以使用酸酐，或者可以在用于肽化学中本身已知的酰胺生成的条件下用游离酸(Z＝OH)完成酰化，例如用羧基活化剂如1-羟基苯并三唑，任选在适宜的催化剂或共反应剂的存在下。
其中X＝NOH的式(I)化合物可以被烷基化，以便获得相应的肟醚。引起这种转化的反应条件包括弱碱与烷基化剂的组合。典型的碱包括金属碳酸盐或碳酸氢盐。
使硝基-取代的芳基或杂芳基R中或者取代基R3、R4、R5或R6之一中硝基被还原得到相应的氨基，例如用含铁粉的醇或者用其它还原剂进行。
羧基-取代的芳基或杂芳基R中或者取代基R3、R4、R5或R6之一中的羧基可以在用于肽化学中本身已知的酰胺生成的条件下被酰胺化，例如用相应的胺和羧基活化剂如1-羟基苯并三唑，任选在适宜的催化剂或共反应剂的存在下。
通过与适宜的苯基硼酸的Suzuki反应，芳基或杂芳基R中或者取代基R3、R4、R5或R6之一中的溴代或碘代取代基可以被苯基或苯基衍生物替换，反应条件优选是在两极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，或者在极性醚如四氢呋喃或二甲氧基乙烷中，在可溶性钯(0)或相关金属催化剂如四(三苯膦)钯的存在下。
具有成盐基团的式(I)化合物可以按照本身已知的方式制备。因而用酸或适宜的阴离子交换试剂处理，可以得到式(I)化合物的酸加成盐。
盐通常可转化为游离化合物，例如用适宜的碱性试剂处理，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常为碳酸钾或氢氧化钠。
应当强调，类似于本章所述转化的反应还可以在适当中间体的水平上发生。
本文所述所有方法步骤都可以在已知反应条件下进行，优选具体提到的那些条件，在没有或者通常在溶剂或稀释剂的存在下，优选对所用试剂惰性并且能够溶解它们的溶剂或稀释剂；在没有或有催化剂、缩合剂或中和剂的存在下，例如离子交换剂，通常为阳离子交换剂，例如H+型，这依赖于反应和/或反应剂的类型；在降低温度、常温或升高温度下，例如-100℃至约190℃的范围，优选约-80℃至约150℃，例如-80至+60℃、-20至+40℃、室温或所用溶剂的沸点；在大气压下或者在密封容器中，酌情在压力下；和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮下。
盐可以存在于所有起始化合物和过渡产物中，如果它们含有成盐基团的话。盐还可以存在于这类化合物的反应期间，只要反应不因此被破坏。
在所有反应阶段，可以将所出现的异构体混合物分离为它们的单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为异构体的任何混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物。
本发明还涉及这样的方法形式，其中该方法开始于可在任意阶段作为过渡产物得到的化合物并进行缺少的步骤，或者在任意阶段中断该方法，或者在反应条件下生成原料，或者使用所述原料的反应活性衍生物或盐形式，或者生成可通过本发明的方法得到的化合物，以及进一步原位加工所述化合物。在优选的实施方案中，该方法开始于生成上文描述为优选、特别是描述为尤其优选、主要优选和/或首先优选的化合物的那些原料。
在优选的实施方案中，按照或者类似于实施例所定义的方法和方法步骤制备式(I)化合物。
式(I)化合物、包括它们的盐还可以以水合物的形式得到，或者它们的晶体可以例如包括用于结晶的溶剂，即作为溶剂化物存在。
新的原料和/或中间体以及它们的制备方法同样是本发明的主题。确切而言，本发明涉及式(II)的原料其互变异构体和盐，其中Q代表CR9；R1代表基团NR10R11；R2、R3、R4、R5和R6代表氢；R9、R10和R11代表氢。在优选的实施方案中，使用原料并选择反应条件以能够得到优选的化合物。
式(II)和(III)原料是已知的、商业上可获得的或者可以类似于或按照本领域已知的方法合成。确切而言，其中Q是N的式(II)原料通过如下方法获得：其中，将式(IV)肼基苯并咪唑或其官能团为被保护形式的衍生物和/或其盐
Figure A20058000453400401
其中R3、R4、R5和R6如式(I)中定义，
用式(V)化合物处理，
           R′OCH＝N-CN             (V)
其中R′是低级烷基，优选乙基。
其中Q是CR9的式(II)原料通过如下方法获得：其中，将式(IV)肼基苯并咪唑或其官能团为被保护形式的衍生物和/或其盐，其中R3、R4、R5和R6如式(I)中定义，用式(VI)化合物处理，
           HOCH＝CR9-CN             (VI)
其中R9如式(I)中定义。
式(IV)原料由相应的式(VII)巯基苯并三唑通过氧化和用肼处理得到，
药物制剂、方法和用途
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物作为活性成分，尤其可以用于治疗开篇提到的疾病。对温血动物、尤其人类经肠内给药(例如经鼻、口腔、直肠或尤其口服给药)以及胃肠道外给药(例如静脉内、肌内或皮下给药)的组合物尤其是优选的。组合物包含单独的活性成分，或者优选还包含可药用载体。活性成分的剂量依赖于所要治疗的疾病和物种、其年龄、体重与个体条件、个体药动学数据和给药模式。
本发明尤其涉及药物组合物，其包含式(I)化合物、其互变异构体、前药或可药用盐或者水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用载体。
本发明还涉及用于人或动物体的预防性或尤其是治疗性管理方法中的药物组合物，特别是用于治疗瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病的方法、尤其上文提到的那些的药物组合物。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物制剂中的方法和用途，所述药物制剂包含式(I)化合物作为活性组分(活性成分)。
用于预防性或尤其是治疗性管理需要这类治疗的温血动物、尤其人类或商业上有用的哺乳动物的瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病的药物组合物同样是优选的，该组合物包含新的式(I)化合物作为活性成分，其含量对所述疾病有预防或尤其是治疗活性。
药物组合物包含约1％至约95％活性成分，单一剂量给药剂型在优选的实施方案中包含约20％至约90％活性成分，不是单一剂量类型的剂型在优选的实施方案中包含约5％至约20％活性成分。单元剂型例如是包衣与未包衣的片剂、安瓿剂、小瓶剂、栓剂或胶囊剂。其它剂型例如是软膏剂、霜剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散剂等。实例有胶囊剂，含有约0.05g至约1.0g活性成分。
