JP2016183159A

JP2016183159A - ジアリールスルフィド誘導体の投与レジメン

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Publication number: JP2016183159A
Application number: JP2016081108A
Authority: JP
Inventors: ペーテル・ゲルゲイ; Gergely Peter; エリック・ルガンニュー; Legangneux Eric; エリック・ヴァルストレーム; Wallstroem Erik
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2010-05-06
Filing date: 2016-04-14
Publication date: 2016-10-20
Anticipated expiration: 2031-05-05
Also published as: KR20130098885A; CN102917698A; EP2566473B1; WO2011138398A1; CN106309416A; JP2013525469A; JP6615247B2; BR112012028248A2; US20130210924A1; EA201201515A1; JP2018100280A; ES2562416T3; AU2011249789A1; MX2012012925A; EP2566473A1; CA2794607A1; US20170119702A1; AU2011249789B2; US20180161290A1; JP6290963B2

Abstract

【課題】免疫抑制剤または免疫調節剤として有用なジアリールスルフィド誘導体またはアゴニストの投与レジメンの提供。【解決手段】式(Ｉ)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、自己免疫疾患症状の処置の為の医薬で、前記医薬は、処置初期の間は該医薬の標準１日投与量より少ない投与量で投与され、次いで、場合により段階的に、該医薬の標準１日投与量まで増量され、前記標準１日投与量が２５〜０．１ｍｇの範囲である、医薬。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、免疫抑制剤または免疫調節剤として有用なジアリールスルフィド誘導体またはアゴニストの投与レジメンに関する。より具体的に、本発明は、自己免疫疾患または障害を有する患者の処置のためのこれらのジアリールスルフィド誘導体の投与レジメンに関する。

発明の背景
本発明で使用するジアリールスルフィド誘導体は、１種以上のスフィンゴシン−１リン酸受容体、例えば、Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ８でアゴニストとしてシグナルを出すＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストである。アゴニストのＳ１Ｐ受容体への結合は、例えば、細胞内ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質のＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの解離、および／またはアゴニスト占拠受容体リン酸化増加、および／または下流シグナリング経路／キナーゼ類の活性化をもたらし得る。

Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、哺乳動物、特にヒトにおける多様な症状の処置に有用な治療用化合物である。例えば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの移植拒絶反応予防効果がラット(皮膚、心臓、肝臓、小腸)、イヌ(腎臓)、およびサル(腎臓)モデルで証明されている。加えて、その免疫調節能のために、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストはまた炎症および自己免疫疾患の処置にも有用である。
特に、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストであるＦＴＹ７２０の多発性硬化症の処置における作用はヒトで証明されている(例えば、“FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis”. Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL, Kappos L. Neurology. 20
08 Oct 14;71(16):1261-7; および“Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis”. Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group. N Engl J Med. 2006
Sep 14; 355(11):1124-40参照)。

Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、例えば、“FTY720: Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects”, Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik, John DiMarco, Thomas L.
Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 2006; 46; 895に記載のとおり、例えば治療投与量で負の変時性作用を生じることがあり、すなわちそれらは心律動を低下させ得る。１.２５mgのＦＴＹ７２０の投与は、約８拍／分(ＢＰＭ)の心拍数低下を誘発し得る。

この副作用の結果、いくつかのＳ１Ｐモ受容体ジュレーターまたはアゴニスト治療は、心律動が許容されるレベルで維持されていることを確実にするために、綿密な医学的管理下に開始されなければならない。これは、処置をより高価で複雑なものにする患者の入院を必要とし得る。

本発明のジアリールスルフィド誘導体は、一般的に良好な耐容性を示し、比較的穏やかな負の変時性作用しか示さない。しかしながら、穏やかであっても、負の変時性作用は、ある種の患者、例えば安静時低心拍数の患者には不都合を生じ得る。かかる不都合は、例えば、休薬日(treatment holiday)後の処置再開に忌避的に作用し、患者コンプライアンスに影響し得る。
加えて、負の変時性作用の出現は投与量の増加に伴い増加するため、負の変時性作用の低減は、使用する投与量の範囲の拡大を可能にし得る。

それ故に、上記ジアリールスルフィド誘導体の投与の目的である疾患の処置または予防をするのに十分な用量の投与を可能にしながら、該化合物の投与により起こり得る負の変時性副作用を軽減する必要性がある。さらに患者コンプライアンスを亢進する必要がある。

発明の簡単な記載
本発明は、第一の面において、自己免疫疾患症状の処置または予防の何れかの目的で使用するための式(Ｉ)：

〔式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_１はハロゲン、トリハロメチル、−ＯＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ_１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルコキシであり、その各フェニル基は場合によりハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてよく；
Ｒ_２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_３はＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ_１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ_４およびＲ_５の各々は、独立してＨまたは式(ａ)

