JP5616342B2 - ジフェニルスルフィド誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬として有用な新規ジフェニルスルフィド誘導体若しくはその塩又はそれらの水和物、並びにそれらを有効成分とするスフィンゴシン−１−リン酸３（Ｓ１Ｐ３）レセプターアンタゴニスト及び医薬に関する。
スフィンゴシン−１−リン酸（S1P）は、スフィンゴシン代謝における中間代謝物にすぎないとみなされていた。しかし、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作用を有することが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかとなってきている(非特許文献１、非特許文献２)。
このS1Pは細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つ。特に細胞間メディエーターとしてのS1Pの作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（Endothelial Differentiation Gene, EDG）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはEdg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6及びEdg-8の５つのサブタイプが知られており、各々S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5とも呼ばれている。
これらＳ１Ｐ受容体に対する様々な研究から、この受容体へのアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性を示す、いわゆるＳ１Ｐ受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対し有効性を発揮するとの報告がなされるようになった。特許文献２及び非特許文献４〜７には、S1P3アンタゴニストが気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症またはインフルエンザウイルスもしくはＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストームの治療または予防薬として有効であることが報告されている。
また、特許文献３〜６は、S1P3アンタゴニストが動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症もしくは心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、ＡＲＤＳなどの肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症などにも有効であることを示している。
また、現在敗血症治療薬として有効性が示されている医薬に活性化プロテインＣ製剤（ｒｈＡＰＣ）があるが、ｒｈＡＰＣは副作用として出血リスクを伴うことから、これら副作用を示さない新規敗血症治療又は予防薬の開発が望まれている。非特許文献５、７は、Ｓ１Ｐ３ノックアウトマウスを用いた解析から、敗血症による多臓器不全にＳ１Ｐ３受容体が関与していることが報告されており、Ｓ１Ｐ３アンタゴニストが敗血症の治療又は予防薬として有効であることが示唆されている。また、S1P1アンタゴニストは血管壁透過性を亢進させ、肺水腫を起こすことが報告されている（非特許文献８）。よって、新規敗血症治療又は予防薬が高い安全性を得るには、当該治療または予防薬がＳ１Ｐ１アンタゴニスト作用の弱い、好ましくはＳ１Ｐ１アゴニスト作用を示す、更に好ましくはＳ１Ｐ１受容体に作用を示さないことが望まれている。
Ｓ１Ｐ受容体調節剤として、例えば特許文献１記載の一般式（Ａ）
［式（Ａ）中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル基、アラルキル基を示し、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２を示し、Ｙは-CH2O-、-CH2-、-CH=CH-、-CF=CF-、-CH2CH2-、-CH2CFH-、-CH2CF2-、-CH(OH)CF2-を示す］
で表される化合物が知られている。しかしながら、フェニル基に水酸基が置換したジフェニルスルフィド骨格を有する２−アミノリン酸モノエステル誘導体及び３−アミノホスホン酸誘導体は特許文献１に含まれていない。また、このような構造を有する２−アミノリン酸モノエステル誘導体及び３−アミノホスホン酸誘導体が優れたＳ１Ｐ３レセプターアンタゴニスト作用を示すことも知られていない。
また、S1P受容体調節剤として特許文献６には一般式（Ｂ）
［式（Ｂ）中、Ｒ１は塩素原子、炭素数１〜３の直鎖状アルキル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３の整数を示す］
で表される化合物が知られている。また、前記一般式（Ｂ）で表される化合物のうち、一般式（Ｂａ）
［式（Ｂａ）中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される光学活性な化合物が、S1P3アゴニスト作用が弱く、S1P1及び/又はS1P4に対して優れたアゴニスト作用を有することが報告されている。しかしながら、一般式（Ｂａ）で表される光学活性な化合物とは逆の不斉中心を有している化合物は知られていない。また、このような光学活性な化合物が優れたＳ１Ｐ３レセプターアンタゴニスト作用を示すことも知られていない。
ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット ＷＯ０３０２０３１３号パンフレット 特開２００５−２４７６９１号公報 ＷＯ０７０４３５６８号パンフレット ＷＯ０６０６３０３３号パンフレット ＷＯ０８０１８４２７号パンフレット Y.Takumaet al., Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3(2001). Y. Igarashi,Ann, N.Y.Acad. Sci., 845, 19(1998). H.Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104(1993). Y.Gonet.al., Proc Natl Acad Sci U S A. 102(26),9270(2005). F.Nissenet al.,Nature,452,654(2008) D.Christinaet al.,Am.J.Pathol.,170(1),281(2007) F.Nissenet al.,Blood,113(12),2859(2009) M.G.Sannaet al.,Nature Chemical biology,2,434(2006)
本発明が解決しようとする課題は、優れたS1P3アンタゴニスト活性を有するジフェニルスルフィド誘導体を提供することにある。
本発明者らは、S1P3アンタゴニストについて鋭意研究を重ねた結果、新規なジフェニルスルフィド誘導体が優れたS1P3アンタゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、第１発明は
一般式（１）
［式（１）中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアシル基、シアノ基又はカルボキシル基を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し、Ｘは１又は２のフッ素原子で置換されていてもよいメチレン基又は酸素原子を示し、Ｙは水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｚはハロゲン原子を示す］
で表されるジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第２発明は、前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
［式（１a）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙは前述の通り］
で表される第１発明記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第３発明は、前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
［式（１b）中、Ｘａは酸素原子又は-CH2-を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｙは前述の通り］