本发明的药物组合物按照本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、造粒、包衣、溶解或冻干方法。
优选使用活性成分的溶液以及混悬液或分散液，尤其是等张的水溶液、分散液或混悬液，例如当为冻干组合物(其中包含单独的活性成分或者还包含载体如甘露糖醇)时可以临用前制备。药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，按照本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解和冻干方法。所述溶液或混悬液可以包含增粘剂，通常为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，或者增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)。
油混悬液包含惯用于注射目的的植物、合成或半合成油作为油组分。关于这一点，可以具体提到液体脂肪酸酯，其含有具有8至22个、尤其是12至22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且是一价或多价的、例如一价、二价或三价的醇，尤其乙二醇和甘油。关于脂肪酸酯的混合物，植物油尤其是有用的，例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油和花生油。
可注射制剂的制造通常在无菌条件下进行，例如填充在安瓿或小瓶中，并密封容器。
适宜的载体尤其是填充剂，例如糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制备物，和/或钙的磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉，如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要的话，崩解剂，例如上述淀粉，以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。额外的赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或钙)和/或聚乙二醇或其衍生物。
片芯可以带有适宜的、任选肠溶性的包衣，尤其通过使用浓糖溶液，其中可以包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；或者通过使用在适宜有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液；或者对于制备肠溶衣而言，通过使用适宜纤维素制备物的溶液，例如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可以向片剂或片剂包衣加入染剂或色素，例如出于鉴别目的或者表明活性成分的不同剂量。
经口服给药的药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊和由明胶及增塑剂组成的软密封胶囊，所述增塑剂例如是甘油或山梨醇。硬胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，以及例如混合有下列成分：填充剂，例如玉米淀粉；粘合剂；和/或助流剂，例如滑石粉或硬脂酸镁；以及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选被溶解或悬浮在适宜的液体赋形剂中，例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，向其中还可以加入稳定剂和崩解剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类型。
适于直肠给药的药物组合物例如是栓剂，其由活性成分与栓剂基质的组合组成。适宜的栓剂基质例如是天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级烷醇。
就胃肠道外给药而言，活性成分的水溶性形式、例如水溶性盐的水溶液或者水性注射混悬液尤其是适宜的，所述混悬液含有增粘物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖以及酌情的稳定剂。活性成分(任选与赋形剂)还可以是冻干物的形式，可在胃肠道外给药之前加入适宜的溶剂制成溶液。
例如用于胃肠道外给药的溶液还可以作为输注溶液采用。
优选的防腐剂例如是抗氧化剂，例如抗坏血酸；或者杀微生物剂，例如山梨酸或苯甲酸。
本发明此外涉及治疗瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病的方法，该方法包含对需要这类治疗的温血动物给予有效对抗所述疾病量的式(I)化合物或其可药用盐，其中各基团和符号具有如上关于式(I)所定义的含义。式(I)化合物可以本身或尤其以药物组合物的形式预防或治疗性地施用于需要这类治疗的温血动物、例如人类，优选以有效对抗所述疾病的量。对于体重约70kg的个体，所施用的日剂量是约0.05g至约5g、优选约0.25g至约1.5g本发明化合物。
本发明还尤其涉及式(I)化合物或其可药用盐、尤其是描述为优选的式(I)化合物或其可药用盐本身或以含有至少一种可药用载体的药物制剂的形式在治疗性以及预防性管理一种或多种上述疾病、特别是瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病中的用途。
用在每种情况中的药物制剂(药剂)的优选剂量、组成和制备如上所述。
下列实施例起到阐述发明的作用，而非限制其范围。
实施例
实施例1：3-氨基-2-(1-[3，4-二甲基苯基羰基甲基]苯并咪唑-2-基)-1，2，4-三唑
将3-氨基-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-1，2，4-三唑(0.15g，0.75mmol)、3，4-二甲基苯甲酰甲基溴(0.204g，0.9mmol)与无水碳酸钾(0.258g，1.87mmol)的混悬液在室温下搅拌16小时。将混合物用水稀释，产物用乙酸乙酯萃取。产物经硅胶色谱法纯化。M.p.190-193℃，1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.84(m，1H)；7.77(m，3H)；7.65(m，2H)；7.50(s，1H)；7.33(d，1H)；6.22(s，2H)；2.30(s，6H)。
实施例1a：3-氨基-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-1，2，4-三唑
