RU2566296C2 - Производное дифенилсульфида и фармацевтический продукт, который содержит его в качестве активного ингредиента - Google Patents
Производное дифенилсульфида и фармацевтический продукт, который содержит его в качестве активного ингредиента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2566296C2 RU2566296C2 RU2013133810/04A RU2013133810A RU2566296C2 RU 2566296 C2 RU2566296 C2 RU 2566296C2 RU 2013133810/04 A RU2013133810/04 A RU 2013133810/04A RU 2013133810 A RU2013133810 A RU 2013133810A RU 2566296 C2 RU2566296 C2 RU 2566296C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- group
- reference example
- compound represented
- Prior art date
Links
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 168
- -1 5-ethoxy-2-hydroxyphenylthio Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006601 tracheal stenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010051739 Pulmonary sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 5
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims description 5
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- PWIZXECNEDCDMN-NRFANRHFSA-N [(2s)-2-amino-2-[2-[2-chloro-4-(5-ethoxy-2-hydroxyphenyl)sulfanylphenyl]ethyl]pentyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@@](N)(CCC)COP(O)(O)=O)=CC=C1SC1=CC(OCC)=CC=C1O PWIZXECNEDCDMN-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 49
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 abstract description 24
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 133
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 124
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 description 41
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 0 CCc1c(*)cc(*c2cc(*)ccc2)cc1 Chemical compound CCc1c(*)cc(*c2cc(*)ccc2)cc1 0.000 description 11
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 11
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 11
- 101000693269 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 7
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000002114 high-resolution electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=NC=C1 ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 108010008250 drotrecogin alfa activated Proteins 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLYPOVJCSQHITR-UHFFFAOYSA-N tioxolone Chemical compound OC1=CC=C2SC(=O)OC2=C1 SLYPOVJCSQHITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHUCVFRMSAASBZ-QVDQXJPCSA-N (2r)-3,6-dimethoxy-2-propan-2-yl-5-propyl-2,5-dihydropyrazine Chemical compound CCCC1N=C(OC)[C@@H](C(C)C)N=C1OC XHUCVFRMSAASBZ-QVDQXJPCSA-N 0.000 description 1
- JJPFXNGOHGFLFK-XLIONFOSSA-N (2r,5r)-5-[2-(4-bromo-2-chlorophenyl)ethyl]-3,6-dimethoxy-2-propan-2-yl-5-prop-2-enyl-2h-pyrazine Chemical compound COC1=N[C@H](C(C)C)C(OC)=N[C@@]1(CC=C)CCC1=CC=C(Br)C=C1Cl JJPFXNGOHGFLFK-XLIONFOSSA-N 0.000 description 1
- RLWOWWFVNKMZPU-YLJYHZDGSA-N (2r,5r)-5-[2-(4-bromo-2-chlorophenyl)ethyl]-3,6-dimethoxy-2-propan-2-yl-5-propyl-2h-pyrazine Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(Cl)C=1CC[C@@]1(CCC)N=C(OC)[C@@H](C(C)C)N=C1OC RLWOWWFVNKMZPU-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- DIWKDNYVEXJOQV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-(methoxymethoxy)benzene Chemical compound C1=CC(OCOC)=CC=C1C1CC1 DIWKDNYVEXJOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HJFGRXXBCDISJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-sulfanylphenol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(O)C(S)=C1 HJFGRXXBCDISJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOIKHJHYDLNJY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-(2-iodoethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1CCI FYOIKHJHYDLNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIWPHRUBXKMAR-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CC1 IGIWPHRUBXKMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMJYWDBLOFABI-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-sulfanylphenol Chemical compound CCOC1=CC=C(O)C(S)=C1 CGMJYWDBLOFABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHCOZQUSPJNRV-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(methoxymethoxy)benzenethiol Chemical compound C1=C(S)C(OCOC)=CC=C1C1CC1 UEHCOZQUSPJNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYXPVUWCDXOGX-UHFFFAOYSA-N 6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1,3-benzoxathiol-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C2SC(=O)OC2=C1 VOYXPVUWCDXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJLMJRVYTZZCU-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-1,3-benzoxathiol-2-one Chemical compound CCOC1=CC=C2SC(=O)OC2=C1 MPJLMJRVYTZZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058040 Abdominal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- DNXVEUYCLJOCII-QFIPXVFZSA-N CCOc(cc1Sc2ccc(CC[C@@](CC=C)(COC)N)c(Cl)c2)ccc1O Chemical compound CCOc(cc1Sc2ccc(CC[C@@](CC=C)(COC)N)c(Cl)c2)ccc1O DNXVEUYCLJOCII-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010059109 Cerebral vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010012373 Depressed level of consciousness Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029803 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710155458 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNSUSVNAODIMX-FOIFJWKZSA-N [(2r)-2-amino-2-[2-[2-chloro-4-(5-cyclopropyl-2-hydroxyphenyl)sulfanylphenyl]ethyl]-3-hydroxypentyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@](N)(C(O)CC)COP(O)(O)=O)=CC=C1SC1=CC(C2CC2)=CC=C1O ARNSUSVNAODIMX-FOIFJWKZSA-N 0.000 description 1
- XMLQXVUTAJBDLD-NRFANRHFSA-N [(2s)-2-[2-[4-(5-acetyl-2-hydroxyphenyl)sulfanyl-2-chlorophenyl]ethyl]-2-aminopentyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@@](N)(CCC)COP(O)(O)=O)=CC=C1SC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O XMLQXVUTAJBDLD-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MVHJNXUAEOBQGG-FQEVSTJZSA-N [(2s)-2-amino-2-[2-[2-chloro-4-(5-cyano-2-hydroxyphenyl)sulfanylphenyl]ethyl]pentyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@@](N)(CCC)COP(O)(O)=O)=CC=C1SC1=CC(C#N)=CC=C1O MVHJNXUAEOBQGG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- IXVGNJHXVOUPBS-QFIPXVFZSA-N [(3s)-3-amino-3-[2-[2-chloro-4-(5-ethoxy-2-hydroxyphenyl)sulfanylphenyl]ethyl]hexyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@@](N)(CCC)CCP(O)(O)=O)=CC=C1SC1=CC(OCC)=CC=C1O IXVGNJHXVOUPBS-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZRYQJPVUJHOS-UHFFFAOYSA-N [2-(2-phenylethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 CPZRYQJPVUJHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUWKFGBGXIMEGU-SANMLTNESA-N [3-[3-chloro-4-[(3s)-3-(hydroxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexyl]phenyl]sulfanyl-4-(methoxymethoxy)phenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@](CO)(CCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1SC1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1OCOC RUWKFGBGXIMEGU-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N bis(dimethoxyphosphoryl)methane Chemical compound COP(=O)(OC)CP(=O)(OC)OC XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- HRPHHURIQNMMKD-UHFFFAOYSA-N chromium 1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [Cr].[N+]1(=CC=CC=C1)[O-] HRPHHURIQNMMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(cyclopenta-2,4-dien-1-yl)phosphane;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004124 rheumatic heart disease Diseases 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AKXDEYOTEHYGPG-HKBQPEDESA-N tert-butyl [2-[3-chloro-4-[(3s)-3-(hydroxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexyl]phenyl]sulfanyl-4-ethoxyphenyl] carbonate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@](CO)(CCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1SC1=CC(OCC)=CC=C1OC(=O)OC(C)(C)C AKXDEYOTEHYGPG-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- OUYIWHPJPPZWPC-SFHVURJKSA-N tert-butyl n-[(3r)-1-(4-bromo-2-chlorophenyl)-3-(hydroxymethyl)hex-5-en-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@](CO)(CC=C)CCC1=CC=C(Br)C=C1Cl OUYIWHPJPPZWPC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RNRAWWOXWRNDFG-GOSISDBHSA-N tert-butyl n-[(3r)-1-(4-bromo-2-chlorophenyl)-3-(hydroxymethyl)hexan-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@](CO)(CCC)CCC1=CC=C(Br)C=C1Cl RNRAWWOXWRNDFG-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- XDTQROOIWHBEFI-VPTMLEGASA-N tert-butyl n-[(3r)-1-[2-chloro-4-[5-cyclopropyl-2-(methoxymethoxy)phenyl]sulfanylphenyl]-3-(dimethoxyphosphoryloxymethyl)-4-hydroxyhexan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@](C(O)CC)(COP(=O)(OC)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1SC1=CC(C2CC2)=CC=C1OCOC XDTQROOIWHBEFI-VPTMLEGASA-N 0.000 description 1
- OCHKQFAQRDVLOC-SANMLTNESA-N tert-butyl n-[(3s)-1-[2-chloro-4-(5-ethoxy-2-hydroxyphenyl)sulfanylphenyl]-3-(hydroxymethyl)hexan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@](CO)(CCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1SC1=CC(OCC)=CC=C1O OCHKQFAQRDVLOC-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- NDOAGUAYYFNOBN-LJAQVGFWSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-[2-chloro-4-[5-cyano-2-(methoxymethoxy)phenyl]sulfanylphenyl]-3-(dimethoxyphosphoryloxymethyl)hexan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@@](CCC)(COP(=O)(OC)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1SC1=CC(C#N)=CC=C1OCOC NDOAGUAYYFNOBN-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- LUGJTGPAKYTSGU-MHZLTWQESA-N tert-butyl n-[(3s)-1-[2-chloro-4-[5-cyano-2-(methoxymethoxy)phenyl]sulfanylphenyl]-3-(hydroxymethyl)hexan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@](CO)(CCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1SC1=CC(C#N)=CC=C1OCOC LUGJTGPAKYTSGU-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- CWLYRHICXIYNMM-NDEPHWFRSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-[2-chloro-4-[5-ethoxy-2-(methoxymethoxy)phenyl]sulfanylphenyl]-3-(hydroxymethyl)hexan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@](CO)(CCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1SC1=CC(OCC)=CC=C1OCOC CWLYRHICXIYNMM-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- MUSVCOXSVCUKKR-NDEPHWFRSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-[2-chloro-4-[5-ethoxy-2-(methoxymethoxy)phenyl]sulfanylphenyl]-3-formylhexan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@](CCC)(NC(=O)OC(C)(C)C)C=O)=CC=C1SC1=CC(OCC)=CC=C1OCOC MUSVCOXSVCUKKR-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- WRFOSLOOEGGGSK-SANMLTNESA-N tert-butyl n-[(3s)-1-[2-chloro-4-[5-hydroxy-2-(methoxymethoxy)phenyl]sulfanylphenyl]-3-(hydroxymethyl)hexan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@](CO)(CCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1SC1=CC(O)=CC=C1OCOC WRFOSLOOEGGGSK-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- AMBFXNMEVDIPDA-PMERELPUSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-[4-[5-acetyl-2-(methoxymethoxy)phenyl]sulfanyl-2-chlorophenyl]-3-(dimethoxyphosphoryloxymethyl)hexan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@@](CCC)(COP(=O)(OC)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1SC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCOC AMBFXNMEVDIPDA-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- NDOLQEGYNVGPOU-NDEPHWFRSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-[4-[5-acetyl-2-(methoxymethoxy)phenyl]sulfanyl-2-chlorophenyl]-3-(hydroxymethyl)hexan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@](CO)(CCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1SC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCOC NDOLQEGYNVGPOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- IWXDXDCALKLIKB-UHFFFAOYSA-N tert-butylperoxycarbonyl (2-methylpropan-2-yl)oxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)OC(=O)OOC(C)(C)C IWXDXDCALKLIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производному дифенилсульфида, которое может применяться в медицине в качестве антагониста S1P3 рецептора, общей формулы (1)
где R1 представляет собой С1-6-алкоксигруппу, R2 представляет собой пропил или аллил, X представляет собой метилен или атом кислорода и Z представляет собой атом галогена. Предложены новые производные дифенилсульфида, их соли и гидраты, а также композиции на их основе, обладающие превосходной S1P3 антагонистической активностью. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 пр., 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому производному дифенилсульфида, которое является эффективным в качестве лекарственного средства, или к его фармацевтически приемлемой соли или гидрату, и антагонисту рецептора сфингозин-1-фосфата 3 (S1P3), а также к лекарственному средству, содержащему их в качестве активного ингредиента.
Уровень техники
Сфингозин-1-фосфат (S1P) рассматривался только как промежуточный метаболит в метаболизме сфингозина. Однако сообщалось, что S1P обладает стимулирующим действием в отношении роста клеток и регулирующим действием в отношении функции подвижности клеток, и теперь стало ясно, что S1P является новым липидным медиатором, который проявляет различные физиологические действия, такие как апоптозное действие, действие регуляции морфологии клеток и сужение кровеносных сосудов (непатентные документы 1 и 2).
Указанный S1P сочетает два действия, действие в качестве внутриклеточного вторичного мессенджера и действие в качестве межклеточного медиатора. Исследования действия S1P в качестве межклеточного медиатора являются особенно активными. Сообщалось, что информация передается через множество G-белок-связанных рецепторов, присутствующих на поверхности клеточной мембраны (ген дифференцировки эндотелия, EDG) (непатентные документы 1 и 3). В настоящее время известно пять подтипов S1P рецепторов, включающие Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6 и Edg-8, которые называются S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 и S1P5, соответственно.
В различных исследованиях указанных S1P рецепторов сообщалось, что так называемый регулятор S1P рецептора, который проявляет агонистическое или антагонистическое действие против указанного рецептора, эффективен против широкого спектра заболеваний. В патентном документе 2 и непатентных документах 4-7 сообщается, что антагонист S1P3 эффективен в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства при сужении дыхательных путей, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземе легких, стенозе трахеи, диффузном панбронхиолите, бронхите в результате инфекции, болезни соединительной ткани или трансплантации, диффузном гамартоангиомиоматозе легких, респираторном дистресс-синдроме взрослых (РДСВ), интерстициальном пневмоните, раке легкого, гиперчувствительной пневмонии, идиопатической интерстициальной пневмонии, фиброзе легких, сепсисе или цитокиновом шторме при инфекции, вызванной вирусом гриппа или респираторным синцитиальным вирусом (RSV).
Кроме того, в патентных документах 3-6 показано, что антагонист S1P3 также эффективен против артериосклероза, гипертрофии интимы кровеносных сосудов, солидных опухолей, диабетической ретинопатии, ревматоидного артрита, остановки сердца, ишемических реперфузионных нарушений, спазмов кровеносных сосудов мозга после субарахноидального кровоизлияния, стенокардии или инфаркта миокарда, вызванного спазмами коронарных сосудов, гломерулонефрита, тромбоза, болезни легких, вызванной отеком легких, такой как РДСВ, сердечной аритмии, болезни глаз, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, глаукоматозной ретинопатии, оптической нейропатии, дегенерации желтого пятна и т.п.
