CN103261209B

CN103261209B - 二苯硫醚衍生物和含有其作为活性成分的药品

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Publication number: CN103261209B
Application number: CN201180061536.9A
Authority: CN
Inventors: 石川红美; 古贺滋; 河野靖志; 藤井清; 吉川谦
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-12-21
Filing date: 2011-12-20
Publication date: 2016-07-13
Anticipated expiration: 2031-12-20
Also published as: CL2013001329A1; MX2013005568A; RU2013133810A; AU2011346254B2; KR20140020240A; EP2657241A4; JP5795333B2; RU2566296C2; IL226048A; AU2011346254A1; JPWO2012086184A1; US20130261089A1; WO2012086184A1; NZ610866A; EP2657241A1; SA111330084B1; BR112013015701A2; EP2657241B1; CN103261209A; CA2817688A1

Abstract

[课题]为了提供可用作具有优异S1P3拮抗活性的药品的二苯硫醚衍生物。[解决方案]通过对具有S1P3拮抗活性的化合物的制造的深入研究，本发明人已经发现，通式(1)所示的二苯硫醚衍生物（其中R1代表具有1?6个碳原子的烷氧基，R2代表丙基或烯丙基，X代表亚甲基或氧原子，且Z代表卤素原子）具有优异的S1P3拮抗活性。[化学式1]。

Description

二苯硫醚衍生物和含有其作为活性成分的药品

技术领域

本发明涉及有效作为药物的新型二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，和1-磷酸鞘氨醇3（S1P3）受体-拮抗剂和含有其作为活性成分的药物。

背景技术

1-磷酸鞘氨醇（S1P）被认为仅是鞘氨醇代谢中的中间代谢物。但是，已经报道，S1P具有细胞生长促进作用和细胞运动功能控制作用，现在清楚的是，S1P是表现出各种生理作用，如细胞凋亡作用、细胞形态调节作用和血管收缩的新型脂质介质（非专利文献1和2）。

这种S1P兼具两种作用，作为胞内第二信使的作用和作为胞内介质的作用。对S1P作为胞内介质的作用的研究尤其活跃。已经报道，经由细胞膜表面上存在的许多G蛋白偶联受体传播信息（EndothelialDifferentiationGene, EDG）（非专利文献1和3）。目前，S1P受体的五种亚类是已知的，包括Edg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6和Edg-8，分别被称作S1P₁、S1P₃、S1P₂、S1P₄和S1P₅。

根据对这些S1P受体的各种研究，已经报道，对这种受体表现出激动或拮抗作用的所谓S1P受体调节剂对众多疾病有效。专利文献2和非专利文献4至7报道，S1P3拮抗剂有效作为呼吸道收缩、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、气管狭窄、弥漫性泛细支气管炎、由感染、结缔组织病或移植造成的支气管炎、弥漫性错构肺血管肌瘤症（diffusepulmonary hamartoangiomyomatosis）、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎、特发性间质性肺炎、肺纤维化、脓毒症或由流感病毒或RS病毒感染造成的细胞因子风暴的治疗或预防药物。

此外，专利文献3至6表明，S1P3拮抗剂对动脉硬化、血管内膜肥厚、实体瘤、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、心脏停搏、缺血再灌注障碍、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、由冠状血管痉挛造成的心绞痛或心肌梗死、肾小球肾炎、血栓症、由肺水肿造成的肺病如ARDS、心律失常、眼病、眼高血压、青光眼、青光眼视网膜病变、视神经病变、黄斑变性等也有效。

此外，尽管目前在有效作为脓毒症治疗药物的药物中存在人活化蛋白C的重组形式（rhAPC），但rhAPC也可能造成出血副作用。因此，需要开发没有表现出这样的副作用的新型脓毒症治疗或预防药物。非专利文献5和7报道了基于使用S1P3敲除小鼠的分析，S1P3受体促成由脓毒症造成的多器官衰竭，由此表明S1P3拮抗剂可有效作为脓毒症治疗或预防药物。此外，已经报道，S1P1拮抗剂提高血管壁渗透率和造成肺水肿（非专利文献8）。因此，为了使新型脓毒症治疗或预防药物具有高安全度，治疗或预防药物应具有弱的S1P1拮抗作用，优选表现出S1P1激动作用，更优选不表现出对S1P1受体的作用。

已知的S1P受体调节剂包括例如专利文献1中所述的下列通式(A)所示的化合物，

[式1]

（在式(A)中，R¹代表氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的卤化或未卤化低级烷基、羟基、苯基、芳烷基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、三氟甲氧基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的苯氧基、环己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂酰氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、羟甲基、羟乙基、具有1至4个碳原子的低级烷基硫基、具有1至4个碳原子的低级烷基亚硫酰基、具有1至4个碳原子的低级烷基磺酰基、苄基硫基、乙酰基、硝基或氰基；R²代表氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的卤化或未卤化低级烷基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、芳烷基或芳烷氧基；R³代表氢原子、卤素原子、三氟甲基、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、羟基、苄氧基、苯基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基甲基或具有1至4个碳原子的低级烷基硫基；R⁴代表氢原子、卤素原子、三氟甲基、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基甲基、具有1至4个碳原子的低级烷基硫甲基、羟甲基、苯基或芳烷基；R⁵代表氢原子或具有1至4个碳原子的低级烷基；X代表O、S、SO或SO₂；且Y代表-CH₂O-、-CH₂-、-CH=CH-、-CF=CF-、-CH₂CH₂-、-CH₂CFH-、-CH₂CF₂-或-CH(OH)CF₂-。）。

但是，专利文献1不包括具有用羟基取代苯基的二苯硫醚骨架的2-氨基磷酸单酯衍生物或3-氨基膦酸衍生物。此外，具有该结构的2-氨基磷酸单酯衍生物或3-氨基膦酸衍生物表现出优异的S1P3受体-拮抗作用的事实也不是已知的。

已知S1P受体调节剂的其它实例包括专利文献6中的下列通式(B)所示的化合物，

[式2]

（在式(B)中，R¹代表氯原子、具有1至3个碳原子的直链烷基或三氟甲基；R²代表氟原子或氯原子；R³代表具有1至3个碳原子的直链烷基；X代表氧原子或硫原子；且n是指2或3的整数）。

此外，在通式(B)所示的化合物中，已经报道了通式(Ba)所示的旋光化合物。

[式3]

（在式(Ba)中，R¹、R³、X和n如上定义）。

已经报道，通式(Ba)所示的旋光化合物具有弱S1P3激动作用和对S1P1和/或S1P4的优异激动作用。但是，具有与通式(Ba)所示的旋光化合物相反的不对称中心的化合物不是已知的。此外，这样的旋光化合物表现出优异的S1P3受体-拮抗作用的事实也不是已知的。

专利文献1 WO04074297小册子

专利文献2 WO03020313小册子

专利文献3 日本专利申请公开No. 2005-247691

专利文献4 WO07043568小册子

专利文献5 WO06063033小册子

专利文献6 WO08018427小册子

非专利文献1 Y. Takuma等人, Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3(2001).

非专利文献2 Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19(1998).

非专利文献3 H. Okazaki等人, Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104(1993).

非专利文献4 Y. Gon等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 102(26),9270(2005).

非专利文献5 F. Nissen等人, Nature,452,654(2008)

非专利文献6 D. Christina等人, Am.J.Pathol.,170(1),281(2007)

非专利文献7 F. Nissen等人, Blood,113(12),2859(2009)

非专利文献8 M.G.Sanna等人, Nature Chemical biology,2,434(2006)。

发明内容

本发明要解决的问题

本发明的目的是提供具有优异的S1P3拮抗活性的二苯硫醚衍生物。

解决问题的手段

通过对S1P3 拮抗剂的深入研究，本发明人发现，一种新型二苯硫醚衍生物具有优异的S1P3拮抗作用，由此完成本发明。

具体而言，本发明的第一方面涉及通式(1)所示的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物。

[化学式4]

（在式(1)中，R¹代表具有1至6个碳原子的烷氧基，R²代表丙基或烯丙基，X代表亚甲基或氧原子，且Z代表卤素原子）。

此外，本发明的第二方面涉及根据本发明的第一方面的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，其中通式(1)所示的化合物由通式(1a)表示。

[化学式5]

（在式(1a)中，R¹和R²如本发明的第一方面中定义）。

本发明的第三方面涉及根据本发明的第一方面的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，其中通式(1)所示的化合物是(R)-2-烯丙基-2-氨基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟苯基硫基)苯基}丁基磷酸单酯或(S)-2-氨基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟苯基硫基)苯基}-2-丙基丁基磷酸单酯。

本发明的第四方面涉及包含根据本发明的第一至第三方面任一项的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物的药物。

此外，本发明的第五方面涉及根据本发明的第四方面的药物，其中所述药物是呼吸道收缩、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、气管狭窄、弥漫性泛细支气管炎、由感染、结缔组织病或移植造成的支气管炎、弥漫性错构肺血管肌瘤症、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎、特发性间质性肺炎、肺纤维化、脓毒症或由流感病毒或RS病毒感染造成的细胞因子风暴的治疗或预防药物。