向2-肼基-1H-苯并咪唑(5.0g，33.7mmol)的乙醇(30ml)溶液中依次加入三乙胺(5ml，33.7mmol)和N-氰基甲亚胺酸乙酯(3.3g，33.7mmol)，同时冷却。在0℃下搅拌2小时后，抽滤所得沉淀，干燥，得到3-氨基-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-1，2，4-三唑。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.0(s，1H)；7.77(s，1H)；7.70(m，2H)；7.50(m，2H)；7.20(s，2H)。
实施例1b：2-肼基-1H-苯并咪唑
在2小时内向2-巯基-1H-苯并咪唑(15g，100mmol)、氢氧化钠(4.4g，110mmol)与催化量钨酸的混合物中加入过氧化氢(43ml，100mmol，30％水溶液)，同时保持温度在25℃。加入额外的过氧化氢(3×1ml)，以完成转化。加入水合肼(15g，300mmol)后，将混合物在80℃下加热5小时。冷却后，2-肼基-1H-苯并咪唑开始结晶。抽滤，用乙醚洗涤，干燥，得到纯产物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.9(s，1H)；7.78(m，1H)；7.10(m，2H)；6.84(m，2H)；4.42(s，2H)。
实施例1c：N-氰基甲亚胺酸乙酯
将氨腈(15g，357mmol)与原甲酸三乙酯(110ml)的混合物在回流下加热2小时。分馏所得混合物，得到N-氰基甲亚胺酸乙酯。
实施例2：5-氨基-2-(1-[4-甲氧基苯基羰基甲基]苯并咪唑-2-基)吡唑
将5-氨基-2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡唑(0.10g，0.5mmol)、对甲氧基苯甲酰甲基溴(0.204g，0.9mmol)与无水碳酸钾(0.173g，1.25mmol)的混悬液在室温下搅拌16小时。将混合物用水稀释，产物用乙酸乙酯萃取。产物经硅胶色谱法纯化。M.p.136-140℃，1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.04(d，2H)；7.58(m，2H)；7.28(m，3H)；7.11(d，2H)；6.84(s，2H)；6.26(s，2H)；5.39(d，1H)；3.87(s，3H)。
实施例2a：5-氨基-2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡唑
在室温下，将甲酸乙酯(5ml，62mmol)、乙腈(1g，25mmol)与乙醇(0.5ml)的混合物滴加到氢化钠(0.96g，40mmol)在乙醚中的混悬液中。搅拌16小时后，在减压下除去挥发物。将残余物用水稀释，加入AcOH调节pH至7。加入2-肼基-1H-苯并咪唑(6.6g，45mmol)后，将混合物放置5小时。用氢氧化钠调节pH，混合物用氯仿萃取。粗的标题产物未经进一步纯化使用。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.7(s，1H)；7.57(s，1H)；7.49(m，2H)；7.40(m，2H)；7.19(s，2H)；6.9(s，2H)；5.44(d，1H)。
类似于实施例1制备下列化合物：
                           表1
Figure A20058000453400461
类似于实施例2制备下列化合物：
                         表2
测试本发明化合物的一般方法：
实施例23：细胞培养物和细胞系
在RPMI-1640组织培养基中培养细胞系，该培养基含有5％或10％胎牛血清、0.05mM 2-巯基乙醇、2mM谷氨酰胺和青霉素/链霉素50μg/ml(完全培养基)(Sigma，Buchs，瑞士)。一般生长条件为37℃和7.5％CO2。
使用下列小鼠细胞系(经或未经EGFP转染)：A20.2J(ATCC：TIB-208)，MC57G(ATCC：CRL-2295)。
使用下列人细胞系(经或未经EGFP转染)：
Hela(ATCC：CCL-2)，KB(ATCC：CCL-17)，MCF7(ATCC：HTB-22)，SK-BR-3(ATCC：HTB-30)，SK-Mel 1(ATCC：HTB-67)，SK-Mel 28(ATCC：HTB-72)，PC-3(ATCC：CRL-1435)，SW480(ATCC：CCL-228)，NCI-H460(ATCC：HTB-177)，NCI-H1792(ATCC：CRL-5895)，HT1080(ATCC：CCL-21)，Jurkat(ATCC：TIB-152)，Ramos(ATCC：CRL-1596)，Raji(ATCC：CCL-86)，H9(ATCC：HTB-176)，Hut78(ATCC：TIB-161)，K562(ATCC：CCL 243)，HL-60(ATCC：CCL 240)，U-87MG(ATCC：HTB-14)，HepG2(ATCC：HB-8065)，U-2OS(ATCC：HTB-96)，Saos-2(ATCC：HTB-85)，U937(ATCC：CRL 1593)，Hs 578T(ATCC：HTB 126)，HBL-100(ATCC：HTB 124)，Molt-4(ATCC：CRL 1582).
实施例24：初级筛选方案
所有操作均在无菌条件下进行。分别在商业上可获得的96或384孔平底透明微量滴定平板(Greiner，德国)中进行测定，这些平板适于组织培养技术。平板接种规定数量的经过EGFP转染的供试粘连细胞(96孔平板：104-105，384孔平板：1500-2×104)，24小时后每孔用75μl(96孔平板)或60μl(384孔平板)完全培养基处理，目的是确保适当的细胞铺展。为此，使用蠕动泵(例如Multidrop，Thermo-Labsystems，芬兰)或其它适宜的装置。按照相同工艺，但是在处理前1小时平板接种细胞混悬液。在接种与化合物处理或加入之间，将细胞在37℃和7.5％CO2下温育。随后，利用适当的装置(例如液体操控系统、多通道吸移管等)加入规定浓度(40-80μM，在25μl(96孔平板)或20μl(384孔平板)完全培养基中，其中含有最多4％DMSO)的待研究化合物，供试小孔中化合物在最多1％DMSO中的最终浓度为10-20μM。
向细胞加入化合物之后不久，利用荧光微量平板读数器测定零时荧光值(t＝0小时)，目的是能够使荧光活性标准化。然后，在37℃和7.5％CO2下进一步温育供试平板达总计48小时，分别在8小时、24小时和48小时短暂移去，仅供测量。
实施例25：初级筛选的测量和量化