Далее, хотя в настоящее время существует рекомбинантная форма человеческого активированного белка C (rhAPC) в лекарственных средствах, эффективных в качестве терапевтических средств при сепсисе, rhAPC также может вызывать геморрагию в качестве побочного эффекта. Таким образом, существует потребность в разработке новых терапевтических или профилактических средств против сепсиса, которые не проявляют таких побочных эффектов. В непатентных документах 5 и 7 сообщается, что рецептор S1P3 способствует полиорганной недостаточности, вызванной сепсисом, на основе анализа с использованием мышей с нокаутом по S1P3, что позволяет, таким образом, предположить, что антагонист S1P3 может быть эффективным в качестве терапевтического или профилактического средства против сепсиса. Кроме того, сообщалось, что антагонист S1P1 повышает проницаемость стенок сосудов и вызывает отек легких (непатентный документ 8). Таким образом, для того чтобы новое терапевтическое или профилактическое средство против сепсиса обладало высоким уровнем безопасности, такое терапевтическое или профилактическое средство должно оказывать слабое антагонистическое действие в отношении S1P1, предпочтительно проявлять агонистическое действие в отношении S1P1 и более предпочтительно не проявлять действия против S1P1 рецептора.
Известные регуляторы S1P рецептора включают, например, соединения, представленные следующей общей формулой (A), описанной в патентном документе 1:
Формула 1
(где в формуле (A) R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, галогенированную или негалогенированную низшую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, гидроксигруппу, фенильную группу, аралкильную группу, низшую алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, трифторметилоксигруппу, необязательно замещенную аралкилоксигруппу, необязательно замещенную феноксигруппу, циклогексилметилоксигруппу, пиридилметилоксигруппу, циннамилоксигруппу, нафтилметилоксигруппу, феноксиметильную группу, гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу, низшую алкилтиогруппу, содержащую 1-4 атома углерода, низшую алкилсульфинильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, низшую алкилсульфонильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, бензилтиогруппу, ацетильную группу, нитрогруппу или цианогруппу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, галогенированную или негалогенированную низшую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, низшую алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, аралкильную группу или аралкилоксигруппу; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, низшую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, низшую алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, или низшую алкилтиогруппу, содержащую 1-4 атома углерода; R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, низшую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, низшую алкоксиметильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, низшую алкилтиометильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, гидроксиметильную группу, фенильную группу или аралкильную группу; R5 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода; X представляет собой O, S, SO или SO2; и Y представляет собой -CH2O-, -CH2-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH2CH2-, -CH2CFH-, -CH2CF2- или -CH(О)CF2-).
Однако патентный документ 1 не включает сложные моноэфирные производные 2-аминофосфорной кислоты или производные 3-аминофосфоновой кислоты, имеющие дифенилсульфидный скелет, в котором гидроксильная группа заменяет фенильную группу. Кроме того, тот факт, что сложные моноэфирные производные 2-аминофосфорной кислоты или производные 3-аминофосфоновой кислоты, имеющие такую структуру, демонстрируют превосходное антагонистическое действие в отношении S1P3 рецептора, также не известен.
Другие примеры известных регуляторов S1P рецептора включают соединения, представленные следующей общей формулой (B) в патентном документе 6:
Формула 2
(где в формуле (B) R1 представляет собой атом хлора, нормальную алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода, или трифторметильную группу; R2 представляет собой атом фтора или атом хлора; R3 представляет собой нормальную алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода; X представляет собой атом кислорода или атом серы; и n равен целому числу 2 или 3).
Далее, среди соединений, представленных общей формулой (B), сообщалось, что оптически активные соединения, представленные общей формулой (Ba):
Формула 3
(где в формуле (Ba) R1, R3 и X являются такими, как определено выше).
Сообщалось, что оптически активные соединения, представленные общей формулой (Ba), обладают слабым S1P3 агонистическим действием и превосходным агонистическим действием против S1P1 и/или S1P4. Однако соединения, имеющие инвертированный асимметричный центр по отношению к оптически активным соединениям, представленным общей формулой (Ba), не известны. Кроме того, тот факт, что такие оптически активные соединения демонстрируют превосходное антагонистическое действие в отношении S1P3 рецептора, также не известен.
Патентный документ 1: WO04074297 проспект.
Патентный документ 2: WO03020313 проспект.
Патентный документ 3: выложенная заявка на патент Японии 2005-247691.
Патентный документ 4: WO07043568 проспект.
Патентный документ 5: WO06063033 проспект.
Патентный документ 6: WO08018427 проспект.
Непатентный документ 1: Y. Takuma et al., Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3 (2001).
Непатентный документ 2: Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19 (1998).
Непатентный документ 3: H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104(1993).
Непатентный документ 4: Y. Gon et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 102(26), 9270 (2005).
Непатентный документ 5: F. Nissen et al., Nature, 452, 654(2008).
Непатентный документ 6: D. Christina et al., Am. J. Pathol., 170(1), 281(2007).
Непатентный документ 7: F. Nissen et al., Blood, 113(12), 2859(2009).
Непатентный документ 8: M.G.Sanna et al., Nature Chemical biology, 2, 434 (2006).
Сущность изобретения
Задачи, решаемые настоящим изобретением
Задачей настоящего изобретения является предоставление производного дифенилсульфида, обладающего превосходной S1P3 антагонистической активностью.
Способы решения задач
В результате интенсивных исследований S1P3 антагониста, авторы настоящего изобретения обнаружили, что новое производное дифенилсульфида обладает превосходным S1P3 антагонистическим действием, что составляет сущность настоящего изобретения.
В частности, первый аспект изобретения относится к производному дифенилсульфида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату, представленным общей формулой (1):
Химическая формула 4
(где в формуле (1) R1 представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой пропильную группу или аллильную группу, X представляет собой метилен или атом кислорода, и Z представляет собой атом галогена).
Далее, второй аспект изобретения относится к производному дифенилсульфида согласно первому аспекту изобретения или к его фармацевтически приемлемой соли или гидрату, где соединение, представленное общей формулой (1), представлено общей формулой (1a):
Химическая формула 5
(где в формуле (1a) R1 и R2 являются такими, как определено в первом аспекте изобретения).
Третий аспект изобретения относится к производному дифенилсульфида согласно первому аспекту изобретения или к его фармацевтически приемлемой соли или гидрату, где соединением, представленным общей формулой (1), является моноэфир (R)-2-аллил-2-амино-4-{2-хлор-4-(5-этокси-2-гидроксифенилтио)фенил}бутилфосфорной кислоты или моноэфир (S)-2-амино-4-{2-хлор-4-(5-этокси-2-гидроксифенилтио)фенил}-2-пропилбутилфосфорной кислоты.
Четвертый аспект изобретения относится к лекарственному средству, которое включает производное дифенилсульфида согласно любому из аспектов изобретения (1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
Кроме того, пятый аспект изобретения относится к лекарственному средству согласно четвертому аспекту изобретения, где лекарственное средство является терапевтическим или профилактическим средством при сужении дыхательных путей, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземе легких, стенозе трахеи, диффузном панбронхиолите, бронхите в результате инфекции, болезни соединительной ткани или трансплантации, диффузном гамартоангиомиоматозе легких, респираторном дистресс-синдроме взрослых (РДСВ), интерстициальном пневмоните, раке легкого, гиперчувствительной пневмонии, идиопатической интерстициальной пневмонии, фиброзе легких, сепсисе или цитокиновом шторме при инфекции, вызванной вирусом гриппа или респираторным синцитиальным вирусом (RSV).
Более того, шестой аспект изобретения относится к лекарственному средству согласно четвертому аспекту изобретения, где лекарственное средство является терапевтическим или профилактическим средством при артериосклерозе, утолщении интимы кровеносных сосудов, солидных опухолях, диабетической ретинопатии, суставном ревматизме, остановке сердца, ишемических реперфузионных нарушениях, спазмах сосудов мозга после субарахноидального кровотечения, стенокардии или инфаркте миокарда, вызванном спазмами коронарных сосудов, гломерулонефрите, тромбозе, болезни легких, вызванной отеком легких, сердечной аритмии, болезни глаз, повышенном внутриглазном давлении, глаукоме, глаукоматозной ретинопатии, оптической нейропатии или дегенерации желтого пятна.
Далее, седьмой аспект изобретения относится к лекарственному средству согласно четвертому аспекту изобретения, где лекарственное средство является терапевтическим или профилактическим средством при сепсисе.
Кроме того, восьмой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей производное дифенилсульфида согласно любому из аспектов изобретения (1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и фармацевтически приемлемый носитель.
Преимущества изобретения
Согласно настоящему изобретению может быть предложено производное дифенилсульфида, обладающее превосходным S1P3 антагонистическим действием и селективностью в отношении S1P3. Кроме того, производное дифенилсульфида настоящего изобретения может безопасно применяться в качестве лекарственного средства, поскольку оно вызывает слабый гемолиз, повреждение ткани или угнетение ЦНС, или не вызывает их. Кроме того, производное дифенилсульфида настоящего изобретения стабильно в водном растворе. Соединение настоящего изобретения, обладающее указанными превосходными свойствами, эффективно в качестве профилактики или терапии при сепсисе, сужении дыхательных путей, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземе легких, стенозе трахеи, диффузном панбронхиолите, бронхите в результате инфекции, болезни соединительной ткани или трансплантации, диффузном гамартоангиомиоматозе легких, респираторном дистресс-синдроме взрослых (РДСВ), интерстициальном пневмоните, раке легкого, гиперчувствительной пневмонии, идиопатической интерстициальной пневмонии, фиброзе легких, сепсисе или цитокиновом шторме при инфекции, вызванной вирусом гриппа или респираторным синцитиальным вирусом (RSV), артериосклерозе, утолщении интимы кровеносных сосудов, солидных опухолях, диабетической ретинопатии, ревматоидном артрите, остановке сердца, ишемических реперфузионных нарушениях, спазмах сосудов мозга после субарахноидального кровотечения, стенокардии или инфаркте миокарда, вызванном спазмами коронарных сосудов, гломерулонефрите, тромбозе, болезни легких, вызванной отеком легких, такой как РДСВ, сердечной аритмии, болезни глаз, повышенном внутриглазном давлении, глаукоме, глаукоматозной ретинопатии, оптической нейропатии и дегенерации желтого пятна.
Способ осуществления изобретения
В следующем описании определение функциональных групп в общих формулах может быть опущено при отсылке к уже приведенному определению. Указанные ссылочные определения относятся к определению, приведенному в следующем описании вариантов осуществления. Естественно, следует понимать, что такие ссылочные определения не относятся к определениям функциональных групп соединений, приведенных как предшествующий уровень техники.
"Атомом галогена", используемым в настоящем изобретении, является атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
Примеры "алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода" включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изопропоксигруппу и трет-бутоксигруппу.
Далее, в настоящем изобретении, для получения превосходного S1P3 антагонистического действия и в целях безопасности для живого организма, R1 предпочтительно представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, при этом этоксигруппы являются наиболее предпочтительными.
Кроме того, R2 предпочтительно представляет собой пропильную группу или аллильную группу.
Более того, X предпочтительно представляет собой метилен или атом кислорода, при этом атом кислорода является наиболее предпочтительным.
Кроме того, Z предпочтительно представляет собой атом галогена, при этом атом хлора является наиболее предпочтительным.
Примеры фармацевтически приемлемой соли в настоящем изобретении включают кислотно-аддитивную соль, такую как гидрохлоридная соль, гидробромидная соль, ацетатная соль, трифторацетатная соль, метансульфонатная соль, цитратная соль или тартратная соль, и аддитивную соль основания, такую как соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния или соль алюминия.
Из соединений, представленных общей формулой (1), соединение, в котором X представляет собой атом кислорода, в частности, соединение, представленное общей формулой (1d), может быть получено, например, на основе следующего способа синтеза A:
Формула 6
(где в формуле (1d) R1 представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой пропильную группу или аллильную группу, и Z представляет собой атом галогена).
Способ синтеза A
Формула 7
В способе синтеза A оптически активное соединение, представленное общей формулой (4), может быть получено при взаимодействии оптически активного соединения, представленного общей формулой (2), с соединением, представленным общей формулой (3), в присутствии основания (стадия A-1):
Формула 8
(где в формуле (4) R3 представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; и R2 является таким, как определено выше).
Формула 9
(где в формуле (2) R3 является таким, как определено выше).
Формула 10
(где в формуле (3), Aa представляет собой обычную уходящую группу, такую как атом галогена, метансульфонилоксигруппа, пара-толуолсульфонилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа; и R2 является таким, как определено выше).
В частности, сначала в реакционном растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, соединение, представленное общей формулой (2), обрабатывают при -78°C с использованием основания. Затем соединение, представленное общей формулой (3), подвергают взаимодействию при -78°C с полученным анионом соединения, представленного общей формулой (2). Затем температуру постепенно повышают до нормальной температуры, с получением соединения, представленного общей формулой (4). Примеры основания, которое может использоваться в данной реакции, включают н-бутиллитий и диизопропиламид лития, при этом предпочтительным является н-бутиллитий.
В настоящем описании термин "нормальная температура" означает 15-25°C, как определено в Фармакопее Японии.
В способе синтеза A оптически активное соединение, представленное общей формулой (6), может быть получено при взаимодействии оптически активного соединения, представленного общей формулой (4), с соединением, представленным общей формулой (5), в присутствии основания (стадия A-2):
Формула 11
(где в формуле (6) Ab представляет собой обычную уходящую группу, такую как атом галогена, метансульфонилоксигруппа, пара-толуолсульфонилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа; и R2, R3 и Z являются такими, как определено выше).
Формула 12
(где в формуле (5) Ac представляет собой обычную уходящую группу, такую как атом галогена, метансульфонилоксигруппа, пара-толуолсульфонилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа; и Ab и Z являются такими, как определено выше).