再进一步地，本发明的第六方面涉及根据本发明的第四方面的药物，其中所述药物是动脉硬化、血管内膜增厚、实体瘤、糖尿病视网膜病变、关节风湿病、心脏停搏、缺血再灌注障碍、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、由冠状血管痉挛造成的心绞痛或心肌梗死、肾小球肾炎、血栓症、由肺水肿造成的肺病、心律失常、眼病、眼高血压、青光眼、青光眼视网膜病变、视神经病变或黄斑变性的治疗或预防药物。

此外，本发明的第七方面涉及根据本发明的第四方面的药物，其中所述药物是脓毒症的治疗或预防药物。

此外，本发明的第八方面涉及包含根据本发明的第一至第三方面任一项的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

发明效果

根据本发明，二苯硫醚衍生物具有优异的S1P3拮抗作用并可提供S1P3选择性。此外，本发明的二苯硫醚衍生物可安全地用作药物，因为其几乎或完全不造成溶血、组织损伤或中枢抑制作用。此外，本发明的二苯硫醚衍生物在水溶液中稳定。具有这些优异性质的本发明的化合物有效作为脓毒症、呼吸道收缩、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、气管狭窄、弥漫性泛细支气管炎、由感染、结缔组织病或移植造成的支气管炎、弥漫性错构肺血管肌瘤症、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎、特发性间质性肺炎、肺纤维化、由流感病毒或RS病毒感染造成的细胞因子风暴（过度生成）、动脉硬化、血管内膜增厚、实体瘤、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、心脏停搏、缺血再灌注障碍、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、由冠状血管痉挛造成的心绞痛或心肌梗死、肾小球肾炎、血栓症、由肺水肿造成的肺病如ARDS、心律失常、眼病、眼高血压、青光眼、青光眼视网膜病变、视神经病变和黄斑变性的预防或治疗。

发明实施方式

在下列说明书中，通过参考已提供的定义，可省略通式中的官能团的定义。这些参考定义是指在实施方案的下列说明中提供的定义。自然应该理解的是，这些参考定义不是指如现有技术提到的该化合物上的官能团的定义。

本说明书中所用的“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

“具有1至6个碳原子的烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基和叔丁氧基。

此外，在本发明中，为了获得优异的S1P3拮抗作用和为了活体的安全性，优选R¹为具有1至6个碳原子的烷氧基，特别优选乙氧基。

此外，优选R²是丙基或烯丙基。

再进一步地，优选X是亚甲基或氧原子，特别优选氧原子。

此外，优选Z是卤素原子，特别优选氯原子。

本发明中的药学上可接受的盐的实例包括酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐，和碱性加成盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或铝盐。

在通式(1)所示的化合物中，可以根据例如下列合成途径A制备其中X是氧原子的化合物，尤其是通式(1d)所示的化合物。

[式6]

（在式(1d)中，R¹代表具有1至6个碳原子的烷氧基，R²代表丙基或烯丙基，且Z代表卤素原子）。

<合成途径A>

[式7]

在合成途径A中，可以通过使通式(2)所示的旋光化合物与通式(3)所示的化合物在碱存在下反应制备通式(4)所示的旋光化合物（步骤A-1）。

[式8]

（在式(4)中，R³代表具有1至6个碳原子的烷基；且R²如上定义）。

[式9]

（在式(2)中，R³如上定义）。

[式10]

（在式(3)中，A^a代表典型离去基，如卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；且R²如上定义）。

具体而言，首先，在反应溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃或二乙醚中，在-78℃下使用碱处理通式(2)所示的化合物。然后，使通式(3)所示的化合物在-78℃下与通式(2)所示的化合物的所得阴离子反应。接着，将温度逐渐升至常温以获得通式(4)所示的化合物。该反应中可用的碱的实例包括正丁基锂和二异丙基氨基化锂，优选正丁基锂。

在本说明书中，术语“常温”是指如日本药典中规定的15至25℃。

在合成途径A中，可以通过使通式(4)所示的旋光化合物与通式(5)所示的化合物在碱存在下反应制备通式(6)所示的旋光化合物（步骤A-2）。

[式11]

（在式(6)中，A^b代表典型离去基，如卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；且R²、R³和Z如上定义）。

[式12]

（在式(5)中，A^c代表典型离去基，如卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；且A^b和Z如上定义）。

具体而言，首先，在反应溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃或二乙醚中，在-78℃下使用碱处理通式(4)所示的化合物。然后，使通式(5)所示的化合物在-78℃下与通式(4)所示的化合物的所得阴离子反应。接着，将温度逐渐升至常温以获得通式(6)所示的化合物。该反应中可用的碱的实例包括正丁基锂和二异丙基氨基化锂，优选正丁基锂。

在合成途径A中，可以通过对通式(6)所示的化合物施以酸解，然后用典型保护剂保护氨基来制备通式(7)所示的化合物。

[式13]

（在式(7)中，R⁴代表氨基的常用保护基；且A^b、R²、R³和Z如上定义）。

只要其保护氨基，则式(7)中的R⁴不受特别限制。例如，可以使用酰基，如乙酰基，或氨基甲酸酯，如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基（步骤A-3）。

具体而言，首先，在无机或有机酸中或在无机或有机酸和水或有机溶剂的混合溶液中，在常温下对通式(6)所示的化合物施以酸解。在此，作为无机酸，可以使用盐酸、氢溴酸等。作为有机酸，可以使用三氟乙酸等。此外，作为有机溶剂，可以使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙酸乙酯等。其中，优选使用三氟乙酸水溶液进行酸解。

接着，在用碱中和以获得氨基酯后，该氨基酯和酰基氯或酸酐在溶剂中在0℃至常温下反应以获得通式(7)所示的化合物。这一步骤中可用的溶剂的实例包括乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇和乙腈。作为酰基氯，可以使用乙酰氯、苄氧基羰基氯等。作为酸酐，可以使用乙酸酐、二碳酸二叔丁酯等。其中，优选使用二碳酸二叔丁酯进行该反应。

在合成途径A中，可以通过还原通式(7)所示的化合物制备通式(8)所示的化合物（步骤A-4）。

[式14]

（在式(8)中，A^b、R²、R⁴和Z如上定义）。

例如, 在反应溶剂，如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙醇、甲醇等中，在0℃至回流温度下，优选在室温下使用还原剂还原通式(7)所示的化合物。可用的还原剂的实例包括硼烷、烷基硼烷衍生物如9-硼双环[3.3.1]壬烷（9-BBN）、金属氢化物络合物如二异丁基氢化铝（(iBu)₂AlH）、硼氢化钠（NaBH₄）、硼氢化锂（LiBH₄）、氢化锂铝（LiAlH₄）等。该还原剂优选是硼氢化锂。

在合成途径A中，可以通过使通式(8)所示的化合物和通式(9)所示的化合物反应制备通式(10)所示的化合物。

[式15]

（在式(10)中，R⁵代表氢原子或酚式羟基的一般保护基；且R¹、R²、R⁴和Z如上定义）。

[式16]

（在式(9)中，R¹和R⁵如上定义）。

只要其保护酚式羟基，则酚式羟基的一般保护基不受特别限制。例如，可以使用甲基、苄基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基或叔丁氧基羰基（步骤A-5）。

例如，可以在反应溶剂，如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃或二乙醚中在无机或有机碱存在下使用催化剂在常温至回流温度下进行该反应。可用的无机碱的实例包括碳酸钠或叔丁醇钾。可用的有机碱的实例包括二异丙基乙胺。此外，可用的催化剂的实例包括钯化合物，如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(II)。优选使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。

膦化合物，如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、双[2-(二苯基膦基)苯基]醚或1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁可作为反应加速剂添加到反应溶剂中。

在合成途径A中，可以通过使通式(10)所示的化合物和通式(11)所示的化合物反应制备通式(12)所示的化合物（步骤A-6）。

[式17]

（在式(12)中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Z如上定义）。

[式18]

（在式(11)中，R³如上定义）。

例如，可以在四溴化碳和吡啶存在下，不使用溶剂或使用溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或二乙醚，在0℃至常温下进行该反应。

在合成途径A中可以通过对通式(12)所示的化合物施以酸解或亲核试剂，如三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘的处理来制备通式(1d)所示的化合物（步骤A-7）。

对酸解反应而言，可以在无机酸如盐酸或氢溴酸中或在有机溶剂如甲醇或乙醇和无机酸的混合溶液中在回流温度下进行酸解。此外，可以通过在0℃至常温下使用乙腈或二氯甲烷作为优选反应溶剂使三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘反应来进行使用亲核试剂的处理。或者，也可以通过使三甲基甲硅烷基氯和溴化钠的组合或三甲基甲硅烷基氯和碘化钠的组合反应来进行用亲核试剂的处理。

在合成途径A中，也可以根据例如下列合成途径B制备通式(7)所示的化合物。

<合成途径B>

[式19]

在合成途径B中，可以根据与步骤A-2中相同的方法使用通式(13)所示的旋光化合物和通式(5)所示的化合物制备通式(14)所示的旋光化合物（步骤B-1）。

[式20]

（在式(14)中，A^b、R³和Z如上定义）。

[式21]

（在式(13)中，R³如上定义）。

在合成途径B中，可以根据与步骤A-1中相同的方法使用通式(14)所示的旋光化合物和通式(3)所示的化合物制备通式(15)所示的旋光化合物（步骤B-2）。

[式22]

