KR20130066630A - 자가면역 질환의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 scLE 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물, 또는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도를 개시한다.
<화학식 I>
상기 식에서, X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
R1은 할로겐, 트리할로메틸, -OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 시클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메틸, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬술피닐, C1 - 4알킬술포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 페닐, 페닐C1 - 4알킬 또는 페닐-C1 - 4알콕시 (이들의 각 페닐기는 할로겐, CF3, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 임의로 치환됨)이고;
R2는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알콕시, C1 - 7알킬, 펜에틸 또는 벤질옥시이고;
R3은 H, 할로겐, CF3, OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C1 - 4알콕시메틸이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나, 하기 화학식 a의 잔기이고;
<화학식 a>
(상기 식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H이거나, 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬임)
n은 1 내지 4의 정수이다.
<화학식 II>
상기 식에서,
R1a는 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬술피닐, C1 - 4알킬술포닐, 아르알킬, 임의로 치환된 페녹시 또는 아르알킬옥시이고;
R2a는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아르알킬 또는 아르알킬옥시이고;
R3a는 H, 할로겐, CF3, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오 또는 벤질옥시이고;
R4a는 H, C1 - 4알킬, 페닐, 임의로 치환된 벤질 또는 벤조일, 또는 저급 지방족 C1-5아실이고;
R5a는 H, 모노할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시-메틸, C1 - 4알킬-티오메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 페닐, 아르알킬, C2 - 4알케닐 또는 -알키닐이고;
R6a는 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R7a는 H, C1 - 4알킬 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 a의 잔기이고;
Xa는 O, S, SO 또는 SO2이고;
na는 1 내지 4의 정수이다.
<화학식 I>
상기 식에서, X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
R1은 할로겐, 트리할로메틸, -OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 시클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메틸, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬술피닐, C1 - 4알킬술포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 페닐, 페닐C1 - 4알킬 또는 페닐-C1 - 4알콕시 (이들의 각 페닐기는 할로겐, CF3, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 임의로 치환됨)이고;
R2는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알콕시, C1 - 7알킬, 펜에틸 또는 벤질옥시이고;
R3은 H, 할로겐, CF3, OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C1 - 4알콕시메틸이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나, 하기 화학식 a의 잔기이고;
<화학식 a>
(상기 식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H이거나, 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬임)
n은 1 내지 4의 정수이다.
<화학식 II>
상기 식에서,
R1a는 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬술피닐, C1 - 4알킬술포닐, 아르알킬, 임의로 치환된 페녹시 또는 아르알킬옥시이고;
R2a는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아르알킬 또는 아르알킬옥시이고;
R3a는 H, 할로겐, CF3, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오 또는 벤질옥시이고;
R4a는 H, C1 - 4알킬, 페닐, 임의로 치환된 벤질 또는 벤조일, 또는 저급 지방족 C1-5아실이고;
R5a는 H, 모노할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시-메틸, C1 - 4알킬-티오메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 페닐, 아르알킬, C2 - 4알케닐 또는 -알키닐이고;
R6a는 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R7a는 H, C1 - 4알킬 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 a의 잔기이고;
Xa는 O, S, SO 또는 SO2이고;
na는 1 내지 4의 정수이다.
Description
본 발명은 아급성 피부 홍반성 루푸스 (scLE) 및 관련 피부 자가면역 병태의 치료에 관한 것이다.
<발명의 배경>
scLE는 피부에 영향을 미치는 자가면역 병태이고, 피부 증상에는 대칭적 병변, 비반흔성 병변, 홍반성 병변, 구진비늘 병변 또는 윤상 병변이 포함된다.
scLE 및 관련 자가면역 피부 병태의 병리상태는 잘 알려져 있지 않다. 상기 증상은 UV 광에 대한 노출에 의해, 또는 다른 병태를 위한 약물 섭취의 부작용으로서 초래되거나 악화될 수 있다. scLE의 치료를 위한 통상적인 제1차 작용제에는 항말라리아제, 및 국소적 또는 전신적으로 적용되는 스테로이드가 포함된다.