の基であり、
ここで、Ｒ_８およびＲ_９の各々は、独立してＨまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；
ｎは１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ；

または式(II)

〔式中、
Ｒ_１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、場合により置換されていてよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ_２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ_３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_４ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、場合により置換されていてよいベンジルまたはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ_１−５アシルであり；
Ｒ_５はＨ、モノハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−メチル、Ｃ_１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ_２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ_６ａはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_７ａはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたは上に定義した式(ａ)の基であり、
Ｘ_ａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
ｎ_ａは１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグを提供し、
ここで、該式(Ｉ)または(II)の化合物は、処置の初期には該化合物の標準１日投与量より少ない投与量で投与され、次いで、場合により段階的に、標準１日投与量まで増量されるものである。

本発明は、第二の面において、自己免疫疾患症状の処置または予防の何れかの方法のために使用する医薬の製造における上に定義した式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの使用を提供し、ここで、該化合物は、処置の初期には該化合物の標準１日投与量より少ない投与量で投与され、次いで、場合により段階的に、標準１日投与量まで増量されるものである使用を提供する。

本発明の第三の面において、自己免疫疾患症状を有し、それを必要としている患者に、その処置または予防の何れかの方法を提供し、当該方法が、上に定義した式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグを、処置の初期には該化合物の標準１日治療投与量より少ない投与量で投与し、その後、該化合物の必要な標準１日治療投与量での投与を開始することを含む、方法を提供する。

本発明の第四の面において、本発明のある面または態様のいずれか、例えば第一〜第三の面に記載した処置レジメンを患者が必要としている程度または患者への適合性を評価する方法であって：
(ｉ) 上に定義した式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグで処置すべき患者が、上に記載した処置レジメンの使用が有益であり得るカテゴリーに属するか否かを決定し；そして
(ii) 患者がこのカテゴリーに入るのであれば、該患者を上に記載した処置レジメンを使用して処置する
過程を含む、方法を提供する。

患者が、心不全、不整脈、高度房室ブロックまたは洞不全症候群を有しているかもしくは有し得るか、または失神エピソードの履歴を有するか；またはベータブロッカーまたは抗不整脈剤を投与されているか、例えば抗不整脈剤を投与されているか；または維持投与レジメンにおいて中断または休薬中、例えば４日間より長い、６日間、８日間、１０日間、１２日間または１４日間より長い期間休薬中であるとき、上記カテゴリーに入る。

本発明の第五の面において、上に定義した式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの、種々の１日投与量の投薬ユニット、場合により１日ユニットを含むキットを提供し、該投与量は標準１日投与量より少ないものである。

本発明のさらなる面において、本発明の各面または各態様のいずれかで定義した投与レジメンに従い投与するための上に定義した式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの投薬ユニット、場合により１日ユニットを含むキットを提供し、該化合物の標準１日投与量より少ない投与量の低投与量ユニットの１個以上が、処置の初期のために提供されるものである。

さらなる面および態様を本発明の詳細な記載において提供する。

各投与レジメンにおける平均心拍数変化を示す。図１−１に同じ。各投与レジメンにおける除脈イベント数を示す。各投与レジメンにおけるベースライン１時間毎最小ＨＲからの変化を示す。

発明の詳細な記載
驚くべきことに、本発明の化合物を特定の投与レジメンに従い投与することにより、かかる化合物の投与に関連し得る副作用を軽減できることが判明した。例えば、本化合物を本発明の特定の投与レジメンに従い投与することにより、負の変時性副作用を顕著に軽減するか、または完全になくすことさえできる。特に、心拍数の突然の低下を避け得る。

これらの化合物を本発明の特定の投与レジメンに従い投与することにより、また、本化合物を投与されている患者が心作用(heart effect)(例えば房室(ＡＶ)ブロック)または心停止(heart pause)、例えば２秒間より長い心停止を起すリスクを顕著に軽減するか、または完全になくすことさえできる。心作用または心停止の軽減は、重症度、頻度および／または期間の減縮を含む。心作用がＡＶブロックであるとき、用語“ＡＶブロック”は第１度ＡＶブロック、Mobitz I/Wenckebach型第２度ＡＶブロック、Mobitz II型第２度ＡＶ
ブロックおよび第２度ＡＶブロックのカテゴリーを含む。

本発明のさらなる利点は、例えば血圧の変動、腎作用(例えば肝酵素群の無症候性の上昇で測定して)または呼吸器作用に関連する他の可能性のある有害作用のさらなる低下を含み得る。