（在式(15)中，A^b、R²、R³和Z如上定义）。

在合成途径B中，可以根据与步骤A-3中相同的方法使用通式(15)所示的化合物制备通式(7)所示的化合物（步骤B-3）。

在合成途径A中，可以根据例如下列合成途径C制备通式(10)所示的化合物。

<合成途径C>

[式23]

在合成途径C中，可以根据与步骤A-2中相同的方法使用通式(4)所示的旋光化合物和通式(16)所示的化合物制备通式(17)所示的旋光化合物（步骤C-1）。

[式24]

（在式(17)中，R¹、R²、R³、R⁵和Z如上定义）。

[式25]

（在式(16)中，R¹、R⁵、A^c和Z如上定义）。

在合成途径C中，可以根据与步骤A-3中相同的方法使用通式(17)所示的化合物制备通式(18)所示的化合物（步骤C-2）。

[式26]

（在式(18)中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Z如上定义）。

在合成途径C中，可以根据与步骤A-4中相同的方法使用通式(18)所示的化合物制备通式(10)所示的化合物（步骤C-3）。

在合成途径C中，可以根据例如下列合成途径D制备通式(18)所示的化合物。

<合成途径D>

[式27]

在合成途径D中，可以根据与步骤A-2中相同的方法使用通式(13)所示的旋光化合物和通式(16)所示的化合物制备通式(19)所示的旋光化合物（步骤D-1）。

[式28]

（在式(19)中，R¹、R³、R⁵和Z如上定义）。

在合成途径D中，可以根据与步骤A-1中相同的方法使用通式(19)所示的旋光化合物和通式(3)所示的化合物制备通式(20)所示的旋光化合物（步骤D-2）。

[式29]

（在式(20)中，R¹、R²、R³、R⁵和Z如上定义）。

在合成途径D中，可以根据与步骤A-3中相同的方法使用通式(20)所示的化合物制备通式(18)所示的化合物（步骤D-3）。

在合成途径A中，在通式(10)所示的化合物中，可以通过例如下列合成途径E制备其中R¹是氰基或乙酰基且R⁵是酚的一般保护基的化合物，尤其是通式(10a)所示的化合物。

[式30]

（在式(10a)中，R^1a代表乙酰基或氰基，且R^5a代表酚式羟基的一般保护基；且R²、R⁴和Z如上定义）。

只要其保护酚式羟基，则R^5a不受特别限制。例如，可以使用甲基、苄基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基或叔丁氧基羰基。

<合成途径E>

[式31]

在合成途径E中，可以根据与步骤A-5中相同的方法使用通式(8)所示的旋光化合物和通式(21)所示的化合物制备通式(22)所示的旋光化合物。

[式32]

（在式(22)中，R^5b代表酚式羟基的一般保护基；且R²、R⁴和Z如上定义）。

[式33]

（在式(21)中，R^5b如上定义）。

只要其保护酚式羟基，则R^5b不受特别限制。例如，可以使用甲基、苄基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基或叔丁氧基羰基（步骤E-1）。

在合成途径E中，可以通过保护通式(22)所示的化合物的酚式羟基来制备通式(23)所示的化合物（步骤E-2）。

[式34]

（在式(23)中，R²、R⁴、R^5a、R^5b和Z如上定义）。

可以通过常用于保护酚式羟基的任何技术进行该反应。例如，可以在溶剂，如乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿中，在无机或有机碱存在下，通过使通式(22)所示的化合物与氯化物或酰基氯反应来进行该反应。作为无机碱，可以使用碳酸钾等。作为有机碱，可以使用三乙胺、二异丙基乙胺等。此外，可用的氯化物的实例包括甲氧基甲基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯和苄基氯。可用的酰基氯的实例包括乙酰氯。其中，优选使用甲氧基甲基氯保护酚式羟基。此外，可以通过在0℃至常温下反应来进行反应。

在合成途径E中，可以通过除去通式(23)所示的化合物中的R^5b来制备通式(24)所示的化合物（步骤E-3）。

[式35]

（在式(24)中，R²、R⁴、R^5a和Z如上定义）。

该反应不受特别限制，只要该技术常用于除去酚式羟基的保护基并且不除去R^5a。描述了一种实例，其中R^5b是甲硅烷基保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基。在这种情况下，可以在反应溶剂，如四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷中使用氟化合物，如四丁基氟化铵或氟化氢 -吡啶，优选四丁基氟化铵进行脱保护反应。这种脱保护反应可以在0℃至回流温度，优选在0℃下进行。

在合成途径E中，可以通过使通式(24)所示的化合物与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺反应制备通式(25)所示的化合物（步骤E-4）。

[式36]

（在式(25)中，R²、R⁴、R^5a和Z如上定义）。

例如，可以通过在0℃至80℃下，优选在室温下使用溶剂，如二氯甲烷、氯仿、甲苯等在有机碱，如吡啶、三乙胺等存在下与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺反应来进行该反应。

在合成途径E中，可以根据使用氰化锌的已知方法（例如Synth. Commun., 25,3255-3261 (1995)）或使用Heck反应的已知方法（例如J. Org., Chem., 55, 3654-3655(1990)）由通式(25)所示的化合物制备通式(10a)所示的化合物（步骤E-5）。

将描述一个实例，其中R^1a是氰基。在这种情况下，可以在常温至回流温度下在氰化锌存在下在反应溶剂，如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等中使用催化剂进行该反应。可用的催化剂的实例包括钯化合物，如四三苯基膦钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，优选四三苯基膦钯(0)。此外，膦化合物，如1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁或1,3-双(二苯基膦基)-丙烷可作为反应加速剂添加到反应溶剂中。

将描述另一实例，其中R^1a是乙酰基。在这种情况下，可以在有机碱存在下使用催化剂和反应加速剂、在溶剂如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等中通过与丁基乙烯基醚反应来进行该反应。作为有机碱，可以使用三乙胺、二异丙基乙胺等。此外，作为催化剂，可以使用乙酸钯(II)。作为反应加速剂，可以使用1,3-双(二苯基膦基)-丙烷。可以在常温至回流温度下进行该反应。

在通式(1)所示的化合物中，可以例如根据下列合成途径F制备其中X是亚甲基的化合物，尤其是通式(1e)所示的化合物。

[式37]

（在式(1e)中，R¹、R²和Z如上定义）。

<合成途径F>

[式38]

在合成途径F中，可以通过通式(10)所示的化合物的氧化制备通式(26)所示的化合物（步骤F-1）。

[式39]

（在式(26)中，R¹、R²、R⁴、R⁵和Z如上定义）。

可以使用常用氧化法进行该反应以由醇生成醛。该氧化处理的实例包括使用氧化铬 - 吡啶络合物，如氯铬酸吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓的氧化处理或使用高价碘的氧化，如戴斯马丁氧化。或者，可以使用二甲亚砜氧化，其使用各种二甲亚砜活化剂，如草酰氯、三氟乙酸酐、乙酸酐、二环己基碳二亚胺或三氧化硫 - 吡啶络合物。

在合成途径F中，可以通过例如使通式(26)所示的化合物和通式(27)所示的化合物在反应溶剂中在碱存在下反应制备通式(29)所示的化合物。

[式40]

（在式(29)中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Z如上定义）。

[式41]

（在式(27)中，R³如上定义）。

该反应中可用的碱的实例包括氢化钠、氢化钾、醇钠、醇钾或正丁基锂，优选正丁基锂。作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二乙醚或1,4-二氧杂环己烷。此外，可以将反应温度设定为-78℃至常温。

在合成途径F中，可以通过还原通式(29)所示的化合物制备通式(30)所示的化合物（步骤F-3）。

[式42]

（在式(30)中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Z如上定义）。

例如，可以在用于催化氢化的催化剂存在下在溶剂，如乙醇、甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中在常压至提高的氢压下在常温下进行该反应。可用的用于催化氢化的催化剂的实例包括钯碳、铂碳、氧化铂、铑碳或钌碳。

此外，也可以通过二酰亚胺还原进行该反应。例如，可以在溶剂，如吡啶、乙醇、甲醇、二甲亚砜或1,4-二氧杂环己烷中在常温至加热至回流的温度下在乙酸存在下使用偶氮二甲酸钾进行该反应。

在合成途径F中，可以根据与步骤A-7中相同的方法使用通式(30)所示的化合物制备通式(1e)所示的化合物（步骤F-4）。

此外，可以根据WO 03029184、WO 03029205、WO 04026817、WO 04074297和WO050444780小册子中所述的方法进行通式(16)所示的化合物的合成方法。

本发明的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物表现出优异的S1P3拮抗作用并可用于制造基于鞘氨醇1-磷酸3（S1P3）受体-拮抗作用的药物。更具体地，具有至少一种或多种这样的化合物作为活性成分的药物有效作为已知以S1P3拮抗剂为有效的治疗或预防药物的疾病的治疗或预防药物。S1P3拮抗剂已知为其有效的治疗或预防药物的疾病的实例包括脓毒症、呼吸道收缩、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、气管狭窄、弥漫性泛细支气管炎、由感染、结缔组织病或移植造成的支气管炎、弥漫性错构肺血管肌瘤症、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎、特发性间质性肺炎、肺纤维化或由流感病毒或RS病毒感染造成的细胞因子风暴。