그러나, 몇몇 환자는 상기 통상의 치료 중 몇몇 또는 모두에 반응하지 않는다. 환자가 제1차 치료에 반응하지 않고/거나 유해한 부작용을 앓는 경우, 면역억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 아자티오프린이 때때로 제2차 요법으로서 처방된다. 대안적인 제2차/제3차 치료에는 탈리도미드가 포함된다. 그러나, 이러한 약물의 사용은 또한 보편적으로 성공적이지는 않고, 종종 기회감염에 대한 민감성의 증가와 같은 부작용과 연관된다. 또한, 탈리도미드는 신경독인 부작용을 초래한다. 따라서, 특히 하나 이상의 통상의 제1차 및 제2차 치료에 비반응성이거나 상기 치료로부터 유해한 효과를 겪은 환자의 치료를 위한 이용가능한 요법의 범위를 확대하기 위해, scLE 및 관련 피부 자가면역 병태의 향상된 및/또는 대안적인 치료에 대한 요구가 존재한다.
<발명의 간단한 설명>
본 발명의 제1 측면에서, scLE 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물, 또는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
R1은 할로겐, 트리할로메틸, -OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 시클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메틸, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬술피닐, C1 - 4알킬술포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 페닐, 페닐C1 - 4알킬 또는 페닐-C1 - 4알콕시 (이들의 각 페닐기는 할로겐, CF3, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 임의로 치환됨)이고;
R2는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알콕시, C1 - 7알킬, 펜에틸 또는 벤질옥시이고;
R3은 H, 할로겐, CF3, OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C1 - 4알콕시메틸이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나, 하기 화학식 a의 잔기이고;
<화학식 a>
(상기 식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H이거나, 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬임)
n은 1 내지 4의 정수이다.
<화학식 II>
상기 식에서,
R1a는 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬술피닐, C1 - 4알킬술포닐, 아르알킬, 임의로 치환된 페녹시 또는 아르알킬옥시이고;
R2a는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아르알킬 또는 아르알킬옥시이고;
R3a는 H, 할로겐, CF3, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오 또는 벤질옥시이고;
R4a는 H, C1 - 4알킬, 페닐, 임의로 치환된 벤질 또는 벤조일, 또는 저급 지방족 C1-5아실이고;
R5a는 H, 모노할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시-메틸, C1 - 4알킬-티오메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 페닐, 아르알킬, C2 - 4알케닐 또는 -알키닐이고;
R6a는 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R7a는 H, C1 - 4알킬 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 a의 잔기이고;
Xa는 O, S, SO 또는 SO2이고;
na는 1 내지 4의 정수이다.
본 발명의 제2 측면에서, scLE 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제1 측면에서 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명의 제3 측면에서, scLE 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 본 발명의 제1 측면에서 정의된 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, scLE 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
자가면역 피부
병태
scLE와 관련된 자가면역 피부 병태에는 급성 피부 홍반성 루푸스 (acLE), 수포성 홍반성 루푸스 (bLE), 만성 피부 홍반성 루푸스 (ccLE), 비후성 홍반성 루푸스 (hLE), 지방층염 홍반성 루푸스 (LEp) 및 종창성 홍반성 루푸스 (LEt)가 포함된다.