で表される第１発明記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第４発明は、前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｃ）
［式（１c）中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り］
で表される第１発明記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第５発明は、前記Ｒ１がトリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基又はベンジルオキシ基である第４発明記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第６発明は、前記一般式（１）で示される化合物が、
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
（Ｒ）−２−アリル−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ブチルリン酸モノエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−[４−（５−t−ブチル−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−ビフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、又は
（Ｓ）−２−アミノ−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステルである第１発明記載のジフェニルスルフィド誘導体、若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第７発明は、前記一般式（１）で示される化合物が、
（−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
（−）−２−アリル−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ブチルリン酸モノエステル、
（−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
（−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
（−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
（−）−２−アミノ−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
（−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
（−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
（−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
（−）−２−アミノ−４−[４−（５−t−ブチル−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
（−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−ビフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、又は
（−）−２−アミノ−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステルである第１発明記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第８の発明は、第１〜第７発明のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分とするスフィンゴシン−１−リン酸３（Ｓ１Ｐ３）レセプターアンタゴニスト作用に基づく医薬、に関する。
また、第９発明は、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症またはインフルエンザウイルスもしくはＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストームの治療又は予防薬である第８発明記載の医薬に関する。
また、第１０発明は、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症または心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症の治療薬である第８発明記載の医薬に関する。
また、第１１発明は、敗血症の治療又は予防薬である第８発明記載の医薬に関する。
また、第１２発明は、第１〜第７発明のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物及び薬理学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物、に関する。
また、第１３発明は、Ｓ１Ｐ３レセプターアンタゴニスト作用に基づく医薬の製造における、第１〜第７発明のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物の使用に関する。
また、第１４発明は、Ｓ１Ｐ３レセプターアンタゴニスト作用に基づく医薬が、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症またはインフルエンザウイルスもしくはＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストームの治療又は予防薬である第１３発明記載の使用に関する。
また、第１５発明は、Ｓ１Ｐ３レセプターアンタゴニスト作用に基づく医薬が、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症または心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症の治療薬である第１３発明記載の使用に関する。
また、第１６発明は、Ｓ１Ｐ３レセプターアンタゴニスト作用に基づく医薬が、敗血症の治療又は予防薬である第１３発明記載の使用に関する。
また、第１７発明は、Ｓ１Ｐ３レセプターアンタゴニスト作用の誘発における使用のための、第１〜第７発明のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第１８発明は、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症またはインフルエンザウイルスもしくはＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストームの治療又は予防における使用のための第１〜第７発明のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第１９発明は、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症または心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症の治療における使用のための第１〜第７発明のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第２０発明は、敗血症の治療又は予防における使用のための第１〜第７発明のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第２１発明は、対象においてＳ１Ｐ３レセプターアンタゴニスト作用を誘発するための、第１〜第７発明のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物の使用に関する。
また、第２２発明は、対象においてＳ１Ｐ３レセプターアンタゴニスト作用を誘発する方法であって、有効量の第１〜第７発明のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物をその必要がある対象に投与する方法に関する。