さらに、本発明の特定の投与レジメンは、リスク／効果比が他の方法ではあまり好ましくないであろう患者群への本発明の化合物の投与を可能にし得る。かかる患者は、例えば心臓に問題を抱える、例えば心不全または不整脈を有する、または有する疑いのある患者、高度房室ブロックまたは洞不全症候群を有する、またはこれらを有する疑いがある患者、失神エピソードの履歴を有する患者、またはベータブロッカーまたは抗不整脈剤処置中の患者、例えば抗不整脈剤投与中の患者；または維持投与レジメンにおける中断または休薬を経験している患者、例えば例えば４日間より長い、６日間、８日間、１０日間、１２日間または１４日間より長い休薬を経験している患者を含む。

本発明の投与レジメンは、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター治療と恐らく関連する負の変時性作用および／またはＡＶブロック作用が最小で、本化合物の標準１日治療投与量を可能にする、治療開始のためのレジメンである。

式(Ｉ)または(II)の化合物
式(Ｉ)および(II)の化合物に関して、用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。用語“トリハロメチル”はトリフルオロメチルおよびトリクロロメチルを含
む。“Ｃ_１−７アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルを含む。用
語“場合により置換されていてよいフェノキシ”は非置換フェノキシ基と、そのベンゼン環の任意の位置に、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、トリフルオ
ロメチル、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシを有するフェノキシ基を含む。“アラルキル基”または“アラルキルオキシ基”におけるような用語“アラルキル”はベンジル、ジフェニルメチル、フェネチルおよびフェニルプロピルを含む。例えば“Ｃ_１−４
アルコキシ”、“Ｃ_１−４アルキルチオ”、“Ｃ_１−４アルキルスルフィニル”または“Ｃ_１−４アルキルスルホニル”に存在するような任意のＣ_１−４アルキル基は、直鎖また
は分枝鎖Ｃ_１−４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルを含む。用語“場合により置換されていてよいアラルキル基”は非置換アラルキル基と、そのベンゼン環の任意の位置に、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ
素、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、または１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシを有するアラルキル基を含む。

好ましい式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉａ)

〔式中、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびｎは上に定義したとおりであり；
Ｒ_６は水素、ハロゲン、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルである。〕
の化合物である。

さらに好ましい式(Ｉａ)の化合物は、Ｒ_３が塩素であるもの、例えば

２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオール
およびその対応するホスフェート誘導体、リン酸モノ−２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロピル]エステルである。

リン酸モノ−２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロピル]エステルは、ＷＯ２００５／０２１５０３に記載の方法によりエナンチオマー的に純粋に製造でき：

リン酸モノ−{(Ｓ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル
または

リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステルを得る。

好ましい式(II)の化合物は、式(IIａ)

〔式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_５ａ、Ｒ_７ａおよびｎ_ａは上に定義したとおりである。〕
の化合物である。

好ましい式(IIａ)の化合物は、Ｒ_３が塩素であるもの、例えば、２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オール；対応するリン酸モノ−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブチル]エステル；２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブタン−１−オール；および対応するリン酸モノ−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブチル]エステルである。

式(Ｉ)および(II)の化合物は既知であり、例えばそれぞれＷＯ０３／０２９２０５、ＷＯ０３／０２９１８４およびＷＯ０４／０２６８１７に開示され、リン酸化誘導体は例えばＷＯ０４／０７４２９７に開示され、それらの内容を引用することにより本明細書にその全体を包含させる。式(Ｉ)および(II)の化合物は上記引用文献に開示のとおりに製造し得る。

式(Ｉ)の化合物のリン酸化誘導体、例えば、リン酸モノ−２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロピル]エステルは、例えば、ＷＯ２００５／０２１５０３に記載のリン酸化化合物の合成法を利用して製造できる(例えば、１１頁および１２頁参照)。構造式(Ｉ)およびそのリン酸化誘導体、特に式(Ｉａ)の光学活性化合物は、例えば、Hinterding et al., Synthesis, Vol. 11, pp.1667-1670 (2003)に記載の方法を使用して高純度で製造できる。一例として、構造式(Ｉａ)、リン酸モノ−２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロピル]エステル光学活性化合物は、上記Hinterding et al. (2003)の方法を使用して、次のスキームに記載するとおり、製造できる。