환자 집단
본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 제1차 또는 제2차/제3차 요법으로서 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 제1차 요법으로서 환자에게 투여된다. 본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 제1차 치료제, 예를 들어 항말라리아제, 및/또는 국소적 또는 전신적으로 적용된 스테로이드에 불응하거나 또는 유해한 영향을 받는 환자에게 투여된다. 본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 제2차 치료제, 예를 들어 면역억제제 (예컨대, 메토트렉세이트 또는 아자티오프린) 또는 다른 제2차 치료제 (예컨대, 탈리도미드)에 불응하거나 또는 유해한 영향을 받는 환자에게 투여된다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물
화학식 I 및 II의 화합물에 관하여, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드을 포함한다. 용어 "트리할로메틸"은 트리플루오로메틸 및 트리클로로메틸을 포함한다. "C1 -7 알킬"은 직쇄 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸을 포함한다. 어구 "임의로 치환된 페녹시"는 비치환된 페녹시 기, 및 그 벤젠 고리의 임의의 위치에서 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 트리플루오로메틸, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시를 갖는 페녹시 기를 포함한다. "아르알킬 기" 또는 "아르알킬옥시 기"에서의 용어 "아르알킬"은 벤질, 디페닐메틸, 펜에틸 및 페닐프로필을 포함한다. 예컨대, "C1-4알콕시", "C1 - 4알킬티오", "C1 - 4알킬술피닐" 또는 "C1 - 4알킬술포닐"에 존재하는 임의의 C1 -4 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지형 C1 - 4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸을 포함한다. 어구 "임의로 치환된 아르알킬 기"는 비치환된 아르알킬 기, 및 그 벤젠 고리의 임의의 위치에서 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 트리플루오로메틸, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 또는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시를 갖는 아르알킬 기를 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
R6은 수소, 할로겐, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.
추가로, 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R3이 염소인 화합물, 예컨대 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로판-1,3-디올
및 그의 상응하는 포스페이트 유도체인 인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르이다.
인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르는 WO2005/021503에 기재된 절차에 의해 거울상이성질적으로 순수하게 제조되어, 인산 모노-{(S)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시-페닐술파닐)-2-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-부틸}에스테르
또는 인산 모노-{(R)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시-페닐술파닐)-2-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-부틸}에스테르
를 제공할 수 있다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이다.
<화학식 IIa>
상기 식에서,
Y는 O 또는 S이고;
R2a, R3a, R5a, R7a 및 na는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 바람직한 화합물은 R3이 염소인 화합물, 예를 들어 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부탄-1-올; 상응하는 인산 모노-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부틸] 에스테르; 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부탄-1-올; 및 상응하는 인산 모노-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부틸] 에스테르이다.
화학식 I 및 II의 화합물은 공지되어 있고, 예를 들어 각각 WO03/029205, WO03/029184 및 WO04/026817에 개시되어 있고, 인산화된 유도체는, 예를 들어 WO04/074297에 개시되어 있으며, 이들 전문이 참조로 본원에 포함된다. 화학식 I 및 II의 화합물은 상기 인용된 문헌에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 인산화된 유도체, 예를 들어 인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르는, 예를 들어 WO2005/021503 (예를 들어, 페이지 11 및 12 참조)에 기재된 인산화된 화합물을 합성하는 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 I의, 특히 화학식 Ia의 광학적 활성 화합물 및 그의 인산화된 유도체는, 예를 들어 문헌 [Hinterding et al., Synthesis, Vol. 11, pp.1667-1670 (2003)]에 기재된 절차를 이용하여 고순도로 제조될 수 있다. 예로써, 화학식 Ia의 광학적 활성 화합물인 인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르는 상기 문헌 [Hinterding et al. (2003)]의 절차를 이용하여, 하기 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
a) 디옥산/아세토니트릴 또는 DMF/물 (용해도에 따라 달라짐) 중의 1 당량의 화합물 1 및 1.2 당량의 Boc-무수물 + 물 중의 1.2 당량의 NaOH 1 M (RT, 밤새).
b) CH2Cl2 중의 1 당량의 단계 a)의 생성물, 1.5 당량의 2-니트로벤조일클로라이드 및 1.6 당량의 피리딘 (RT, 밤새).
c) 톨루엔 중의 1 당량의 단계 b)의 생성물, 3 당량의 아세톤디메틸아세탈 및 0.1 당량의 p-TsOH·H2O (95℃, 3시간).
d) MeOH/THF (1/1) 중의 1 당량의 단계 c)의 생성물 및 0.075 당량의 K2CO3 (분말) (RT, 4시간).
e) 무수 THF 중의 1 당량의 단계 a)의 생성물, 6 당량의 테트라졸 (톨루엔으로부터 재결정화되거나 또는 CH3CN 중의 0.45 M) 및 2 당량의 디-t-부틸디에틸포스포라미다이트 (RT, 3시간).
f) 5 당량의 H2O2 (30％)를 직접 단계 e)의 반응 혼합물에 첨가 (0℃, 1시간).
