TWI519539B - Diphenyl sulfide derivatives and pharmaceuticals as an active ingredient thereof - Google Patents

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Description

二苯基硫醚衍生物及以其作為有效成分之醫藥
本發明係關於有用於作為醫藥之新穎的二苯基硫醚衍生物或其鹽或該等之水合物、及以其作為有效成分之神經鞘胺醇-1-磷酸3(sphingosine-1-phosphate 3，S1P3)受體拮抗劑及醫藥。
神經鞘胺醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)過去被認為只不過是神經鞘胺醇代謝時的中間代謝物。然而，已有報告指出S1P具有細胞增殖促進作用及細胞運動機能之控制作用，且已知其係為可發揮細胞凋亡作用、細胞形態調節作用、血管收縮等多種生理作用之新的脂質媒介物(非專利文獻1、非專利文獻2)。
此種S1P同時具有作為細胞內第二訊息傳遞物質之作用、及作為細胞間媒介物之作用的兩種作用。尤其關於作為細胞間媒介物之S1P作用的研究係活躍進行，且已有報告指出訊息傳遞係經由存在於細胞膜表面上之複數G蛋白連結型受體(Endothelial Differentiation Gene，EDG)進行(非專利文獻1、非專利文獻3)。目前S1P受體係已知Edg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6及Edg-8等5種亞型，亦分別稱為S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5。
經由對於此等S1P受體之各種研究，已有報告指出對此種受體顯示促效活性或拮抗活性之所謂的S1P受體調節劑係對廣範圍的疾患發揮有效性。專利文獻2及非專利文獻4~7已報告指出S1P3拮抗劑係有效作為呼吸道收縮、支氣管性氣喘、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺氣腫、氣管狹窄症、瀰漫性全細支氣管炎、感染、結締組織疾病或移植所伴隨之支氣管炎、瀰漫性肺淋巴管平滑肌瘤症、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺炎、特發性間質性肺炎、肺纖維症、敗血症、或基於流行性感冒病毒或RS病毒感染之細胞素風暴(cytokine storm)之治療或預防藥。
又，專利文獻3~6已顯示S1P3拮抗劑對動脈硬化症、血管內膜肥厚、固態腫瘤、糖尿病性視網膜症、關節風濕症、心衰竭、缺血性再灌流損傷、蜘蛛膜下出血後之腦血管痙攣、冠狀血管痙攣所引起之心絞痛或心肌梗塞、絲球體性腎炎、血栓症、ARDS等肺水腫所引起之肺疾患、心律不整、眼疾患、高眼壓症、青光眼、青光眼性視網膜症、視神經症或黃斑變性症等亦有效。
又，作為敗血症治療藥顯示出有效性之醫藥中，目前有活化蛋白C製劑(rhAPC)，但rhAPC係伴隨著出血風險作為副作用，故期望開發出不會顯示此等副作用之新穎的敗血症治療或預防藥。非專利文獻5、7係經由使用S1P3基因剔除小鼠之分析，而報告指出S1P3受體係涉及敗血症所造成之多重器官衰竭，從而暗示S1P3拮抗劑係有效於作為敗血症之治療或預防藥。又，已有報告指出S1P1拮抗劑係使血管壁滲透性亢進，並引起肺水腫(非專利文獻8)。因此，為了使新穎的敗血症治療或預防藥獲得較高安全性，係期望該治療或預防藥之S1P1拮抗作用較弱，較佳係顯示S1P1促效作用，更佳係對S1P1受體不顯示作用。
作為S1P受體調節劑，已知例如專利文獻1所記載之一般式(A)所示之化合物。
[式(A)中，R1表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素取代之碳數1~4之低級烷基、羥基、苯基、芳烷基、碳數1~4之低級烷氧基、三氟甲基氧基、可具有取代基之芳烷基氧基、可具有取代基之苯氧基、環己基甲基氧基、吡啶基甲基氧基、桂皮基氧基、萘基甲基氧基、苯氧基甲基、羥基甲基、羥基乙基、碳數1~4之低級烷基硫基、碳數1~4之低級烷基亞磺醯基、碳數1~4之低級烷基磺醯基、苄基硫基、乙醯基、硝基、氰基，R2表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素取代之碳數1~4之低級烷基、碳數1~4之低級烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基，R3表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、碳數1~4之低級烷基、碳數1~4之低級烷氧基、羥基、苄基氧基、苯基、碳數1~4之低級烷氧基甲基、碳數1~4之低級烷基硫基，R4表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、碳數1~4之低級烷基、碳數1~4之低級烷氧基甲基、碳數1~4之低級烷基硫基甲基、羥基甲基、苯基、芳烷基，R5表示氫原子、碳數1~4之低級烷基，X表示O、S、SO、SO2，Y表示-CH2O-、-CH2-、-CH=CH-、-CF=CF-、-CH2CH2-、-CH2CFH-、-CH2CF2-、-CH(OH)CF2-]
然而，專利文獻1並未包含具有在苯基上取代有羥基之二苯基硫醚骨架之2-胺基磷酸單酯衍生物及3-胺基膦酸衍生物。又，亦已知具有此種結構之2-胺基磷酸單酯衍生物及3-胺基膦酸衍生物係顯示優異的S1P3受體拮抗作用。
又，作為S1P受體調節劑，係已知專利文獻6中，一般式(B)所示之化合物。
[式(B)中，R1表示氯原子、碳數1~3之直鏈狀烷基或三氟甲基，R2表示氟原子或氯原子，R3表示碳數1~3之直鏈狀烷基，X表示氧原子或硫原子，n表示2或3之整數]
又，上述一般式(B)所示之化合物中，係已知一般式(Ba)所示之光學活性化合物。
[式(Ba)中，R1、R3、X及n同上述定義]
已有報告指出一般式(Ba)所示之光學活性化合物係S1P3促效作用較弱，且對於S1P1及/或S1P4具有優異的促效作用。然而，具有與一般式(Ba)所示之光學活性化合物相反的不對稱中心之化合物仍屬未知。又，此種光學活性化合物顯示優異的S1P3受體拮抗作用亦屬未知。
[專利文獻1] WO04074297號說明書
[專利文獻2] WO03020313號說明書
[專利文獻3]　日本專利特開2005-247691號公報
[專利文獻4] WO07043568號說明書
[專利文獻5] WO06063033號說明書
[專利文獻6] WO08018427號說明書
[非專利文獻1] Y. Takuma et al.,Mol. Cell. Endocrinol.,177,3(2001).
[非專利文獻2] Y. Igarashi,Ann,N.Y. Acad. Sci.,845,19(1998).
[非專利文獻3] H. Okazaki et al.,Biochem. Biophs. Res. Commun.,190,1104(1993).
[非專利文獻4] Y. Gon et.al.,Proc Natl Acad Sci U S A. 102(26),9270(2005).
[非專利文獻5] F. Nissen et al.,Nature,452,654(2008)
[非專利文獻6] D. Christina et al.,Am. J. Pathol.,170(1),281(2007)
[非專利文獻7] F. Nissen et al.,Blood,113(12),2859(2009)
[非專利文獻8] M. G. Sanna et al.,Nature Chemical biology,2,434(2006)
本發明所欲解決之問題係在於提供具有優異的S1P3拮抗活性之二苯基硫醚衍生物。
本發明者等人針對S1P3拮抗劑反覆深入研究的結果，發現新穎的二苯基硫醚衍生物具有優異的S1P3拮抗作用，遂完成本發明。
即，第1發明係關於一種一般式(1)所示之二苯基硫醚衍生物或藥理學上容許之其鹽或該等之水合物。
[化4]
[式(1)中，R1表示碳數1~6之烷氧基，R2表示丙基或烯丙基，X表示亞甲基或氧原子，Z表示鹵素原子]
又，第2發明係關於第1發明所記載之二苯基硫醚衍生物或藥理學上容許之其鹽或該等之水合物，其中，上述一般式(1)所示之化合物係由一般式(1a)所表示。
[式(1a)中，R1、R2係如上述]
又，第3發明係關於第1發明所記載之二苯基硫醚衍生物或藥理學上容許之其鹽或該等之水合物，其中，上述一般式(1)所示之化合物為(R)-2-烯丙基-2-胺基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羥基苯基硫基)苯基}丁基磷酸單酯，或(S)-2-胺基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羥基苯基硫基)苯基}-2-丙基丁基磷酸單酯。
又，第4發明係關於一種醫藥，其包含第1至第3發明中任一者所記載之二苯基硫醚衍生物或藥理學上容許之其鹽或該等之水合物。
又，第5發明係關於第4發明所記載之醫藥，其係呼吸道收縮、支氣管性氣喘、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺氣腫、氣管狹窄症、瀰漫性全細支氣管炎、感染、結締組織疾病或移植所伴隨之支氣管炎、瀰漫性肺淋巴管平滑肌瘤症、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺炎、特發性間質性肺炎、肺纖維症、敗血症、或基於流行性感冒病毒或RS病毒感染的細胞素風暴之治療或預防藥。
又，第6發明係關於第4發明所記載之醫藥，其係動脈硬化症、血管內膜肥厚、固態腫瘤、糖尿病性視網膜症、關節風濕症、心衰竭、缺血性再灌流損傷、蜘蛛膜下出血後之腦血管痙攣、冠狀血管痙攣所引起之心絞痛或心肌梗塞、絲球體性腎炎、血栓症、肺水腫所引起之肺疾患、心律不整、眼疾患、高眼壓症、青光眼、青光眼性視網膜症、視神經症或黃斑變性症之治療或預防藥。
又，第7發明係關於第4發明所記載之醫藥，其係敗血症之治療或預防藥。
又，第8發明係關於一種醫藥組成物，其含有第1至第3發明中任一者所記載之二苯基硫醚衍生物或藥理學上容許之其鹽或該等之水合物、及藥理學上容許之載體。
藉由本發明，可提供具有優異的S1P3拮抗作用及S1P3選擇性之二苯基硫醚衍生物。又，本發明之二苯基硫醚衍生物係溶血性、組織損傷性、及中樞抑制作用較弱或完全沒有，因而可安全地使用為醫藥。再者，本發明之二苯基硫醚衍生物在水溶液中呈安定。具有此等優異特性之本發明化合物係可用於敗血症、呼吸道收縮、支氣管性氣喘、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺氣腫、氣管狹窄症、瀰漫性全細支氣管炎、感染、結締組織疾病或移植所引起之支氣管炎、瀰漫性肺淋巴管平滑肌瘤症、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺炎、特發性間質性肺炎、肺纖維症、流行性感冒病毒或RS病毒感染所引起之細胞素風暴(過量產生)、動脈硬化症、血管內膜肥厚、固態腫瘤、糖尿病性視網膜症、關節風濕症、心衰竭、缺血性再灌流損傷、蜘蛛膜下出血後之腦血管痙攣、冠狀血管痙攣所引起之心絞痛或心肌梗塞、絲球體性腎炎、血栓症、ARDS等之肺水腫所引起之肺疾患、心律不整、眼疾患、高眼壓症、青光眼、青光眼性視網膜症、視神經症或黃斑變性症之預防或治療。