ａ) １当量の化合物１および１.２当量のＢｏｃ−無水物のジオキサン／アセトニトリルまたはＤＭＦ／水(溶解度による)＋１.２当量の１ＭＮａＯＨ水溶液(ＲＴ、一夜)。
ｂ) １当量の工程ａ)、１.５当量の２−ニトロベンゾイルクロライドおよび１.６当量のピリジンのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液(ＲＴ、一夜)。
ｃ) １当量の工程ｂ)、３当量のアセトンジメチルアセタールおよび０.１当量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏのトルエン溶液(９５℃、３時間)。
ｄ) １当量の工程ｃ)および０.０７５当量のＫ_２ＣＯ_３(粉末)のＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１／１)溶液(ＲＴ、４時間)。
ｅ) １当量の工程ａ)、６当量のテトラゾール(トルエンから再結晶または０.４５ＭＣＨ_３ＣＮ溶液)および２当量のジ−ｔ−ブチルジエチルホスホロアミデートの乾燥ＴＨＦ溶液(ＲＴ、３時間)。
ｆ) 工程ｅ)の反応混合物に５当量のＨ_２Ｏ_２(３０％)を直接(０℃、１時間)。
単離：反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(飽和水溶液)で反応停止させ、酢酸エチル(３×)で抽出する。

式(II)および(IIａ)の化合物、例えば、２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オールおよび２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブタン−１−オールは、例えば、ＥＰ１５４８００３Ａ１に記載のとおりに製造できる。高光学純度のかかる式(II)および(IIａ)の化合物は、例えば、上記Hinterding et al. (2003)；およびHinterding et al., Tetra Lett, Vol. 43, No. 45, pp. 8095-8097 (2002)に記載のとおりに製造できる。構造式(II)および(IIａ)の化合物の光学活性ホスフェート誘導体、例えば、リン酸モノ−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブチル]エステルおよびリン酸モノ−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブチル]エステルは、高純度で上記Hinterding et al. (2003)に記載のとおり製造できる。

式(Ｉ)および(II)の化合物は遊離形態または塩形態で、またはプロドラッグ、溶媒和物または水和物として存在し得る。

式(Ｉ)および(II)の化合物の薬学的に許容される塩類の例は、無機酸類との塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩および有機酸類との塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩を含む。

式(Ｉ)および(II)の化合物が１個以上の不斉中心を分子内に有するとき、対応する光学異性体が得られる。本発明は、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を含む。さらに、式(Ｉ)および(II)の化合物が幾何異性体を含むとき、本発明はｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびそれらの混合物を含む。

本発明は、保護された形態のヒドロキシル基またはアミノ基を有する形態の本化合物を提供する；これらはプロドラッグとして機能する。プロドラッグは、投与後、１回以上の科学的または生化学的変換を経て活性剤に変換される化合物である。請求する化合物に生理学的条件下に容易に変換する本発明の化合物は、請求する化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲内である。プロドラッグの例は、ヒドロキシル基がアシル化されて、相対的に不安定なエステル、例えば酢酸エステルを形成する形態、およびアミノ基がグリシンまたはＬ−アミノ酸、例えばセリンのカルボン酸基でアシル化されて、特に一般的代謝酵素群による加水分解に感受性であるアミド結合を形成する形態を含む。

投与レジメン
上記のとおり、本発明は、本発明の化合物を使用した治療と関連する可能性のある負の変時性作用および／または心作用を軽減または最小化するのに適した新規投与レジメンを提供する。

心作用は、第１度ＡＶブロック(例えば０.２秒間より長いＰＲ間隔)および第２度ＡＶブロック、例えば第１度ＡＶブロックを含む各種ＡＶブロックを含む。心作用は、心停止、例えば２秒間より長い心停止を含む。

本発明において、例えば処置の初期の全期間または初期治療投与量を投与する日、医薬を、１日の心拍数(例えば平均または最低１日心拍数)の低下が許容されるかまたは臨床的に顕著ではないような、または患者の洞律動が正常であるような投与レジメンで投与する。例えば、１日の心拍数(例えば平均または最低１日心拍数)低下は約４bpm未満、例えば約３bpm未満または約２bpm未満である。

用語“正常洞律動”は、処置を受けていないときの患者の洞律動を意味する。正常洞律動の評価は医師の技術的領域である。正常洞律動は、一般的には６０〜１００bpmの心拍
数を生じる。

本発明によって、“処置の初期”は、本発明の化合物を標準１日投与量より少ない投与量で投与する期間を意味する。好ましくは“処置の初期”は本化合物の最初の投与により
始まる。

上に定義したとおり、標準１日投与量(標準１日量とも呼ぶ)は、処置または予防すべき疾患を処置または予防するために患者に投与される医薬の１日維持投与量を意味する。好ましくは、標準１日投与量は治療投与量に対応する。

治療的有効投与量(治療量とも呼ぶ)は、意図する疾患または症状を有効に処置するのに必要な本発明の化合物の投与量を意味する(すなわち患者の処置または予防すべき疾患の徴候または症状が軽減し、または好ましくは疾患の徴候および症状が消失する)。