В частности, сначала в реакционном растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, соединение, представленное общей формулой (4), обрабатывают при -78°C с использованием основания. Затем соединение, представленное общей формулой (5), подвергают взаимодействию при -78°C с полученным анионом соединения, представленного общей формулой (4). Затем температуру постепенно повышают до нормальной температуры, с получением соединения, представленного общей формулой (6). Примеры основания, которое может использоваться в данной реакции, включают н-бутиллитий и диизопропиламид лития, при этом предпочтительным является н-бутиллитий.
В способе синтеза A соединение, представленное общей формулой (7), может быть получено при кислотном гидролизе соединения, представленного общей формулой (6), с последующей защитой аминогруппы стандартным защитным реагентом.
Формула 13
(где в формуле (7) R4 представляет собой обычную защитную группу для аминогруппы; и Ab, R2, R3 и Z являются такими, как определено выше).
R4 в формуле (7) специально не ограничен, при условии, что он защищает аминогруппу. Например, можно использовать ацильную группу, такую как ацетильная группа, или карбамат, такой как трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил (стадия A-3).
В частности, сначала в неорганической или органической кислоте, или в смешанном растворе неорганической или органической кислоты и воды или органического растворителя, соединение, представленное общей формулой (6), подвергают кислотному гидролизу при нормальной температуре. В данном случае, в качестве неорганической кислоты может быть использована хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или подобные. В качестве органической кислоты может быть использована трифторуксусная кислота или подобные. Далее, в качестве органического растворителя может быть использован метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, этилацетат или подобные. Из перечисленного, предпочтительно при проведении кислотного гидролиза используют водный раствор трифторуксусной кислоты.
Затем после нейтрализации основанием, с получением сложного аминоэфира, указанный аминоэфир и ацилхлорид или ангидрид кислоты подвергают взаимодействию при температуре от 0°C до нормальной температуры, в растворителе, с получением соединения, представленного общей формулой (7). Примеры растворителя, который может быть использован на данной стадии, включают этилацетат, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, метиленхлорид, хлороформ, метанол, этанол и ацетонитрил. В качестве ацилхлорида может быть использован ацетилхлорид, бензилоксикарбонилхлорид или подобные. В качестве ангидрида кислоты может быть использован уксусный ангидрид, ди-трет-бутилдикарбонат или подобные. Из них предпочтительно проводить взаимодействие с использованием ди-трет-бутилдикарбоната.
В способе синтеза A, соединение, представленное общей формулой (8), может быть получено при восстановлении соединения, представленного общей формулой (7) (стадия A-4).
Формула 14
(где в формуле (8) Ab, R2, R4 и Z являются такими, как определено выше).
Например, в реакционном растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, этанол, метанол или подобные, соединение, представленное общей формулой (7), восстанавливают с использованием восстановителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, и предпочтительно при нормальной температуре. Примеры восстановителя, который может быть использован, включают боран, производные алкилборанов, такие как 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), металлогидридные комплексы, такие как диизобутилалюминийгидрид ((iBu)2AlH), борогидрид натрия (NaBH4), борогидрид лития (LiBH4), алюмогидрид лития (LiAlH4) или подобные. Предпочтительно восстановителем является борогидрид лития.
В способе синтеза A соединение, представленное общей формулой (10), может быть получено при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (8), и соединения, представленного общей формулой (9).
Формула 15
(где в формуле (10) R5 представляет собой атом водорода или обычную защитную группу для фенольной гидроксильной группы; и R1, R2, R4 и Z являются такими, как определено выше).
Формула 16
(где в формуле (9) R1 и R5 являются такими, как определено выше).
Обычная защитная группа для фенольной гидроксильной группы специально не ограничена, при условии, что она защищает фенольную гидроксильную группу. Например, может использоваться метильная группа, бензильная группа, метоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, ацетильная группа или трет-бутоксикарбонильная группа (стадия A-5).
Например, данная реакция может быть проведена в таком реакционном растворителе, как толуол, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, в присутствии неорганического или органического основания, с использованием катализатора, при температуре от нормальной до температуры кипения с обратным холодильником. Примеры неорганических оснований, которые могут быть использованы, включают карбонат натрия или трет-бутоксид калия. Примеры органических оснований, которые могут быть использованы, включают диизопропилэтиламин. Далее, примеры катализатора, который может быть использован, включают соединения палладия, такие как трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) или ацетат палладия (II). Предпочтительно используют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0).
Соединение фосфина, такое как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, бис[2-(дифенилфосфино)фениловый] эфир или 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, может быть добавлено к реакционному растворителю в качестве ускорителя реакции.
В способе синтеза A соединение, представленное общей формулой (12), может быть получено при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (10), и соединения, представленного общей формулой (11) (стадия A-6).
Формула 17
(где в формуле (12) R1, R2, R3, R4, R5 и Z являются такими, как определено выше).
Формула 18
(где в формуле (11) R3 является таким, как определено выше).
Например, данная реакция может быть проведена в присутствии тетрабромида углерода и пиридина, без растворителя или с использованием такого растворителя, как метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, этилацетат, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от 0°C до нормальной температуры.
В способе синтеза A соединение, представленное общей формулой (1d), может быть получено при кислотном гидролизе или обработке соединения, представленного общей формулой (12), нуклеофильным реагентом, таким как триметилсилилбромид или триметилсилилиодид (стадия A-7).
Что касается реакции кислотного гидролиза, кислотный гидролиз может быть выполнен в неорганической кислоте, такой как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, или в смешанном растворе органического растворителя, такого как метанол или этанол, и неорганической кислоты, при температуре кипения с обратным холодильником. Далее, обработка с использованием нуклеофильного реагента может быть осуществлена при взаимодействии с триметилсилилбромидом или триметилсилилиодидом при температуре от 0°C до нормальной температуры, с использованием ацетонитрила или метиленхлорида в качестве предпочтительного реакционного растворителя. Альтернативно, обработка нуклеофильным реагентом может быть также осуществлена при взаимодействии с комбинацией триметилсилилхлорида и бромида натрия или комбинацией триметилсилилхлорида и йодида натрия.
В способе синтеза A соединение, представленное общей формулой (7), может быть также получено, например, на основе следующего способа синтеза B.
Способ синтеза B
Формула 19
В способе синтеза B оптически активное соединение, представленное общей формулой (14), может быть получено на основе такого же способа, как на стадии A-2, с использованием оптически активного соединения, представленного общей формулой (13), и соединения, представленного общей формулой (5) (стадия B-1).
Формула 20
(где в формуле (14), Ab, R3 и Z являются такими, как определено выше).
Формула 21
(где в формуле (13) R3 является таким, как определено выше).
В способе синтеза B оптически активное соединение, представленное общей формулой (15), может быть получено на основе такого же способа, как на стадии A-1, с использованием оптически активного соединения, представленного общей формулой (14), и соединения, представленного общей формулой (3) (стадия B-2).
Формула 22
(где в формуле (15), Ab, R2, R3 и Z являются такими, как определено выше).
В способе синтеза B соединение, представленное общей формулой (7), может быть получено на основе такого же способа, как на стадии A-3, с использованием соединения, представленного общей формулой (15) (стадия B-3).
В способе синтеза A соединение, представленное общей формулой (10), может быть получено, например, на основе следующего способа синтеза C.
Способ синтеза C
Формула 23
В способе синтеза C оптически активное соединение, представленное общей формулой (17), может быть получено на основе такого же способа, как на стадии A-2, с использованием оптически активного соединения, представленного общей формулой (4), и соединения, представленного общей формулой (16) (стадия C-1).
Формула 24
(где в формуле (17) R1, R2, R3, R5 и Z являются такими, как определено выше).
Формула 25
(где в формуле (16) R1, R5, Ac и Z являются такими, как определено выше).
В способе синтеза C соединение, представленное общей формулой (18), может быть получено на основе такого же способа, как на стадии A-3, с использованием соединения, представленного общей формулой (17) (стадия C-2).
Формула 26
(где в формуле (18) R1, R2, R3, R4, R5 и Z являются такими, как определено выше).
В способе синтеза C соединение, представленное общей формулой (10), может быть получено на основе такого же способа, как на стадии A-4, с использованием соединения, представленного общей формулой (18) (стадия C-3).
В способе синтеза C соединение, представленное общей формулой (18), может быть получено, например, на основе следующего способа синтеза D.
Способ синтеза D
Формула 27
В способе синтеза D, оптически активное соединение, представленное общей формулой (19), может быть получено на основе такого же способа, как на стадии A-2, с использованием оптически активного соединения, представленного общей формулой (13), и соединения, представленного общей формулой (16) (стадия D-1).
Формула 28
(где в формуле (19) R1, R3, R5 и Z являются такими, как определено выше).
В способе синтеза D оптически активное соединение, представленное общей формулой (20), может быть получено на основе такого же способа, как на стадии A-1, с использованием оптически активного соединения, представленного общей формулой (19), и соединения, представленного общей формулой (3) (стадия D-2).
Формула 29
(где в формуле (20) R1, R2, R3, R5 и Z являются такими, как определено выше).
В способе синтеза D соединение, представленное общей формулой (18), может быть получено на основе такого же способа, как на стадии A-3, с использованием соединения, представленного общей формулой (20) (стадия D-3).
В способе синтеза A из соединений, представленных общей формулой (10), соединение, в котором R1 представляет собой цианогруппу или ацетильную группу, и R5 представляет собой обычную защитную группу для фенола, в частности, соединение, представленное общей формулой (10a), может быть получено, например, согласно следующему способу синтеза E.
Формула 30
(где в формуле (10a) R1a представляет собой ацетильную группу или цианогруппу, и R5a представляет собой обычную защитную группу для фенольной гидроксильной группы; и R2, R4 и Z являются такими, как определено выше).
R5a специально не ограничен, при условии, что он защищает фенольную гидроксильную группу. Например, может быть использована метильная группа, бензильная группа, метоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, ацетильная группа или трет-бутоксикарбонильная группа.
Способ синтеза E
Формула 31
В способе синтеза E оптически активное соединение, представленное общей формулой (22), может быть получено на основе такого же способа, как на стадии A-5, с использованием оптически активного соединения, представленного общей формулой (8), и соединения, представленного общей формулой (21).
Формула 32
(где в формуле (22) R5b представляет собой обычную защитную группу для фенольной гидроксильной группы; и R2, R4 и Z являются такими, как определено выше).
Формула 33
(где в формуле (21) R5b является таким, как определено выше).
R5b специально не ограничен, при условии, что он защищает фенольную гидроксильную группу. Например, может быть использована метильная группа, бензильная группа, метоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, ацетильная группа или трет-бутоксикарбонильная группа (стадия E-1).
В способе синтеза E соединение, представленное общей формулой (23), может быть получено при защите фенольной гидроксильной группы соединения, представленного общей формулой (22) (стадия E-2).
Формула 34
(где в формуле (23) R2, R4, R5a, R5b и Z являются такими, как определено выше).
Данная реакция может быть проведена согласно любой методике, которая обычно используется для защиты фенольной гидроксильной группы. Например, реакция может быть проведена в таком растворителе, как ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, метиленхлорид или хлороформ, в присутствии неорганического или органического основания, при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (22), с хлоридом или ацилхлоридом. В качестве неорганического основания могут быть использованы карбонат калия или подобные. В качестве органического основания может быть использован триэтиламин, диизопропилэтиламин или подобные. Кроме того, примеры хлорида, который может быть использован, включают метоксиметилхлорид, трет-бутилдиметилсилилхлорид и бензилхлорид. Примеры ацилхлорида, который может быть использован, включают ацетилхлорид. Из них предпочтительно для защиты фенольной гидроксильной группы используют метоксиметилхлорид. Кроме того, реакция может быть проведена при температуре от 0°C до нормальной температуры.
В способе синтеза E соединение, представленное общей формулой (24), может быть получено при удалении R5b в соединении, представленном общей формулой (23) (стадия E-3).
Формула 35
(где в формуле (24) R2, R4, R5a и Z являются такими, как определено выше).
Реакция специально не ограничена, при условии, что методика обычно используется для удаления защитной группы фенольной гидроксильной группы, и R5a не удаляют. Будет описан пример, в котором R5b является силильной защитной группой, такой как трет-бутилдиметилсилильная группа. В данном случае, реакция удаления защитных групп может быть проведена в таком реакционном растворителе, как тетрагидрофуран, ацетонитрил или метиленхлорид, с использованием соединения фтора, такого как тетрабутиламмонийфторид или гидрофторид-пиридин, и предпочтительно тетрабутиламмонийфторид. Указанная реакция удаления защитных групп может быть проведена при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, и предпочтительно при 0°C.
В способе синтеза E соединение, представленное общей формулой (25), может быть получено при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (24), с N-фенилтрифторметансульфонимидом (стадия E-4).
Формула 36
(где в формуле (25) R2, R4, R5a и Z являются такими, как определено выше).
Например, указанная реакция может быть осуществлена при взаимодействии с N-фенилтрифторметансульфонимидом в присутствии органического основания, такого как пиридин, триэтиламин или подобные, с использованием такого растворителя, как метиленхлорид, хлороформ, толуол или подобные, при 0°C-80°C, и предпочтительно при нормальной температуре.
В способе синтеза E соединение, представленное общей формулой (10a), может быть получено на основе известного способа с использованием цианида цинка (например, Synth. Commun., 25, 3255-3261 (1995)), или известного способа с использованием реакции Хека (например, J. Org., Chem., 55, 3654-3655 (1990)), из соединения, представленного общей формулой (25) (стадия E-5).
Будет описан пример, в котором R1a является цианогруппой. В данном случае, реакция может быть осуществлена в присутствии цианида цинка в таком реакционном растворителе, как толуол, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или подобные, с использованием катализатора, при температуре от нормальной до температуры кипения с обратным холодильником. Примеры катализаторов, которые могут быть использованы, включают соединения палладия, такие как тетракистрифенилфосфинпалладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и предпочтительно тетракистрифенилфосфинпалладий(0). Далее, соединение фосфина, такое как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, может быть добавлено к реакционному растворителю в качестве ускорителя реакции.
Будет описан другой пример, в котором R1a является ацетильной группой. В данном случае, реакция может быть осуществлена в присутствии органического основания с использованием катализатора и ускорителя реакции, в таком растворителе, как толуол, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или подобные, при взаимодействии с бутилвиниловым эфиром. В качестве органического основания может быть использован триэтиламин, диизопропилэтиламин или подобные. Далее, в качестве катализатора может быть использован ацетат палладия (II). В качестве ускорителя реакции может быть использован 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан. Реакция может быть проведена при температуре от нормальной до температуры кипения с обратным холодильником.