以下，關於一般式所具有之官能基的定義，有時係引用已經記載之定義而省略其說明。當可理解所引用之定義，係指以下記載之實施形態的說明中所記載之定義，而並非引用針對作為先前技術而記載之化合物所具有之官能基的定義。
本發明之「鹵素原子」，係表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。又，作為「碳數1~6之烷氧基」，係可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基或第三丁氧基等。
又，本發明中，為了達到獲得優異的S1P3拮抗作用及對於生體的安全性之目的，R1較佳為碳數1~6之烷氧基，特佳為乙氧基。
又，R2較佳為丙基或烯丙基。
又，X較佳為亞甲基或氧原子，特佳為氧原子。
又，Z較佳為鹵素原子，特佳為氯原子。
又，作為本發明之藥理學上容許之鹽，係可列舉如：諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽或酒石酸鹽之酸加成鹽，或鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鋁鹽等之鹼加成鹽。
一般式(1)所示之化合物中，X為氧原子之化合物，即一般式(1d)所示之化合物，係可例如藉由如下所示之合成路徑A而製造。
[式(1d)中，R1表示碳數1~6之烷氧基，R2表示丙基或烯丙基，Z表示鹵素原子。]
<合成路徑A> [化7]
在合成路徑A中，一般式(4)所示之光學活性化合物，係可藉由使一般式(2)所示之光學活性化合物與一般式(3)所示之化合物在鹼之存在下作用而製造(步驟A-1)。
[化8]
[式(4)中，R3表示碳數1~6之烷基，R2係如上述]
[化9]
[式(2)中，R3係如上述]
[化10]
R2-A3　(3)
[式(3)中，Aa表示鹵素原子、甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基或三氟甲磺醯基氧基等之一般脫離基，R2係如上述]
具體而言，首先，在1,4-二烷、四氫呋喃或二乙醚等反應溶劑中，於-78℃，將一般式(2)所示之化合物使用鹼進行處理。然後，使一般式(3)所示之化合物對所產生之一般式(2)所示之化合物的陰離子於-78℃進行作用，接著逐漸升溫至常溫，而獲得一般式(4)所示之化合物。該反應中之鹼，係可使用正丁基鋰或二異丙基胺鋰等，較佳為正丁基鋰。
另外，本說明書中，常溫係意指日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)中所定義之15~25℃。
在合成路徑A中，一般式(6)所示之光學活性化合物，係可藉由使一般式(4)所示之光學活性化合物與一般式(5)所示之化合物在鹼之存在下作用而製造(步驟A-2)。
[化11]
[式(6)中，Ab表示鹵素原子、甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基或三氟甲磺醯基氧基等之一般脫離基，R2、R3及Z係如上述]
[化12]
[式(5)中，Ac表示鹵素原子、甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基或三氟甲磺醯基氧基等之一般脫離基，Ab及Z係如上述]
具體而言，首先，在1,4-二烷、四氫呋喃或二乙醚等反應溶劑中，於-78℃，將一般式(4)所示之化合物使用鹼進行處理。然後，使一般式(5)所示之化合物對所產生之一般式(4)所示之化合物的陰離子於-78℃進行作用，接著逐漸升溫至常溫，而獲得一般式(6)所示之化合物。該反應中之鹼，係可使用正丁基鋰或二異丙基胺鋰等，較佳為正丁基鋰。
在合成路徑A中，一般式(7)所示之化合物，係可藉由將一般式(6)所示之化合物進行酸水解後，利用一般保護試劑保護胺基而製造。
[化13]
[式(7)中，R4表示一般胺基之保護基，Ab、R2、R3及Z係如上述]
式(7)中之R4只要是保護胺基者，則並無特別限定，可使用例如乙醯基等之醯基或第三丁氧基羰基或苄基氧基羰基等之胺基甲酸酯基(步驟A-3)。
具體而言，首先，在無機酸或有機酸中、或者無機酸或有機酸與水或有機溶劑之混合溶液中，對一般式(6)所示之化合物於常溫進行酸分解。此時，無機酸可使用鹽酸或氫溴酸等。又，有機酸可使用三氟乙酸等。又，有機溶劑可使用甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二烷或乙酸乙酯等。其中，較佳係使用三氟乙酸水溶液進行酸分解為佳。
其次，獲得以鹼進行中和而得之胺基酯體後，在溶劑中，使該胺基酯體與醯基氯或酸酐於0℃~常溫進行反應，獲得一般式(7)所示之化合物。此時，溶劑可使用乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或乙腈等。又，醯基氯可使用乙醯氯或苄基氧基羰基氯等。又，酸酐可使用乙酸酐或二碳酸二第三丁酯等。此時，較佳係使用二碳酸二第三丁酯進行反應。
在合成路徑A中，一般式(8)所示之化合物，係可藉由將一般式(7)所示之化合物進行還原而製造(步驟A-4)。
[化14]
[式(8)中，Ab、R2、R4及Z係如上述]
例如，在四氫呋喃、1,4-二烷、乙醇或甲醇等反應溶劑中，使用還原劑將一般式(7)所示之化合物於0℃~加熱回流之溫度，較佳於常溫進行還原。還原劑可使用諸如硼烷或9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)之烷基硼烷衍生物，或氫化二異丁基鋁((iBu)2AlH)、硼氫化鈉(NaBH4)、硼氫化鋰(LiBH4)或氫化鋰鋁(LiAlH4)等金屬氫錯合物。還原劑較佳係硼氫化鋰。
在合成路徑A中，一般式(10)所示之化合物，係可藉由使一般式(8)所示之化合物與一般式(9)所示之化合物進行反應而製造。
[化15]
[式(10)中，R5表示氫原子或酚性羥基之一般保護基，R1、R2、R4及Z係如上述]
[化16]
[式(9)中，R1及R5係如上述]
酚性羥基之一般保護基只要是保護酚性羥基者，則並無特別限定，可使用例如甲基、苄基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、第三丁基二甲基矽烷基、乙醯基或第三丁氧基羰基(步驟A-5)。
例如，該反應係可在甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二烷、四氫呋喃或二乙醚等反應溶劑中，在無機鹼或有機鹼之存在下，使用觸媒於常溫~加熱回流之溫度進行。無機鹼可使用碳酸鈉或第三丁氧化鉀等。又，有機鹼可使用二異丙基乙基胺等。又，觸媒可使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀(II)等鈀化合物，較佳為參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。
又，亦可將4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基、雙[2-(二苯基膦基)苯基]醚、1,1’-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵等膦化合物添加至反應溶劑中作為反應促進劑。
在合成路徑A中，一般式(12)所示之化合物，係可藉由使一般式(10)所示之化合物與一般式(11)所示之化合物進行反應而製造(步驟A-6)。
[化17]
[式(12)中，R1、R2、R3、R4、R5及Z係如上述]
[化18]
P(OR3)3(11)
[式(11)中，R3係如上述]
例如，該反應係可在四溴化碳及吡啶之存在下，不使用溶劑或使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃或二乙醚等作為溶劑，於0℃~常溫進行。
在合成路徑A中，一般式(1d)所示之化合物，係可藉由將一般式(12)所示之化合物進行酸水解及/或以三甲基矽烷基溴化物或三甲基矽烷基碘化物等親核試劑進行處理而製造(步驟A-7)。
在酸水解反應之情況，係可在鹽酸或氫溴酸等無機酸中，或甲醇或乙醇等有機溶劑與無機酸之混合溶液中，於加熱回流之溫度進行。又，使用親核試劑之處理可使用乙腈或二氯甲烷等作為較佳反應溶劑，於0℃~常溫使三甲基矽烷基溴化物或三甲基矽烷基碘化物作用而進行。或者，使用親核試劑之處理亦可藉由使三甲基矽烷基氯化物與溴化鈉組合並作用，或使三甲基矽烷基氯化物與碘化鈉組合並作用而進行。
在合成路徑A中，一般式(7)所示之化合物，係可藉由例如以下所示之合成路徑B而製造。
<合成路徑B> [化19]
在合成路徑B中，一般式(14)所示之光學活性化合物，係可使用一般式(13)所示之光學活性化合物與一般式(5)所示之化合物，藉由與步驟A-2相同之方法而製造(步驟B-1)。
[化20]
[式(14)中，Ab、R3及Z係如上述]
[化21]
[式(13)中，R3係如上述]
在合成路徑B中，一般式(15)所示之光學活性化合物，係可使用一般式(14)所示之光學活性化合物與一般式(3)所示之化合物，藉由與步驟A-1相同之方法而製造(步驟B-2)。
[化22]
[式(15)中，Ab、R2、R3及Z係如上述]
在合成路徑B中，一般式(7)所示之化合物，係可使用一般式(15)所示之化合物，藉由與步驟A-3相同之方法而製造(步驟B-3)。
在合成路徑A中，一般式(10)所示之化合物，亦可藉由例如以下所示之合成路徑C而製造。
<合成路徑C> [化23]
在合成路徑C中，一般式(17)所示之光學活性化合物，係可使用一般式(4)所示之光學活性化合物與一般式(16)所示之化合物，藉由與步驟A-2相同之方法而製造(步驟C-1)。
[化24]
[式(17)中，R1、R2、R3、R5及Z係如上述]
[化25]
[式(16)中，R1、R5、Ac及Z係如上述]
在合成路徑C中，一般式(18)所示之化合物，係可使用一般式(17)所示之化合物，藉由與步驟A-3相同之方法而製造(步驟C-2)。
[化26]
[式(18)中，R1、R2、R3、R4、R5及Z係如上述]
在合成路徑C中，一般式(10)所示之化合物，係可使用一般式(18)所示之化合物，藉由與步驟A-4相同之方法而製造(步驟C-3)。
在合成路徑C中，一般式(18)所示之化合物，亦可藉由例如以下所示之合成路徑D而製造。
<合成路徑D> [化27]
在合成路徑D中，一般式(19)所示之光學活性化合物，係可使用一般式(13)所示之光學活性化合物與一般式(16)所示之化合物，藉由與步驟A-2相同之方法而製造(步驟D-1)。
[化28]
[式(19)中，R1、R3、R5及Z係如上述]
在合成路徑D中，一般式(20)所示之光學活性化合物，係可使用一般式(19)所示之光學活性化合物與一般式(3)所示之化合物，藉由與步驟A-1相同之方法而製造(步驟D-2)。
[化29]
[式(20)中，R1、R2、R3、R5及Z係如上述]
在合成路徑D中，一般式(18)所示之化合物，係可使用一般式(20)所示之化合物，藉由與步驟A-3相同之方法而製造(步驟D-3)。
在合成路徑A中，一般式(10)所示之化合物中，R1為氰基或乙醯基，且R5為酚之一般保護基之化合物，即一般式(10a)所示之化合物，亦可藉由例如以下所示之合成路徑E而製造。