処置の初期は最大２８日間、例えば最大２１日間または最大１６日間、例えば最大１４日間、１２日間、１０日間または８日間であり得る。処置の初期はまた２日間より長く、例えば４日間、６日間、８日間、１０日間または１２日間より長くてよい。例えば、処置の初期は、例えば１４〜２０日間、例えば１６〜１８日間または１１〜１４日間、例えば１２日間または１３日間；または８〜１０日間、例えば９日間または８日間であり得る。
あるいは、処置の初期は５〜７日間の範囲、例えば６日間または７日間であり得る。あるいは、処置の初期は短く、例えば２〜４日間の範囲、例えば３日間または４日間であり得る。一つの面において、処置の初期は１週間より１日短いまたは２週間より１日短い。これにより、治療投与量を初期投与量より１週間または２週間後に投与することを可能にし、初期投与量および最終治療投与量を医師により投与されるとき、患者が同じ曜日に医師に受診することを可能にする。

本発明の一つの面において、本発明の処置レジメンを、例えば不注意のためにまたは例えば日和見感染の影響を軽減しもしくはその期間を短縮するために本化合物の免疫抑制剤作用を軽減する必要性のために、中断していた処置の中断または休薬日の後に、適用し得る。休薬日は、例えば４日間より長くてよく、６日間、８日間、１０日間、１２日間または１４日間より長くてよい。

処置の初期においては、投与する第一投与量は、標準１日投与量より約８０〜１００倍少ない、例えば標準１日投与量より約６０〜８０倍少ない、例えば標準１日投与量より約４０〜６０倍少ない、例えば標準１日投与量より約２０〜４０倍少ない、例えば標準１日投与量より約１０〜２０倍少ない、例えば標準１日投与量より約２〜１０倍少ない量である。例えば、初期投与量を、標準１日投与量の約３倍、４倍、５倍、６倍または７倍少ない、例えば約４倍少ない量で投与し得る。

次いで、投与量を、場合により段階的に、治療投与量まで増やす。例えば初期は標準１日投与量を与えるまで、最大１０回の投与量増加、例えば最大８回の投与量増加、例えば最大６回の投与量増加、例えば最大５回の投与量増加、最大４回の投与量増加または最大３回の投与量増加を含み得る。例えば１〜１０回、例えば１〜８回、例えば２〜８回、例えば３〜６回の投与量増加または２または３回の投与量増加を行い得る。本発明の一態様において、標準１日投与量、例えば治療投与量を与える前に投与量増加を１回しか行わない。

同じ投与量を、処置の最初の１０〜１８日間投与し、例えば処置の最初の１２〜１６日間に投与量を増加してよい。最初の投与増加後、同じ投与量を次の１０〜１８日間投与し、投与量を再び増加させるか、または短期間、例えば２〜６日間、例えば４日間与えてよい。

あるいは、同じ投与量を処置の最初１〜５日間投与し、投与量を例えば処置の最初の２〜４日間、例えば最初の２日間または３日間増加させる。同様に、最初の投与量増加後、同じ投与量を処置の次の１〜５日間、例えば処置の次の２〜４日間、例えば次の２日間または３日間与え、投与量を再び増加してよい。これは、標準１日投与量に到達するまでの第３のおよびその後の投与量増加に適用し得る。段階間の投与量増加は一定または可変、例えば上行性であり得る。

あるいは、投与量をＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト標準１日投与量まで規定した増分比で段階的に毎日増加してよい。例えば、各連続投与量は、前日の投与量の１.０〜２.０、例えば１.２〜１.８または１.４〜１.６の範囲であり得る。

一態様において、１日投与量をフィボナッチ数列によって管理し、すなわち特定の日に与える投与量は、前の２日間の投与量の加算である。この態様の一面において、このスキームのいくつかの変形が許容される。例えば、ある日の投与量は、前の２日間の投与量±４０％、例えば±３０％、例えば±２０％または±１０％であり得る。

処置すべき状態
本発明の投与レジメンを、本発明の化合物により処置可能な症状、例えば移植拒絶反応または自己免疫状態の処置または予防においてこれらの化合物の使用と組み合わせて使用し得る化合物。

症状の例は、移植拒絶反応、例えば細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病を含む。

さらなる例は、例えば多発性筋炎、ループス腎炎、または乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス(ＳＣＬＥ)、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、異常反応を基礎疾患としていてもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス性感染症、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性認知症を含む。細胞、組織または固体臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心−肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。上記使用のために、必要投与量は当然投与方法、処置すべき特定の症状および所望の効果によって変わる。