Из соединений, представленных общей формулой (1), соединение, в котором X является метиленом, в частности, соединение, представленное общей формулой (1e), может быть получено, например, на основе следующего способа синтеза F.
Формула 37
(где в формуле (1e) R1, R2 и Z являются такими, как определено выше).
Способ синтеза F
Формула 38
В способе синтеза F соединение, представленное общей формулой (26), может быть получено при окислении соединения, представленного общей формулой (10) (стадия F-1).
Формула 39
(где в формуле (26) R1, R2, R4, R5 и Z являются такими, как определено выше).
Данная реакция может быть осуществлена при использовании стандартного способа окисления с получением альдегида из спирта. Примеры данной окислительной обработки могут включать окислительную обработку, в которой используют комплекс оксида хрома-пиридина, такой как хлорхромат пиридиния или дихромат пиридиния, или окисление, в котором используют гипервалентный йод, такое как окисление Десса-Мартина. Альтернативно, может быть использовано окисление диметилсульфоксидом с использованием различных активирующих диметилсульфоксид агентов, таких как оксалилхлорид, трифторуксусный ангидрид, уксусный ангидрид, дициклогексилкарбодиимид или комплекс триоксида серы-пиридина.
В способе синтеза F соединение, представленное общей формулой (29), может быть получено, например, при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (26), и соединения, представленного общей формулой (27), в реакционном растворителе в присутствии основания.
Формула 40
(где в формуле (29) R1, R2, R3, R4, R5 и Z являются такими, как определено выше).
Формула 41
(где в формуле (27) R3 является таким, как определено выше).
Примеры основания, которое может быть использовано в данной реакции, включают гидрид натрия, гидрид калия, алкоксид натрия, алкоксид калия или н-бутиллитий, и предпочтительно н-бутиллитий. В качестве реакционного растворителя может быть использован тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,4-диоксан. Далее, температура реакции может быть установлена от -78°C до нормальной температуры.
В способе синтеза F соединение, представленное общей формулой (30), может быть получено при восстановлении соединения, представленного общей формулой (29) (стадия F-3).
Формула 42
(где в формуле (30) R1, R2, R3, R4, R5 и Z являются такими, как определено выше).
Например, указанная реакция может быть осуществлена в присутствии катализатора каталитического гидрирования, в таком растворителе, как этанол, метанол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или этилацетат, при давлении от нормального до повышенного давления водорода при нормальной температуре. Примеры катализаторов каталитического гидрирования, которые могут быть использованы, включают палладий на углероде, платину на углероде, оксид платины, родий на углероде или рутений на углероде.
Кроме того, данная реакция также может быть осуществлена путем восстановления диимида. Например, реакция может быть осуществлена с использованием азодикарбоксилата калия в присутствии уксусной кислоты в таком растворителе, как пиридин, этанол, метанол, диметилсульфоксид или 1,4-диоксан, при температуре от нормальной температуры до нагревания до температуры кипения с обратным холодильником.
В способе синтеза F соединение, представленное общей формулой (1e), может быть получено на основе такого же способа, как на стадии A-7, с использованием соединения, представленного общей формулой (30) (стадия F-4).
Кроме того, способ синтеза соединения, представленного общей формулой (16), может быть осуществлен на основе способа, описанного в проспектах WO 03029184, WO 03029205, WO 04026817, WO 04074297 и WO 050444780.
Производное дифенилсульфида или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат согласно настоящему изобретению демонстрируют превосходное S1P3 антагонистическое действие и могут применяться для получения лекарственного средства на основе антагонистического действия в отношении рецептора сфингозин-1-фосфорной кислоты 3 (S1P3). Более конкретно, лекарственное средство, содержащее по меньшей мере один тип или более таких соединений в качестве активного ингредиента, эффективно в качестве терапевтического или профилактического средства при заболеваниях, в отношении которых S1P3 антагонист, как известно, является эффективным терапевтическим или профилактическим средством. Примеры заболеваний, в отношении которых антагонист S1P3, как известно, является эффективным терапевтическим или профилактическим средством, включают сепсис, сужение дыхательных путей, бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), эмфизему легких, стеноз трахеи, диффузный панбронхиолит, бронхит в результате инфекции, болезни соединительной ткани или трансплантацию, диффузный легочный гамартоангиомиоматоз, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), интерстициальный пневмонит, рак легкого, гиперчувствительную пневмонию, идиопатическую интерстициальную пневмонию, фиброз легких, сепсис или цитокиновый шторм при инфекции, вызванной вирусом гриппа или респираторным синцитиальным вирусом (RSV).
Кроме того, помимо вышеописанных заболеваний, лекарственное средство настоящего изобретения также эффективно для терапии или профилактики заболеваний, в отношении которых, как известно, эффективно S1P3 антагонистическое действие. Примеры заболеваний, в отношении которых, как известно, эффективно S1P3 антагонистическое действие, включают артериосклероз, утолщение интимы кровеносных сосудов, солидные опухоли, диабетическую ретинопатию, ревматоидный артрит, остановку сердца, ишемические реперфузионные нарушения, спазмы сосудов мозга после субарахноидального кровотечения, стенокардию или инфаркт миокарда, вызванный спазмами коронарных сосудов, гломерулонефрит, тромбоз, болезнь легких, вызванную отеком легких, такую как РДСВ, сердечную аритмию, болезнь глаз, повышенное внутриглазное давление, глаукому, глаукоматозную ретинопатию, оптическую нейропатию и дегенерацию желтого пятна.
Лекарственное средство настоящего изобретения можно вводить перорально. Альтернативно, лекарственное средство настоящего изобретения можно также вводить парентерально, например, ректально, подкожно, внутривенно, внутримышечно или трансдермально.
Для применения в качестве лекарственного средства, соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат могут находиться в форме твердой композиции, жидкой композиции или некоторых других композиций. Оптимальную форму выбирают в соответствии с необходимостью. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена путем смешивания соединения настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым носителем. В частности, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена стандартными методами приготовления лекарственных форм в виде таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка, дисперсии, жидкости, эмульсии, суспензии, препарата для инъекции или подобного путем добавления стандартных разбавителей, наполнителей, связующих веществ, дезинтегрантов, составов для нанесения покрытия, сахарных покрытий, регуляторов pH, солюбилизаторов или водных или неводных растворителей.
Настоящее изобретение далее описано на основе следующих конкретных примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами.
Справочный пример 1
(2R,5R)-2-аллил-2-(4-бром-2-хлорфенил)этил-3,6-диметокси-5-изопропил-2,5-дигидропиразин
Химическая формула 43
В атмосфере аргона раствор н-бутиллития в гексане (1,60 моль/л, 11,16 мл) добавляли при -78°C к раствору (5R)-2-аллил-3,6-диметокси-5-изопропил-2,5-дигидропиразина (3,64 г) в тетрагидрофуране (60 мл), с получением реакционного раствора. Затем указанный реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Раствор 4-бром-2-хлор-1-(2-иодэтил)бензола (6,73 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли к реакционному раствору, и реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 минут, и затем при 0°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=70:1), с получением целевого продукта (6,04 г) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,69 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,10 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,79 (1H, ддд, J=12,8, 11,6, 4,9 Гц), 2,02 (1H, ддд, J=12,8, 11,6, 4,9 Гц), 2,27-2,48 (4H, м), 2,54 (1H, дд, J=13,4, 7,3 Гц), 3,69 (3H, с), 3,70 (3H, с), 3,95 (1H, д, J=3,1 Гц), 4,97 (1H, дд, J=10,4, 2,4 Гц), 5,01 (1H, д, J=17,7 Гц), 5,61-5,72 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=1,8 Гц).
ESIMS (+): 441 [M+H]+.
Справочный пример 2
Метил-(R)-2-аллил-4-(4-бром-2-хлорфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинобутират
Химическая формула 44
Раствор 50% трифторуксусная кислота-вода (108 мл) добавляли к соединению справочного примера 1 (5,44 г), с получением первого реакционного раствора. Указанный первый реакционный раствор перемешивали при нормальной температуре в течение 1 часа, и затем оставляли при нормальной температуре на ночь. Первый реакционный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Экстракт концентрировали, и затем полученный в результате остаток растворяли в ацетонитриле (86 мл). Затем добавляли ди-трет-бутоксидикарбонат (11,0 г), с получением второго реакционного раствора. Второй реакционный раствор перемешивали при нормальной температуре в течение 1 часа, и затем оставляли при нормальной температуре на ночь. Затем ко второму реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали второй реакционный раствор этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1), с получением целевого продукта (6,16 г) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,45 (9H, с), 2,08 (1H, ддд, J=13,4, J=11,0, 5,5 Гц), 2,39-2,51 (2H, м), 2,51-2,61 (1H, м), 2,67 (1H, тд, J=12,8, 4,9 Гц), 3,00-3,14 (1H, м), 3,74 (3H, с), 5,07 (1H, д, J=4,9 Гц), 5,10 (1H, с), 5,52-5,69 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,29 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,48 (1H, д, J=1,8 Гц).
ESIMS (+): 446 [M+H]+.
Справочный пример 3
(R)-2-[2-(4-бром-2-хлорфенил)этил]-2-трет-бутоксикарбониламино-4-пентен-1-ол
Химическая формула 45
Борогидрид лития (1,04 г) добавляли при охлаждении льдом к раствору соединения справочного примера 2 (6,16 г) в тетрагидрофуране (95 мл), с получением реакционного раствора. Затем этанол (9,5 мл) по каплям добавляли к реакционному раствору. Затем полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), с получением целевого продукта (3,20 г) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,43 (9H, с), 1,80-1,94 (2H, м), 2,32 (1H, тд, J=14,1, 7,9 Гц), 2,44 (1H, дд, J=14,1, 6,7 Гц), 2,63-2,77 (2H, м), 3,69-3,79 (2H, м), 4,09 (1H, ушир.с), 4,72 (1H, с), 5,19 (1H, дд, J=6,1, 1,8 Гц), 5,22 (1H, с), 5,80-5,91 (1H, с), 7,11 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,49 (1H, д, J=1,8 Гц).
ESIMS (+): 418 [M+H]+.
Справочный пример 4
(2R,5R)-2-(4-бром-2-хлорфенил)этил-3,6-диметокси-5-изопропил-2-пропил-2,5-дигидропиразин
Химическая формула 46
Целевой продукт (8,01 г) получали в виде бесцветного масла, подвергая (5R)-3,6-диметокси-2-пропил-5-изопропил-2,5-дигидропиразин (5,21 г) взаимодействию по методике, аналогично справочному примеру 1.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,70 (3H, д, J=6,7 Гц), 0,86 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,11 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,15-1,30 (2H, м), 1,49-1,62 (1H, м), 1,71-1,84 (2H, м), 1,98 (1H, тд, J=12,4, 4,8 Гц), 2,29-2,47 (3H, м), 3,69 (3H, с), 3,70 (3H, с), 3,95 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,01 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,46 (1H, д, J=1,8 Гц).
ESIMS (+):443 [M+H]+.
Справочный пример 5
Метил-(S)-4-(4-бром-2-хлорфенил)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-пропилбутират
Химическая формула 47
Целевой продукт (35,6 г) получали в виде бесцветного масла, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 4 (53,4 г) по методике, аналогично справочному примеру 2.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,89 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,96-1,10 (1H, м), 1,25-1,39 (1H, м), 1,46 (9H, с), 1,69 (1H, ддд, J=13,9, 11,5, 4,8 Гц), 1,99-2,10 (1H, м), 2,20-2,35 (1H, м), 2,42 (1H, ддд, J=13,9, 11,5, 4,8 Гц), 2,49-2,60 (1H, м), 2,64 (1H, тд, J=13,9, 4,8 Гц), 3,74 (3H, с), 5,62 (1H, ушир.с), 7,03 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,29 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,48 (1H, J=1,8 Гц).
ESIMS (+): 448 [M+H]+.
Справочный пример 6
(R)-2-[2-(4-бром-2-хлорфенил)этил]-2-трет-бутоксикарбониламинопентан-1-ол
Химическая формула 48
Целевой продукт (28,6 г) получали в виде бесцветного твердого вещества, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 5 (35,6 г) по методике, аналогично справочному примеру 3.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29-1,42 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,53-1,62 (2H, м), 1,81 (1H, ддд, J=13,9, 11,5, 5,4 Гц), 1,93 (1H, ддд, J=13,9, 11,5, 5,4 Гц), 2,59-2,75 (2H, м), 3,73 (2H, д, J=6,7 Гц), 4,15 (1H, ушир.с), 4,62 (1H, ушир.с), 7,11 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,49 (1H, д, J=1,8 Гц).
ESIMS (+): 420 [M+H]+.
Справочный пример 7
1-Циклопропил-4-(метоксиметокси)бензол
Химическая формула 49
Диизопропилэтиламин (77,6 мл) и хлорметилметиловый эфир (33,7 мл) добавляли к раствору 4-циклопропилфенол (24,0 г) в метиленхлориде (250 мл), с получением реакционного раствора. Указанный реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут при охлаждении льдом, и затем оставляли на ночь при нормальной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором (1 моль/л) гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, с получением целевого продукта (27,6 г) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,59-0,62 (2H, м), 0,86-0,93 (2H, м), 1,80-1,90 (1H, м), 3,47 (3H, с), 5,14 (2H, с), 6,94 (2H, дт, J=9,2, 2,4 Гц), 7,01 (2H, дт, J=9,2, 2,4 Гц).
EIMS (+): 178 [M]+.
Справочный пример 8
5-Циклопропил-2-(метоксиметокси)тиофенол
Химическая формула 50
В атмосфере аргона раствор н-бутиллития в гексане (1,59 моль/л, 63,5 мл) при охлаждении льдом добавляли к раствору соединения справочного примера 7 (15,0 г) в тетрагидрофуране (120 мл), с получением реакционного раствора. Указанный реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при той температуре. Реакционный раствор охлаждали до -78°C. Добавляли серу (3,23 г) и перемешивали раствор в течение 30 минут, и затем в течение 10 минут при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, затем органический слой экстрагировали водным раствором (1 моль/л) гидроксида натрия. Уровень pH раствора понижали до 4 с использованием концентрированной хлористоводородной кислоты, затем раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, с получением целевого продукта (12,1 г) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,61 (2H, дт, J=6,1, 4,9 Гц), 0,86-0,92 (2H, м), 1,75-1,86 (1H, м), 3,50 (3H, с), 3,76 (1H, с), 5,20 (2H, с), 6,80 (1H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,98 (1H, д, J=2,4 Гц).