[化30]
[式(10a)中，R1a表示乙醯基或氰基，R5a表示酚性羥基之一般保護基，R2、R4及Z係如上述]
另外，R5a只要是保護酚性羥基者，則並無特別限定，可使用例如甲基、苄基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、第三丁基二甲基矽烷基、乙醯基或第三丁氧基羰基。
<合成路徑E> [化31]
在合成路徑E中，一般式(22)所示之光學活性化合物，係可使用一般式(8)所示之光學活性化合物與一般式(21)所示之化合物，藉由與步驟A-5相同之方法而製造。
[化32]
[式(22)中，R5b表示酚性羥基之一般保護基，R2、R4及Z係如上述]
[化33]
[式(21)中，R5b係如上述]
R5b只要是保護酚性羥基者，則並無特別限定。可使用例如甲基、苄基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、第三丁基二甲基矽烷基、乙醯基或第三丁氧基羰基(步驟E-1)。
在合成路徑E中，一般式(23)所示之化合物，係可藉由對一般式(22)所示之化合物的酚性羥基進行保護而製造(步驟E-2)。
[化34]
[式(23)中，R2、R4、R5a、R5b及Z係如上述]
該反應只要是通常用於酚性羥基之保護的手法，則並無特別限定。例如，可藉由在乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷或氯仿等溶劑中，在無機鹼或有機鹼之存在下，使氯化物或醯基氯對一般式(22)所示之化合物反應而進行。無機鹼可使用碳酸鉀等。又，有機鹼可使用三乙基胺或二異丙基乙基胺等。又，氯化物可使用甲氧基甲基氯化物、第三丁基二甲基矽烷基氯化物或苄基氯化物等。又，醯基氯可使用乙醯氯等。其中，使用甲氧基甲基氯化物進行酚性羥基之保護係較佳。又，該反應可藉由於0℃~常溫反應而進行。
合成路徑E中，一般式(24)所示之化合物，係可藉由將一般式(23)所示之化合物的R5b除去而製造(步驟E-3)。
[化35]
[式(24)中，R2、R4、R5a及Z係如上述]
該反應只要是通常用於酚性羥基之保護基的除去，且R5a不會被除去的手法，則並無特別限定。例如，假定R5b為第三丁基二甲基矽烷基等矽烷基系保護基之情況。在此情況，該脫保護反應係可使用四丁基銨氟化物或氟化氫-吡啶等氟化合物，較佳為四丁基銨氟化物，在四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷等反應溶劑中進行。又，該脫保護反應係可於0℃~加熱回流之溫度，較佳於0℃進行。
在合成路徑E中，一般式(25)所示之化合物，係可藉由使N-苯基三氟甲磺醯胺對一般式(24)所示之化合物進行作用而製造(步驟E-4)。
[化36]
[式(25)中，R2、R4、R5a及Z係如上述]
例如，該反應係可使用二氯甲烷、氯仿或甲苯等溶劑，在吡啶或三乙基胺等有機鹼存在下，使N-苯基三氟甲磺醯胺於0℃~80℃，較佳於常溫作用而進行。
在合成路徑E中，一般式(10a)所示之化合物，係可由一般式(25)所示之化合物，根據使用氰化鋅之公知方法(例如Synth. Commun.,25,3255-3261(1995))、或使用Heck反應之公知方法(例如J. Org.,Chem.,55,3654-3655(1990))等而製造(步驟E-5)。
例如，假定R1a為氰基之情況。在此情況，該反應係可在氰化鋅存在下，在甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二烷或四氫呋喃等反應溶劑中，使用觸媒，於常溫~加熱回流之溫度進行。觸媒可使用肆三苯基膦鈀(0)或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等鈀化合物，較佳為肆三苯基膦鈀(0)。又，在反應溶劑中，亦可添加1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵或1,3-雙(二苯基膦基)-丙烷等膦化合物作為反應促進劑。
又，例如，假定R1a為乙醯基之情況。在此情況，該反應係可在有機鹼存在下，使用觸媒與反應促進劑，在甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二烷或四氫呋喃等溶劑中，使丁基乙烯基醚作用而進行。有機鹼可使用三乙基胺或二異丙基乙基胺等。又，觸媒可使用乙酸鈀(II)。又，反應促進劑可使用1,3-雙(二苯基膦基)-丙烷。又，反應可於常溫~加熱回流之溫度進行。
一般式(1)所示之化合物中，X屬於為亞甲基之化合物、亦即一般式(1e)所示之化合物，係可藉由例如以下所示之合成路徑F而製造。
[式(1e)中，R1、R2及Z係如上述]
<合成路徑F>
在合成路徑F中，一般式(26)所示之化合物，係可藉由將一般式(10)所示之化合物氧化而製造(步驟F-1)。
[化39]
[式(26)中，R1、R2、R4、R5及Z係如上述]
該反應係可使用一般所使用之醇氧化成醛的氧化手法。例如，可列舉使用氯鉻酸吡啶鎓或二鉻酸吡啶鎓等氧化鉻-吡啶複合物之氧化處理，或使用戴斯-馬丁氧化(Dess-Martin oxidation)等之超原子價碘之氧化。或者，亦可列舉使用草醯氯、三氟乙酸酐、乙酸酐、二環己基碳二亞胺、或三氧化硫-吡啶複合物等各種二甲基亞碸活性化劑之二甲基氧化亞碸。
在合成路徑F中，一般式(29)所示之化合物，係可藉由例如在反應溶劑中，使一般式(26)所示之化合物與一般式(27)所示之化合物在鹼存在下進行反應而製造(步驟F-2)。
[化40]
[式(29)中，R1、R2、R3、R4、R5及Z係如上述]
[化41]
[式(27)中，R3係如上述]
該反應中之鹼可使用氫化鈉、氫化鉀、烷氧化鈉、烷氧化鉀或正丁基鋰等，較佳為正丁基鋰。又，反應溶劑可使用四氫呋喃、二乙醚或1,4-二烷等。又，反應溫度可設為-78℃~常溫。
在合成路徑F中，一般式(30)所示之化合物，係可藉由將一般式(29)所示之化合物還原而製造(步驟F-3)。
[化42]
[式(30)中，R1、R2、R3、R4、R5及Z係如上述]
例如，該反應係可在接觸還原觸媒之存在下，在乙醇、甲醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或乙酸乙酯等溶劑中，在常壓~加壓之氫壓下於常溫進行。接觸還原觸媒可使用鈀碳、鉑碳、氧化鉑、銠碳或釕碳等。
又，該反應亦可藉由二醯亞胺還原(diimide reduction)而進行。例如，可使用偶氮二羧酸鉀，在乙酸存在下，在吡啶、乙醇、甲醇、二甲基亞碸、或1,4-二烷等溶劑中，於常溫至加熱回流之溫度進行。
在合成路徑F中，一般式(1e)所示之化合物，係可使用一般式(30)所示之化合物，藉由與步驟A-7相同之方法而製造(步驟F-4)。
另外，針對一般式(16)所示之化合物的合成法，係可藉由WO03029184號、WO03029205號、WO04026817號、WO04074297號及WO050444780號之各說明書所記載之方法而製造。
本發明之二苯基硫醚衍生物或藥理學上容許之其鹽或該等之水合物係顯示優異的S1P3拮抗作用，可使用於製造基於神經鞘胺醇-1-磷酸3(S1P3)受體拮抗作用之醫藥。即，以該等之至少一種以上作為有效成分之醫藥，係有效於作為已知以S1P3拮抗劑作為治療或預防藥係有效的疾患之治療或預防藥。該已知以S1P3拮抗劑作為治療或預防藥係有效的疾患係可列舉如敗血症、呼吸道收縮、支氣管性氣喘、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺氣腫、氣管狹窄症、瀰漫性全細支氣管炎、感染、結締組織疾病或移植所伴隨之支氣管炎、瀰漫性肺淋巴管平滑肌瘤症、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺炎、特發性間質性肺炎、肺纖維症、基於流行性感冒病毒或RS病毒感染之細胞素風暴等。
又，除了上述疾患以外，本發明之醫藥亦有效於已知以S1P3拮抗作用係有效的疾患之治療或預防。該已知以S1P3拮抗作用係有效的疾患係可列舉如動脈硬化症、血管內膜肥厚、固態腫瘤、糖尿病性視網膜症、關節風濕症、心衰竭、缺血性再灌流損傷、蜘蛛膜下出血後之腦血管痙攣、冠狀血管痙攣所引起之心絞痛或心肌梗塞、絲球體性腎炎、血栓症、ARDS等之肺水腫所引起之肺疾患、心律不整、眼疾患、高眼壓症、青光眼、青光眼性視網膜症、視神經症或黃斑變性症等。
本發明之醫藥係可藉由經口手段而投予。又，本發明之醫藥亦可藉由直腸內、皮下、靜脈內、肌肉內或經皮等非經口手段而投予。
為了將本發明之化合物、藥理學上容許之其鹽或該等之水合物使用作為醫藥，可呈固體組成物、液體組成物或其他組成物之任一種形態，可視需要選擇最適當者。本發明之醫藥組成物亦可藉由將藥理學上容許之載體調配於本發明之化合物中而製造。具體而言，可添加常用的賦形劑、增量劑、黏合劑、崩解劑、被覆劑、糖衣劑、pH調整劑、溶解劑或水性或非水性溶劑等，藉由常用的製劑技術，調製成錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液劑、乳劑、懸浮劑或注射劑等。
其次，藉由具體例說明本發明，但本發明不受該等具體例所限定。
<參考例1> (2R,5R)-2-烯丙基-2-(4-溴-2-氯苯基)乙基-3,6-二甲氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡
在氬氣環境下，於-78℃，將正丁基鋰-己烷溶液(1.60mol/L，11.16mL)添加至(5R)-2-烯丙基-3,6-二甲氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡(3.64g)之四氫呋喃(60mL)溶液中，形成反應液。將該反應液於-78℃攪拌30分鐘。進而，將4-溴-2-氯-1-(2-碘乙基)苯(6.73g)之四氫呋喃(20mL)溶液添加至反應液中，於-78℃攪拌30分鐘，然後於0℃攪拌1小時。添加水至反應液中，以乙酸乙酯萃取，依水、飽和食鹽水之順序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，使用矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=70：1)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(6.04g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.69(3H,d,J=6.7 Hz),1.10(3H,d,J=6.7 Hz),1.79(1H,ddd,J=12.8,11.6,4.9 Hz),2.02(1H,ddd,J=12.8,11.6,4.9 Hz),2.27-2.48(4H,m),2.54(1H,dd,J=13.4,7.3 Hz),3.69(3H,s),3.70(3H,s),3.95(1H,d,J=3.1 Hz),4.97(1H,dd,10.4,2.4 Hz),5.01(1H,d,J=17.7 Hz),5.61-5.72(1H,m),7.01(1H,d,J=7.9 Hz),7.27(1H,dd,J=7.9,1.8 Hz),7.47(1H,d,J=1.8 Hz).
ESIMS(+): 441[M+H]+.