さらに、本化合物は癌化学療法、特に固形腫瘍、例えば乳癌の癌化学療法に、または抗血管形成剤として有用である。

本発明の投与レジメンは、心副作用のリスクのある患者、例えば心不全、不整脈のある患者、高度房室ブロックまたは洞不全症候群を有する患者、失神エピソードの履歴を有する患者、心悸亢進を有する患者、またはベータブロッカーを必要とするまたは処置中の患者、または抗不整脈処置を必要とするまたは処置中の患者、例えばクラスＩａ抗不整脈剤(例えばキニジン、プロカインアミド)またはクラスIII抗不整脈剤(例えば、アミオダロン、ソタロール)で処置中の患者の処置に特に有用である。本発明の投与レジメンはまた他の関連する可能性のある症状、例えばめまいおよび／または疲労を有する患者の処置にも特に有用であり得る。

これらの患者において、本発明の投与レジメンの使用は、これらの心副作用および他の状態を、例えば臨床的に顕著ではないレベルまでまたはリスク／効果比が、ここに記載する投与レジメンに従う初期投与での本発明の化合物を使用した患者の症状の処置が、通常の医師により患者に有益であると判断されるのに十分に低いレベルまで軽減し得る。

投与量
標準１日投与量は効果対安全性の最適バランスとなるように選択する。本発明によって、本化合物、例えば２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオール(化合物Ａ)の標準１日投与量、例えば治療投与量は、好ましくは約２５〜約０.１mgの範囲である。

一態様において、標準１日投与量、例えば治療投与量は、約０.８〜３mg／日、例えば約１.０〜２.０mg／日の範囲、例えば１mg／日、１.２mg／日、１.４mg／日、１.５mg／日、１.６mg／日、１.８mg／日、２.０mg／日、２.２mg／日、２.４mg／日または２.５mg／日、例えば約２mg／日であり得る。

これらの投与量は、絶対的リンパ球数の減少に関して臨床的に意義があり、一方で、有害副作用の可能性を避けながらまたは最小化し、例えば心安全性(例えば心拍数低下および／またはＡＶブロックがないか、あまり顕著ではない)、腎安全性(例えば肝臓酵素群の無症候性の上昇により測定して)または肺安全性である。加えて、これらの投与量の使用はまた患者が罹患している症状を処置するための十分な免疫抑制を提供するが、二次的な日和見感染のリスクは実質的に増加させないものであり得る。

例えば健常者での試験において、化合物Ａを健常者に１４日間(２mg投与量では２８日間)１日１回投与中の、投与前血中リンパ球レベルからの最大低下パーセント(幾何平均、９５％信頼区間)は、０.３mgで３９％、０.６mgで６５％、１.２mgで７４％、２mgで８３％および３mgで７７％であった。プラセボ群の対応する低下は２９％であったが、これは、正常リンパ球レベルの変動性および最終値の定義により説明し得る。血中リンパ球レベルは、典型的に処置中止後２週間以内に正常(１.０×１０^９／Ｌ以上)に戻る。

キットに関しては、該キットはＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの初期投与に対応する投与量、例えば０.１mg、０.２mg、０.３mg、０.４mg、０.５mgまたは０.６mgで１個の低投与量投薬ユニットしか含んでいなくてよい。キットは、投与量ユニットを患者処置スケジュール、例えば週に１回、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回に従い提供するように構成してよい。

一つの面において、キットの投与量形態は１日投与量形態である。そして、患者は、特定の日数、低投与量投薬ユニットを服用してよく、その後、場合により、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの標準１日投与量を含む投薬単位での治療を開始するまで、数日間、２ユニット／日またはそれ以上を服用してよい。これは、治療投与量以外に１個の追加的投与量の製造を必要とするのみである点で、有利である。

別の態様において、キットは、一定範囲の投与量強度の多数の低投与量投薬ユニットを含み、それにより、患者に１日１投与ユニットを投与できるが、投与されるＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの量を、標準１日投与量での治療を開始するまで上方に漸増できる。例えば、キットは、２種、３種または４種、例えば３種の投与量形態を含み得る。これにより、投与レジメンにおけるさらなる柔軟性が提供される利点がある。

一つの面において、キットは、パック、例えば１〜５種、例えば２〜４種、例えば３種の投与量形態を含むパックであり得る。パックは、処置経過中のある日のための患者の１日投与量を含む、独立した貯蔵部を含み得る。１日投与量は１種以上の投与量形態で構成されている。この態様の一面において、キットは、２〜４種、例えば３種の投与量形態を含むブリスターパックを含み、ここで、パック中の各ブリスターは処置初期の間患者に投与するための１日投与量を含み、ここで、１日投与量は１種以上の投与量形態で構成されている。この態様の一面において、パック、例えばブリスターパックは、処置の初期の日数に対応する数のブリスターを含み得る。他の面において、例えば、低投与量および治療投与量を含む全処置期間が、臨床的に好都合な期間、例えば１週間または２週間継続するように、ブリスターパックはまた最終治療投与量を含む１個以上のブリスターも含んでよい。