利用装有一对滤光器的BMG Fluostar微量平板荧光读数器测量经过化合物处理的供试细胞相对于对照细胞和用标准药物处理的细胞而言的相对EGFP荧光活性，激发/发射波长为485nm/520nm。利用测量的时间分辨模式检测最佳信噪比，延迟时间为20μs，积分时间历经1ms。以这样一种方式调节增加，以便对照细胞产生最大荧光活性的90％。在t＝0h、8h、24h和48h时测量相对荧光活性，进行动力学分析。通过将每一来自t＝8h、24h和48h的值除以t＝0h的值得到E(8)、E(24)和E(48)值，对每个平板小孔的不同细胞数和供试化合物的不同旋光性而言分别使荧光活性粗值标准化。随后，通过形成乘积E(8)×E(24)×E(48)的倒数(Q-值)进一步处理E(x)值，对化合物的细胞凋亡/坏死活性而言数值＞1，对化合物的增殖活性而言数值＜1。对照(未处理)显示与1相似的值。Q-值＞2的化合物被视为在细胞凋亡/坏死活性上适当，随后在二级筛选方案中测试。
实施例26：二级筛选方案
所有操作均在无菌条件下进行。当为粘连细胞时在商业上可得到的24孔平底组织培养平板(Greiner，德国)中进行测定，当为悬浮细胞时在聚丙烯试管(P-试管)1.4ml(Matrix，UK)中进行测定。
供试粘连细胞：在处理前24h，将2×104-4×104经过EGFP转染的细胞平板接种在0.5ml完全培养基中。在t＝0时除去培养基，加入450μl新的完全培养基。随后加入在最多5％DMSO中含有供试化合物的50μl完全培养基，导致供试化合物的最终浓度分别为20μM、10μM、3μM、1μM和0.3μM。温育48h后收获细胞，按照标准工艺利用荧光活化细胞扫描装置(FACSCaliburTM，BD Biosciences)进行分析。
悬浮细胞：将含有105供试细胞的450μl完全培养基吸移至P-试管中。立即加入含有化合物的50μl完全培养基(参见粘连细胞)。温育48h后，直接在FACSCaliburTM上分析供试细胞。
实施例27：二级筛选的量化
通过在FACSCaliburTM上监测FL1中的EGFP荧光活性，有可能区分同一细胞种群内的增殖细胞、凋亡细胞和坏死细胞。增殖细胞显示较高的GFP荧光活性，细胞凋亡种群显示中等的荧光活性，而坏死细胞证明有与模拟转染细胞相当的残留荧光活性。在CellQuest软件(BD Biosciences)内，在直方图中定义了三个区域：M1包含增殖细胞，M2包含凋亡细胞种群，M3包含坏死细胞种群。以属于M1、M2或M3的细胞的相对丰度表示读数。诱导M2值＞50％和M3值＜30％的化合物被视为适当，并进一步在三级/高级筛选方案中测试和鉴别。
实施例28：三级筛选方案
A)Hoechst 33342核染色
本测定在96孔组织培养平板中进行。将适量细胞(粘连细胞：3-5×103，悬浮细胞：8-10×103)接种在80μl完全培养基中。将粘连细胞温育24h供适当的铺展，然后加入供试化合物，而悬浮细胞在接种后立即用供试化合物处理。在含有最多5％DMSO的20μl完全培养基中加入供试化合物。测定中的最终化合物浓度分别为10μM、3μM、1μM和0.3μM。在培养条件下温育24h或48h后，向每孔加入含有2-5μg/ml Hoechst 33342染剂(SigmaB-2261)的10μl培养基。然后将测定平板进一步温育30分钟，随后利用标准反转荧光显微镜分析。
读数允许测定细胞凋亡核的比例以及其它细胞凋亡特有的形态学标准作为处理的函数。结果如表3所示。使用下列评分：0指没有活性，1指微弱活性，包含少于50％的细胞，2指强大活性，包含多于50％的细胞。
                      表3：Hoechst 33342核染色
  实施例编号   浓度   Jurkat48h   Jily48h   PBLs48h   HeLa48h   H46048h   MRC548h
1   10   2   2   0   2   2   2
  3   2   2   0   2   2   2
  1   2   2   0   2   2   2
  0.3   2   2   0   2   2   1
2   10   2   2   2   2   2   0
  3   2   2   0   2   2   0
  1   0   2   0   0   0   0
  0.3   0   0   0   0   0   0
3   10   2   0   2
  3   2   0   2
  1   2   0   1
  0.3   2   0   0
4   10   2   1   0   2   2   2
  3   2   1   0   2   2   2
  1   2   1   0   2   2   2
  0.3   2   1   0   2   1   2
5   10   2   2   0   2   2   2
  3   2   2   0   2   2   2
  1   2   2   0   2   2   2
  0.3   2   2   0   1   2   1
6   10   2   2   0   2   2   2
  3   2   2   0   2   2   2
  1   2   2   0   2   2   2
  0.3   2   2   0   2   2   2
7   10   2   2   0   0   2   2
  3   0   0   0   0   0   0
  1   0   0   0   0   0   0
  0.3   0   0   0   0   0   0
  8   10   0   0   0   0   0   0
  3   0   0   0   0   0   0
  1   0   0   0   0   0   0
  0.3   0   0   0   0   0   0
9   10   2   2   2   2   2   0
  3   0   0   0   0   0   0
  1   0   0   0   0   0   0
  0.3   0   0   0   0   0   0
10   10   0   0   0   0   0   0
  3   0   0   0   0   0   0
  1   0   0   0   0   0   0
  0.3   0   0   0   0   0   0
11   10   2   2   0   2   2   2
  3   2   2   0   2   2   2
  1   2   2   0   2   2   2
  0.3   2   2   0   0   0   0
12   10   2   2   0   2   2   2
  3   2   2   0   2   2   2
  1   2   2   0   2   2   2
  0.3   2   2   0   0   0   0
14   10   2   2   0   2   2   1