<參考例2> (R)-2-烯丙基-4-(4-溴-2-氯苯基)-2-第三丁氧基羰基胺基丁酸甲酯
將50%三氟乙酸-水溶液(108mL)添加至參考例1之化合物(5.44g)中，形成第1反應液。將第1反應液於常溫攪拌1小時後，於常溫放置一晚。將第1反應液以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。濃縮萃取液後，將殘渣溶解於乙腈(86mL)中，添加二碳酸二第三丁氧酯(11.0g)，形成第2反應液。將該第2反應液於常溫攪拌1小時後，於常溫放置一晚。接著，將水添加至第2反應液中，以乙酸乙酯萃取，依水、飽和食鹽水之順序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，使用矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=6：1)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(6.16g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ1.45(9H,s),2.08(1H,ddd,J=13.4,11.0,5.5 Hz),2.39-2.51(2H,m),2.51-2.61(1H,m),2.67(1H,td,J=12.8,4.9 Hz),3.00-3.14(1H,m),3.74(3H,s),5.07(1H,d,J=4.9 Hz),5.10(1H,s),5.52-5.69(1H,m),7.03(1H,d,J=7.9 Hz),7.29(1H,dd,J=7.9,1.8 Hz),7.48(1H,d,J=1.8 Hz).
ESIMS(+)：446[M+H]+.
<參考例3> (R)-2-[2-(4-溴-2-氯苯基)乙基]-2-第三丁氧基羰基胺基-4-戊烯-1-醇
於冰冷卻下將硼氫化鋰(1.04g)添加至參考例2之化合物(6.16g)之四氫呋喃(95mL)溶液中，形成反應液。其次，將乙醇(9.5mL)滴加至反應液中，於冰冷卻下攪拌2小時。將10%檸檬酸水溶液添加至反應液中，以乙酸乙酯萃取，依水、飽和食鹽水之順序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，使用矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)予以精製，獲得呈無色固體之目標物(3.20g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 1.43(9H,s),1.80-1.94(2H,m),2.32(1H,td,J=14.1,7.9Hz),2.44(1H,dd,J=14.1,6.7 Hz),2.63-2.77(2H,m),3.69-3.79(2H,m),4.09(1H,br s),4.72(1H,s),5.19(1H,dd,J=6.1,1.8 Hz),5.22(1H,s),5.80-5.91(1H,s),7.11(1H,d,J=7.9 Hz),7.31(1H,dd,J=7.9,1.8 Hz),7.49(1H,d,J=1.8 Hz).
ESIMS(+): 418[M+H]+.
<參考例4> (2R,5R)-2-(4-溴-2-氯苯基)乙基-3,6-二甲氧基-5-異丙基-2-丙基-2,5-二氫吡 [化46]
使用(5R)-3,6-二甲氧基-2-丙基-5-異丙基-2,5-二氫吡(5.21 g)，與參考例1同樣地進行反應，獲得呈無色油狀物之目標物(8.01 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.70(3H,d,J=6.7 Hz),0,86(3H,t,J=7.3 Hz),1.11(3H,d,J=6.7 Hz),1.15-1.30(2H,m),1.49-1.62(1H,m),1.71-1.84(2H,m),1.98(1H,td,J=12.4,4.8 Hz),2.29-2.47(3H,m),3.69(3H,s),3.70(3H,s),3.95(1H,d,J=3.0 Hz),7.01(1H,d,J=7.9 Hz),7.27(1H,dd,J=7.9,1.8 Hz),7.46(1H,d,J=1.8 Hz).
ESIMS(+):443[M+H]+.
<參考例5> (S)-4-(4-溴-2-氯苯基)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-丙基丁酸甲酯
使用參考例4之化合物(53.4 g)，與參考例2同樣地進行反應，獲得呈無色油狀物之目標物(35.6 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.89(3H,t,J=7.3 Hz). 0.96-1.10(1H,m),1.25-1.39(1H,m),1.46(9H,s),1.69(1H,ddd,J=13.9,11.5. 4.8 Hz),1.99-2.10(1H,m),2.20-2.35(1H,m),2.42(1H,ddd,J=13.9,11.5,4.8 Hz),2.49-2.60(1H,m),2.64(1H,td,J=13.9,4.8 Hz),3.74(3H,s),5.62(1H,br s),7.03(1H,d,J=8.5 Hz),7.29(1H,dd,J=8.5,1.8 Hz),7.48(1H,J=1.8 Hz).
ESIMS(+)：448[M+H]+.
<參考例6> (R)-2-[2-(4-溴-2-氯苯基)乙基]-2-第三丁氧基羰基胺基戊烷-1-醇
使參考例5之化合物(35.6 g)與參考例3同樣地進行反應，獲得呈無色固體之目標物(28.6 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 0.96(3H,t,J=7.3 Hz),1.29~1.42(2H,m),1.44(9H,s),1.53-1.62(2H,m),1.81(1H,ddd,J=13.9,11.5,5.4 Hz),1.93(1H,ddd,J=13.9,11.5,5.4 Hz),2.59-2.75(2H,m),3.73(2H,d,J=6.7 Hz),4.15(1H,br s),4.62(1H,br s),7.11(1H,d,J=7.9 Hz),7.31(1H,dd,J=7.9,1.8 Hz),7.49(1H,d,J=1.8 Hz).
ESIMS(+)：420[M+H]+.
<參考例7> 1-環丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯
於冰冷卻下將二異丙基乙基胺(77.6 mL)及氯甲基甲基醚(33.7 mL)添加至4-環丙基苯酚(24.0 g)之二氯甲烷(250 mL)溶液中，形成反應液。將該反應液於冰冷卻下攪拌15分鐘後，於常溫放置一晚。添加水至反應液中，以乙酸乙酯萃取，依1 mol/L氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，獲得呈無色油狀物之目標物(27.6 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ0.59-0.62(2H,m),0.86-0.93(2H,m),1.80-1.90(1H,m),3.47(3H,s),5.14(2H,s),6.94(2H,dt,J=9.2,2.4 Hz),7.01(2H,dt,J=9.2,2.4 Hz).
EIMS(+)：178[M]+.
<參考例8> 5-環丙基-2-(甲氧基甲氧基)苯硫醇
在氬氣環境下，於冰冷卻下將正丁基鋰-己烷溶液(1.59mol/L，63.5mL)添加至參考例7之化合物(15.0g)之四氫呋喃(120mL)溶液中，形成反應液。將該反應液於相同溫度攪拌1小時。將反應液冷卻至-78℃，添加硫(3.23g)並攪拌30分鐘後，於冰冷卻下攪拌10分鐘。將飽和氯化銨水溶液添加至反應液中，以二乙醚萃取。將有機層以1 mol/L氫氧化鈉水溶液萃取後，以濃鹽酸調成pH 4，並以二乙醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，獲得呈無色油狀物之目標物(12.1g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 0.61(2H,dt,J=6.1,4.9 Hz),0.86-0.92(2H,m),1.75-1.86(1H.m),3.50(3H,s),3.76(1H,s),5.20(2H,s),6.80(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz),6.98(1H,d,J=8.6 Hz),6.98(1H,d,J=2.4 Hz).
EIMS(+)：210[M]+.
<參考例9> 6-乙氧基-1,3-苯并氧雜硫醇-2-酮
將碳酸鉀(553 mg)及碘乙烷(160 μL)添加至6-羥基-1,3-苯并氧雜硫醇-2-酮(336 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中，形成反應液。將該反應液於常溫攪拌4小時。將水添加至反應液中，濾取析出之結晶。將所獲得之結晶以水、二異丙基醚充分洗淨並減壓乾燥後，獲得呈無色固體之目標物(245 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 1.42(3H,t,J=6.7 Hz).4.02(2H,q,J=6.7 Hz),6.84(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz),6.91(1H,d,J=2.4 Hz),7.18(1H,d,J=8.6 Hz).
EIMS(+)：196[M]+
<參考例10> 5-乙氧基-2-羥基苯硫醇
在氬氣環境下，於冰冷卻下將氫化鋰鋁(119 mg)添加至參考例9之化合物(245 mg)之四氫呋喃(12.5 mL)溶液中，形成反應液。將該反應液於冰冷卻下攪拌30分鐘。將1 mol/L鹽酸添加至反應液中，以乙酸乙酯萃取，依水、飽和食鹽水之順序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，獲得呈無色油狀物之目標物(210 mg)。
1H NMR(cDCl3,400 MHz)：δ 1.38(3H,t,J=7.3 Hz).3.10(1H,s),3.96(2H,q,J=7.3 Hz),5.73(1H,s),6.78(1H,dd,J=9.2,3.1 Hz),6.87(1H,d,J=9.2 Hz),6.98(1H,d,J=3.1 Hz).
EIMS(+)：170[M]+.
<參考例11> 6-第三丁基二甲基矽烷基氧基-1,3-苯并氧雜硫醇-2-酮
將咪唑(972 mg)及第三丁基氯二甲基矽烷(2.15 g)添加至6-羥基-1,3-苯并氧雜硫醇-2-酮(2.00 g)之N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)溶液中，形成反應液。將該反應液於常溫攪拌4小時。將水添加至反應液中，以乙酸乙酯萃取，依水、飽和食鹽水之順序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，接著使用矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(3.00g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.20(6H,s),0.98(9H,s),6.77(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz),6.87(1H,d,J=2.4 Hz),7.14(1H,d,J=8.6 Hz).
CIMS(+): 283[M+H]+.
<參考例12> 5-第三丁基二甲基矽烷基氧基-2-羥基苯硫醇
使參考例11之化合物(3.00 g)與參考例10同樣地進行反應，獲得呈無色油狀物之目標物(2.72 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.16(6H,s),0.97(9H,s),3.06(1H,s),5.73(1H,s),6.71(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz),6.81(1H,d,J=2.4 Hz),6.93(1H,d,J=8.6 Hz).
CIMS(+):257[M+H]+.
<參考例13> (R)-2-烯丙基-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羥基苯基硫基)苯基}丁烷-1-醇
在氬氣環境下，將作為反應液之參(二亞苄基丙酮)二鈀(87.0 mg)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(111 mg)之二烷溶液(1.8 mL)加熱回流30分鐘。其次，將參考例3之化合物(400 mg)之二烷溶液(2.0 mL)、二異丙基乙基胺(0.32 mL)及參考例10之化合物(195 mg)之二烷溶液(1.0 mL)添加至該反應液中，加熱回流並攪拌3小時。將參考例10之化合物(33.0 mg)進一步添加至反應液中，進行14小時加熱回流後，於冰冷卻下添加水，使用矽藻土(Celite)濾除不溶物，以乙酸乙酯洗淨。將濾液以乙酸乙酯萃取，將有機層依水、飽和食鹽水之順序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1)予以精製，獲得呈褐色油狀物之目標物(342 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 1.39(3H,t,J=6.7 Hz),1.43(9H,s),1.77-1.91(2H,m),2.32(1H,dd,J=13.9,7.9 Hz),2.43(1H,dd,J=13.9,7.3 Hz),2.59-2.75(2H,m),3.67-3.79(2H,m),3.97(2H,q,J=6.7 Hz),4.15(1H,brs),4.71(1H,s),5.17(1H,d,J=3.6 Hz),5.21(1H,s),5.78-5.91(1H,m),6.04(1H,s),6.91(1H,dd,J=7.9,1.8 Hz),6.93-7.21(1H,m).
ESIMS(+)：508[M+H]+.