実施例１
２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチルプロパン−１,３−ジオール(化合物Ａ、またはＫＲＰ２０３)の心拍数に対する作用を健常者で２８日間検定し、プラセボと比較した。
化合物Ａの複数の漸増投与量を健常者で試験した。５コホートの６０名の健常者(１２名の健常者／コホート)に０.３mg、０.６mg、１.２mgおよび３mgを１日１回、１４日間および２mgを２８日間投与した。各コホートで、健常者を化合物Ａ(９名)とプラセボ(３名)に無作為化した。
図１(パート１およびパート２)に見られるとおり、投与後の心拍数低下が、化合物Ａの投与量増加に伴い増加することが観察された。この差異は試験の進行につれて減少した。
２８日目の心拍数は２mg投与量とプラセボ処置被験者で同等であった。
図１(パート１およびパート２)は、全員がプラセボを投与される(−１)日から開始し、１日目、２日目、３日目、５日目、および１４日目に計数する、示す試験日までの時間平均心拍数の平均プロファイルを示す。２８日目のグラフは、プラセボと２mg投与量が同等である。

実施例２
負の変時性作用の減弱および／または他の安全性利益、例えば３秒間を超える心停止の頻度の減少における本投与レジメンの有用性を、標準動物試験または臨床試験で、例えば下に記載する方法に従い、証明し得る。
合計５６名の健常男性ボランティアが、二重盲検式、平行、プラセボ対照、用量漸増、１日１回、複数経口投与試験に参加した。５３名(９５％)の被験者が試験を完了した。
０.３mg ｏ.ｄ.または０.５mg ｏ.ｄ.から始まり、２mg ｏ.ｄ.の最大治療投与量で終わる２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオール(化合物Ａ)の漸増投与量を、下の表１に具体化するとおり被験者に投与した。

各被験者は最大２１日間スクリーニング期、ベースライン期(−２日目)、導入期(−１日目)、２１日間処置期、１４日間フォローアップ期(３５日目にフォローアップ来院)および４２日目の試験完了評価に参加した。被験者を４群(タイトレーション群＃１または＃２、プラセボ群または固定投与量群)に振り分け、二重盲検方式で１日１回(ｏ.ｄ.)処置を受けた。

スクリーニングで全ての参加基準を満たした被験者は−２日目に治験センターに入院し、センターに最後の投与２４時間後(２２日目)まで在院した。
−１日目(導入期)、全被験者はプラセボを受け、２４時間ホルターモニタリングを含むベースライン評価を受けた。
全試験薬を投与３０分前から始まる適度な朝食直後の８：００〜８：３０に投与した。
投与は、できるだけ被験者間で事実上近い時間に行った(例えば１５分以内)。
２２日目に、被験者は計画された工程が完了し、担当医により評価された後、試験センターから退院した。被験者は３５日目(最後の投薬から２週間後)にフォローアップ来院および４２日目に試験終了時来院のために試験センターを再訪問した。

被験者を４処置群の一つに割り当てた：
Ｔ＃１：タイトレーション群(Ｎ＝１４)
Ｔ＃２：タイトレーション群(Ｎ＝１４)
Ｐｌａｃ：プラセボ(Ｎ＝１４)
Ｆｉｘ：固定投与量群(Ｎ＝１４)

アセスメントおよび評価：
図２において、１日目から２１日目までの１日あたりの徐脈エピソード数を４群、すなわちＴ＃１、Ｔ＃２、Ｆｉｘ、およびＰｌａｃについて示す。図２は、１日あたりの徐脈エピソード数についてボックスプロットを示す。両方のタイトレーションレジメンは、固定投与量１日目と比較して、徐脈エピソードが少なかった。Ｔ＃２は、用量漸増に伴い観察される作用の強度および期間に関して、Ｔ＃１より好ましいように見える。しかしながら、Ｔ＃１およびＴ＃２は考慮したいずれの日でも徐脈事象の数について統計学的差はなかった。

安全性および耐容性
予想とおり、Ｓ１Ｐアゴニストである活性成分、すなわち化合物Ａの作用機序に基づき、絶対的リンパ球数(ＡＬＣ)はベースラインから２１日目まで全ての活性剤処置群で減少した。試験終了時来院では、ＡＬＣレベルは両タイトレーション群でほぼベースライン置まで戻っていた。
両タイトレーションレジメンは安全であり、十分に耐容性であった。ＳＡＥ(重症有害事象)は報告されなかった。ＡＥ(有害事象)プロファイルについて、化合物Ａタイトレーション群とプラセボで識別可能な差異はなかった。