EIMS (+): 210 [M]+.
Справочный пример 9
6-Этокси-1,3-бензоксатиол-2-он
Химическая формула 51
Карбонат калия (533 мг) и этилиодид (160 мкл) добавляли к раствору 6-гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-она (336 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл), с получением реакционного раствора. Указанный реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов при нормальной температуре. К реакционному раствору добавляли воду. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием, тщательно промывали водой и диизопропиловым эфиром, и затем сушили при пониженном давлении, с получением целевого продукта (245 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,42 (3H, т, J=6,7 Гц), 4,02 (2H, кв, J=6,7 Гц), 6,84 (1H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 6,91 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,6 Гц).
EIMS (+): 196 [M]+.
Справочный пример 10
5-Этокси-2-гидрокситиофенол
Химическая формула 52
В атмосфере аргона алюмогидрид лития (119 мг) при охлаждении льдом добавляли к раствору соединения справочного примера 9 (245 мг) в тетрагидрофуране (12,5 мл), с получением реакционного раствора. Указанный реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. Затем к реакционному раствору добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л) и экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, с получением целевого продукта (210 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,38 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,10 (1H, с), 3,96 (2H, кв, J=7,3 Гц), 5,73 (1H, с), 6,78 (1H, дд, J=9,2, 3,1 Гц), 6,87 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,98 (1H, д, J=3,1 Гц).
EIMS (+): 170 [M]+.
Справочный пример 11
6-трет-бутилдиметилсилилокси-1,3-бензоксатиол-2-он
Химическая формула 53
Имидазол (972 мг) и трет-бутилхлордиметилсилан (2,15 г) добавляли к раствору 6-гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-она (2,00 г) в N,N-диметилформамиде (60 мл), с получением реакционного раствора. Указанный реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов при нормальной температуре. Затем к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток впоследствии очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=20:1), с получением целевого продукта (3,00 г) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,20 (6H, с), 0,98 (9H, с), 6,77 (1H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,14 (1H, д, J=8,6 Гц).
CIMS (+): 283 [M+H]+.
Справочный пример 12
5-трет-бутилдиметилсилилокси-2-гидрокситиофенол
Химическая формула 54
Целевой продукт (2,72 г) получали в виде бесцветного масла, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 11 (3,00 г) по методике, аналогично справочному примеру 10.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,16 (6H, c), 0,97 (9H, c), 3,06 (1H, c), 5,73 (1H, c), 6,71 (1H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 6,81 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,6 Гц).
CIMS (+): 257 [M+H]+.
Справочный пример 13
(R)-2-аллил-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-этокси-2-гидроксифенилтио)фенил}бутан-1-ол
Химическая формула 55
В атмосфере газообразного аргона раствор трис(дибензилиденацетон)дипалладия (87,0 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (111 мг) в диоксане (1,8 мл), в качестве реакционного раствора, кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем к реакционному раствору добавляли раствор соединения справочного примера 3 (400 мг) в диоксане (2,0 мл), диизопропилэтиламин (0,32 мл) и раствор соединения справочного примера 10 (195 мг) в диоксане (1,0 мл), и перемешивали реакционный раствор в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Затем соединение справочного примера 10 (33,0 мг) добавляли к реакционному раствору, который затем кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов. Затем при охлаждении льдом добавляли воду. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием при использовании целита и промывали фильтрат этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1), с получением целевого продукта (342 мг) в виде коричневого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,39 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,43 (9H, c), 1,77-1,91 (2H, м), 2,32 (1H, дд, J=13,9, 7,9 Гц), 2,43 (1H, дд, J=13,9, 7,3 Гц), 2,59-2,75 (2H, м), 3,67-3,79 (2H, м), 3,97 (2H, кв, J=6,7 Гц), 4,15 (1H, ушир.c), 4,71 (1H, c), 5,17 (1H, д, J=3,6 Гц), 5,21 (1H, c), 5,78-5,91 (1H, м), 6,04 (1H, c), 6,91 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 6,93-7,21 (1H, м).
ESIMS (+): 508 [M+H]+.
Справочный пример 14
(R)-2-аллил-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(2-трет-бутоксикарбонилгидрокси-5-этоксифенилтио)фенил}бутан-1-ол
Химическая формула 56
В атмосфере аргона ди-трет-бутилдикарбонат (101 мг) и триэтиламин (0,052 мл) добавляли к раствору соединения справочного примера 13 (156 мг) в ацетонитриле (3,1 мл), с получением реакционного раствора. Указанный реакционный раствор перемешивали в течение 2,5 дней при нормальной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1), с получением целевого продукта (182 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,36 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,44 (9H, с), 1,51 (9H, с), 1,87 (2H, ддд, J=11,5, 6,1, 1,8 Гц), 2,33 (1H, дд, J=13,9, 8,5 Гц), 2,45 (1H, дд, J=13,9, 6,7 Гц), 2,64-2,78 (2H, м), 3,68-3,81 (2H, м), 3,94 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,73 (1H, с), 5,19 (1H, д, J=3,6 Гц), 5,22 (1H, с), 5,79-5,93 (1H, м), 6,78-6,84 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,15 (2H, с), 7,33 (1H, с).
ESIMS (+): 608 [M+H]+.
Справочный пример 15
(R)-2-аллил-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(2-трет-бутоксикарбонилгидрокси-5-этоксифенилтио)фенил}-1-диметоксифосфорилоксибутан
Химическая формула 57
В атмосфере газообразного аргона тетрабромид углерода (190 мг) и триметилфосфит (0,068 мл) при охлаждении льдом добавляли к раствору соединения справочного примера 14 (175 мг) в пиридине (0,57 мл), с получением реакционного раствора. Указанный реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Органический слой последовательно промывали хлористоводородной кислотой (1 моль/л), водой и насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1), с получением целевого продукта (194 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,36 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,44 (9H, с), 1,51 (9H, с), 1,75-1,92 (1H, м), 1,90-2,10 (1H, м), 2,42-2,57 (2H, м), 2,64-2,75 (2H, м), 3,77 (3H, с), 3,80 (3H, д, J=1,2), 3,90-4,01 (2H, м), 4,11 (1H, дд, J=9,7, 4,8 Гц), 4,22 (1H, дд, J=9,7, 4,8 Гц), 4,60 (1H, ушир.с), 5,17-5,25 (2H, м), 5,75-5,88 (1H, м), 6,78-6,84 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,10-7,17 (2H, м), 7,32 (1H, т, J=1,8 Гц).
ESIMS (+): 716 [M+H]+.
Пример 1
Моноэфир (R)-2-аллил-2-амино-4-{2-хлор-4-(5-этокси-2-гидроксифенилтио)фенил}бутилфосфорной кислоты
Химическая формула 58
Раствор хлористый водород-метанол (5-10%, 15 мл) добавляли к соединению справочного примера 15 (193 мг), с получением первого реакционного раствора. Указанный первый реакционный раствор перемешивали в течение 1 дня при нормальной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, и затем в атмосфере аргона к остатку добавляли ацетонитрил (2,7 мл), с получением второго реакционного раствора. Йодтриметилсилан (0,19 мл) при охлаждении льдом добавляли к указанному второму реакционному раствору. Затем второй реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при той же температуре. Ко второму реакционному раствору добавляли холодную воду в большом избытке. Супернатант удаляли, после чего полученное коричневое масло растворяли в метаноле. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, и затем полученный в результате продукт растворяли в тетрагидрофуране и к полученному раствору добавляли ацетонитрил. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, с получением целевого продукта (63,3 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Оптическое вращение: [α]D 26 +2,74 (c 0,31, MeOH).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 1,23 (1H, т, J=6,7 Гц), 1,60-1,77 (1H, м), 2,30-2,50 (1H, м), 2,62-2,73 (1H, м), 3,77 (2H, дт J=22,4, 12,1 Гц), 3,87 (2H, кв, J=6,7 Гц), 5,16-5,29 (2H, м), 5,77-5,84 (1H, м), 6,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,79-6,87 (2H, м), 7,07-7,14 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=7,9 Гц).
HRESIMS (+): 488,10694 (вычислено для C21H28ClNO6PS 488,10635).
Справочный пример 16
(R)-2-аллил-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-циклопропил-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил}бутан-1-ол
Химическая формула 59
Целевой продукт (2,2 г, включая примеси) получали в виде зеленого масла, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 3 (1,5 г) и соединение справочного примера 8 (1,13 г) по методике, аналогично справочному примеру 13. Полученные вещества использовали в следующей реакции как таковые, без любой дополнительной очистки.
Справочный пример 17
(R)-2-аллил-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-циклопропил-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил}-1-диметоксифосфорилоксибутан
Химическая формула 60
Целевой продукт (1,43 г) получали в виде коричневого масла, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 16 (2,2 г, включая примеси) по методике, аналогично справочному примеру 15.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,57-0,60 (2H, м), 0,88-0,91 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,78-1,84 (2H, м), 1,96-2,04 (1H, м), 2,44-2,56 (2H, м), 2,68-2,73 (2H, м), 3,38 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,12 (1H, дд, J=9,8, 4,3 Гц), 4,23 (1H, дд, J=9,8, 4,3 Гц), 4,59 (1H, ушир.с), 5,15 (2H, с), 5,19-5,23 (2H, м), 5,76-5,85 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=8,6, 1,8 Гц), 7,00 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,09 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=1,2 Гц).
ESIMS (+): 656 [M+H]+.
Справочный пример 18
(R)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-циклопропил-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил}-1-диметоксифосфорилокси-2-(1-гидроксипропил)бутан
Химическая формула 61
В атмосфере газообразного аргона соединение справочного примера 17 (1.41 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Затем к раствору соединения справочного примера 17 при охлаждении льдом по каплям добавляли комплекс борана-тетрагидрофурана (1,01 моль/л раствор в тетрагидрофуране, 3,2 мл), с получением реакционного раствора. Указанный реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. Затем при охлаждении льдом добавляли воду (20 мл) и гидрат пербората натрия (644 мг), и перемешивали реакционный раствор в течение 3 часов при нормальной температуре. Реакционный раствор разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:2), с получением целевого продукта (979 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,56-0,60 (2H, м), 0,87-0,92 (2H, м), 1,40 (9H, с), 1,60-1,66 (2H, м), 1,75-1,82 (4H, м), 2,68 (2H, т, J=8,6 Гц), 3,38 (3H, с), 3,66-3,69 (2H, м), 3,78 (3H, д, J=3,7 Гц), 3,80 (3H, д, J=3,7 Гц), 4,12-4,16 (1H, м), 4,22-4,26 (1H, м), 4,61 (1H, ушир.с), 5,15 (2H, с), 6,97 (1H, дд, J=8,6, 2,5 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,6, 1,8 Гц), 7,00 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,09-7,12 (2H, м), 7,23 (1H, д, J=1,8 Гц).
ESIMS (+): 674 [M+H]+.
Справочный пример 19
Моноэфир (R)-2-амино-4-{2-хлор-4-(5-циклопропил-2-гидроксифенилтио)фенил}-2-(1-гидроксипропил)бутилфосфорной кислоты
Химическая формула 62
Целевой продукт (120 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 18 (535 мг) по методике, аналогично примеру 1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 0,49-0,53 (2H, м), 0,80-0,84 (2H, м), 1,46-1,81 (7H, м), 2,61 (2H, ушир,с), 3,33-3,39 (2H, м), 3,71 (2H, ушир.с), 6,85 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,92-6,99 (4H, м), 7,25 (1H, д, J=7,3 Гц).
HRESIMS (+): 502.12175 (вычислено для C22H30ClNO6PS 502,12200).
Справочный пример 20
(S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(2-трет-бутоксикарбонилокси-5-этоксифенилтио)фенил}-2-пропилбутан-1-ол
Химическая формула 63
Соединение справочного примера 14 (122 мг) растворяли в этаноле (2 мл), затем к раствору соединения справочного примера 14 добавляли 10% палладий на активированном угле (12 мг), с получением реакционного раствора. Указанный реакционный раствор перемешивали в течение 10 часов при нормальной температуре в атмосфере водорода (1 атм). Нерастворимое вещество удаляли при использовании целита. Растворитель в фильтрате удаляли перегонкой при пониженном давлении, с получением целевого продукта (123 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,39-1,58 (4H, м), 1,51 (9H, с), 1,59 (9H, с), 1,53-1,60 (2H, м), 1,75-1,84 (1H, м), 1,86-1,95 (1H, м), 2,60-2,74 (2H, м), 3,74 (2H, д, J=6,1 Гц), 3,94 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,22 (1H, ушир.с), 4,64 (1H, ушир.с), 6,78-6,83 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,15-7,16 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=1,2 Гц).
ESIMS (+): 610 [M+H]+.
Справочный пример 21
(S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(2-трет-бутоксикарбонил-окси-5-этоксифенилтио)фенил}-1-диметоксифосфорилокси-2-пропилбутан
Химическая формула 64
Целевой продукт (106 мг) получали в виде бесцветного масла, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 20 (100 мг) по методике, аналогично справочному примеру 15.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,47 (9H, с), 1,51 (9H, с), 1,63-1,82 (5H, м), 1,99-2,05 (1H, м), 2,64-2,69 (2H, м), 3,77 (3H, д, J=1,2 Гц), 3,94 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,09-4,12 (1H, м), 4,23-4,26 (1H, м), 4,51 (1H, ушир.с), 6,79-6,83 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,12 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,15 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,33 (1H, д, J=1,8 Гц).
ESIMS (+): 718 [M+H]+.
Пример 2
Моноэфир (S)-2-амино-4-{2-хлор-4-(5-этокси-2-гидроксифенилтио)фенил}-2-пропилбутилфосфорной кислоты
Химическая формула 65
Целевой продукт (37 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 21 (103 мг) по методике, аналогично примеру 1.
Оптическое вращение: [α]D 28 -5,7 (c 0,34, MeOH).
Оптическое вращение: [α]D 25 +16,2 (c 0,5, ДМФА).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 0,89 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,23 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29-1,32 (2H, м), 1,50-1,75 (4H, м), 2,61-2,66 (2H, м), 3,70-3,81 (2H, м), 3,87 (2H, кв, J=7,3 Гц), 6,71 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,82 (1H, дд, J=8,6, 3,1 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,12 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,0 Гц).