<參考例14> (R)-2-烯丙基-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(2-第三丁氧基羰基羥基-5-乙氧基苯基硫基)苯基}丁烷-1-醇
在氬氣環境下，將二碳酸二第三丁酯(101 mg)及三乙基胺(0.052 mL)添加至參考例13之化合物(156 mg)之乙腈溶液(3.1 mL)中，形成反應液。將該反應液於常溫攪拌2.5日。將水添加至反應液中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(182 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ1.36(3H,t,J=7.3 Hz),1.44(9H,s),1.51(9H,s),1.87(2H,ddd,J=11.5,6.1,1.8 Hz),2.33(1H,dd,J=13.9,8.5 Hz),2.45(1H,dd,J=13.9,6.7 Hz),2.64-2.78(2H,m),3.68-3.81(2H,m),3.94(2H,q,J=7.3 Hz),4.73(1H,s),5.19(1H,d,J=3.6 Hz),5.22(1H,s),5.79-5.93(1H,m),6.78-6.84(2H,m),7.09(1H,d,J=8.5 Hz),7.15(2H,s),7.33(1H,s).
ESIMS(+)：608[M+H]+.
<參考例15> (R)-2-烯丙基-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(2-第三丁氧基羰基羥基-5-乙氧基苯基硫基)苯基}-1-二甲氧基磷醯基氧基丁烷
在氬氣環境下，於冰冷卻下將四溴化碳(190 mg)及亞磷酸三甲酯(0.068 mL)添加至參考例14之化合物(175 mg)之吡啶溶液(0.57 mL)中，形成反應液。將該反應液於相同溫度攪拌4小時。將水添加至反應液中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以1 mol/L鹽酸、水、飽和食鹽水依序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(194 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 1.36(3H,t,J=7.3 Hz),1.44(9H,s),1.51(9H,s),1.75-1.92(1H,m),1.90-2.10(1H,m),2.42-2.57(2H,m),2.64-2.75(2H,m),3.77(3H,s),3.80(3H,d,J=1.2),3.90-4.01(2H,m),4.11(1H,dd,J=9.7,4.8 Hz),4.22(1H,dd,J=9.7,4.8 Hz),4.60(1H,brs),5.17-5.25(2H,m),5.75-5.88(1H,m),6.78-6.84(2H,m),7.09(1H,d,J=8.5 Hz),7.10-7.17(2H,m),7.32(1H,t,J=1.8 Hz).
ESIMS(+)：716[M+H]+.
[實施例1] (R)-2-烯丙基-2-胺基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羥基苯基硫基)苯基}丁基磷酸單酯
將氯化氫-甲醇溶液(5-10%，15 mL)添加至參考例15之化合物(193 mg)中，形成第1反應液。將該第1反應液於常溫攪拌1日。減壓蒸餾去除溶劑後，在氬氣環境下，添加乙腈(2.7 mL)，形成第2反應液。於冰冷卻下，將碘化三甲基矽烷(0.19 mL)添加至第2反應液中。其次，將第2反應液於相同溫度攪拌2小時。將大量過剩的冷水添加至第2反應液中，除去上清液後，將所獲得之褐色油狀物溶解於甲醇。減壓蒸餾去除溶劑後，使用四氫呋喃-乙腈進行再結晶，藉此獲得呈無色非晶狀物之目標物(63.3 mg)。
旋光度：[α]D 26+2.74(c 0.31,MeOH).
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ 1.23(1H,t,J=6.7 Hz),1.60-1.77(1H,m),2.30-2.50(1H,m),2.62-2.73(1H,m),3.77(2H,dt,J=22.4,12.1 Hz),3.87(2H,q,J=6.7 Hz),5.16-5.29(2H,m),5.77-5.84(1H,m),6.71(1H,d,J=2.4 Hz),6.79-6.87(2H,m),7.07-7.14(2H,m),7.26(1H,d,J=7.9 Hz).
HRESIMS(+)：488.10694(就C21H28ClNO6PS而言，計算值488.10635).
<參考例16> (R)-2-烯丙基-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-環丙基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}丁烷-1-醇
將氯化氫-甲醇溶液(5-10%，15 mL)添加至參考例15之化合物(193mg)中，形成第1反應液。將該第1反應液於常溫攪拌1日。減壓蒸餾去除溶劑後，在氬氣環境下，添加乙腈(2.7 mL)，形成第2反應液。於冰冷卻下，將碘化三甲基矽烷(0.19 mL)添加至第2反應液中。其次，將第2反應液於相同溫度攪拌2小時。將大量過剩的冷水添加至第2反應液中，除去上清液後，將所獲得之褐色油狀物溶解於甲醇。減壓蒸餾去除溶劑後，將其殘渣溶解於四氫呋喃中，並添加乙腈至此溶液中，將析出物予以過濾，藉此獲得呈無色固體之目標物(63.3 mg)。
使用參考例3之化合物(1.5 g)及參考例8(1.13 g)，與參考例13同樣地進行反應，獲得呈綠色油狀物之目標物(2.2 g，含雜質)。在未經進一步精製之情況下，將其直接使用於後續反應中。
<參考例17> (R)-2-烯丙基-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-環丙基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-1-二甲氧基磷醯基氧基丁烷
使用參考例16之化合物(2.2 g，含雜質)，與參考例15同樣地進行反應，獲得呈茶褐色油狀物之目標物(1.43 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ0.57-0.60(2H,m),0.88-0.91(2H,m),1.44(9H,s),1.78-1.84(2H,m),1.96-2.04(1H,m),2.44-2.56(2H,m),2.68-2.73(2H,m),3.38(3H,s),3.77(3H,s),3.80(3H,s),4.12(1H,dd,J=9.8,4.3 Hz),4.23(1H,dd,J=9.8,4.3 Hz),4.59(1H,brs),5.15(2H,s),5.19-5.23(2H,m),5.76-5.85(1H,m),6.98(1H,d,J=8.6,1.8 Hz),7.00(1H,d,J=1.8 Hz),7.08(1H,d,J=7.3 Hz),7.09(1H,d,J=7.3 Hz),7.17(1H,d,J=8.6 Hz),7.23(1H,d,J=1.2 Hz).
ESIMS(+): 656[M+H]+.
<參考例18> (R)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-環丙基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-1-二甲氧基磷醯基氧基-2-(1-羥基丙基)丁烷
在氬氣環境下，將參考例17之化合物(1.41 g)溶解於四氫呋喃(20 mL)中，於冰冷卻下滴加硼烷-四氫呋喃複合物(1.01 mol/L四氫呋喃溶液，3.2 mL)，形成反應液。將該反應液於相同溫度攪拌1.5小時。然後，於冰冷卻下添加水(20 mL)及過硼酸鈉一水合物(644 mg)，於常溫攪拌3小時。將反應液以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：2)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(979 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ0.56-0.60(2H,m),0.87-0.92(2H,m),1.40(9H,s),1.60-1.66(2H,m),1.75-1.82(4H,m),2.68(2H,t,J=8.6 Hz),3.38(3H,s),3.66-3.69(2H,m),3.78(3H,d,J=3.7 Hz),3.80(3H,d,J=3.7 Hz),4.12-4.16(1H,m),4.22-4.26(1H,m),4.61(1H,brs),5.15(2H,s),6.97(1H,dd,J=8.6,2.5 Hz),6.98(1H,d,J=8.6,1.8 Hz),7.00(1H,d,J=1.8 Hz),7.06(1H,d,J=7.3 Hz),7.09-7.12(2H,m),7.23(1H,d,J=1.8 Hz).
ESIMS(+): 674[M+H]+.
<參考例19> (R)-2-胺基-4-{2-氯-4-(5-環丙基-2-羥基苯基硫基)苯基}-2-(1-羥基丙基)丁基磷酸單酯
使用參考例18之化合物(535 mg)，與實施例1同樣地進行反應，獲得呈無色非晶狀物之目標物(120 mg)。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ0.49-0.53(2H,m),0.80-0.84(2H,m),1.46-1.81(7H,m),2.61(2H,brs),3.33-3.39(2H,m),3.71(2H,brs),6.85(1H,d,J=8.6 Hz),6.92-6.99(4H,m),7.25(1H,d,J=7.3 Hz).
HRESIMS(+): 502.12175(就C22H30ClNO6PS而言，計算值502.12200).
<參考例20> (S)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(2-第三丁氧基羰基氧基-5-乙氧基苯基硫基)苯基}-2-丙基丁烷-1-醇
將參考例14之化合物(122 mg)溶解於乙醇(2 mL)中，添加10%鈀-活性碳(12 mg)，形成反應液。將該反應液在氫氣環境下(1 atm)，於常溫攪拌10小時。使用矽藻土除去不溶物後，減壓蒸餾去除濾液之溶劑，藉此獲得呈無色油狀物之目標物(123 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ0.96(3H,t,J=7.3 Hz),1.36(3H,t,J=7.3 Hz),1.39-1.58(4H,m),1.51(9H,s),1.59(9H,s),1.53-1.60(2H,m),1.75-1.84(1H,m),1.86-1.95(1H,m),2.60-2.74(2H,m),3.74(2H,d,J=6.1 Hz),3.94(2H,q,J=7.3 Hz),4.22(1H,brs),4.64(1H,brs),6.78-6.83(2H,m),7.09(1H,d,J=8.6 Hz),7.15-7.16(1H,m),7.33(1H,d,J=1.2 Hz).
ESIMS(+): 610[M+H]+.
<參考例21> (S)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(2-第三丁氧基羰基氧基-5-乙氧基苯基硫基)苯基}-1-二甲氧基磷醯基氧基-2-丙基丁烷 [化64]
使用參考例20之化合物(100 mg)，與參考例15同樣地進行反應，獲得呈無色油狀物之目標物(106 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ0.95(3H,t,J=7.3 Hz),1.47(9H,s),1.51(9H,s),1.63-1.82(5H,m),1.99-2.05(1H,m),2.64-2.69(2H,m),3.77(3H,d,J=1.2 Hz),3.94(2H,q,J=7.3 Hz),4.09-4.12(1H,m),4.23-4.26(1H,m),4.51(1H,brs),6.79-6.83(2H,m),7.09(1H,d,J=8.6 Hz),7.12(1H,d,J=7.9 Hz),7.15(1H,dd,J=7.9,1.8 Hz),7.33(1H,d,J=1.8 Hz).
ESIMS(+): 718[M+H]+.
[實施例2] (S)-2-胺基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羥基苯基硫基)苯基}-2-丙基丁基磷酸單酯
使用參考例21之化合物(103 mg)，與實施例1同樣地進行反應，獲得呈無色固體之目標物(37 mg)。
旋光度：[α]D 28-5.7(c 0.34,MeOH).
旋光度：[α]D 25+16.2°(c 0.5,DMF).
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ0.89(3H,t,J=7.3 Hz),1.23(3H,t,J=7.3 Hz),1.29-1.32(2H,m),1.50-1.75(4H,m),2.61-2.66(2H,m),3.70-3.81(2H,m),3.87(2H,q,J=7.3 Hz),6.71(1H,d,J=3.1 Hz),6.82(1H,dd,J=8.6,3.1 Hz),6.86(1H,d,J=8.6 Hz),7.10(1H,dd,J=8.0,1.8 Hz),7.12(1H,d,J=1.8 Hz),7.28(1H,d,J=8.0 Hz).
HRESIMS(+): 490.12195(就C21H30ClNO6PS而言，計算值490.12200).