此外，除上述疾病外，本发明的药物也有效治疗或预防已知S1P3拮抗作用对其有效的疾病。已知S1P3拮抗作用对其有效的疾病的实例包括动脉硬化、血管内膜增厚、实体瘤、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、心脏停搏、缺血再灌注障碍、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、由冠状血管痉挛造成的心绞痛或心肌梗死、肾小球肾炎、血栓症、由肺水肿造成的肺病如ARDS、心律失常、眼病、眼高血压、青光眼、青光眼视网膜病变、视神经病变和黄斑变性。

本发明的药物可以口服给药。或者，本发明的药物也可通过非口服途径给药，如直肠、皮下、静脉、肌内或经皮。

为了用作药物，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或水合物可以为固体组合物、液体组合物或一些其它组合物的形式。按需要选择最佳形式。可以通过混合本发明的化合物与药学上可接受的载体来制备本发明的药物组合物。具体而言，可以通过普通配制技术以片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、分散体、液体、乳剂、悬浮液、注射剂等形式通过添加常见稀释剂、填料、粘合剂、崩解剂、包衣剂、糖包衣剂、pH调节剂、溶解剂或水溶剂或非水溶剂制备本发明的药物组合物。

现在根据下列具体实施例描述本发明。但是，本发明不限于这些实施例。

<参比例1>

(2R,5R)-2-烯丙基-2-(4-溴-2-氯苯基)乙基-3,6-二甲氧基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪

[化学式43]

在氩气气氛下，将正丁基锂-己烷溶液（1.60mol/L，11.16mL）在-78℃下添加到(5R)-2-烯丙基-3,6-二甲氧基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪（3.64g）在四氢呋喃（60mL）中的溶液中以形成反应溶液。然后将该反应溶液在-78℃下搅拌30分钟。将4-溴-2-氯-1-(2-碘乙基)苯（6.73g）在四氢呋喃（20mL）中的溶液添加到反应溶液中并将该反应溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌1小时。将水添加到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取物用水和饱和盐水以此次序洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得产物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 70 :1）以获得无色油状的目标产物（6.04g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10 (3H, d, J =6.7 Hz), 1.79 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.02 (1H, ddd, J = 12.8,11.6, 4.9 Hz), 2.27-2.48 (4H, m), 2.54 (1H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H,s), 3.70 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.97 (1H, dd, 10.4, 2.4 Hz), 5.01(1H, d, J = 17.7 Hz), 5.61-5.72 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H,dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz)。

ESIMS (+): 441 [M+H]⁺。

<参比例2>

(R)-2-烯丙基-4-(4-溴-2-氯苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸甲酯

[化学式44]

将50%三氟乙酸 - 水的溶液（108mL）添加到参比例1的化合物（5.44g）中以形成第一反应溶液。这种第一反应溶液在常温下搅拌1小时，然后在常温下放置整夜。该第一反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。浓缩萃取物，然后将所得残留物溶解在乙腈（86mL）中。然后，添加二碳酸二叔丁氧酯（11.0g）以形成第二反应溶液。第二反应溶液在常温下搅拌1小时，然后在常温下放置整夜。接着，将水添加到第二反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取第二反应溶液。萃取物用水和饱和盐水以此次序洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得产物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 6 : 1）以获得无色油状的目标产物（6.16g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.08 (1H, ddd, J = 13.4,11.0, 5.5 Hz), 2.39-2.51 (2H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.67 (1H, td, J = 12.8,4.9 Hz), 3.00-3.14 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.10 (1H,s), 5.52-5.69 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.8Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz)。

ESIMS (+): 446 [M+H]⁺。

<参比例3>

(R)-2-[2-(4-溴-2-氯苯基)乙基]-2-叔丁氧基羰基氨基-4-戊烯-1-醇

[化学式45]

将硼氢化锂（1.04g）在冰冷却下添加到参比例2的化合物（6.16g）在四氢呋喃（95mL）中的溶液中以形成反应溶液。接着，将乙醇（9.5mL）逐滴添加到反应溶液中。所得溶液随后在冰冷却下搅拌2小时。将10%柠檬酸水溶液添加到反应溶液中并用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取物用水和饱和盐水以此次序洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得产物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯= 2 : 1）以获得无色固体状的目标产物（3.20g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.32 (1H,td, J = 14.1, 7.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.63-2.77 (2H, m),3.69-3.79 (2H, m), 4.09 (1H, br s), 4.72 (1H, s), 5.19 (1H, dd, J = 6.1, 1.8Hz), 5.22 (1H, s), 5.80-5.91 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd,J = 7.9, 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz)。

ESIMS (+): 418 [M+H]⁺。

<参比例4>

(2R,5R)-2-(4-溴-2-氯苯基)乙基-3,6-二甲氧基-5-异丙基-2-丙基-2,5-二氢吡嗪

[化学式46]

通过以与参比例1中相同的方式使(5R)-3,6-二甲氧基-2-丙基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪（5.21g）反应，以无色油形式获得目标产物（8.01g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.86 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.49-1.62 (1H, m),1.71-1.84 (2H, m), 1.98 (1H, td, J = 12.4, 4.8 Hz), 2.29-2.47 (3H, m), 3.69(3H, s), 3.70 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz)。

ESIMS (+):443 [M+H]⁺。

<参比例5>

(S)-4-(4-溴-2-氯苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基丁酸甲酯

[化学式47]

通过以与参比例2中相同的方式使参比例4的化合物（53.4g）反应，以无色油形式获得目标产物（35.6g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz). 0.96-1.10 (1H,m), 1.25-1.39 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5. 4.8 Hz),1.99-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.42 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 4.8 Hz),2.49-2.60 (1H, m), 2.64 (1H, td, J = 13.9, 4.8 Hz), 3.74 (3H, s), 5.62 (1H,br s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.48 (1H, J= 1.8 Hz)。

ESIMS (+): 448 [M+H]⁺。

<参比例6>

(R)-2-[2-(4-溴-2-氯苯基)乙基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊-1-醇

[化学式48]

通过以与参比例3中相同的方式使参比例5的化合物（35.6g）反应，以无色固体形式获得目标产物（28.6g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.42 (2H,m), 1.44 (9H, s), 1.53-1.62 (2H, m), 1.81 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 5.4 Hz),1.93 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 5.4 Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 3.73 (2H, d, J =6.7 Hz), 4.15 (1H, br s), 4.62 (1H, br s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31(1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz)。

ESIMS (+): 420 [M+H]⁺。

<参比例7>

1-环丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯

[化学式49]

将二异丙基乙胺（77.6mL）和氯甲基甲基醚（33.7mL）添加到4-环丙基酚（24.0g）在二氯甲烷（250mL）中的溶液中以形成反应溶液。将该反应溶液在冰冷却下搅拌15分钟，然后在常温下放置整夜。将水添加到反应溶液中并用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取物用1 mol/L氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水以此次序洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂以获得无色油状的目标产物（27.6g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.59-0.62 (2H, m), 0.86-0.93 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.47 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.94 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz),7.01 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz)。

EIMS (+) : 178 [M]⁺。

<参比例8>

5-环丙基-2-(甲氧基甲氧基)-苯硫酚

[化学式50]

在氩气气氛下，将正丁基锂-己烷溶液（1.59mol/L，63.5mL）在冰冷却下添加到参比例7的化合物（15.0g）在四氢呋喃（120mL）中的溶液中以形成反应溶液。在相同温度下将该反应溶液搅拌1小时。将反应溶液冷却至-78℃。加入硫（3.23g），并将该溶液搅拌30分钟，然后在冰冷却下搅拌10分钟。将饱和氯化铵水溶液添加到反应溶液中。用二乙醚萃取该溶液，然后用1 mol/L氢氧化钠水溶液萃取有机层。使用浓盐酸将该溶液的pH降至4，然后用二乙醚萃取该溶液。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂以获得无色油状的目标产物（12.1g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.61 (2H, dt, J = 6.1, 4.9 Hz), 0.86-0.92(2H, m), 1.75-1.86 (1H. m), 3.50 (3H, s), 3.76 (1H, s), 5.20 (2H, s), 6.80(1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4Hz)。

EIMS (+): 210 [M]⁺。

<参比例9>

6-乙氧基-1,3-噁噻-2-酮

[化学式51]

将碳酸钾（533mg）和碘乙烷（160μL）添加到6-羟基-1,3-噁噻-2-酮（336mg）在N,N-二甲基甲酰胺（10mL）中的溶液中以形成反应溶液。将该反应溶液在常温下搅拌4小时。将水添加到反应溶液中。滤出沉淀晶体，用水和二异丙醚充分洗涤，然后减压干燥以获得无色固体状的目标产物（245mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.42 (3H, t, J = 6.7 Hz). 4.02 (2H, q, J =6.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H,d, J = 8.6 Hz)。

EIMS (+): 196 [M]⁺。

<参比例10>

5-乙氧基-2-羟基苯硫酚

[化学式52]