HRESIMS (+): 490,12195 (вычислено для C21H30ClNO6PS 490,12200).
Справочный пример 22
(R)-2-аллил-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-трет-бутилдиметилсилилокси-2-гидроксифенилтио)фенил}бутан-1-ол
Химическая формула 66
Целевой продукт (3,22 г) получали в виде коричневого масла, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 3 (3,6 г) и соединение справочного примера 12 (2,65 г) по методике, аналогично справочному примеру 13.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,17 (6H, с), 0,97 (9H, с), 1,58 (9H, с), 1,81-1,88 (2H, м), 2,32 (1H, дд, J=13,5, 8,0 Гц), 2,43 (1H, дд, J=13,5, 6,7 Гц), 2,62-2,70 (1H, м), 3,68-3,78 (2H, м), 4,71 (1H, ушир.с), 5,17-5,21 (2H, м), 5,80-5,90 (1H, м), 6,05 (1H, с), 6,87-6,98 (4H, м), 7,03 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,0 Гц).
ESIMS (+): 594 [M+H]+.
Справочный пример 23
(R)-2-аллил-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-трет-бутилдиметилсилилокси-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил}бутан-1-ол
Химическая формула 67
Карбонат калия (446 мг) добавляли к раствору соединения справочного примера 22 (1,75 г) в ацетоне (14,7 мл). Затем по каплям при охлаждении льдом добавляли хлорметилметиловый эфир (0,25 мл), с получением реакционного раствора. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов при той же температуре. К реакционному раствору добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), с получением целевого продукта (1,44 г) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,08 (6H, с), 0,91 (9H, с), 1,44 (9H, с), 1,78-1,95 (2H, м), 2,34 (1H, дд, J=14,1, 7,9 Гц), 2,46 (1H, дд, J=14,1, 6,7 Гц), 2,65-2,82 (1H, м), 3,45 (3H, с), 3,68-3,82 (2H, м), 4,74 (1H, ушир.с), 5,13 (2H, с), 5,16-5,25 (2H, м), 5,80-5,95 (1H, м), 6,53 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,68 (1H, дд, J=9,2, 3,1 Гц), 7,00 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,18 (2H, с), 7,32 (1H, с).
ESIMS (+): 638 [M+H]+.
Справочный пример 24
(R)-2-аллил-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-гидрокси-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил}бутан-1-ол
Химическая формула 68
Тетрабутиламмонийфторид (1,0 моль/л раствор в тетрагидрофуране, 6,20 мл) при охлаждении льдом добавляли к раствору соединения справочного примера 23 (3,96 г) в тетрагидрофуране (31 мл), с получением реакционного раствора. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду. Тетрагидрофуран удаляли из реакционного раствора перегонкой при пониженном давлении, и полученный в результате остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=12:1→1:2). Твердое вещество, полученное в результате данной очистки, суспендировали в смеси гексан-диэтиловый эфир (4:1) и затем собирали фильтрованием, с получением целевого продукта (2,87 г) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,44 (9H, с), 1,80-2,03 (2H, м), 2,34 (1H, дд, J=14,1, 7,9 Гц), 2,40-2,55 (1H, м), 2,70-2,85 (2H, м), 3,47 (3H, с), 3,65-3,78 (2H, м), 4,77 (1H, ушир.с), 5,13 (2H, с), 5,17-5,27 (2H, м), 5,78-5,95 (1H, м), 6,45 (1H, с), 6,65 (1H, дд, J=8,6, 3,1 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,21 (2H, с), 7,38 (1H, с).
ESIMS (+): 524 [M+H]+.
Справочный пример 25
(R)-2-аллил-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(2-метоксиметилокси-5-трифторметансульфонилоксифенилтио)фенил}бутан-1-ол
Химическая формула 69
В атмосфере газообразного аргона триэтиламин (0,75 мл) и N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (954 мг) при охлаждении льдом добавляли к суспензии соединения справочного примера 24 (1,40 г) в дихлорметане (13,4 мл), с получением реакционного раствора. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при нормальной температуре. N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (143 мг) дополнительно добавляли к реакционному раствору, и затем раствор перемешивали в течение 2 часов при нормальной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), с получением целевого продукта (1,77 г) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,44 (9H, с), 1,83-2,00 (2H, м), 2,34 (1H, дд, J=14,1, 8,6 Гц), 2,47 (1H, дд, J=14,1, 6,7 Гц), 2,70-2,87 (2H, м), 3,47 (3H, с), 3,70-3,85 (2H, м), 4,75 (1H, ушир.с), 5,18-5,26 (2H, м), 5,24 (2H, с), 5,80-5,96 (1H, м), 6,78 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,05 (1H, дд, J=9,2, 3,1 Гц), 7,16 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,27 (2H, с), 7,43 (1H, д, J=1,2 Гц).
ESIMS (+): 656 [M+H]+.
Справочный пример 26
(R)-2-аллил-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-циано-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил}бутан-1-ол
Химическая формула 70]
В атмосфере газообразного аргона тетракистрифенилфосфинпалладий (69,3 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (33,3 мг) и цианид цинка (141 мг) добавляли к раствору соединения справочного примера 25 (200 мг) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл), с получением реакционного раствора. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов при 80°C. После охлаждения реакционного раствора к нему добавляли воду. Затем реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=12:1→1:2), с получением целевого продукта (114 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,45 (9H, с), 1,85-2,04 (2H, м), 2,36 (1H, дд, J=13,9, 8,5 Гц), 2,47 (1H, дд, J=13,9, 6,7 Гц), 2,70-2,86 (2H, м), 3,45 (3H, с), 3,70-3,84 (2H, м), 4,76 (1H, ушир.с), 5,17-5,26 (2H, м), 5,29 (2H, с), 5,81-5,97 (1H, м), 7,13-7,21 (2H, м), 7,23-7,32 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц).
ESIMS (+): 533 [M+H]+.
Справочный пример 27
(R)-2-аллил-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-циано-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил}-1-диметоксифосфорилоксибутан
Химическая формула 71
Целевой продукт (309 мг) получали в виде бесцветного масла, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 26 (304 мг) по методике, аналогично справочному примеру 15.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,38 (9H, с), 1,60-1,73 (1H, м), 1,75-1,90 (1H м), 2,35-2,44 (2H, м), 2,62-2,72 (2H, м), 3,25 (3H, с), 3,65 (3H, д, J=1,2 Гц), 3,68 (3H, д, J=1,2 Гц), 3,95-4,05 (1H, м), 4,05-4,18 (1H, м), 5,08-5,20 (2H, м), 5,35 (2H, с), 5,68-5,84 (1H, м), 6,70 (1H, ушир.с), 7,25-7,36 (3H, м), 7,39 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,46 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,6, 2,4 Гц).
ESIMS (+): 641 [M+H]+.
Справочный пример 28
Моноэфир (R)-2-аллил-2-амино-4-{2-хлор-4-(5-циано-2-гидроксифенилтио)фенил}бутилфосфорной кислоты
Химическая формула 72
Целевой продукт (42,5 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 27 (300 мг) по методике, аналогично примеру 1.
Оптическое вращение: [α]D 25 -9,0 (c 0,50, MeOH).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 1,60-1,82 (2H, м), 2,30-2,42 (2H м), 2,62-2,80 (2H, м), 3,68-3,88 (2H, м), 5,14-5,30 (2H, м), 5,72-5,90 (1H, м), 7,06 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,26 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,50 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц).
HRESIMS (+): 469,07566 (вычислено для C20H23ClN2O5PS 469,07538).
Справочный пример 29
(S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-[2-хлор-4-(5-гидрокси-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил]-2-пропилбутан-1-ол
Химическая формула 73
Соединение справочного примера 24 (919 мг) растворяли в этаноле (17,5 мл), затем добавляли 10% палладий на активированном угле (92 мг). Затем смесь перемешивали в течение 17,5 часов при нормальной температуре в атмосфере водорода (1 атм). Твердое вещество удаляли фильтрованием при использовании целита. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, с получением остатка (916 мг). Указанный остаток растворяли в метаноле (20 мл), и затем добавляли 10% палладий на активированном угле (93 мг). Затем смесь перемешивали в течение 5 часов при нормальной температуре в атмосфере водорода. Добавляли дополнительную порцию 10% палладия на активированном угле (92 мг) и перемешивали смесь в течение еще 14,5 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием при использовании целита, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, с получением целевого продукта (850 мг) в виде твердого вещества телесного цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31-1,47 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,49-1,64 (2H, м), 1,83-2,02 (2H, м), 2,63-2,81 (2H, м), 3,48 (3H, с), 3,70 (2H, д, J=6,1 Гц), 4,33 (1H, ушир.с), 4,65 (1H, ушир.с), 4,95 (1H, ушир.с), 5,14 (2H, с), 6,37-6,45 (1H, м), 6,64 (1H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,20-7,25 (2H, м), 7,38-7,42 (1H, м).
ESIMS (+): 526 [M+H]+.
Справочный пример 30
(S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-[2-хлор-4-(2-метоксиметилокси-5-трифторметансульфонилоксифенилтио)фенил]-2-пропилбутан-1-ол
Химическая формула 74
Целевой продукт (1,20 г) получали в виде бесцветного масла, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 29 (1,31 г) по методике, аналогично справочному примеру 25.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31-1,49 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,56-1,61 (2H, м), 1,80-1,88 (1H, м), 1,91-1,99 (1H, м), 2,67-2,80 (2H, м), 3,47 (3H, с), 3,75 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,22 (1H, ушир.с), 4,66 (1H, с), 5,24 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,05 (1H, дд, J=9,2, 2,8 Гц), 7,16 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,25-7,28 (2H, м), 7,43 (1H, с).
ESIMS (+): 658 [M+H]+.
Справочный пример 31
(S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-[2-хлор-4-(5-циано-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил]-2-пропилбутан-1-ол
Химическая формула 75
Целевой продукт (313 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 30 (543 мг) по методике, аналогично справочному примеру 26.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31-1,45 (2H, м), 1,45 (9H, c), 1,56-1,62 (2H, м), 1,83-1,90 (1H, м), 1,94-2,02 (1H, м), 2,68-2,81 (2H, м), 3,46 (3H, c), 3,75-3,77 (2H, м), 4,20 (1H, ушир.c), 4,66 (1H, c), 5,29 (2H, c), 7,15 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,25-7,28 (2H, м), 7,43 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,6, 1,5 Гц).
ESIMS (+): 535 [M+H]+.
Справочный пример 32
(S)-4-[4-(5-ацетил-2-метоксиметилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-трет-бутоксикарбониламино-2-пропилбутан-1-ол
Химическая формула 76
В атмосфере газообразного аргона соединение справочного примера 30 (525 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (8,0 мл) и затем добавляли н-бутилвиниловый эфир (0,512 мл, 3,99 ммоль), триэтиламин (0,112 мл), ацетат палладия (17,9 мг) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (65,8 мг), с получением реакционного раствора. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 5,5 часов при 80°C. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л), затем реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при нормальной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Органический слой 3 раза промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→1:1), с получением целевого продукта (373 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30-1,44 (2H, м), 1,44 (9H, c), 1,55-1,59 (2H, м), 1,77-1,85 (1H, м), 1,89-1,96 (1H, м), 2,50 (3H, c), 2,62-2,75 (2H, м), 3,38 (3H, c), 3,72-3,74 (2H, м), 4,21 (1H, ушир.c), 4,65 (1H, c), 5,27 (2H, c), 7,14-7,20 (3H, м), 7,30 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8,6, 2,1 Гц).
ESIMS (+): 552 [M+H]+.
Справочный пример 33
(S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-[2-хлор-4-(5-циано-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил]-1-диметоксифосфорилокси-2-пропилбутан
Химическая формула 77
Целевой продукт (356 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 31 (311 мг) по методике, аналогично справочному примеру 15.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,34-1,45 (2H, м), 1,45 (9H, c), 1,63-1,76 (2H, м), 1,80-1,87 (1H, м), 2,02-2,10 (1H, м), 2,70-2,78 (2H, м), 3,45 (3H, c), 3,79 (3H, д, J=11,0 Гц), 3,80 (3H, д, J=11,0 Гц), 4,13 (1H, дд, J=9,8, 4,3 Гц), 4,27 (1H, дд, J=9,8, 4,3 Гц), 4,54 (1H, ушир.c), 5,29 (2H, c), 7,14 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,25-7,27 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц).
ESIMS (+): 643 [M+H]+.
Справочный пример 34
(S)-4-[4-(5-ацетил-2-метоксиметилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-трет-бутоксикарбониламино-1-диметоксифосфорилокси-2-пропилбутан
Химическая формула 78
Целевой продукт (401 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 32 (371 мг) по методике, аналогично справочному примеру 15.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31-1,42 (2H, м), 1,44 (9H, c), 1,59-1,71 (2H, м), 1,74-1,82 (1H, м), 1,97-2,07 (1H, м), 2,50 (3H, c), 2,64-2,72 (2H, м), 3,38 (3H, c), 3,78 (3H, д, J=11,0 Гц), 3,79 (3H, д, J=11,0 Гц), 4,11 (1H, дд, J=9,8, 4,9 Гц), 4,25 (1H, дд, J=9,8, 4,9 Гц), 4,52 (1H, ушир.c), 5,27 (2H, c), 7,15-7,16 (2H, м), 7,19 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,30 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,88 (1H, дд, J=8,6, 2,1 Гц).
ESIMS (+): 660 [M+H]+.
Справочный пример 35
Моноэфир (S)-2-амино-4-[2-хлор-4-(5-циано-2-гидроксифенилтио)фенил]-2-пропилбутилфосфорной кислоты
Химическая формула 79
Целевой продукт (166 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 33 (347 мг) по методике, аналогично примеру 1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 0,88 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,25-1,36 (2H, м), 1,48-1,61 (2H, м), 1,67-1,78 (2H, м), 2,63-2,67 (2H, м), 3,70-3,81 (2H, м), 7,07 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,26 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,61 (1H, дд, J=8,6, 2,1 Гц).
HRESIMS (+): 471,09108 (вычислено для C20H25ClN2O5PS 471,09103).