<參考例22> (R)-2-烯丙基-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-第三丁基二甲基矽烷基氧基-2-羥基苯基硫基)苯基}丁烷-1-醇
使用參考例3之化合物(3.6 g)及參考例12之化合物(2.65 g)，與參考例13同樣地進行反應，獲得呈褐色油狀物之目標物(3.22 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.17(6H,s),0.97(9H,s),1.58(9H,s),1.81-1.88(2H,m),2.32(1H,dd,J=13.5,8.0 Hz),2.43(1H,dd,J=13.5,6.7 Hz),2.62-2.70(1H,m),3.68-3.78(2H,m),4.71(1H,brs),5.17-5.21(2H,m),5.80-5.90(1H,m),6.05(1H,s),6.87-6.98(4H,m),7.03(1H,d,J=1.8 Hz),7.10(1H,d,J=8.0 Hz).
ESIMS(+): 594[M+H]+.
<參考例23> (R)-2-烯丙基-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-第三丁基二甲基矽烷基氧基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}丁烷-1-醇
將碳酸鉀(446 mg)添加至參考例22之化合物(1.75 g)之丙酮(14.7 mL)溶液中，於冰冷卻下滴加氯甲基甲基醚(0.25 mL)，形成反應液。將該反應液於相同溫度攪拌4小時。將10%檸檬酸水溶液添加至反應液中，以乙酸乙酯萃取，將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(1.44 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.08(6H,s),0.91(9H,s),1.44(9H,s),1.78-1.95(2H,m),2.34(1H,dd,J=14.1,7.9 Hz),2.46(1H,dd,J=14.1,6.7 Hz),2.65-2.82(1H,m),3.45(3H,s),3.68-3.82(2H,m),4.74(1H,brs),5.13(2H,s),5.16-5.25(2H,m),5.80-5.95(1H,m),6.53(1H,d,J=3.1 Hz),6.68(1H,dd,J=9.2,3.1 Hz),7.00(1H,d,J=9.2 Hz),7.18(2H,s),7.32(1H,s).
ESIMS(+): 638[M+H]+.
<參考例24> (R)-2-烯丙基-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-羥基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}丁烷-1-醇 [化68]
於冰冷卻下將氟化四丁基銨(1.0 mol/L四氫呋喃溶液，6.20 mL)添加至參考例23之化合物(3.96 g)之四氫呋喃(31 mL)溶液中，形成反應液。將該反應液於相同溫度攪拌1小時。將水添加至反應液中，減壓蒸餾去除四氫呋喃，以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以水(20 mL)、飽和食鹽水依序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=12：1→1：2)予以精製。將藉由精製處理所獲得之固體懸浮於己烷-二乙醚(4：1)並予以濾取，藉此獲得呈無色固體之目標物(2.87 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 1,44(9H,s),1.80-2.03(2H,m),2.34(1H,dd,J=14.1,7.9 Hz),2.40-2.55(1H,m),2.70-2.85(2H,m),3.47(3H,s),3.65-3.78(2H,m),4.77(1H,brs),5.13(2H,s),5.17-5.27(2H,m),5.78-5.95(1H,m),6.45(1H,s),6.65(1H,dd,J=8.6,3.1 Hz),7.00(1H,d,J=8.6 Hz),7.21(2H,s),7.38(1H,s).
ESIMS(+): 524[M+H]+.
<參考例25> (R)-2-烯丙基-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(2-甲氧基甲基氧基-5-三氟甲磺醯基氧基苯基硫基)苯基}丁烷-1-醇 [化69]
在氬氣環境下，於冰冷卻下將三乙基胺(0.75 mL)、N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(954 mg)添加至參考例24之化合物(1.40 g)之二氯甲烷(13.4 mL)懸浮液中，形成反應液。將該反應液於常溫攪拌3小時。將N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(143 mg)進一步添加至反應液中，於常溫攪拌2小時。將水添加至反應液中，以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑。將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)予以精製，獲得呈無色固體之目標物(1.77g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 1,44(9H,s),1.83-2.00(2H,m),2.34(1H,dd,J=14.1,8.6 Hz),2.47(1H,dd,J=14.1,6.7 Hz),2.70-2.87(2H,m),3.47(3H,s),3.70-3.85(2H,m),4.75(1H,brs),5.18-5.26(2H,m),5.24(2H,s),5.80-5.96(1H,m),6.78(1H,d,J=3.1 Hz),7.05(1H,dd,J=9.2,3.1 Hz),7.16(1H,d,J=9.2 Hz),7.27(2H,s),7.43(1H,d,J=1.2 Hz).
ESIMS(+): 656[M+H]+.
<參考例26> (R)-2-烯丙基-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}丁烷-1-醇 [化70]
在氬氣環境下，將肆三苯基膦鈀(69.3 mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(33.3 mg)及氰化鋅(141 mg)添加至參考例25之化合物(200 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)溶液中，形成反應液。將該反應液於80℃攪拌4小時。放冷後，將水添加至反應液中，以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=12：1→1：2)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(114 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 1,45(9H,s),1.85-2.04(2H,m),2.36(1H,dd,J=13.9,8.5 Hz),2.47(1H,dd,J=13.9,6.7 Hz),2.70-2.86(2H,m),3.45(3H,s),3.70-3.84(2H,m),4.76(1H,brs),5.17-5.26(2H,m),5.29(2H,s),5.81-5.97(1H,m),7.13-7.21(2H,m),7.23-7.32(2H,m),7.42(1H,d,J=1.2 Hz),7.45(1H,dd,J=8.5,1.8 Hz).
ESIMS(+): 533[M+H]+.
<參考例27> (R)-2-烯丙基-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-1-二甲氧基磷醯基氧基丁烷 [化71]
使用參考例26之化合物(304 mg)，與參考例15同樣地進行反應，獲得呈無色油狀物之目標物(309 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 1,38(9H,s),1.60-1.73(1H,m),1.75-1.90(1H m),2.35-2.44(2H,m),2.62-2.72(2H,m),3.25(3H,s),3.65(3H,d,J=1.2 Hz),3.68(3H,d,J=1.2 Hz),3.95-4.05(1H,m),4.05-4.18(1H,m),5.08-5.20(2H,m),5.35(2H,s),5.68-5.84(1H,m),6.70(1H,brs),7.25-7.36(3H,m),7.39(1H,d,J=1.8 Hz),7.46(1H,d,J=1.8 Hz),7.63(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz).
ESIMS(+): 641[M+H]+.
<參考例28> (R)-2-烯丙基-2-胺基-4-{2-氯-4-(5-氰基-2-羥基苯基硫基)苯基}丁基磷酸單酯
使用參考例27之化合物(300 mg)，與實施例1同樣地進行反應，獲得呈無色固體之目標物(42.5 mg)。
旋光度：[α]D 25-9.0(c 0.50,MeOH).
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 1.60-1.82(2H,m),2.30-2.42(2H m),2.62-2.80(2H,m),3.68-3.88(2H,m),5.14-5.30(2H,m),5.72-5.90(1H,m),7.06(1H,d,J=8.5 Hz),7.14(1H,dd,J=8.5,1.8 Hz),7.26(1H,d,J=1.8 Hz),7.31(1H,d,J=8.5 Hz),7.50(1H,d,J=1.8 Hz),7.62(1H,dd,J=8.5,1.8 Hz).
HRESIMS(+): 469.07566(就C20H23ClN2O5PS而言，計算值469.07538).
<參考例29> (S)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-[2-氯-4-(5-羥基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁烷-1-醇
將參考例24之化合物(919 mg)溶解於乙醇(17.5 mL)中，添加10%鈀-活性碳(92 mg)，在氫氣環境下(1 atm)，於常溫攪拌17.5小時。將固形物以矽藻土過濾後，減壓蒸餾去除溶劑，獲得殘渣(916 mg)。將此殘渣溶解於乙醇(20 mL)中，添加10%鈀-活性碳(93 mg)，在氫氣環境下，於常溫攪拌5小時。添加10%鈀-活性碳(92 mg)，再攪拌14.5小時。使用矽藻土濾除不溶物，減壓蒸餾去除溶劑後，獲得呈膚色固體之目標物(850 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.97(3H,t,J=7.3 Hz),1.31-1.47(2H,m),1.44(9H,s),1.49-1.64(2H,m),1.83-2.02(2H,m),2.63-2.81(2H,m),3.48(3H,s),3.70(2H,d,J=6.1 Hz),4.33(1H,brs),4.65(1H,brs),4.95(1H,brs),5.14(2H,s),6.37-6.45(1H,m),6.64(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz),7.01(1H,d,J=8.6 Hz),7.20-7.25(2H,m),7.38-7.42(1H,m).
ESIMS(+): 526[M+H]+.
<參考例30> (S)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲基氧基-5-三氟甲磺醯基氧基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁烷-1-醇
使用參考例29之化合物(1.31 g)，與參考例25同樣地進行反應，獲得呈無色油狀物之目標物(1.20 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.97(3H,t,J=7.3 Hz),1.31-1.49(2H,m),1.44(9H,s),1.56-1.61(2H,m),1.80-1.88(1H,m),1.91-1.99(1H,m),2.67-2.80(2H,m),3.47(3H,s),3.75(2H,d,J=5.5 Hz),4.22(1H,brs),4.66(1H,s),5.24(2H,s),6.78(1H,d,J=2.8 Hz),7.05(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.16(1H,d,J=9.2 Hz),7.25-7.28(2H,m),7.43(1H,s).
ESIMS(+): 658[M+H]+.
<參考例31> (S)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-[2-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁烷-1-醇
使用參考例30之化合物(543 mg)，與參考例26同樣地進行反應，獲得呈無色固體之目標物(313 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.98(3H,t,J=7.3 Hz),1.31-1.45(2H,m),1.45(9H,s),1.56-1.62(2H,m),1.83-1.90(1H,m),1.94-2.02(1H,m),2.68-2.81(2H,m),3.46(3H,s),3.75-3.77(2H,m),4.20(1H,brs),4.66(1H,s),5.29(2H,s),7.15(1H,d,J=2.4 Hz),7.17(1H,d,J=8.6 Hz),7.25-7.28(2H,m),7.43(1H,d,J=1.5 Hz),7.46(1H,dd,J=8.6,1.5 Hz).
ESIMS(+): 535[M+H]+.
<參考例32> (S)-4-[4-(5-乙烯基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-第三丁氧基羰基胺基-2-丙基丁烷-1-醇
在氬氣環境下，將參考例30之化合物(525 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8.0 mL)中，添加正丁基乙醯基醚(0.512 mL，3.99 mmol)、三乙基胺(0.112 mL)、乙酸鈀(17.9 mg)及1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(65.8 mg)，形成反應液。將該反應液於80℃攪拌5.5小時。於冰冷卻下，添加1 mol/L鹽酸，於常溫攪拌1小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨3次，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1→1：1)予以精製，獲得呈無色固體之目標物(373 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.96(3H,t,J=7.3 Hz),1.30-1.44(2H,m),1.44(9H,s),1.55-1.59(2H,m),1.77-1.85(1H,m),1.89-1.96(1H,m),2.50(3H,s),2.62-2.75(2H,m),3.38(3H,s),3.72-3.74(2H,m),4.21(1H,brs),4.65(1H,s),5.27(2H,s),7.14-7.20(3H,m),7.30(1H,d,J=1.8 Hz),7.83(1H,d,J=2.1 Hz),7.87(1H,dd,J=8.6,2.1 Hz).