단리: 반응 혼합물을 티오황산나트륨 (물 중에 포화됨)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출 (3x)하였다.
화학식 II 및 IIa의 화합물, 예를 들어 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부탄-1-올 및 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부탄-1-올은, 예를 들어 EP 1 548 003 A1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 높은 광학적 순도의 화학식 II 및 IIa의 화합물은, 예를 들어 상기 문헌 [Hinterding et al. (2003)] 및 문헌 [Hinterding et al., Tetra Lett, Vol. 43, No. 45, pp. 8095-8097 (2002)]에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II 및 IIa의 화합물의 광학적 활성 포스페이트 유도체, 예를 들어 인산 모노-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부틸] 에스테르 및 인산 모노-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부틸] 에스테르는 상기 문헌 [Hinterding et al. (2003)]에 기재된 바와 같이 높은 순도로 제조될 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 또는 전구약물, 용매화물 또는 수화물로 존재할 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예에는 무기산과의 염 (예컨대, 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드 염), 유기산과의 염 (예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트 및 메탄술포네이트 염)이 포함된다.
화학식 I 및 II의 화합물이 분자내 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 여러 광학이성질체가 수득된다. 본 발명은 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 게다가, 화학식 I 및 II의 화합물이 기하 이성질체를 포함하는 경우, 본 발명은 시스-화합물, 트랜스-화합물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 보호된 형태로 존재하는 히드록실 또는 아민 기를 갖는 화합물의 형태를 제공하고, 이들은 전구약물로서 작용한다. 전구약물은 하나 이상의 화학적 또는 생화학적 변환을 통해, 투여 후에 활성 약물 형태로 전환되는 화합물이다. 생리학적 조건하에 청구된 화합물로 쉽게 전환되는 본 발명의 화합물의 형태는 청구된 화합물의 전구약물이고, 본 발명의 범주 내에 있다. 전구약물의 예에는, 히드록실 기가 아실화되어, 상대적으로 불안정한 에스테르 (예컨대, 아세테이트 에스테르)를 형성한 형태, 및 아민 기가 글리신 또는 L-아미노산 (예컨대, 세린)의 카르복실레이트 기로 아실화되어, 특히 통상적인 대사 효소에 의한 가수분해에 민감한 아미드 결합을 형성한 형태가 포함된다.
용어 "유효량"은, 환자에게 투여한 경우 scLE 또는 관련 피부 자가면역 병태를 치료하는데 효과적인 화학식 I 또는 II의 화합물의 양을 지칭한다. "치료"에는 질환의 증상 및/또는 이의 중증도의 감소가 포함된다. 치료 효능은 당업자의 능력 내에서 당업계에 공지된 임의의 지표 (예컨대, 피부 LE 질환 영역 및 중증도 지수 (CLASI) 시험 값의 감소, 예컨대 중간 활성 질환에서의 CLASI ≥50％ (또는 ΔCLASI ≥5)의 감소 (문헌 [Bonilla-Martinez et al. Arch Dermatol. 2008; 144:173]에 기재된 CLASI 기준))를 사용하여 평가될 수 있다.
안전성 및 부작용의 평가는 당업자의 능력 내이고, 예를 들어 신체 검사, 피부과학적 검사, 심전도 (ECG), 모바일 심장병 외래환자 원격측정(Mobile Cardiac Outpatient Telemetry (MCOT)), 안과 검사, 생체 신호, 표준 임상 실험 평가, 혈액학, 혈액 화학, 요검사, 유해 사건 및 심각한 유해 사건의 모니터링을 포함할 수 있다.
"예방"에는 질환 예방 또는 질환 재발의 감소가 포함된다.