Справочный пример 36
Моноэфир (S)-4-[4-(5-ацетил-2-гидроксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-амино-2-пропилбутилфосфорной кислоты
Химическая формула 80
Целевой продукт (210 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 34 (393 мг) по методике, аналогично примеру 1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 0,88 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,24-1,37 (2H, м), 1,51-1,62 (2H, м), 1,68-1,77 (2H, м), 2,44 (3H, c), 2,62-2,66 (2H, м), 3,76-3,85 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,16 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,85 (1H, дд, J=8,6, 2,1 Гц).
HRESIMS (+): 488,10680 (вычислено для C21H28ClNO6PS 488,10635).
Справочный пример 37
(S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-этокси-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил}-2-пропилбутан-1-ол
Химическая формула 81
(S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-этокси-2-гидроксифенилтио)фенил}-2-пропилбутан-1-ол получали, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 6 (830 мг) и соединение справочного примера 10 (403 мг) по методике, аналогично справочному примеру 13. Затем, подвергая полученное соединение аналогичному взаимодействию, как в справочном примере 23, целевой продукт (139 мг) получали в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,35 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,38-1,42 (1H, м), 1,44 (9H, c), 1,55-1,60 (1H, м), 1,78-1,85 (1H, м), 1,88-1,98 (1H, м), 3,44 (3H, c), 3,74 (2H, кв, J=6,7 Гц), 4,15 (1H, ушир.c), 4,63 (1H, ушир.c), 5,12 (2H, c), 6,69 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,77 (1H, дд, J=9,2, 3,1 Гц), 7,07 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,16-7,17 (2H, м), 7,31-7,32 (1H, м).
ESIMS (+): 554 [M+H]+.
Справочный пример 38
(S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-{2-хлор-4-(5-этокси-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил}-2-пропилбутан-1-аль
Химическая формула 82
Соединение справочного примера 37 (466 мг) растворяли в диметилсульфоксиде (4,2 мл), и затем добавляли триэтиламин (1,2 мл) и комплекс триоксида серы-пиридина (669 мг), с получением реакционного раствора. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 1,5 часов при нормальной температуре. К реакционному раствору добавляли воду со льдом, затем реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1), с получением целевого продукта (367 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,90 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,08-1,10 (1H, м), 1,25-1,32 (1H, м), 1,35 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,46 (9H, c), 1,59-1,68 (1H, м), 1,96-2,01 (1H, м), 2,12-2,18 (1H, м), 2,43-2,49 (2H, м), 2,57-2,62 (1H, м), 3,44 (3H, c), 3,92 (2H, кв, J=6,7 Гц), 5,12 (2H, c), 5,38 (1H, ушир.c), 6,70 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,76 (1H, дд, J=9,2, 3,1 Гц), 7,06-7,10 (2H, м), 7,14 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,30 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,31 (1H, c).
ESIMS (+): 552 [M+H]+.
Справочный пример 39
Диметил-(S)-3-трет-бутоксикарбониламино-5-{2-хлор-4-(5-этокси-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил}-3-пропил-1-пентенилфосфат
Химическая формула 83
В атмосфере газообразного аргона тетраметилметилендифосфонат (201 мг) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл) и затем по каплям при -78°C добавляли н-бутиллитий (1,65 моль/л раствор в гексане, 0,52 мл), с получением реакционного раствора. Указанный реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. Затем раствор соединения справочного примера 38 (367 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) по каплям добавляли к реакционному раствору при -78°C и перемешивали реакционный раствор в течение 2 часов при нормальной температуре. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционному раствору и экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли фильтрованием, и затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→1:2), с получением целевого продукта (369 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,93 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30-1,32 (4H, м), 1,35 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,44 (9H, c), 1,67-1,77 (1H, м), 2,01-2,09 (1H, м), 2,56-2,68 (2H, м), 3,46 (3H, м), 3,72 (3H, c), 3,75 (3H, c), 3,92 (2H, кв, J=7,3 Гц), 5,12 (2H, c), 5,67 (1H, т, J=17,7 Гц), 6,69-6,77 (3H, м), 7,07 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,31 (1H, д, J=1,8 Гц).
ESIMS (+): 658 [M+H]+.
Справочный пример 40
Диметил-(S)-3-трет-бутоксикарбониламино-5-{2-хлор-4-(5-этокси-2-метоксиметилоксифенилтио)фенил}-3-пропилпентилфосфонат
Химическая формула 84
Соединение справочного примера 39 (369 мг) растворяли в пиридине (11 мл), и затем добавляли азодикарбоксилат дикалия (1,09 г) и уксусную кислоту (0,48 мл), с получением реакционного раствора. Указанный реакционный раствор перемешивали в течение 64 часов при нормальной температуре. Реакционный раствор разбавляли толуолом. Нерастворимое вещество удаляли при использовании целита. Растворитель в фильтрате удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:2), с получением целевого продукта (150 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,24-1,56 (4H, м), 1,35 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,43 (9H, c), 1,69-1,77 (2H, м), 1,85-2,10 (3H, м), 2,60-2,64 (2H, м), 3,44 (3H, м), 3,73 (3H, c), 3,76 (3H, c), 3,92 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,27 (1H, ушир.c), 5,12 (2H, c), 6,69 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,76 (1H, дд, J=9,2, 3,1 Гц), 7,07 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,31 (1H, д, J=1,8 Гц).
ESIMS (+): 660 [M+H]+.
Пример 3
(S)-3-амино-5-{2-хлор-4-(5-этокси-2-гидроксифенилтио)фенил}-3-пропилпентилфосфоновая кислота
Химическая формула 85
Целевой продукт (60 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, подвергая взаимодействию соединение справочного примера 40 (145 мг) по методике, аналогично примеру 1.
Оптическое вращение: [α]D 23 +1,8 (c 0,32, MeOH).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 0,88 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,23 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,29 (2H, ушир.с), 1,54 (4H, ушир.с), 1,70-1,81 (4H, м), 2,61 (2H, ушир.с), 3,87 (2H, кв, J=6,7 Гц), 6,70 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,80-6,88 (2H, м), 7,09-7,12 (2H, м), 7,28 (1H, д, J=8,0 Гц).
HRESIMS (+): 488,14296 (вычислено для C22H32ClNO5PS 488,14273).
Результаты, подтверждающие эффективность соединений, представленных в качестве примеров, далее будут показаны в экспериментальных примерах 1, 2 и 3.
Экспериментальный пример 1
Супрессионный эффект тестируемого соединения против мобилизации клеточного кальция в клетках, экспрессирующих S1P3 рецептор человека, под действием S1P (сфингозин-1-фосфорной кислоты)
Экспрессирующие S1P3 рецептор человека клетки CHO субкультивировали в питательной среде Хэма F-12, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку и 300 мкг/мл генетицина. Экспрессирующие S1P3 рецептор человека клетки CHO подвергали обработке 0,25% трипсином, затем отбирали с чашки и культивировали в жидкой питательной среде Хэма F-12, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку и 300 мкг/мл генетицина. Затем экспрессирующие S1P3 рецептор человека клетки CHO пересевали в 96-луночный черный планшет с прозрачным дном (BD Falcon Biocoat) при плотности 2,5×104/100 мкл/лунка. Затем экспрессирующие S1P3 рецептор человека клетки CHO выращивали в течение двух ночей при 37°C в среде 5% CO2. На следующий день лунки промывали питательной средой Хэма F-12, содержащей 100 мкл 0,1% бычьего сывороточного альбумина без жирных кислот (BSA). Указанную промывку выполняли 3 раза. Питательную среду заменяли питательной средой Хэма F-12, содержащей 0,1% BSA, и затем выдерживали в условиях недостатка сыворотки в течение 6 часов в CO2-инкубаторе при 37°C.
По истечении указанных 6 часов питательную среду удаляли. Затем добавляли 50 мкл/лунка буфера для введения Fluo3 и выращивали культуры еще в течение 1 часа. Буфер для введения Fluo3 в клетки приготавливали следующим образом. Сначала смешивали равные количества Fluo3-AM (Dojindo) и плюроника F-127 (20% раствор в ДМСО, Invitrogen). Затем смесь Fluo3-AM и плюроника F-127 добавляли в буфер Хэнка/HEPES (сбалансированный солевой раствор Хэнка, содержащий 20 мМ HEPES (pH 7,4), 0,1% BSA (без жирных кислот) и 2,5 мМ пробенецида), с получением буфера для введения Fluo3 в клетки, содержащего Fluo3-AM в конечной концентрации 4 мкМ.
После инкубирования в течение 1 часа, лунки промывали 3 раза 100 мкл буфера Хэнка/HEPES. 100 мкл того же буфера, в котором растворяли тестируемое соединение (0,125 нМ, 1,25 нМ, 12,5 нМ, 125 нМ, 1,25 мкМ) или ДМСО, добавляли в каждую лунку и затем инкубировали в течение 30 минут при 37°C в спектрофотофлуориметре для микропланшетов (FLEX Station (Molecular Device Co., Ltd.)). Затем добавляли 25 мкл S1P, приготовленного в концентрации, в 5 раз превышающей конечную концентрацию в серийном разведении (конечная концентрация 0,1 нМ, 1 нМ, 10 нМ, 100 нМ и 1 мкМ), после чего флуоресценцию Fluo3, обусловленную мобилизацией кальция, детектировали и измеряли при длине волны возбуждения 485 нм и длине волны детектирования 525 нм, используя тот же прибор. На основе данных измерения, увеличение флуоресценции вычисляли путем вычитания минимальной интенсивности флуоресценции из максимальной интенсивности флуоресценции. Вычисленное увеличение флуоресценции использовали для аппроксимации кривой зависимости между концентрацией S1P и увеличением флуоресценции при использовании программы PRISM 4 (GraphPad). На основании результатов вычисляли значение EC50 без обработки соединением и значение EC50 после обработки соединением для каждой концентрации. На основе полученных значений проводили анализ Шильда для определения константы диссоциации Kd. Результаты показаны в таблице 1. В таблице 1 1 нмоль/л> значение Kd≥0,1 нмоль/л обозначено как "+", 0,1 нмоль/л> значение Kd≥0,01 нмоль/л обозначено как "++", и 0,01 нмоль/л> значение Kd обозначено как "+++".
Таблица 1 | |
S1P3 | |
Пример 1 | +++ |
Пример 2 | +++ |
Справочный пример 19 | + |
Справочный пример 28 | + |
Справочный пример 35 | + |
Справочный пример 36 | + |
Экспериментальный пример 2
Тест на мобилизацию внутриклеточного кальция под действием производного тестируемого соединения против клетки, экспрессирующей S1P3 рецептор человека
Экспрессирующие S1P3 рецептор человека клетки CHO пересевали в питательную среду Хэма F-12, содержащую 10% фетальную телячью сыворотку и 300 мкг/мл генетицина. Клетки CHO, экспрессирующие S1P3 рецептор человека, подвергали обработке 0,25% трипсином, затем отбирали с чашки и культивировали в жидкой питательной среде Хэма F-12, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку и 300 мкг/мл генетицина. Затем экспрессирующие S1P3 рецептор человека клетки CHO пересевали в 96-луночный черный планшет с прозрачным дном (BD Falcon Biocoat) при плотности 2,5×104/100 мкл/лунка. Затем экспрессирующие S1P3 рецептор человека клетки CHO выращивали в течение двух ночей при 37°C в среде 5% CO2. На следующий день лунки промывали питательной средой Хэма F-12, содержащей 100 мкл 0,1% бычьего сывороточного альбумина без жирных кислот (BSA). Указанную промывку выполняли 3 раза. Питательную среду заменяли питательной средой Хэма F-12, содержащей 0,1% BSA, и затем выдерживали в условиях недостатка сыворотки в течение 6 часов в CO2-инкубаторе при 37°C.
По истечении указанных 6 часов питательную среду удаляли. Затем добавляли 50 мкл/лунка буфера для введения Fluo3 и выращивали культуры еще в течение 1 часа. Буфер для введения Fluo3 в клетки приготавливали следующим образом. Сначала смешивали равные количества Fluo3-AM (Dojindo) и плюроника F-127 (20% раствор в ДМСО, Invitrogen). Затем смесь Fluo3-AM и плюроника F-127 добавляли в буфер Хэнка/HEPES (сбалансированный солевой раствор Хэнка, содержащий 20 мМ HEPES (pH 7,4), 0,1% BSA (без жирных кислот) и 2,5 мМ пробенецида), с получением буфера для введения Fluo3 в клетки, содержащего Fluo3-AM в конечной концентрации 4 мкМ.
После инкубирования в течение 1 часа, лунки промывали 3 раза 100 мкл буфера Хэнка/HEPES. Затем добавляли 100 мкл того же буфера и инкубировали культуры в течение 15 минут при 37°C в спектрофотофлуориметре для микропланшетов (FLEX Station (Molecular Device Co., Ltd.)). Затем добавляли 25 мкл того же буфера, разведенного ДМСО, или S1P, приготовленного в концентрации, в 5 раз превышающей конечную концентрацию в серийном разведении, или тестируемого соединения (конечная концентрация 0,1 нМ, 1 нМ, 10 нМ, 100 нМ, 1 мкМ и 10 мкМ), после чего флуоресценцию Fluo3, обусловленную мобилизацией кальция, детектировали и измеряли при длине волны возбуждения 485 нм и длине волны детектирования 525 нм, используя тот же прибор. На основе данных измерения, увеличение флуоресценции вычисляли путем вычитания минимальной интенсивности флуоресценции из максимальной интенсивности флуоресценции. Процентное увеличение флуоресценции (%) тестируемого соединения вычисляли на основе разности 100% между увеличением флуоресценции при добавлении растворителя и увеличением флуоресценции при действии на 10-6М S1P. Значение EC50 определяли с использованием программы PRISM (GraphPad) как действие производного тестируемого соединения на мобилизацию внутриклеточного кальция.
Значение EC50 соединений примера 1 и примера 2 превышало 10 мкмоль/л (>10 мкмоль/л). Кроме того, оценка антагонистического действия S1P1 рецептора с применением способа экспериментального примера 1 показала, что значение Kd соединений примера 1 и примера 2 составляло 2,66 нмоль/л и 1,60 нмоль/л, соответственно.
Экспериментальный пример 3
Модель сепсиса при лигировании и пунктировании слепой кишки
Данную модель широко используют в качестве модели полимикробного абдоминального сепсиса, вызванного попаданием в брюшную полость бактерий из кишечника. Эксперимент проводили согласно методу, описанному в непатентном документе 9 (D. Rittirsch et al., Nature Protocols, 4, 31 (2009)).