ESIMS(+): 552[M+H]+.
<參考例33> (S)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-[2-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷醯基氧基-2-丙基丁烷
使用參考例31之化合物(311 mg)，與參考例15同樣地進行反應，獲得呈無色固體之目標物(356 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.97(3H,t,J=7.3 Hz),1.34-1.45(2H,m),1.45(9H,s),1.63-1.76(2H,m),1.80-1.87(1H,m),2.02-2.10(1H,m),2.70-2.78(2H,m),3.45(3H,s),3.79(3H,d,J=11.0 Hz),3.80(3H,d,J=11.0 Hz),4.13(1H,dd,J=9.8,4.3 Hz),4.27(1H,dd,J=9.8,4.3 Hz),4.54(1H,brs),5.29(2H,s),7.14(1H,d,J=1.8 Hz),7.17(1H,d,J=8.6 Hz),7.25-7.27(2H,m),7.42(1H,d,J=1.8 Hz),7.46(1H,dd,J=8.6,1.8 Hz).
ESIMS(+): 643[M+H]+.
<參考例34> (S)-4-[4-(5-乙烯基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-第三丁氧基羰基胺基-1-二甲氧基磷醯基氧基-2-丙基丁烷 [化78]
使用參考例32之化合物(371 mg)，與參考例15同樣地進行反應，獲得呈無色固體之目標物(401 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 0.96(3H,t,J=7.3 Hz),1.31-1.42(2H,m),1.44(9H,s),1.59-1.71(2H,m),1.74-1.82(1H,m),1.97-2.07(1H,m),2.50(3H,s),2.64-2.72(2H,m),3.38(3H,s),3.78(3H,d,J=11.0 Hz),3.79(3H,d,J=11.0 Hz),4.11(1H,dd,J=9.8,4.9 Hz),4.25(1H,dd,J=9.8,4.9 Hz),4.52(1H,brs),5.27(2H,s),7.15-7.16(2H,m),7.19(1H,d,J=8.6 Hz),7.30(1H,d,J=1.8 Hz),7.84(1H,d,J=2.1 Hz),7.88(1H,dd,J=8.6,2.1 Hz).
ESIMS(+): 660[M+H]+.
<參考例35> (S)-2-胺基-4-[2-氯-4-(5-氰基-2-羥基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸單酯
使用參考例33之化合物(347 mg)，與實施例1同樣地進行反應，獲得呈無色固體之目標物(166 mg)。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 0.88(3H,t,J=7.3 Hz),1.25-1.36(2H,m),1.48-1.61(2H,m),1.67-1.78(2H,m),2.63-2.67(2H,m),3.70-3.81(2H,m),7.07(1H,d,J=8.6 Hz),7.14(1H,dd,J=8.6,1.8 Hz),7.26(1H,d,J=1.8 Hz),7.32(1H,d,J=8.6 Hz),7.48(1H,d,J=2.1 Hz),7.61(1H,dd,J=8.6,2.1 Hz).
HRESIMS(+): 471.09108(就C20H25ClN2O5PS而言，計算值471.09103).
<參考例36> (S)-4-[4-(5-乙烯基-2-羥基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-胺基-2-丙基丁基磷酸單酯
使用參考例34之化合物(393 mg)，與實施例1同樣地進行反應，獲得呈淡黃色固體之目標物(210 mg)。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 0.88(3H,t,J=7.3 Hz),1.24-1.37(2H,m),1.51-1.62(2H,m),1.68-1.77(2H,m),2.44(3H,s),2.62-2.66(2H,m),3.76-3.85(2H,m),7.04(1H,d,J=8.6 Hz),7.10(1H,dd,J=8.6,1.8 Hz),7.16(1H,d,J=1.8 Hz),7.29(1H,d,J=8.6 Hz),7.79(1H,d,J=2.1 Hz),7.85(1H,dd,J=8.6,2.1 Hz).
HRESIMS(+): 488.10680(就C21H28ClNO6PS而言，計算值488.10635).
<參考例37> (S)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-2-丙基丁烷-1-醇 [化81]
使用參考例6之化合物(830 mg)及參考例10之化合物(403 mg)，與參考例13同樣地進行反應，獲得(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羥基苯基硫基)苯基}-2-丙基丁烷-1-醇。使用所獲得之化合物，進一步與參考例23同樣地進行反應，獲得呈無色油狀物之目標物(139 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ0.96(3H,t,J=7.3 Hz),1.35(3H,t,J=6.7 Hz),1.38-1.42(1H,m),1.44(9H,s),1.55-1.60(1H,m),1.78-1.85(1H,m),1.88-1.98(1H,m),3.44(3H,s),3.74(2H,q,J=6.7 Hz),4.15(1H,brs),4.63(1H,brs),5.12(2H,s),6.69(1H,d,J=3.1 Hz),7.77(1H,dd,J=9.2,3.1 Hz),7.07(1H,d,J=9.2 Hz),7.16-7.17(2H,m),7.31-7.32(1H,m).
ESIMS(+): 554[M+H]+.
<參考例38> (S)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-2-丙基丁烷-1-醛
將參考例37之化合物(466 mg)溶解於二甲基亞碸(4.2 mL)中，添加三乙基胺(1.2 mL)及三氧化硫-吡啶複合物(699 mg)，形成反應液。將該反應液於常溫攪拌1.5小時。將冰水添加至反應液中後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=6：1)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(367 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ0.90(3H,t,J=7.3 Hz),1.08-1.10(1H,m),1.25-1.32(1H,m),1.35(3H,t,J=6.7 Hz),1.46(9H,s),1.59-1.68(1H,m),1.96-2.01(1H,m),2.12-2.18(1H,m),2.43-2.49(2H,m),2.57-2.62(1H,m),3.44(3H,s),3.92(2H,q,J=6.7 Hz),5.12(2H,s),5.38(1H,brs),6.70(1H,d,J=3.1 Hz),7.76(1H,dd,J=9.2,3.1 Hz),7.06-7.10(2H,m),7.14(1H,dd,J=8.0,1.8 Hz),7.30(1H,d,J=3.1 Hz),9.31(1H,s).
ESIMS(+): 552[M+H]+.
<參考例39> (S)-3-第三丁氧基羰基胺基-5-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-3-丙基-1-戊烯基膦酸二甲酯
將參考例37之化合物(466 mg)溶解於二甲基亞碸(4.2 mL)中，添加三乙基胺(1.2 mL)及三氧化硫-吡啶複合物(669 mg)，形成反應液。將該反應液於常溫攪拌1.5小時。將冰水添加至反應液中後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=6：1)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(367 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ0.90(3H,t,J=7.3 Hz),1.08-1.10(1H,m),1.25-1.32(1H,m),1.35(3H,t,J=6.7 Hz),1.46(9H,s),1.59-1.68(1H,m),1.96-2.01(1H,m),2.12-2.18(1H,m),2.43-2.49(2H,m),2.57-2.62(1H,m),3.44(3H,s),3.92(2H,q.J=6.7 Hz),5.12(2H,s),5.38(1H,brs),6.70(1H,d,J=3.1 Hz),6.76[KP2](1H,dd,J=9.2,3.1 Hz),7.06-7.10(2H,m),7.14(1H,dd,J=8.0,1.8 Hz),7.30(1H,d,J=3.1 Hz),9.31(1H,s).
ESIMS(+): 552 [M+H]+.
在氬氣環境下，將亞甲基二膦酸四甲酯(201 mg)溶解於四氫呋喃(7 mL)中，於-78℃滴加正丁基鋰(1.65 mol/L己烷溶液，0.52 mL)，形成反應液。將該反應液於相同溫度攪拌30分鐘。於-78℃將參考例38之化合物(367 mg)之四氫呋喃溶液(3 mL)滴加至反應液中，於常溫攪拌2小時。將飽和氯化銨水溶液添加至反應液中後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾而除去無水硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1→1：2)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(369 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ0.93(3H,t,J=7.3 Hz),1.30-1.32(4H,m),1.35(3H,t,J=6.7 Hz),1.44(9H,s),1.67-1.77(1H,m),2.01-2.09(1H,m),2.56-2.68(2H,m),3.46(3H,m),3.72(3H,s),3.75(3H,s),3.92(2H,q,J=7.3 Hz),5.12(2H,s),5.67(1H,t,J=17.7 Hz),6.69-6.77(3H,m),7.07(1H,d,J=7.3 Hz),7.11(1H,d,J=8.0 Hz),7.15(1H,dd,J=8.0,1.8 Hz),7.31(1H,d,J=1.8 Hz).
ESIMS(+): 658[M+H]+.
<參考例40> (S)-3-第三丁氧基羰基胺基-5-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-3-丙基戊基膦酸二甲酯
將參考例39之化合物(369 mg)溶解於吡啶(11 mL)中，添加偶氮二羧酸二鉀(1.09 g)及乙酸(0.48 mL)，形成反應液。將該反應液於常溫攪拌64小時。將反應液以甲苯稀釋後，使用矽藻土除去不溶物。減壓蒸餾去除濾液之溶劑，將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：2)予以精製，獲得呈無色油狀物之目標物(150 mg)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ0.95(3H,t,J=7.3 Hz),1.24-1.56(4H,m),1.35(3H,t,J=7.3 Hz),1.43(9H,s),1.69-1.77(2H,m),1.85-2.10(3H,m),2.60-2.64(2H,m),3.44(3H,m),3.73(3H,s),3.76(3H,s),3.92(2H,q,J=7.3 Hz),4.27(1H,brs),5.12(2H,s),6.69(1H,d,J=3.1 Hz),6.76(1H,dd,J=9.2,3.1 Hz),7.07(1H,d,J=9.2 Hz),7.12(1H,d,J=8.0 Hz),7.16(1H,dd,J=8.0,1.8 Hz),7.31(1H,d,J=1.8 Hz).
ESIMS(+): 660[M+H]+.
[實施例3] (S)-3-胺基-5-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羥基苯基硫基)苯基}-3-丙基戊基膦酸
使用參考例40之化合物(145 mg)，與實施例1同樣地進行反應，獲得呈無色固體之目標物(60 mg)。
旋光度：[α]D 23+1.8(c 0.32,MeOH).
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ0.88(3H,t,J=7.3 Hz),1.23(3H,t,J=6.7 Hz),1.29(2H,brs),1.54(4H,brs),1.70-1.81(4H,m),2.61(2H,brs),3.87(2H,q,J=6.7 Hz),6.70(1H,d,J=3.1 Hz),6.80-6.88(2H,m),7.09-7.12(2H,m),7.28(1H,d,J=8.0 Hz).
HRESIMS(+): 488.14296(就C22H32ClNO5PS而言，計算值488.14273).