  3   2   2   0   2   2   1
  1   2   2   0   2   2   1
  0.3   2   2   0   2   2   1
15   10   2   2   0   2   2   1
  3   2   2   0   2   2   1
  1   2   2   0   2   2   1
  0.3   2   2   0   2   2   1
16   10   2   2   0   2   2   1
  3   2   2   0   2   2   1
  1   2   2   0   2   2   1
  0.3   2   2   0   2   2   1
17   10   2   2   2   0   2   0
  3   2   2   0   0   2   0
  1   0   0   0   0   2   0
  0.3   0   0   0   0   0   0
18   10   2   2   0   2   2   1
  3   2   2   0   2   2   1
  1   2   2   0   2   2   1
  0.3   2   2   0   2   2   1
  nd   由于化合物的自荧光而未测定
  0   没有效应
  1   微弱的效应
  2   强大的效应
B)MTS增殖测定
测定在96孔组织培养平板中进行。在化合物处理前24h，将细胞(1.5×103-104)接种在80μl完全培养基中。在含有最多5％DMSO的20μl完全培养基中加入供试化合物。测定中的最终化合物浓度分别为10μM、3μM、1μM和0.3μM。将测定平板在培养条件下温育72h。MTS试剂按照厂商方案(Promega G1111)制备。向每孔加入20μl MTS试剂；使测定平板快速自旋，在培养条件下另外温育3h。随后，将平板短暂振荡，在492nm下利用微量平板读数器测量吸光度。通过图形分析测定IC50值，如表4所示，以μM浓度表示。
表4：MTS增殖测定
编号           IC50
  Jurkat   HeLa
  1   3   3
  2
  3   2   2
  4   3   2
  5   3   2
  6   n.a.   1
  7   1   1
  8   1   1
  9   1   1
  10   1   1
  11   2   2
  12   2   2
  14   3   2
  15   3   2
  16   3   3
  17   2   1
  18   2   1
  1   IC50＞1μM
  2   0.1μM＜IC50＜1μM
  3   IC50＜0.1μM
C)AnnexinV/7-AAD染色
在化合物处理之前24小时，将粘连细胞(1-2×105)接种在24孔组织培养平板中。在处理之前不久将悬浮细胞吸移至P-试管中。加入供试化合物，最终浓度为10μM。处理24小时后，收获细胞(在粘连细胞的情况下通过胰蛋白酶消化)，转移至FACS试管(BD Biosciences)。离心和除去上清液后，加入含有AnnexinV-GST(10μg)的100μl完整培养基，混合，在4℃下温育30分钟。随后，将细胞用培养基洗涤一次，在4℃下与100μl按照1∶500稀释在培养基中的抗-GST Alexa 488(MolecularProbes A-11131)温育30分钟。然后将细胞洗涤一次，用含1μg/ml 7-氨基放线菌素D(7-AAD)(Molecular Probes A-1310)的250μl培养基染色，在FACSCaliburTM上分析。AnnexinV在FL1中测量，而7-AAD在FL3中测量。
D)细胞周期分布的PI染色
将1-2×105个细胞接种在24孔组织培养平板中，在化合物加入前温育24h。加入化合物达24h，最终浓度为3μM或10μM。通过胰蛋白酶消化收获粘连细胞。通过加入2份冰冷的100％乙醇并同时涡旋，使细胞混悬液固定。然后将样品在-20℃下贮存＞2h。随后将细胞用PBS洗涤一次，再悬浮在含有50μg/ml PI(Calbiochem #537059)的250μl PBS中，然后将样品在37℃下温育30分钟，随后在FACSCaliburTM上分析，监测FL2上的线性PI荧光活性。读数允许检测供试化合物对细胞周期可能的直接或间接影响。可发生下列事件：a)指示DNA片段化的subG1峰的生成，b)终止于G2M期的细胞种群的增加。
E)BrdU掺合(增殖)
在处理前24小时，将粘连细胞按2-4×104细胞/孔/ml接种在24孔组织培养平板中。将混悬细胞按2×105细胞/ml/孔接种在24孔平板中。加入化合物，最终浓度分别为3μM和10μM。随后加入最终浓度为10μM的BrdU(Molecular Probes #B-23151)，将平板温育48小时。温育后，按照标准工艺加工细胞。利用抗溴脱氧尿苷Mab PRB-1，Alexa Fluor660缀合物(Molecular Probes #A-21306)检测所掺合的BrdU。在FACSCaliburTM上通过监测FL3上的荧光活性进行分析。读数反映DNA的合成，它是增殖的标志。
F)胱天蛋白酶依赖性
通过将化合物处理与pan-胱天蛋白酶抑制剂zVAD或其对照肽zFA(ICN Pharmaceuticals，分别为#FK009和FK029)组合，评价胱天蛋白酶依赖性。两种肽均以20μM浓度使用。当为胱天蛋白酶依赖性时，应当检测到在所有细胞凋亡试验中特定读数的明显抑制。通过比较经zVAD和zFA处理的样品与化合物对照的读数，有可能检测胱天蛋白酶相对于半胱氨酸的依赖性。当为被zVAD而非zFA抑制的情况时，清楚的胱天蛋白酶依赖性是明显的。被zVAD以及被zFA抑制表明半胱氨酸蛋白酶在细胞凋亡级联中有牵连。
实施例29：软胶囊剂
如下制备5000粒软明胶胶囊剂，每粒包含0.05g前述实施例提到的式(I)化合物之一作为活性成分：将250g经过粉碎的活性成分悬浮在2升LauroglykolTM(月桂酸丙二醇酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中，在湿粉碎机中研磨至粒径为约1至3μm。然后利用胶囊填充机将每份0.419g混合物装入软明胶胶囊中。

Claims (13)

1、式(I)化合物，
其中
R代表芳基或杂芳基，任选被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：
烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基，
羟基、低级烷氧基、任选被取代的链烯氧基、任选被取代的炔氧基、环烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基、氨磺酰氧基、氨甲酰氧基、低级烷基碳酰氧基，
氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基碳酰氨基且其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基碳酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；氨基磺酰氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；低级烷氧基碳酰氨基；低级烷基碳酰氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选被取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选被取代的苯氧基、烷硫基和任选被取代的氨基；低级链烯基碳酰氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选被取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
羧基、低级烷氧羰基、羟基-低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基、氰基、低级烷硫基、任选被取代的苯硫基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选被取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选被取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；
并且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；
X代表键；氧；基团C＝Y，其中Y代表氧或者被羟基、烷氧基或任选被取代的氨基取代的氮；基团-CH＝CH-(C＝O)n-或-(C＝O)n-CH＝CH-，其中n是0或1；或者基团CR7R8；
Q代表N或CR9；
R1代表基团NR10R11或OR12；
R2代表氢、低级烷基或氨基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基，
羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基，
氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在各自情况下氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
羧基、低级烷氧羰基、羟基-低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基、氰基、低级烷硫基、任选被取代的苯硫基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选被取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选被取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素或硝基，
或者R3和R4、R4和R5或R5和R6与苯基环的原子一起形成5或6元碳环或杂环；
R7代表氢、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、任选被取代的苯基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基；
R8代表氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或低级链烯氧基，或者
R7和R8与它们所键合的碳一起形成5或6元碳环或杂环；
R9代表氢、低级烷基或氨基；
R10和R11彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氰基烷基、羧基烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基或低级烷基羰基，其中低级烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自芳基、任选被取代的氨基、烷氧基和芳氧基，或者
R10和R11与它们所键合的原子一起形成杂环基；
R12是氢、低级烷基、酰基或氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被低级烷基取代，
其互变异构体和盐。
2、权利要求1的式(I)化合物，其中：
R代表芳基或杂芳基，任选被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：
烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基，
羟基、低级烷氧基、任选被取代的链烯氧基、任选被取代的炔氧基、环烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基、氨磺酰氧基、氨甲酰氧基、低级烷基碳酰氧基，
氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基碳酰氨基且其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基碳酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；氨基磺酰氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；低级烷氧基碳酰氨基；低级烷基碳酰氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选被取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选被取代的苯氧基、烷硫基和任选被取代的氨基；低级链烯基碳酰氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选被取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
羧基、低级烷氧羰基、羟基-低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基、氰基、低级烷硫基、任选被取代的苯硫基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选被取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选被取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；