본 발명의 방법을 실시하는데 필요한 1일 투여량은, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료되는 병태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 바람직한 1일 투여량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로 약 0.1 내지 100 mg이다. 환자를 위해 적합한 1일 투여량은, 예를 들어 0.1 내지 50 mg (경구) 정도이다. 상기 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 장관내로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제, 캡슐제, 음용액의 형태로), 비강내로, 폐내로 (흡입에 의함) 또는 비경구로 (예를 들어, 주사 용액 또는 주사 현탁액의 형태로) 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투여 형태는, 약 0.1 내지 30 mg, 보통 0.25 내지 30 mg (예를 들어, 약 0.1 내지 5 mg)의 활성 성분을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 장관내로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로), 또는 비경구로 (예를 들어, 주사 용액 또는 주사 현탁액의 형태로), 국소적으로 (예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로), 또는 비강내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 포스페이트 유도체는 비경구로 투여되는 것이 바람직하다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 형태로, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같이 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 같은 정도의 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 종래 기술 치료 방법 중 몇몇 또는 모두와 비교하여 상당한 이점을 제공한다. 예를 들어, 상기 화합물은 전통적인 제2차 치료제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 아자티오프린과 동일한 일반적인 면역억제 활성을 나타내지 않으며, 따라서 치료 동안에 기회감염의 위험을 감소시킨다. 게다가, 신경독성 (불응성 scLE에서의 추가의 제2차/제3차 작용제인 탈리도미드의 비교적 흔한 유해 효과)이 본원에 청구된 화합물의 사용에서 기대되지 않는다. 게다가, 본 발명의 화합물은 통상적으로 환자에게 좋은 내약성을 보이고, 종래 기술 치료 방법 중 몇몇 또는 모두에 대해 유리한 안전성 프로파일 (예를 들어, 심장 안전성 (예컨대, 심박수의 감소 및/또는 AV 차단이 없거나 그 현저성이 낮음), 신장 안전성 (예컨대, 간 효소의 점근 증가에 의해 측정됨) 또는 폐 안전성을 포함함)을 나타낼 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물을 사용한 치료는 종래 기술 치료 방법 중 몇몇 또는 모두에 대해 종래 기술 방법에서 관찰된 다른 부작용 (예를 들어, 어지럼증, 최기형성, 오심, 피로, 빈혈증, 호중구감소증, 구토, 증가된 타박상의 위험, 모발 손실, 변비, 심부 정맥 혈전증, 무기폐, 피부가 얇아지는 불응성 저혈압, 특정 혈관의 영구 확장, 피부의 화상 자국, 간 및 신장의 손상, 및 약화된 면역계)의 감소를 초래할 수 있다.
상기 명시된 질환, 장애 또는 병태의 치료에서의 화학식 I 및 II의 화합물의 유용성은 임상 시험에서, 예를 들어 하기 기재된 방법에 따라 입증될 수 있다.
임상 시험
시험의 설명
scLE 및 관련 피부 자가면역 병태의 치료에서의 화학식 I 및 II의 화합물 (예컨대, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로판-1,3-디올)의 효능을 하기와 같이 무작위 시험으로 시험할 수 있었다.
활성 scLE을 가진 18-75세의 최대 24명의 환자를 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로판-1,3-디올을 사용하여 시험할 수 있었다.
주요 포함 기준:
- scLE의 진단 (손테이머(Sontheimer) 등에 의해 정의됨 (문헌 [Sontheimer RD, Thomas JR, Gilliam JN. Subacute cutaneous lupus erythematosus: a cutaneous marker for a distinct lupus erythematosus subset. Arch Dermatol 1979; 115:1409-15]), 전형적 구진비늘/윤상 피부 병변, 양성 항-Ro 항체, 광선 과민증, 경도의 전신 침습 (예컨대 관절통, 관절염, 근육통), 양성 생검을 포함함); 스테로이드 (국소 또는 전신) 또는 항말라리아제를 사용한 하나 이상의 표준 요법에 대한 반응 실패; 활성 피부 루푸스 (CLASI≥6로 정의됨).
주요 배제 기준:
- 임신 또는 수유; 지난 4주 이내의 임의의 전신 면역억제 요법; 연화제의 사용을 제외한 지난 2주 이내의 임의의 국소 요법; 심각한 내부 장기 손상 (예를 들어, 신장염, CNS 침습).
scLE
를 위한 동시 약물 치료:
- 연화제만 허용됨.