其次，針對例示作為實施例之化合物，藉由實驗例1、實驗例2、實驗例3顯示支持有效性之成果。
<實驗例1>S1P(神經鞘胺醇-1-磷酸)所造成之受試化合物對於人類S1P3受體表現細胞之細胞內鈣移動之抑制作用
於含有10%胎牛血清及300 μg/mL遺傳黴素(Geneticin)之Ham’s F-12培養基中繼代培養人類S1P3受體表現CHO細胞。將此種人類S1P3受體表現CHO細胞以0.25%胰蛋白酶處理後，經由培養皿回收，浮游在含有10%胎牛血清及300 μg/mL遺傳黴素之Ham’s F-12培養基中。然後，人類S1P3受體表現CHO細胞係以2.5×104/100 μL/孔之方式播種於96孔黒色透明底盤(BD Falcon Biocoat)，於37℃、5% CO2下培養二晚。隔日，以100 μL之含有0.1%不含脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)之Ham’s F-12培養基將孔洗淨。進行該洗淨處理3次。換成含有0.1% BSA之Ham’s F-12培養基後，在設定於37℃之CO2培養箱中進行6小時血清飢餓處理。
6小時後，丟棄培養基，添加50 μL/孔之Fluo3載入緩衝液(Fluo3 loading buffer)，再培養1小時。另外，Fluo3載入緩衝液係調製如下。首先，將Fluo3-AM(Dojindo)與pluronic F-127(20% DMSO溶液，invitrogen)等量混合。接著，將Fluo3-AM與pluronic F-127之該混合溶液添加至Hanks-HEPES緩衝液(含有20 mM HEPES(pH7.4)、0.1% BSA(不含脂肪酸)、2.5 mM丙磺舒(probenecid)之Hank’s平衡鹽溶液)，使Fluo3-AM之終濃度成為4 μM，形成Fluo3載入緩衝液。
經1小時之培養後，以100μL之Hanks-HEPES緩衝液將孔洗滌3次。添加100μL之溶解有受試化合物(0.125nM、1.25nM、12.5nM、125nM、1.25μM)或DMSO之相同緩衝液，在微量盤螢光分光光度計(FLEX Station(Molecular Device公司))中於37℃培養30分鐘。然後，使用相同裝置，添加25 μL之基於階段稀釋法以終濃度之5倍濃度所作製之S1P(終濃度0.1 nM、1 nM、10 nM、100 nM、1 μM)，於激發波長485nm、檢驗波長525nm檢驗並測定基於鈣移動的Fluo3所產生之螢光。根據測定數據，算出從最大螢光強度減去最小螢光強度之值(螢光增加量)。使用所算出之螢光增加量，利用PRISM 4軟體(GraphPad)，進行S1P濃度與螢光增加量間之關係的曲線逼近。基於其結果，分別算出化合物未處理時及各濃度之化合物處理時的EC50值。基於該等數值進行Schild Plot分析，求出解離常數Kd值。另外，1 nmol/L>Kd值≧0.1 nmol/L係記為+，0.1 nmol/L>Kd值≧0.01 nmol/L係記為++，0.01 nmol/L>Kd值係記為+++，並示於表1。
<實驗例2>受試化合物對於人類S1P1受體表現細胞之細胞內鈣移動誘導試驗
於含有10%胎牛血清及300 μg/mL遺傳黴素之Ham’s F-12培養基中繼代培養人類S1P1受體表現CHO細胞。將此種人類S1P1受體表現CHO細胞以0.25%胰蛋白酶處理後，經由培養皿回收，浮游在含有10%胎牛血清及300 μg/mL遺傳黴素之Ham’s F-12培養基中。然後，人類S1P1受體表現CHO細胞係以2.5×104/100 μL/孔之方式播種於96孔黒色透明底盤(BD Falcon Biocoat)，於37℃、5% CO2下培養二晚。隔日，以100 μL之含有0.1%不含脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)之Ham’s F-12培養基將孔洗淨。進行該洗淨處理3次。換成含有0.1% BSA之Ham’s F-12培養基後，在設定於37℃之CO2培養箱中進行6小時血清飢餓處理。
6小時後，丟棄培養基，添加50 μL/孔之Fluo3載入緩衝液，再培養1小時。另外，Fluo3載入緩衝液係調製如下。首先，將Fluo3-AM(Dojindo)與pluronic F-127(20% DMSO溶液，invitrogen)等量混合。接著，將Fluo3-AM與pluronic F-127之該混合溶液添加至Hanks-HEPES緩衝液(含有20 mM HEPES(pH7.4)、0.1% BSA(不含脂肪酸)、2.5 mM丙磺舒之Hank’s平衡鹽溶液)，使Fluo3-AM之終濃度成為4 μM，形成Fluo3載入緩衝液。
經1小時之培養後，以100 μL之Hanks-HEPES緩衝液將孔洗滌3次。其次，添加100 μL之相同緩衝液，在微量盤螢光分光光度計(FLEX Station(Molecular Device公司))中於37℃培養15分鐘。然後，使用相同裝置，添加25 μL之溶解有DMSO之相同緩衝液、或基於階段稀釋法以終濃度之5倍濃度所作製之S1P或受試化合物(終濃度0.1 nM、1 nM、10 nM、100 nM、1 μM、10 μM)，於激發波長485nm、檢驗波長525nm檢驗並測定基於鈣移動的Fluo3所產生之螢光。根據測定數據，算出從最大螢光強度減去最小螢光強度之值(螢光增加量)，並將添加溶劑時之螢光增加量與使S1P以10-6M作用時之螢光增加量的差定為100%，算出受試化合物之螢光增加率(%)。將其視為受試化合物之細胞內鈣移動誘導作用，使用PRISM軟體(GraphPad)求出EC50值。
實施例1及實施例2之化合物的EC50值係大於10 μmol/L(>10 μmol/L)。又，使用實驗例1之方法對S1P1受體之拮抗作用進行評估之結果，實施例1及實施例2之化合物的Kd值係分別為2.66 nmol/L、1.60 nmol/L。
<實驗例3>盲腸穿孔結紮敗血症模式
本模式係廣泛使用為腸內細菌漏出所伴隨之多微生物性腹部敗血症模型。參考非專利文獻9(D. Rittirsch et al.,Nature Protocols,4,31(2009))所記載之方法進行。
[盲腸穿孔結紮(cecal ligation and puncture：LCP)敗血症鼠之製作]
使用Wistar Rat大鼠(日本Charles River，雄性，8週齡)。於異氟烷(Isoflurane)麻醉下將大鼠腹部切開，將盲腸取出於外。將盲腸以滅菌絲線結紮，使用18G注射針於盲腸前端部分開10個孔。將處置後之盲腸放回體內，縫合傷口。進而，以30 mL/kg之方式皮下投予生理食鹽水。然後，將大鼠放回籠中，觀察7日，求出生存率。
[受試化合物之投予方法]
受試化合物係由留置於大腿靜脈之套管以0.1 mg/kg/小時之方式持續投予。受試化合物之投予係於CLP處置終了時經過1小時後開始。
相較於媒劑投予組，實施例2之化合物投予組係顯現出生存曲線向右偏移之統計學上顯著的作用(生存延長作用，Log-rank檢定p<0.01)。又，媒劑投予組中，直至經過1日後為止，所有案例皆死亡，相對於此，實施例2之化合物投予組中，在3日後有25%生存，即便在經過7日後仍有12.5%生存，顯現出生存率改善作用。經由本結果，表明實施例2之化合物對於敗血症係有效。
由以上結果可知，本發明化合物係顯示對於人類S1P3受體優異的拮抗作用，另一方面，與人類S1P3受體拮抗作用相比較，對於人類S1P1受體之拮抗作用及促效作用係較弱或完全不顯示。又，亦確認本發明化合物係顯示對於敗血症優異的抑制効果。
(產業上之可利用性)
藉由本發明，可提供具有優異的S1P3拮抗活性及S1P3選擇性之二苯基硫醚衍生物。又，本發明之二苯基硫醚衍生物係溶血性、組織損傷性、及中樞抑制作用較弱或完全沒有，因而可安全地使用為醫藥。再者，本發明之二苯基硫醚衍生物在水溶液中呈安定。具有此等優異特性之本發明化合物係有用於作為呼吸道收縮、支氣管性氣喘、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺氣腫、氣管狹窄症、瀰漫性全細支氣管炎、感染、結締組織疾病或移植所伴隨之支氣管炎、瀰漫性肺淋巴管平滑肌瘤症、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺炎、特發性間質性肺炎、肺纖維症、敗血症、基於流行性感冒病毒、RS病毒感染之細胞素風暴、動脈硬化症、血管內膜肥厚、固態腫瘤、糖尿病性視網膜症、關節風濕症、心衰竭、缺血性再灌流損傷、蜘蛛膜下出血後之腦血管痙攣、冠狀血管痙攣所引起之心絞痛或心肌梗塞、絲球體性腎炎、血栓症、ARDS等之肺水腫所引起之肺疾患、心律不整、眼疾患、高眼壓症、青光眼、青光眼性視網膜症、視神經症、及黃斑變性症之預防或治療藥。

Claims (8)

  1. 一種二苯基硫醚衍生物或藥理學上容許之其鹽或該等之水合物，係如一般式(1)所示： [式(1)中，R1表示碳數1~6之烷氧基，R2表示丙基或烯丙基，X表示亞甲基或氧原子，Z表示鹵素原子]。
  2. 如申請專利範圍第1項之二苯基硫醚衍生物或藥理學上容許之其鹽或該等之水合物，其中，上述一般式(1)所示之化合物係由一般式(1a)所表示： [式(1a)中，R1，R2係如上述]。
  3. 如申請專利範圍第1項之二苯基硫醚衍生物或藥理學上容許之其鹽或該等之水合物，其中，上述一般式(1)所示之化合物為(R)-2-烯丙基-2-胺基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羥基苯基硫基)苯基}丁基磷酸單酯，或 (S)-2-胺基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羥基苯基硫基)苯基}-2-丙基丁基磷酸單酯。
  4. 一種醫藥，其包含申請專利範圍第1至3項中任一項之二苯基硫醚衍生物或藥理學上容許之其鹽或該等之水合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥，其係呼吸道收縮、支氣管性氣喘、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺氣腫、氣管狹窄症、瀰漫性全細支氣管炎、感染、結締組織疾病或移植所伴隨之支氣管炎、瀰漫性肺淋巴管平滑肌瘤症、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺炎、特發性間質性肺炎、肺纖維症、敗血症、或基於流行性感冒病毒或RS病毒感染的細胞素風暴(cytokine storm)之治療或預防藥。
  6. 如申請專利範圍第4項之醫藥，其係動脈硬化症、血管內膜肥厚、固態腫瘤、糖尿病性視網膜症、關節風濕症、心衰竭、缺血性再灌流損傷、蜘蛛膜下出血後之腦血管痙攣、冠狀血管痙攣所引起之心絞痛或心肌梗塞、絲球體性腎炎、血栓症、肺水腫所引起之肺疾患、心律不整、眼疾患、高眼壓症、青光眼、青光眼性視網膜症、視神經症或黃斑變性症之治療或預防藥。
  7. 如申請專利範圍第4項之醫藥，其係敗血症之治療或預防藥。
  8. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至3項中任 一項之二苯基硫醚衍生物或藥理學上容許之其鹽或該等之水合物、及藥學上容許之載體。
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