在氩气气氛下，将氢化锂铝（119mg）在冰冷却下添加到参比例9的化合物（245mg）在四氢呋喃（12.5mL）中的溶液中以形成反应溶液。将该反应溶液在冰冷却下搅拌30分钟。然后将1 mol/L盐酸添加到反应溶液中并用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取物用水和饱和盐水以此次序洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，并通过在减压下蒸馏除去溶剂以获得无色油状的目标产物（210mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz). 3.10 (1H, s),3.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.73 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.87(1H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz)。

EIMS (+): 170 [M]⁺。

<参比例11>

6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1,3-噁噻-2-酮

[化学式53]

将咪唑（972mg）和叔丁基氯二甲基硅烷（2.15g）添加到6-羟基-1,3-噁噻-2-酮（2.00g）在N,N-二甲基甲酰胺（60mL）中的溶液中以形成反应溶液。将该反应溶液在常温下搅拌4小时。然后将水添加到反应溶液中并用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取物用水和饱和盐水以此次序洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物随后通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 20 : 1）以获得无色油状的目标产物（3.00g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.20 (6H, s), 0.98 (9H, s), 6.77 (1H, dd, J= 8.6, 2.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz)。

CIMS (+): 283 [M+H]⁺。

<参比例12>

5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟基苯硫酚

[化学式54]

通过以与参比例10中相同的方式使参比例11的化合物（3.00g）反应，以无色油形式获得目标产物（2.72g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.16 (6H, s), 0.97 (9H, s), 3.06 (1H, s),5.73 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93(1H, d, J = 8.6 Hz)。

CIMS (+): 257 [M+H]⁺。

<参比例13>

(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟苯基硫基)苯基}丁-1-醇

[化学式55]

在氩气气氛下，将三(二亚苄基丙酮)二钯（87.0mg）和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨（111mg）在二氧杂环己烷（1.8mL）中的溶液作为反应溶液加热至回流30分钟。接着，将参比例3的化合物（400mg）在二氧杂环己烷（2.0mL）中的溶液、二异丙基乙胺（0.32mL）和参比例10的化合物（195mg）在二氧杂环己烷（1.0mL）中的溶液添加到反应溶液中，并在加热至回流的同时将反应溶液搅拌3小时。将参比例10的化合物（33.0mg）进一步添加到反应溶液中，其随后加热至回流14小时。然后在冰冷却下加入水。使用C盐过滤除去不溶物，并用乙酸乙酯洗涤滤液。用乙酸乙酯萃取滤液。有机层相继用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 10 : 1）以获得棕色油状的目标产物（342mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.39 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.43 (9H, s),1.77-1.91 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 13.9,7.3 Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 3.67-3.79 (2H, m), 3.97 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.15(1H, brs), 4.71 (1H, s), 5.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.21 (1H, s), 5.78-5.91(1H, m), 6.04 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.93-7.21 (1H, m)。

ESIMS (+): 508 [M+H]⁺。

<参比例14>

(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(2-叔丁氧基羰基羟基-5-乙氧基苯基硫基)苯基}丁-1-醇

[化学式56]

在氩气气氛下，将二碳酸二叔丁酯（101mg）和三乙胺（0.052mL）添加到参比例13的化合物（156mg）在乙腈（3.1mL）中的溶液中以形成反应溶液。将该反应溶液在常温下搅拌2.5天。将水添加到反应溶液中并用乙酸乙酯萃取反应溶液。有机层相继用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 10 : 1）以获得无色油状的目标产物（182mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s),1.51 (9H, s), 1.87 (2H, ddd, J = 11.5, 6.1, 1.8 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 13.9,8.5 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 13.9, 6.7 Hz), 2.64-2.78 (2H, m), 3.68-3.81 (2H,m), 3.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.73 (1H, s), 5.19 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.22(1H, s), 5.79-5.93 (1H, m), 6.78-6.84 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15(2H, s), 7.33 (1H, s)。

ESIMS (+): 608 [M+H]⁺。

<参比例15>

(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(2-叔丁氧基羰基羟基-5-乙氧基苯基硫基)苯基}-1-二甲氧基磷酰氧基丁烷

[化学式57]

在氩气气氛下，将四溴化碳（190mg）和亚磷酸三甲酯（0.068mL）在冰冷却下添加到参比例14的化合物（175mg）在吡啶（0.57mL）中的溶液中以形成反应溶液。将该反应溶液在相同温度下搅拌4小时。将水添加到反应溶液中并用乙酸乙酯萃取反应溶液。有机层相继用1 mol/L盐酸、水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 1）以获得无色油状的目标产物（194mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s),1.51 (9H, s), 1.75-1.92 (1H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.42-2.57 (2H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, d, J = 1.2), 3.90-4.01 (2H, m), 4.11(1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 4.60 (1H, brs),5.17-5.25 (2H, m), 5.75-5.88 (1H, m), 6.78-6.84 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 1.8 Hz)。

ESIMS (+): 716 [M+H]⁺。

<实施例1>

(R)-2-烯丙基-2-氨基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟苯基硫基)苯基}丁基磷酸单酯

[化学式58]

将氯化氢-甲醇溶液（5 - 10%，15mL）添加到参比例15的化合物（193mg）中以形成第一反应溶液。这种第一反应溶液在常温下搅拌1天。通过在减压下蒸馏除去溶剂，然后在氩气气氛下，将乙腈（2.7mL）添加到残留物中以形成第二反应溶液。将碘三甲基硅烷（0.19mL）在冰冷却下添加到这种第二反应溶液中。接着，第二反应溶液在相同温度下搅拌2小时。将极大过量的冷水添加到第二反应溶液中。除去上清液，然后将所得棕色油溶解在甲醇中。通过在减压下蒸馏除去溶剂，然后将所得产物溶解在四氢呋喃中，并将乙腈添加到所得溶液中。过滤收集所得沉淀物以获得无色固体状的目标产物（63.3mg）。

旋光度: [α]_D ²⁶ +2.74 (c 0.31, MeOH)。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 1.23 (1H, t, J = 6.7 Hz), 1.60-1.77 (1H,m), 2.30-2.50 (1H, m), 2.62-2.73 (1H, m), 3.77 (2H, dt, J = 22.4, 12.1 Hz),3.87 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.16-5.29 (2H, m), 5.77-5.84 (1H, m), 6.71 (1H, d,J = 2.4 Hz), 6.79-6.87 (2H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 7.9 Hz)。

HRESIMS (+): 488.10694 (C₂₁H₂₈ClNO₆PS的计算值488.10635)。

<参比例16>

(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-环丙基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}丁-1-醇

[化学式59]

通过以与参比例13中相同的方式使参比例3的化合物（1.5g）和参比例8的化合物（1.13g）反应，以绿色油形式获得目标产物（2.2g，包括杂质）。该材料不经任何进一步提纯即原样用于下一反应。

<参比例17>

(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-环丙基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-1-二甲氧基磷酰氧基丁烷

[化学式60]

通过以与参比例15中相同的方式使参比例16的化合物（2.2g，包括杂质）反应，以棕色油形式获得目标产物（1.43g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 0.57-0.60 (2H, m), 0.88-0.91 (2H, m), 1.44(9H, s), 1.78-1.84 (2H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.44-2.56 (2H, m), 2.68-2.73(2H, m), 3.38 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.12 (1H, dd, J = 9.8, 4.3Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz), 4.59 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 5.19-5.23(2H, m), 5.76-5.85 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.2 Hz)。

ESIMS (+): 656 [M+H]⁺。

<参比例18>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-环丙基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-1-二甲氧基磷酰氧基-2-(1-羟基丙基)丁烷

[化学式61]

在氩气气氛下，将参比例17的化合物（1.41g）溶解在四氢呋喃（20mL）中。然后将硼烷-四氢呋喃络合物（1.01 mol/L四氢呋喃溶液，3.2mL）在冰冷却下逐滴添加到参比例17的化合物的溶液中以形成反应溶液。该反应溶液在相同温度下搅拌1.5小时。然后，在冰冷却下加入水（20mL）和水合过硼酸钠（644mg），并将反应溶液在常温下搅拌3小时。该反应溶液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷: 乙酸乙酯 = 1 : 2）以获得无色油状的目标产物（979mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.56-0.60 (2H, m), 0.87-0.92 (2H, m), 1.40(9H, s), 1.60-1.66 (2H, m), 1.75-1.82 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.38(3H, s), 3.66-3.69 (2H, m), 3.78 (3H, d, J = 3.7 Hz), 3.80 (3H, d, J = 3.7Hz), 4.12-4.16 (1H, m), 4.22-4.26 (1H, m), 4.61 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 6.97(1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.09-7.12 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8Hz)。

ESIMS (+): 674 [M+H]⁺。

<参比例19>

(R)-2-氨基-4-{2-氯-4-(5-环丙基-2-羟苯基硫基)苯基}-2-(1-羟基丙基)丁基磷酸单酯

[化学式62]

通过以与实施例1中相同的方式使参比例18的化合物（535mg）反应，以无色非晶物质形式获得目标产物（120mg）。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.49-0.53 (2H, m), 0.80-0.84 (2H, m),1.46-1.81 (7H, m), 2.61 (2H, brs), 3.33-3.39 (2H, m), 3.71 (2H, brs), 6.85(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92-6.99 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.3 Hz)。