1차
종료점
- 피부 LE 질환 영역 및 중증도 지수 (CLASI)의 변화, 예를 들어 중간 활성 질환에서의 CLASI ≥50％ (또는 ΔCLASI ≥5)의 감소 (문헌 [Bonilla-Martinez et al. Arch Dermatol. 2008; 144:173]에 기재된 CLASI 기준).
2차
종료점
- 기준선 및 치료의 종료 시점 (12주)에서의 피부 생검의 조직학적 분석은 림프구성 침윤의 변화를 평가하여, 메카니즘의 증명으로 사용할 것이다.
- 비색법 (디지털 사진술)으로 병변 부종의 정도를 정량화하여, CLASI 측정을 기초로 결과를 확인함.
- 전신 홍반성 루푸스 질환 활성 지수 (SLEDAI)도 또한 사용될 것이다.
치료 기간
:
- 12주
용량:
- 1일 1회 투여하여, 말초 ALC에서 약 70 ％ 감소를 달성함.
데이터 수집
- 임상 점수 및 실험 데이터: 스크리닝, 0 (기준선), 2, 4, 8 및 12주
- 생검: 기준선 및 12주
후속 처치
- 반응자: 12주 동안 및 비반응자: 4주 동안
샘플 크기:
- 최대 24명의 환자가 등록함 (연구의 말미에 20명이 분석 가능함).
<본 발명의 요약>
실시양태 1은 scLE (아급성 피부 홍반성 루푸스) 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물, 또는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
R1은 할로겐, 트리할로메틸, -OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 시클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메틸, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬술피닐, C1 - 4알킬술포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 페닐, 페닐C1 - 4알킬 또는 페닐-C1 - 4알콕시 (이들의 각 페닐기는 할로겐, CF3, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 임의로 치환됨)이고;
R2는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알콕시, C1 - 7알킬, 펜에틸 또는 벤질옥시이고;
R3은 H, 할로겐, CF3, OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C1 - 4알콕시메틸이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나, 하기 화학식 a의 잔기이고;
<화학식 a>
(상기 식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H이거나, 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬임)
n은 1 내지 4의 정수이다.
<화학식 II>
상기 식에서,
R1a는 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬술피닐, C1 - 4알킬술포닐, 아르알킬, 임의로 치환된 페녹시 또는 아르알킬옥시이고;
R2a는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아르알킬 또는 아르알킬옥시이고;
R3a는 H, 할로겐, CF3, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오 또는 벤질옥시이고;
R4a는 H, C1 - 4알킬, 페닐, 임의로 치환된 벤질 또는 벤조일, 또는 저급 지방족 C1-5아실이고;
R5a는 H, 모노할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시-메틸, C1 - 4알킬-티오메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 페닐, 아르알킬, C2 - 4알케닐 또는 -알키닐이고;
R6a는 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R7a는 H, C1 - 4알킬 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 a의 잔기이고;
Xa는 O, S, SO 또는 SO2이고;
na는 1 내지 4의 정수이다.
실시양태 2는, 화학식 I 또는 II의 화합물이 각각 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물, 또는 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물인, 실시양태 1에 따른 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5 및 n은 제1항에 정의된 바와 같고;
R6은 수소, 할로겐, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.
<화학식 IIa>
상기 식에서,
Y는 O 또는 S이고;
R2a, R3a, R5a, R7a 및 na는 제1항에 정의된 바와 같다.
실시양태 3은, 화학식 I의 화합물이 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로판-1,3-디올
또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물, 및 그의 상응하는 포스페이트 유도체인 인산 모노-{(S)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시-페닐술파닐)-2-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-부틸}에스테르
또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물, 또는 인산 모노-{(R)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시-페닐술파닐)-2-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-부틸}에스테르
또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물로부터 선택되는 것인, 실시양태 1 또는 실시양태 2에 따른 화합물에 관한 것이다.