并且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；
X代表键；氧；基团C＝Y，其中Y代表氧或者被羟基、烷氧基或任选被取代的氨基取代的氮；基团-CH＝CH-(C＝O)n-或-(C＝O)n-CH＝CH-，其中n是0或1；或者基团CR7R8；
Q代表N或CR9；
R1代表基团NR10R11或OR12；
R2代表氢、低级烷基或氨基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基，
羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基，
氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在各自情况下氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
羧基、低级烷氧羰基、羟基-低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基、氰基、低级烷硫基、任选被取代的苯硫基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选被取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选被取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素或硝基，
或者R3和R4、R4和R5或R5和R6与苯基环的原子一起形成5或6元碳环或杂环；
及其可药用盐，用作药物，
R7代表氢、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、任选被取代的苯基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基；
R8代表氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或低级链烯氧基，或者
R7和R8与它们所键合的碳一起形成5或6元碳环或杂环；
R9代表氢、低级烷基或氨基；
R10和R11彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氰基烷基、羧基烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基或低级烷基羰基，其中低级烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自芳基、任选被取代的氨基、烷氧基和芳氧基，或者
R10和R11与它们所键合的原子一起形成杂环基；
R12是氢或低级烷基，
其互变异构体和盐。
3、权利要求1的式(I)化合物，其中：
R代表苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并异唑基，各自任选被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：
烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、酰氧基低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、
羟基、低级烷氧基、任选被取代的链烯氧基、任选被取代的炔氧基、环烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基、氨磺酰氧基、氨甲酰氧基、低级烷基碳酰氧基，
氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基碳酰氨基且其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基碳酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；氨基磺酰氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；低级烷氧基碳酰氨基、低级烷基碳酰氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选被取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选被取代的苯氧基、烷硫基和任选被取代的氨基；低级链烯基碳酰氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选被取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、卤素和硝基；
并且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；
X代表氧；基团C＝Y，其中Y代表氧或者被羟基、烷氧基或任选被取代的氨基取代的氮；或者基团-CH＝CH-(C＝O)n-或-(C＝O)n-CH＝CH-，其中n是0或1；
Q代表N或CR9；
R1代表基团NR10R11或OR12；
R2代表氢、低级烷基或氨基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-低级烷氧基、任选被取代的杂芳氧基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基，
氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在各自情况下氮原子是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或者其中氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基，
低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、杂环基羰基，
羧基、低级烷氧羰基、羟基-低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基、氰基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、卤素或硝基；
或者R3和R4、R4和R5或R5和R6一起代表亚甲二氧基；
R9代表氢；