HRESIMS (+): 502.12175 (C₂₂H₃₀ClNO₆PS的计算值502.12200)。

<参比例20>

(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(2-叔丁氧基羰氧基-5-乙氧基苯基硫基)苯基}-2-丙基丁-1-醇

[化学式63]

将参比例14的化合物（122mg）溶解在乙醇（2mL）中，然后将活性炭上的10%钯（12mg）添加到参比例14的化合物的溶液中以形成反应溶液。将该反应溶液在常温下在氢气氛（1 atm）下搅拌10小时。使用C盐除去不溶物。通过在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂以获得无色油状的目标产物（123mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.39-1.58 (4H, m), 1.51 (9H, s), 1.59 (9H, s), 1.53-1.60 (2H, m),1.75-1.84 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.60-2.74 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.64 (1H, brs), 6.78-6.83 (2H,m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.16 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 1.2 Hz)。

ESIMS (+): 610 [M+H]⁺。

<参比例21>

(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(2-叔丁氧基羰氧基-5-乙氧基苯基硫基)苯基}-1-二甲氧基磷酰氧基-2-丙基丁烷

[化学式64]

通过以与参比例15中相同的方式使参比例20的化合物（100mg）反应，以无色油形式获得目标产物（106mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s),1.51 (9H, s), 1.63-1.82 (5H, m), 1.99-2.05 (1H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 3.77(3H, d, J = 1.2 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09-4.12 (1H, m), 4.23-4.26(1H, m), 4.51 (1H, brs), 6.79-6.83 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.8Hz)。

ESIMS (+): 718 [M+H]⁺。

<实施例2>

(S)-2-氨基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟苯基硫基)苯基}-2-丙基丁基磷酸单酯

[化学式65]

通过以与实施例1中相同的方式使参比例21的化合物（103mg）反应，以无色固体形式获得目标产物（37mg）。

旋光度: [α]_D ²⁸ -5.7 (c 0.34, MeOH)。

旋光度: [α]_D ²⁵ +16.2 (c 0.5, DMF)。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.29-1.32 (2H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 2.61-2.66 (2H, m), 3.70-3.81(2H, m), 3.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.82 (1H, dd, J= 8.6, 3.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz),7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz)。

HRESIMS (+): 490.12195 (C₂₁H₃₀ClNO₆PS的计算值490.12200)。

<参比例22>

(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟苯基硫基)苯基}丁-1-醇

[化学式66]

通过以与参比例13中相同的方式使参比例3的化合物（3.6g）和参比例12的化合物（2.65g）反应，以棕色油形式获得目标产物（3.22g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 0.17 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.58 (9H, s),1.81-1.88 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J = 13.5, 8.0 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 13.5,6.7 Hz), 2.62-2.70 (1H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 4.71 (1H, brs), 5.17-5.21 (2H,m), 5.80-5.90 (1H, m), 6.05 (1H, s), 6.87-6.98 (4H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz)。

ESIMS (+): 594 [M+H]⁺。

<参比例23>

(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}丁-1-醇

[化学式67]

将碳酸钾（446mg）添加到参比例22的化合物（1.75g）在丙酮（14.7mL）中的溶液中。然后在冰冷却下逐滴加入氯甲基甲基醚（0.25mL）以形成反应溶液。然后将反应溶液在相同温度下搅拌4小时。将10%柠檬酸水溶液添加到反应溶液中并用乙酸乙酯萃取反应溶液。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1）以获得无色油状的目标产物（1.44g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.44 (9H, s),1.78-1.95 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 14.1,6.7 Hz), 2.65-2.82 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.68-3.82 (2H, m), 4.74 (1H, brs),5.13 (2H, s), 5.16-5.25 (2H, m), 5.80-5.95 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.1 Hz),6.68 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18 (2H, s), 7.32(1H, s)。

ESIMS (+): 638 [M+H]⁺。

<参比例24>

(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-羟基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}丁-1-醇

[化学式68]

将四丁基氟化铵（1.0 mol/L四氢呋喃溶液，6.20mL）在冰冷却下添加到参比例23的化合物（3.96g）在四氢呋喃（31mL）中的溶液中以形成反应溶液。然后将反应溶液在相同温度下搅拌1小时。将水添加到反应溶液中。通过在减压下蒸馏从反应溶液中除去四氢呋喃，并用乙酸乙酯萃取所得残留物。合并的有机层相继用水（20mL）和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 12 : 1 → 1 : 2）。将通过这种提纯处理获得的固体悬浮在己烷 – 二乙醚（4 : 1）中，然后通过过滤收集以获得无色固体状的目标产物（2.87g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,44 (9H, s), 1.80-2.03 (2H, m), 2.34 (1H,dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 2.40-2.55 (1H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.47 (3H, s),3.65-3.78 (2H, m), 4.77 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 5.17-5.27 (2H, m), 5.78-5.95(1H, m), 6.45 (1H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.21 (2H, s), 7.38 (1H, s)。

ESIMS (+): 524 [M+H]⁺。

<参比例25>

(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(2-甲氧基甲基氧基-5-三氟甲磺酰氧基苯基硫基)苯基}丁-1-醇

[化学式69]

在氩气气氛下，将三乙胺（0.75mL）和N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)（954mg）在冰冷却下添加到参比例24的化合物（1.40g）在二氯甲烷（13.4mL）中的悬浮液中以形成反应溶液。然后将反应溶液在常温下搅拌3小时。将N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)（143mg）进一步添加到反应溶液中，然后将该溶液在常温下搅拌2小时。将水添加到反应溶液中并用乙酸乙酯萃取反应溶液。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1）以获得无色固体状的目标产物（1.77g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.83-2.00 (2H, m), 2.34 (1H,dd, J = 14.1, 8.6 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.70-2.87 (2H, m),3.47 (3H, s), 3.70-3.85 (2H, m), 4.75 (1H, brs), 5.18-5.26 (2H, m), 5.24 (2H,s), 5.80-5.96 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.2, 3.1Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz)。

ESIMS (+): 656 [M+H]⁺。

<参比例26>

(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}丁-1-醇

[化学式70]

在氩气气氛下，将四三苯基膦钯（69.3mg）、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁（33.3mg）和氰化锌（141mg）添加到参比例25的化合物（200mg）在N,N-二甲基甲酰胺（1.5mL）中的溶液中以形成反应溶液。然后将反应溶液在80℃下搅拌4小时。在使该反应溶液冷却后，向其中加入水。用乙酸乙酯萃取反应溶液。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 12 : 1 → 1 : 2）以获得无色油状的目标产物（114mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.85-2.04 (2H, m), 2.36 (1H,dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 13.9, 6.7 Hz), 2.70-2.86 (2H, m),3.45 (3H, s), 3.70-3.84 (2H, m), 4.76 (1H, brs), 5.17-5.26 (2H, m), 5.29 (2H,s), 5.81-5.97 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.42 (1H, d, J =1.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz)。

ESIMS (+): 533 [M+H]⁺。

<参比例27>

(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-1-二甲氧基磷酰氧基丁烷

[化学式71]

通过以与参比例15中相同的方式使参比例26的化合物（304mg）反应，以无色油形式获得目标产物（309mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.38 (9H, s), 1.60-1.73 (1H, m), 1.75-1.90(1H m), 2.35-2.44 (2H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.65 (3H, d, J =1.2 Hz), 3.68 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.95-4.05 (1H, m), 4.05-4.18 (1H, m),5.08-5.20 (2H, m), 5.35 (2H, s), 5.68-5.84 (1H, m), 6.70 (1H, brs), 7.25-7.36(3H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 8.6, 2.4 Hz)。

ESIMS (+): 641 [M+H]⁺。

<参比例28>

(R)-2-烯丙基-2-氨基-4-{2-氯-4-(5-氰基-2-羟苯基硫基)苯基}丁基磷酸单酯

[化学式72]

通过以与实施例1中相同的方式使参比例27的化合物（300mg）反应，以无色固体形式获得目标产物（42.5mg）。

旋光度: [α]_D ²⁵ -9.0 (c 0.50, MeOH).