실시양태 4는, 화학식 I의 화합물이 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로판-1,3-디올
또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물로부터 선택되는 것인, 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
실시양태 5는 상기 치료 또는 예방이 scLE (아급성 피부 홍반성 루푸스), 급성 피부 홍반성 루푸스, 수포성 홍반성 루푸스, 만성 피부 홍반성 루푸스, 비후성 홍반성 루푸스, 지방층염 홍반성 루푸스, 종창성 홍반성 루푸스 및 신생아 홍반성 루푸스로부터 선택되는 것인, 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
실시양태 6은 scLE (아급성 피부 홍반성 루푸스) 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에서 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
실시양태 7은 scLE (아급성 피부 홍반성 루푸스) 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에서 정의된 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, scLE 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
실시양태 8은, scLE 및 관련 병태의 치료 또는 예방이 필요한 환자가 scLE 및 관련 병태를 위한 통상적인 제1차 및/또는 제2차 치료에 불응하거나 또는 유해한 영향을 받는 것인, 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나의 용도, 화합물 또는 방법에 관한 것이다.
Claims (8)
- scLE (아급성 피부 홍반성 루푸스) 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물, 또는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
<화학식 I>
상기 식에서, X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
R1은 할로겐, 트리할로메틸, -OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 시클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메틸, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬술피닐, C1 - 4알킬술포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 페닐, 페닐C1 - 4알킬 또는 페닐-C1 - 4알콕시 (이들의 각 페닐기는 할로겐, CF3, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 임의로 치환됨)이고;
R2는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알콕시, C1 - 7알킬, 펜에틸 또는 벤질옥시이고;
R3은 H, 할로겐, CF3, OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C1 - 4알콕시메틸이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나, 하기 화학식 a의 잔기이고;
<화학식 a>
(상기 식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H이거나, 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬임)
n은 1 내지 4의 정수이다.
<화학식 II>
상기 식에서,
R1a는 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬술피닐, C1 - 4알킬술포닐, 아르알킬, 임의로 치환된 페녹시 또는 아르알킬옥시이고;
R2a는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아르알킬 또는 아르알킬옥시이고;
R3a는 H, 할로겐, CF3, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오 또는 벤질옥시이고;
R4a는 H, C1 - 4알킬, 페닐, 임의로 치환된 벤질 또는 벤조일, 또는 저급 지방족 C1-5아실이고;
R5a는 H, 모노할로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시-메틸, C1 - 4알킬-티오메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 페닐, 아르알킬, C2 - 4알케닐 또는 -알키닐이고;
R6a는 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R7a는 H, C1 - 4알킬 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 a의 잔기이고;
Xa는 O, S, SO 또는 SO2이고;
na는 1 내지 4의 정수이다. - 제1항에 있어서, 화학식 I 또는 II의 화합물이 각각 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물, 또는 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물인 화합물.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5 및 n은 제1항에 정의된 바와 같고;
R6은 수소, 할로겐, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.
<화학식 IIa>
상기 식에서,
Y는 O 또는 S이고;
R2a, R3a, R5a, R7a 및 na는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로판-1,3-디올
또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물, 및 그의 상응하는 포스페이트 유도체인 인산 모노-{(S)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시-페닐술파닐)-2-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-부틸}에스테르
또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물, 또는 인산 모노-{(R)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시-페닐술파닐)-2-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-부틸}에스테르
또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물로부터 선택되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로판-1,3-디올
또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물로부터 선택되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방이 scLE (아급성 피부 홍반성 루푸스), 급성 피부 홍반성 루푸스, 수포성 홍반성 루푸스, 만성 피부 홍반성 루푸스, 비후성 홍반성 루푸스, 지방층염 홍반성 루푸스, 종창성 홍반성 루푸스 및 신생아 홍반성 루푸스로부터 선택되는 것인 화합물.
- scLE (아급성 피부 홍반성 루푸스) 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도.
- scLE (아급성 피부 홍반성 루푸스) 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, scLE 및 관련 자가면역 피부 병태의 치료 또는 예방 방법.
- scLE 및 관련 병태의 치료 또는 예방이 필요한 환자가 scLE 및 관련 병태를 위한 통상적인 제1차 및/또는 제2차 치료에 불응하거나 또는 유해한 영향을 받는 것인, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 용도, 화합물 또는 방법.
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