R10和R11彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氰基烷基、羧基烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基或低级烷基羰基，其中低级烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自芳基、任选被取代的氨基、烷氧基和芳氧基；
或者R10和R11与它们所键合的原子一起形成杂环基；
R12是氢，
其互变异构体和可药用盐。
4、权利要求1的式(I)化合物，其中：
R代表苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并异唑基，任选被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：
烷基、卤代-低级烷基、苯基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、任选被取代的链烯氧基、任选被取代的炔氧基、低级烷氧基-低级烷氧基，
氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基碳酰氨基且其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基碳酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；氨基磺酰氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；低级烷氧基碳酰氨基、低级烷基碳酰氨基，其中烷基任选被烷氧基或任选被取代的氨基取代；低级链烯基碳酰氨基，其中链烯基任选被烷氧基或任选被取代的氨基取代；低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基和卤素；
并且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；
X代表氧或基团C＝Y，其中Y代表氧；
Q代表N或CR9；
R1代表基团NR10R11或OR12；
R2代表氢、低级烷基或氨基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、氰基或卤素；
R9代表氢；
R10和R11彼此独立地代表氢、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基或低级烷基羰基；
R12是氢，
其互变异构体和可药用盐。
5、权利要求1的式(I)化合物，其中：
R代表苯基、吡啶基或嘧啶基，各自任选被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：
烷基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、任选被取代的链烯氧基、低级烷氧基-低级烷氧基，
氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基碳酰氨基且其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基碳酰氨基，其中杂环基经由氮原子键合；低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基和卤素；
并且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；
X代表氧或基团C＝Y，其中Y代表氧；
Q代表N或CR9；
R1代表基团NR10R11；
R2代表氢；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、氰基或卤素；
R9代表氢；
R10代表氢、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基或低级烷基羰基；
R11代表氢，
其互变异构体和可药用盐。
6、权利要求1的式(I)化合物，其中：
R代表3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氨基苯基、3-氨基-4-氯苯基或2-氨基-5-吡啶基；
X代表基团C＝Y，其中Y代表氧；
Q代表N；
R1代表基团NR10R11；
R2、R3、R4、R5和R6代表氢；
R10代表氢或氰基乙基；
R11代表氢，
其互变异构体和可药用盐。
7、权利要求1的式(I)化合物，其中：
R代表3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基或4-氯苯基；
X代表基团C＝Y，其中Y代表氧；
Q代表CR9；
R1代表基团NR10R11；
R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和R11代表氢，
其互变异构体和可药用盐。
8、用作药物的权利要求1的式(I)化合物。
9、制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其中：
将(II)化合物或其官能团为被保护形式的衍生物和/或盐
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中定义，
用式(III)卤化物烷基化，
                  R-X-CH2-Z            (III)
其中R如式(I)中定义，Z是亲核离去基团；
除去式(I)化合物的被保护衍生物中的任何保护基团；
并且，如果需要的话，将可得到的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物，将游离的式(I)化合物转化为盐，将可得到的式(I)化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将式(I)的异构化合物的混合物分离为单一异构体。
10、式(II)化合物、其互变异构体和盐，
Figure A2005800045340014C1
其中：
Q代表CR9；
R1代表基团NR10R11；
R2、R3、R4、R5和R6代表氢；
R9、R10和R11代表氢。
11、药物组合物，包含权利要求1的式(I)化合物以及可药用载体。
12、权利要求1的式(I)化合物、该化合物的前药或可药用盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病。
13、治疗瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病的方法，该方法包含对需要该治疗的温血动物给予有效对抗所述疾病的量的权利要求1的式(I)化合物、该化合物的前药或可药用盐。
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