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1.60-1.82 (2H, m), 2.30-2.42 (2H m),2.62-2.80 (2H, m), 3.68-3.88 (2H, m), 5.14-5.30 (2H, m), 5.72-5.90 (1H, m),7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J= 8.5, 1.8 Hz)。

HRESIMS (+): 469.07566 (C₂₀H₂₃ClN₂O₅PS的计算值469.07538)。

<参比例29>

(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-羟基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醇

[化学式73]

将参比例24的化合物（919mg）溶解在乙醇（17.5mL）中，然后加入在活性炭上的10%钯（92mg）。然后将该混合物在常温下在氢气氛（1 atm）下搅拌17.5小时。通过使用C盐过滤除去固体物质。通过在减压下蒸馏除去溶剂以获得残留物（916mg）。将该残留物溶解在甲醇（20mL）中，然后加入在活性炭上的10%钯（93mg）。然后将该混合物在常温下在氢气氛下搅拌5小时。追加在活性炭上的10%钯（92mg），并将该混合物再搅拌14.5小时。通过使用C盐过滤除去不溶物，并通过在减压下蒸馏除去溶剂以获得肉色固体状的目标产物（850mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.47 (2H,m), 1.44 (9H, s), 1.49-1.64 (2H, m), 1.83-2.02 (2H, m), 2.63-2.81 (2H, m),3.48 (3H, s), 3.70 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.33 (1H, brs), 4.65 (1H, brs), 4.95(1H, brs), 5.14 (2H, s), 6.37-6.45 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m)。

ESIMS (+): 526 [M+H]⁺。

<参比例30>

(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲基氧基-5-三氟甲磺酰氧基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醇

[化学式74]

通过以与参比例25中相同的方式使参比例29的化合物（1.31g）反应，以无色油形式获得目标产物（1.20g）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.49 (2H,m), 1.44 (9H, s), 1.56-1.61 (2H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 1.91-1.99 (1H, m),2.67-2.80 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.22 (1H, brs),4.66 (1H, s), 5.24 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.2,2.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.43 (1H, s)。

ESIMS (+): 658 [M+H]⁺。

<参比例31>

(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醇

[化学式75]

通过以与参比例26中相同的方式使参比例30的化合物（543mg）反应，以无色固体形式获得目标产物（313mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.45 (2H,m), 1.45 (9H, s), 1.56-1.62 (2H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m),2.68-2.81 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.75-3.77 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.66 (1H,s), 5.29 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz)。

ESIMS (+): 535 [M+H]⁺。

<参比例32>

(S)-4-[4-(5-乙酰基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基丁-1-醇

[化学式76]

在氩气气氛下，将参比例30的化合物（525mg）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（8.0mL）中，然后加入正丁基乙烯基醚（0.512mL，3.99mmol）、三乙胺（0.112mL）、乙酸钯（17.9mg）和1,3-双(二苯基膦基)丙烷（65.8mg）以形成反应溶液。然后将反应溶液在80℃下搅拌5.5小时。将1 mol/L盐酸在冰冷却下添加到反应溶液中，然后将反应溶液在常温下搅拌1小时。将水添加到反应溶液中并用乙酸乙酯萃取反应溶液。有机层用饱和盐水洗涤3次，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 1 → 1 : 1）以获得无色固体状的目标产物（373mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.44 (2H,m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.59 (2H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m),2.50 (3H, s), 2.62-2.75 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.72-3.74 (2H, m), 4.21 (1H,brs), 4.65 (1H, s), 5.27 (2H, s), 7.14-7.20 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz)。

ESIMS (+): 552 [M+H]⁺。

<参比例33>

(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-丙基丁烷

[化学式77]

通过以与参比例15中相同的方式使参比例31的化合物（311mg）反应，以无色固体形式获得目标产物（356mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.45 (2H,m), 1.45 (9H, s), 1.63-1.76 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m),2.70-2.78 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.80 (3H, d, J =11.0 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz),4.54 (1H, brs), 5.29 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.25-7.27 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz)。

ESIMS (+): 643 [M+H]⁺。

<参比例34>

(S)-4-[4-(5-乙酰基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷酰氧基-2-丙基丁烷

[化学式78]

通过以与参比例15中相同的方式使参比例32的化合物（371mg）反应，以无色固体形式获得目标产物（401mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.42 (2H,m), 1.44 (9H, s), 1.59-1.71 (2H, m), 1.74-1.82 (1H, m), 1.97-2.07 (1H, m),2.50 (3H, s), 2.64-2.72 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz),3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.25 (1H, dd, J =9.8, 4.9 Hz), 4.52 (1H, brs), 5.27 (2H, s), 7.15-7.16 (2H, m), 7.19 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.88 (1H, dd,J = 8.6, 2.1 Hz)。

ESIMS (+): 660 [M+H]⁺。

<参比例35>

(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-氰基-2-羟苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯

[化学式79]

通过以与实施例1中相同的方式使参比例33的化合物（347mg）反应，以无色固体形式获得目标产物（166mg）。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.36 (2H,m), 1.48-1.61 (2H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.63-2.67 (2H, m), 3.70-3.81 (2H,m), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.61 (1H, dd,J = 8.6, 2.1 Hz)。

HRESIMS (+): 471.09108 (C₂₀H₂₅ClN₂O₅PS的计算值471.09103)。

<参比例36>

(S)-4-[4-(5-乙酰基-2-羟苯基硫基)-2-氯苯基]-2-氨基-2-丙基丁基磷酸单酯

[化学式80]

通过以与实施例1中相同的方式使参比例34的化合物（393mg）反应，以浅黄色固体形式获得目标产物（210mg）。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.37 (2H,m), 1.51-1.62 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.62-2.66 (2H, m),3.76-3.85 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),7.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz),7.85 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz)。

HRESIMS (+): 488.10680 (C₂₁H₂₈ClNO₆PS的计算值488.10635)。

<参比例37>

(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-2-丙基丁-1-醇

[化学式81]

通过以与参比例13中相同的方式使参比例6的化合物（830mg）和参比例10的化合物（403mg）反应，获得(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟苯基硫基)苯基}-2-丙基丁-1-醇。然后，通过以与参比例23中相同的方式进一步使所得化合物反应，以无色油形式获得目标产物（139mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J =6.7 Hz), 1.38-1.42 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.60 (1H, m), 1.78-1.85 (1H,m), 1.88-1.98 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.74 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.15 (1H,brs), 4.63 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 9.2, 3.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.16-7.17 (2H, m), 7.31-7.32 (1H,m)。

ESIMS (+): 554 [M+H]⁺。

<参比例38>

(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-2-丙基丁-1-醛

[化学式82]

将参比例37的化合物（466mg）溶解在二甲亚砜（4.2mL）中，然后加入三乙胺（1.2mL）和三氧化硫 - 吡啶络合物（669mg）以形成反应溶液。然后将反应溶液在常温下搅拌1.5小时。将冰水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取反应溶液。有机层相继用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 6 : 1）以获得无色油状的目标产物（367mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.08-1.10 (1H, m),1.25-1.32 (1H, m), 1.35 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.46 (9H, s), 1.59-1.68 (1H, m),1.96-2.01 (1H, m), 2.12-2.18 (1H, m), 2.43-2.49 (2H, m), 2.57-2.62 (1H, m),3.44 (3H, s), 3.92 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.12 (2H, s), 5.38 (1H, brs), 6.70(1H, d, J = 3.1 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.06-7.10 (2H, m), 7.14(1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.31 (1H, s)。

ESIMS (+): 552 [M+H]⁺。

<参比例39>

(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-5-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-3-丙基-1-戊烯基磷酸二甲酯

[化学式83]

在氩气气氛下，将亚甲基二膦酸四甲酯（201mg）溶解在四氢呋喃（7mL）中，然后在-78℃下逐滴加入正丁基锂（1.65 mol/L己烷溶液，0.52mL）以形成反应溶液。将该反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将参比例38的化合物（367mg）在四氢呋喃（3mL）中的溶液-78℃下逐滴添加到反应溶液中，并将反应溶液在常温下搅拌2小时。将饱和氯化铵水溶液添加到反应溶液中并用乙酸乙酯萃取反应溶液。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 1 → 1 : 2）以获得无色油状的目标产物（369mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.32 (4H,m), 1.35 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.44 (9H, s), 1.67-1.77 (1H, m), 2.01-2.09 (1H,m), 2.56-2.68 (2H, m), 3.46 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.92 (2H, q,J = 7.3 Hz), 5.12 (2H, s), 5.67 (1H, t, J = 17.7 Hz), 6.69-6.77 (3H, m), 7.07(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.8Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz)。

ESIMS (+): 658 [M+H]⁺。

<参比例40>

(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-5-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-甲氧基甲基氧基苯基硫基)苯基}-3-丙基戊基膦酸二甲酯

[化学式84]

将参比例39的化合物（369mg）溶解在吡啶（11mL）中，然后加入偶氮二甲酸二钾（1.09g）和乙酸（0.48mL）以形成反应溶液。将该反应溶液在常温下搅拌64小时。该反应溶液用甲苯稀释。使用C盐除去不溶物。通过在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯（己烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 2）以获得无色油状的目标产物（150mg）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.56 (4H,m), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.69-1.77 (2H, m), 1.85-2.10 (3H,m), 2.60-2.64 (2H, m), 3.44 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.92 (2H, q,J = 7.3 Hz), 4.27 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.76(1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz)。

ESIMS (+): 660 [M+H]⁺。

<实施例3>

(S)-3-氨基-5-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟苯基硫基)苯基}-3-丙基戊基膦酸

[化学式85]

通过以与实施例1中相同的方式使参比例40的化合物（145mg）反应，以无色固体形式获得目标产物（60mg）。

旋光度: [α]_D ²³ +1.8 (c 0.32, MeOH)。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J= 6.7 Hz), 1.29 (2H, brs), 1.54 (4H, brs), 1.70-1.81 (4H, m), 2.61 (2H, brs),3.87 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.80-6.88 (2H, m), 7.09-7.12 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz)。