統計学的方法
主可変値である、主目標で定義した徐脈エピソードの１日数を、ベースライン、各日、処置、および処置−対−日相互作用で徐脈エピソードの数について調節した反復ポアソンモデルの手段によりモデル化した。一般化推定方程式を使用して、各日の各処置群の平均(および９５％ＣＩ)徐脈エピソード数を含むモデルのパラメータを推定した。

本試験の主目標は、上のモデルで得た、各タイトレーションレジメンの各“用量増加日”の徐脈エピソードの平均数と、固定投与量の１日目の徐脈エピソードの平均数の間の推
定比から、およびこの比の９５％ＣＩから評価した。
例えば、各日のタイトレーションレジメン対プラセボを比較するための、他の興味深い対比がこのモデルで得られた。

１時間毎(毎日の)最小および平均心拍数のベースラインからの変化を含む徐脈の他の指標についての処置作用も適当なモデルを使用して試験した。
図３は、ベースラインからの１時間毎の最小ＨＲ(心拍数)変化を示す。
固定投与量レジメンは、２種のタイトレーションレジメンと比較して１日目および２日目に最大ＨＲ低下を有し、５日目までに解消した。１３日後、全被験者は、適合したベースラインと比較して、ＨＲの低下を示さなかった。

Claims

場合により自己免疫疾患症状の処置方法において使用するための式(Ｉ)：

〔式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_１はハロゲン、トリハロメチル、−ＯＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ_１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルコキシであり、その各フェニル基は場合によりハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてよく；
Ｒ_２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_３はＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ_１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ_４およびＲ_５の各々は、独立してＨまたは式(ａ)

の基であり、
ここで、Ｒ_８およびＲ_９の各々は、独立してＨまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；
ｎは１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ；
または式(II)

〔式中、
Ｒ_１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、場合により置換されていてよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ_２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ_３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_４ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、場合により置換されていてよいベンジルまたはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ_１−５アシルであり；
Ｒ_５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−メチル、Ｃ_１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ_２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ_６ａはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_７ａはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたは上に定義した式(ａ)の基であり、
Ｘ_ａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
ｎ_ａは１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグであって、
ここで、該式(Ｉ)または(II)の化合物は、処置初期の間は該化合物の標準１日投与量より少ない投与量で投与され、次いで、場合により段階的に、標準１日投与量まで増量されるものであるもの。
化合物がそれぞれ式(Ｉａ)

〔式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびｎは請求項１で定義したとおりであり；
Ｒ_６は水素、ハロゲン、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、
または式(IIａ)

〔式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_５ａ、Ｒ_７ａおよびｎ_ａは請求項１で定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグである、請求項１に記載の式(Ｉ)または(II)の化合物。
式(Ｉ)の化合物が次のものから選択される、請求項１または２に記載の式(Ｉ)または(II)の化合物：

２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオール
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、
およびその対応するホスフェート誘導体：

リン酸モノ−{(Ｓ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、
または

リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ。
式(Ｉ)の化合物が：

２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオールである、
請求項３に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ。
場合により自己免疫状態の処置に使用するための医薬の製造における請求項１〜４のいずれかに記載の式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの使用であって、ここで、該化合物が、処置初期の間は該化合物の標準１日投与量より少ない投与量で投与され、次いで、場合により段階的に、標準１日投与量まで増量される、使用。
処置を必要とする患者、場合により、自己免疫疾患症状を有する患者を処置する方法であって、請求項１〜４のいずれかに記載の式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグが、処置の初期では、標準１日治療投与量より少ない１日投与量で投与され、その後必要な標準１日治療投与量の投与が開始されることを含む、方法。
請求項１〜６のいずれかに記載の処置レジメンに対する患者の必要性または感受性を評価する方法であって：
(ｉ) 請求項１〜４のいずれかに記載の式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグで処置すべき患者が、上に記載した処置レジメンの使用が有益であり得るカテゴリーに属するか否かを決定し；そして
(ii) 患者がこのカテゴリーに入るのであれば、該患者を請求項１〜６のいずれかに記載の処置レジメンを使用して処置する
過程を含む、方法。
患者が、心不全、不整脈、高度房室ブロックまたは洞不全症候群を有するかもしくは有している恐れがあるか、失神エピソードの履歴を有するか；またはベータブロッカーまたは抗不整脈処置を受けているか、例えば抗不整脈剤で処置されているか；または維持投与レジメンにおいて中断または休薬日を経験しているとき、上記カテゴリーに入る、請求項７に記載の方法。
種々の１日投与量の請求項１〜４のいずれかに記載の式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの投薬ユニットを含むキットであって、該投与量は標準１日投与量より少ない、キット。
投薬ユニットが請求項１〜６のいずれかに記載の処置レジメンのためである、請求項９に記載のキット。