Подготовка мышей с сепсисом в результате лигирования и пунктирования слепой кишки (CLP)
Использовали крыс Wistar (Charles River Laboratories, Japan Inc., самец 8 недель). Брюшную полость крыс вскрывали под анестезией изофлураном и выводили аппендикс. Аппендикс лигировали стерилизованной шелковой нитью и на конце аппендикса делали 10 сквозных отверстий, используя иглу 18 G для шприца. После обработки, аппендикс возвращали в организм и накладывали швы на разрез. Затем подкожно вводили физиологический солевой раствор в дозе 30 мл/кг. После этого крыс возвращали в их клетки и наблюдали в течение 7 дней для определения уровня выживаемости.
Способ введения тестируемого соединения
Тестируемое соединение вводили непрерывно через катетер, введенный в бедренную вену, в дозе 0,1 мг/кг/час. Введение тестируемого соединения начинали через 1 час после завершения процедуры CLP.
Для группы, которой вводили соединение примера 2, был обнаружен статистически значимый эффект (действие повышения длительности выживаемости, логарифмический ранговый критерий p<0,01), который перемещал кривую выживаемости вправо по сравнению с группой введения среды. Кроме того, хотя в группе введения среды все тестируемые субъекты погибали в течение 1 дня, для группы, которой вводили соединение примера 2, обнаруживали действие увеличения уровня выживаемости, при этом 25% тестируемых субъектов выживали через 3 дня, тогда как 12,5% выживали даже через 7 дней. Данные результаты указывают на то, что соединение примера 2 эффективно против сепсиса.
На основании вышеприведенных результатов ясно, что, несмотря на демонстрацию превосходного антагонистического действия против S1P3 рецептора человека, соединение настоящего изобретения проявляет более слабое или не проявляет какого-либо антагонистического действия или агонистического действия против рецептора S1P1 по сравнению с антагонистическим действием в отношении S1P3 рецептора человека. Кроме того, также было подтверждено, что соединение настоящего изобретения демонстрирует превосходное ингибирующее действие против сепсиса.
Промышленная применимость
Согласно настоящему изобретению может быть предложено производное дифенилсульфида, обладающее превосходной S1P3 антагонистической активностью и S1P3 селективностью. Кроме того, производное дифенилсульфида согласно настоящему изобретению может стабильно применяться в качестве лекарственного средства, поскольку оно вызывает слабый или не вызывает какого-либо гемолиза, повреждения ткани или успокоительного действия ЦНС. Кроме того, производное дифенилсульфида согласно настоящему изобретению стабильно в водном растворе. Соединение согласно настоящему изобретению, обладающее этими превосходными свойствами, эффективно в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства при сужении дыхательных путей, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземе легких, стенозе трахеи, диффузном панбронхиолите, бронхите в результате инфекции, болезни соединительной ткани или трансплантации, диффузном гамартоангиомиоматозе легких, респираторном дистресс-синдроме взрослых (РДСВ), интерстициальном пневмоните, раке легкого, гиперчувствительной пневмонии, идиопатической интерстициальной пневмонии, фиброзе легких, сепсисе, цитокиновом шторме при инфекции, вызванной вирусом гриппа или респираторным синцитиальным вирусом (RSV), артериосклерозе, гипертрофии интимы кровеносных сосудов, солидных опухолях, диабетической ретинопатии, суставном ревматизме, остановке сердца, ишемических реперфузионных нарушениях, спазмах кровеносных сосудов мозга после субарахноидального кровоизлияния, стенокардии или инфаркте миокарда, вызванном спазмами коронарных сосудов, гломерулонефрите, тромбозе, болезни легких, вызванной отеком легких, такой как РДСВ, сердечной аритмии, болезни глаз, повышенном внутриглазном давлении, глаукоме, глаукоматозной ретинопатии, оптической нейропатии и дегенерации желтого пятна.
Claims (8)
1. Производное дифенилсульфида или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, представленные общей формулой (1):
(где в формуле (1) R1 представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой пропильную группу или аллильную группу, X представляет собой метилен или атом кислорода и Z представляет собой атом галогена).
(где в формуле (1) R1 представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой пропильную группу или аллильную группу, X представляет собой метилен или атом кислорода и Z представляет собой атом галогена).
3. Производное дифенилсульфида по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, где соединением, представленным общей формулой (1), является моноэфир (R)-2-аллил-2-амино-4-{2-хлор-4-(5-этокси-2-гидроксифенилтио)фенил}бутилфосфорной кислоты или моноэфир (S)-2-амино-4-{2-хлор-4-(5-этокси-2-гидроксифенилтио)фенил}-2-пропилбутилфосфорной кислоты.
4. Лекарственное средство для лечения заболеваний, в отношении которых эффективно S1P3 антагонистическое действие, включающее эффективное количество производного дифенилсульфида по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
5. Лекарственное средство по п. 4, где лекарственным средством является терапевтическое или профилактическое лекарственное средство при сужении дыхательных путей, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземе легких, стенозе трахеи, диффузном панбронхиолите, бронхите в результате инфекции, болезни соединительной ткани или трансплантации, диффузном гамартоангиомиоматозе легких, респираторном дистресс-синдроме взрослых (РДСВ), интерстициальном пневмоните, раке легкого, гиперчувствительной пневмонии, идиопатической интерстициальной пневмонии, фиброзе легких, сепсисе или цитокиновом шторме при инфекции, вызванной вирусом гриппа или респираторным синцитиальным вирусом (RSV).
6. Лекарственное средство по п. 4, где лекарственным средством является терапевтическое или профилактическое лекарственное средство при артериосклерозе, утолщении интимы кровеносных сосудов, солидных опухолях, диабетической ретинопатии, суставном ревматизме, остановке сердца, ишемических реперфузионных нарушениях, спазмах сосудов мозга после субарахноидального кровотечения, стенокардии или инфаркте миокарда, вызванном спазмами коронарных сосудов, гломерулонефрите, тромбозе, болезни легких, вызванной отеком легких, сердечной аритмии, болезни глаз, повышенном внутриглазном давлении, глаукоме, глаукоматозной ретинопатии, оптической нейропатии или дегенерации желтого пятна.
7. Лекарственное средство по п. 4, где лекарственным средством является терапевтическое или профилактическое лекарственное средство при сепсисе.
8. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний, в отношении которых эффективно S1P3 антагонистическое действие, содержащая производное дифенилсульфида по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010284150 | 2010-12-21 | ||
JP2010-284150 | 2010-12-21 | ||
PCT/JP2011/007111 WO2012086184A1 (ja) | 2010-12-21 | 2011-12-20 | ジフェニルスルフィド誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013133810A RU2013133810A (ru) | 2015-01-27 |
RU2566296C2 true RU2566296C2 (ru) | 2015-10-20 |
Family
ID=46313476
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013133810/04A RU2566296C2 (ru) | 2010-12-21 | 2011-12-20 | Производное дифенилсульфида и фармацевтический продукт, который содержит его в качестве активного ингредиента |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8993543B2 (ru) |
EP (1) | EP2657241B1 (ru) |
JP (1) | JP5795333B2 (ru) |
KR (1) | KR20140020240A (ru) |
CN (1) | CN103261209B (ru) |
AU (1) | AU2011346254B2 (ru) |
BR (1) | BR112013015701A2 (ru) |
CA (1) | CA2817688A1 (ru) |
CL (1) | CL2013001329A1 (ru) |
CO (1) | CO6700877A2 (ru) |
IL (1) | IL226048A (ru) |
MX (1) | MX2013005568A (ru) |
MY (1) | MY161036A (ru) |
NZ (1) | NZ610866A (ru) |
RU (1) | RU2566296C2 (ru) |
SA (1) | SA111330084B1 (ru) |
SG (1) | SG190816A1 (ru) |
TW (1) | TWI519539B (ru) |
WO (1) | WO2012086184A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2015194157A1 (ja) * | 2014-06-16 | 2017-04-20 | 杏林製薬株式会社 | ジフェニルスルフィド誘導体の製造方法及び製造中間体 |
WO2016013225A1 (ja) * | 2014-07-24 | 2016-01-28 | 杏林製薬株式会社 | ジフェニルスルフィド誘導体の製造方法及び製造中間体 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010013407A (ja) * | 2008-07-04 | 2010-01-21 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | アミノアルコール誘導体 |
JP2010077053A (ja) * | 2008-09-25 | 2010-04-08 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | フェノール誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
RU2009106934A (ru) * | 2006-08-08 | 2010-09-20 | Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040235794A1 (en) | 2001-09-04 | 2004-11-25 | Shinji Nakade | Remedies for respiratory diseases comprising sphingosine-1-phosphate receptor controller |
DE60235900D1 (de) | 2001-09-27 | 2010-05-20 | Kyorin Seiyaku Kk | Osuppressivum |
CN1329372C (zh) | 2001-09-27 | 2007-08-01 | 杏林制药株式会社 | 二芳基硫醚衍生物及其加成盐和免疫抑制剂 |
EP1548003A4 (en) | 2002-09-19 | 2006-06-07 | Kyorin Seiyaku Kk | AMINO ALCOHOL DERIVATIVE, ADDITIONAL SALT AND IMMUNOSUPPRESIVE AGENT |
CA2515574C (en) | 2003-02-18 | 2012-03-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminophosphonic acid derivative, salt thereof, and modulator of s1p receptor |
US20050083638A1 (en) | 2003-10-20 | 2005-04-21 | International Resistive Company | Resistive film on aluminum tube |
JP2005247691A (ja) | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Toa Eiyo Ltd | S1p3受容体拮抗薬 |
JP2008522977A (ja) | 2004-12-06 | 2008-07-03 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション | スフィンゴシン=1−リン酸のアリールアミドアナログ |
JP5140854B2 (ja) | 2005-10-12 | 2013-02-13 | トーアエイヨー株式会社 | S1p3受容体拮抗剤 |
EP2099768A2 (en) | 2006-08-04 | 2009-09-16 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Agonists of the sphingosine-1-phosphate receptor |
JP5616342B2 (ja) | 2009-07-09 | 2014-10-29 | 杏林製薬株式会社 | ジフェニルスルフィド誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
JP2011032226A (ja) * | 2009-08-03 | 2011-02-17 | Kyorin Pharmaceutical Co Ltd | ジフェニルスルフィド誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
SG185746A1 (en) * | 2010-05-06 | 2013-01-30 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune diseases |
AU2011249789B2 (en) * | 2010-05-06 | 2015-03-19 | Novartis Ag | Dosage regimen of diaryl sulfide derivatives |
-
2011
- 2011-11-28 TW TW100143514A patent/TWI519539B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-12-19 SA SA111330084A patent/SA111330084B1/ar unknown
- 2011-12-20 RU RU2013133810/04A patent/RU2566296C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-20 KR KR1020137018833A patent/KR20140020240A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-12-20 CA CA2817688A patent/CA2817688A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-20 BR BR112013015701A patent/BR112013015701A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-12-20 WO PCT/JP2011/007111 patent/WO2012086184A1/ja active Application Filing
- 2011-12-20 US US13/883,847 patent/US8993543B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-20 EP EP11850843.1A patent/EP2657241B1/en active Active
- 2011-12-20 SG SG2013037569A patent/SG190816A1/en unknown
- 2011-12-20 CN CN201180061536.9A patent/CN103261209B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-20 MY MYPI2013001735A patent/MY161036A/en unknown
- 2011-12-20 MX MX2013005568A patent/MX2013005568A/es active IP Right Grant
- 2011-12-20 AU AU2011346254A patent/AU2011346254B2/en not_active Ceased
- 2011-12-20 JP JP2012549635A patent/JP5795333B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-20 NZ NZ610866A patent/NZ610866A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-29 IL IL226048A patent/IL226048A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-05-14 CL CL2013001329A patent/CL2013001329A1/es unknown
- 2013-05-16 CO CO13120944A patent/CO6700877A2/es active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2009106934A (ru) * | 2006-08-08 | 2010-09-20 | Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента |
JP2010013407A (ja) * | 2008-07-04 | 2010-01-21 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | アミノアルコール誘導体 |
JP2010077053A (ja) * | 2008-09-25 | 2010-04-08 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | フェノール誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2657241A1 (en) | 2013-10-30 |
CO6700877A2 (es) | 2013-06-28 |
SA111330084B1 (ar) | 2014-07-02 |
RU2013133810A (ru) | 2015-01-27 |
US20130261089A1 (en) | 2013-10-03 |
AU2011346254A1 (en) | 2013-06-06 |
MX2013005568A (es) | 2013-08-26 |
CL2013001329A1 (es) | 2014-02-07 |
WO2012086184A1 (ja) | 2012-06-28 |
CN103261209B (zh) | 2016-07-13 |
CA2817688A1 (en) | 2012-06-28 |
KR20140020240A (ko) | 2014-02-18 |
EP2657241A4 (en) | 2014-07-02 |
EP2657241B1 (en) | 2017-07-12 |
TWI519539B (zh) | 2016-02-01 |
US8993543B2 (en) | 2015-03-31 |
SG190816A1 (en) | 2013-07-31 |
AU2011346254B2 (en) | 2016-08-04 |
JPWO2012086184A1 (ja) | 2014-05-22 |
CN103261209A (zh) | 2013-08-21 |
JP5795333B2 (ja) | 2015-10-14 |
TW201307373A (zh) | 2013-02-16 |
MY161036A (en) | 2017-04-14 |
BR112013015701A2 (pt) | 2016-10-11 |
IL226048A0 (en) | 2013-06-27 |
IL226048A (en) | 2016-04-21 |
NZ610866A (en) | 2015-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2430925C2 (ru) | Производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента | |
DK2461683T3 (en) | Bicyclic aryl-sphingosine-1-phosphate analogues | |
EA036391B1 (ru) | Нуклеотидные аналоги | |
AU2010269668B2 (en) | Diphenyl sulfide derivatives and medicines containing same as active ingredient | |
RU2566296C2 (ru) | Производное дифенилсульфида и фармацевтический продукт, который содержит его в качестве активного ингредиента | |
EP2580191A2 (en) | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents | |
US10072035B2 (en) | Phenanthroline phosphonic acid derivative and preparation method therefor and application thereof | |
JP2010077053A (ja) | フェノール誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 | |
JP2011032226A (ja) | ジフェニルスルフィド誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 | |
JP2012131725A (ja) | ジフェニルスルフィド誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171221 |