HRESIMS (+): 488.14296 (C₂₂H₃₂ClNO₅PS的计算值488.14273)。

现在在实验例1、2和3中显示证实作为实例例举的化合物的效力的结果。

<实验例1> 受试化合物对通过S1P（鞘氨醇1-磷酸）的人S1P3受体-表达细胞的细胞钙动员的抑制作用

在含有10%胎牛血清和300 μg/mL遗传霉素的Ham's F-12培养基中次代培养人S1P3受体-表达CHO细胞。对人S1P3受体-表达CHO细胞施以0.25%胰蛋白酶化，然后从皿中回收并漂浮在含有10%胎牛血清和300 μg/mL遗传霉素的Ham’s F-12培养基中。然后，将人S1P3受体-表达CHO细胞以2.5 × 10⁴ / 100 μL /孔接种到96-孔黑色透明底板（BDFalcon Biocoat）中。然后将人S1P3受体-表达CHO细胞在5% CO₂环境下在37℃下培养2夜。第二天，用含有100μL0.1 %无脂肪酸的牛血清白蛋白（BSA）的Ham’s F-12培养基洗涤孔。该洗涤处理进行3次。将培养基换成含有0.1% BSA的Ham’s F-12培养基，然后在设定在37℃的CO₂培养箱中血清饥饿6小时。

在6小时后丢弃培养基。然后加入50 μL/孔Fluo3加样缓冲液并将该培养物再培养1小时。如下制备Fluo3加样缓冲液。首先混合等量的Fluo3-AM (Dojindo)和pluronic F-127（20% DMSO溶液, invitrogen）。然后，将Fluo3-AM和pluronic F-127的混合物添加到Hanks-HEPES缓冲液（含有20 mM HEPES (pH 7.4)、0.1% BSA (无脂肪酸)和2.5 mM丙磺舒）的Hanks平衡盐溶液中以形成具有4 μM的最终Fluo3-AM浓度的Fluo3加样缓冲液。

在培养1小时后，用100μLHanks-HEPES缓冲液洗涤孔3次。向各孔中加入100μL已溶解了受试化合物（0.125 nM、1.25 nM、12.5 nM、125 nM、1.25 μM）或DMSO的相同缓冲液，然后在微板荧光分光光度计（FLEX Station (Molecular Device Co., Ltd.)）中在37℃下培养30分钟。然后，加入以基于连续稀释的最终浓度（0.1 nM、1 nM、10 nM、100 nM和1 μM的最终浓度）的5倍浓度制成的25μLS1P，并使用相同装置在485nm激发波长和525nm检测波长下检测并测量归因于钙动员的基于Fluo3的荧光。基于测量数据，通过从最大荧光强度中减去最小荧光强度，计算荧光增加。该荧光增加计算值用于使用PRISM 4软件（GraphPad）实施S1P浓度与荧光增加之间的关系的曲线逼近。基于这些结果，计算无化合物处理的EC50值和在各浓度下化合物处理的EC50值。基于这些值，进行Schild曲线图分析以测定离解常数Kd。结果显示在表1中。在表1中，1 nmol/L > Kd值 ≥ 0.1 nmol/L被标作“+”，0.1 nmol/L >Kd值 ≥ 0.01 nmol/L被标作“++”，0.01 nmol/L > Kd值被标作“+++”。

[表1]

<实验例2> 受试化合物对人S1P1受体-表达细胞的细胞内钙动员衍生试验

在含有10%胎牛血清和300 μg/mL遗传霉素的Ham's F-12培养基中次代培养人S1P1受体-表达CHO细胞。对人S1P1受体-表达CHO细胞施以0.25%胰蛋白酶化，然后从皿中回收并漂浮在含有10%胎牛血清和300 μg/mL遗传霉素的Ham’s F-12培养基中。然后，将人S1P1受体-表达CHO细胞以2.5 × 10⁴ / 100 μL /孔接种到96-孔黑色透明底板（BDFalcon Biocoat）中。然后将人S1P3受体-表达CHO细胞在5% CO₂环境下在37℃下培养2夜。第二天，用含有100μL0.1 %无脂肪酸的牛血清白蛋白（BSA）的Ham’s F-12培养基洗涤孔。该洗涤处理进行3次。将培养基换成含有0.1% BSA的Ham’s F-12培养基，然后在设定在37℃的CO₂培养箱中血清饥饿6小时。

在培养1小时后，用100μLHanks-HEPES缓冲液洗涤孔3次。接着，加入100μL相同缓冲液，然后将培养物在微板荧光分光光度计（FLEX Station (Molecular Device Co.,Ltd.)）中在37℃下培养15分钟。然后，加入25μL溶解着DMSO或以基于连续稀释的最终浓度的5倍浓度制成的S1P或受试化合物（0.1 nM、1 nM、10 nM、100 nM、1 μM和10 μM的最终浓度）的相同缓冲液，并使用相同装置在485nm激发波长和525nm检测波长下检测和测量归因于钙动员的基于Fluo3的荧光。基于测量数据，通过从最大荧光强度中减去最小荧光强度，计算荧光增加。基于添加溶剂时的荧光增加与通过10^-6 M S1P作用时的荧光增加之间的100%差值计算受试化合物的荧光增加百分比（%）。使用PRISM软件（GraphPad）测定EC₅₀值作为受试化合物的细胞内钙动员衍生作用。

实施例1和实施例2的化合物的EC₅₀值大于10 μmol/L（> 10 μmol/L）。此外，使用实施例1的方法的S1P1受体的拮抗作用的评估表明，实施例1和实施例2的化合物的Kd酯分别为2.66 nmol/L和1.60 nmol/L。

<实验例3> 盲肠结扎和穿孔脓毒症模型

这一模型广泛用作肠细菌泄漏引起的多微生物腹腔脓毒症的模型。参考非专利文献9（D. Rittirsch等人, Nature Protocols, 4, 31 (2009)）中描述的方法进行该实验。

盲肠结扎和穿孔（CLP）脓毒症小鼠的准备

使用Wistar大鼠（Charles River Laboratories, Japan Inc., 雄性8 W）。在异氟醚麻醉下切开大鼠的腹部并取出阑尾。阑尾用消毒丝线结扎，并使用18G注射器枕头在阑尾的顶部开10个孔。在处理后，将阑尾放回体内并缝合创伤。此外，以30 mL/kg的剂量皮下给予生理盐水。然后将大鼠送回笼中并观察7天以测定存活率。

受试化合物给药方法

受试化合物通过刺入股静脉的套管以0.1 mg/kg/hr的剂量连续给药。在CLP手术完成后1小时开始受试化合物的给药。

对实施例2的化合物的给药组而言，发现统计学上显著的效果（生存延长作用，对数秩检验（Log-rank test（p < 0.01），其与介质给药组相比使存活曲线右移。此外，尽管介质给药组的所有试验对象在1天内死亡，但对实施例2的化合物的给药组而言，发现存活率改进作用，在3天后25%试验对象活着，甚至在7天后仍有12.5%活着。这些结果表明，实施例2的化合物对脓毒症有效。

基于上述结果，清楚看出，尽管对人S1P3受体表现出优异的拮抗作用，但与人S1P3受体拮抗作用相比，本发明的化合物对S1P1受体表现出较弱的或没有拮抗作用或激动作用。此外，还证实，本发明的化合物对脓毒症表现出优异的抑制作用。

工业适用性

根据本发明，可以提供具有优异的S1P3拮抗活性和S1P3选择性的二苯硫醚衍生物。此外，本发明的二苯硫醚衍生物可稳定用作药物，因为其几乎或完全不造成溶血、组织损伤或中枢抑制作用。此外，本发明的二苯硫醚衍生物在水溶液中稳定。具有这些优异性质的本发明的化合物有效作为呼吸道收缩、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、气管狭窄、弥漫性泛细支气管炎、由感染、结缔组织病或移植造成的支气管炎、弥漫性错构肺血管肌瘤症、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎、特发性间质性肺炎、肺纤维化、脓毒症、由流感病毒或RS病毒感染造成的细胞因子风暴、动脉硬化、血管内膜增厚、实体瘤、糖尿病视网膜病变、关节风湿病、心脏停搏、缺血再灌注障碍、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、由冠状血管痉挛造成的心绞痛或心肌梗死、肾小球肾炎、血栓症、由肺水肿造成的肺病如ARDS、心律失常、眼病、眼高血压、青光眼、青光眼视网膜病变、视神经病变和黄斑变性的预防或治疗药物。

Claims

1.(R)-2-烯丙基-2-氨基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟苯基硫基)苯基}丁基磷酸单酯、(S)-2-氨基-4-{2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟苯基硫基)苯基}-2-丙基丁基磷酸单酯或其药学上可接受的盐。

2.药物，其包含根据权利要求1所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求2所述的药物，其中所述药物是呼吸道收缩、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、气管狭窄、弥漫性泛细支气管炎、由感染、结缔组织病或移植造成的支气管炎、弥漫性错构肺血管肌瘤症、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎、特发性间质性肺炎、肺纤维化、脓毒症或由流感病毒或RS病毒感染造成的细胞因子风暴的治疗或预防药物。

4.根据权利要求2所述的药物，其中所述药物是动脉硬化、血管内膜增厚、实体瘤、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、心脏停搏、缺血再灌注障碍、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、由冠状血管痉挛造成的心绞痛或心肌梗死、肾小球肾炎、血栓症、由肺水肿造成的肺病、心律失常、眼病、眼高血压、青光眼、青光眼视网膜病变、视神经病变或黄斑变性的治疗或预防药物。

5.根据权利要求2所述的药物，其中所述药物是脓毒症的治疗或预防药物。

6.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。