本発明により優れたS1P3アンタゴニスト作用を有するジフェニルスルフィド誘導体の提供が可能となった。本発明化合物は、敗血症、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植を原因とする気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、インフルエンザウイルス・もしくはＲＳウイルス感染を原因とするサイトカインストーム（過剰産生）、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症または心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、ＡＲＤＳなどの肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症の予防または治療に有用である。
本発明における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。また、「炭素数１〜６のアルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基若しくはｎ−ヘキシル基などの直鎖又はｉ−プロピル基若しくはｔ−ブチル基などの分岐した炭素数1〜6の炭化水素基が挙げられる。また、「炭素数３〜６のシクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。また、「炭素数６〜１０のアリール基」としては、例えばフェニル基やナフチル基が挙げられる。また、「炭素数１〜４のアルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−プロポキシ基又はｔ−ブトキシ基などが挙げられる。また、「炭素数２〜６のアルケニル基」としては、例えばアリル基が挙げられる。また、「炭素数１〜４のアシル基」としては、例えばアセチル基が挙げられる。また、「１又は２のフッ素原子で置換されていてもよいメチレン基」とは、-CH2-、-CHF-又は-CF2-を表す。
また、「炭素数１〜６のアルキル基」、「炭素数３〜６のシクロアルキル基」、「炭素数６〜１０のアリール基」、「炭素数１〜４のアルコキシ基」、「ベンジルオキシ基」、「炭素数１〜４のアシル基」及び「炭素数２〜６のアルケニル基」は、置換基を有していてもよい。当該「置換基」としては、例えばハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜４のアシル基、シアノ基、炭素数２〜６のアルケニル基、水酸基、ニトロ基又はアミノ基などが挙げられる。
また、本発明において優れたＳ１Ｐ３アンタゴニスト作用を得る目的から、Ｒ１はトリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基又はベンジルオキシ基が好ましい。更に好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメチル基、ベンジルオキシ基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又はフェニル基である。更に好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメチル基、ｔ−ブチル基又はフェニル基である。また、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基が好ましい。更に好ましくは、Ｒ２は、メチル基、ｎ−プロピル基又はアリル基である。高い安全性を得る目的から、更に好ましくは、Ｒ２は、ｎ−プロピル基である。また、Ｒ２の立体配置は、一般式（１a）で示される立体配置であることが好ましい。また、Ｘはメチレン基又は酸素原子が好ましく、更に好ましくは酸素原子である。また、Ｚは塩素原子が好ましい。
また、本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩若しくは酒石酸塩のような酸付加塩又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩若しくはアルミニウム塩などのアルカリ付加塩が挙げられる。
本発明によれば、一般式（１）で表せる化合物のうち、Ｘが酸素原子及びＹが水素原子である化合物、即ち一般式（１ｄ）
[式(1d)中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアシル基、シアノ基又はカルボキシル基を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し、Ｚはハロゲン原子を示す]
で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)は、例えば以下に示すような合成経路Ａにより製造することができる。

＜合成経路Ａ＞
合成経路Ａで一般式（４）
[式（４）中、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は前述の通り]
で表される光学活性な化合物は、一般式（２）
[式（２）中、Ｒ３は前述の通り]
で表される光学活性な化合物と一般式（３）
[式（３）中、Ａａはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基を示し、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物とを塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。
具体的には、まず、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの反応溶媒中で、−78℃で、一般式（２）で表される化合物を塩基を用いて処理する。その後、生じた一般式（２）で表される化合物のアニオンに一般式（３）で表される化合物を−78℃で作用させ、続いて徐々に常温まで昇温させて一般式（４）で表される化合物を得る。当該反応における塩基は、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなど、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用いることができる。
なお、本明細書において、常温とは、日本薬局方にて定義されている１５〜２５℃を意味する。
合成経路Ａで一般式（６）
[式（６）中、Ａｂはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＺは前述の通り]
で表される光学活性な化合物は、一般式（４）で表される光学活性な化合物と一般式（５）
[式（５）中、Ａｃはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基を示し、Ａｂ及びＺは前述の通り]
で表される化合物とを塩基の存在下で作用させることによって製造することができる（工程Ａ−２）。
具体的には、まず、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの反応溶媒中で、−７８℃で、一般式（４）で表される化合物を塩基を用いて処理する。その後、生じた一般式（４）で表される化合物のアニオンに一般式（５）で表される化合物を−78℃で作用させ、続いて徐々に常温まで昇温させて一般式（６）で表される化合物を得る。当該反応における塩基は、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなど、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用いることができる。

合成経路Ａで一般式（７）
[式（７）中、Ｒ４は一般的なアミノ基の保護基を示し、Ａｂ、Ｒ２、Ｒ３及びＺは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を酸加水分解した後に、一般的な保護試薬によってアミノ基を保護することによって製造することができる。式中のＲ４はアミノ基を保護するものであれば特に限定されないが、例えばアセチル基などのアシル基又はｔ−ブトキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニルなどのカルバメートを用いることが出来る（工程Ａ−３）。
具体的には、まず、無機酸又は有機酸中、あるいは無機酸又は有機酸と有機溶媒との混合溶液中、一般式（６）で表される化合物について常温で酸加水分解を行う。このとき、無機酸は、塩酸若しくは臭化水素酸などを用いることができる。また、有機酸は、トリフルオロメタンスルホン酸などを用いることができる。また、有機溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は酢酸エチルなどを用いることができる。このうち、好ましくは塩酸含有１，４−ジオキサン溶液を用いて酸加水分解を行うことが好ましい。
次に、塩基で中和しアミノエステル体を得た後に、溶媒中で、当該アミノエステル体と酸塩化物又は酸無水物とを、０℃〜常温で反応させ、一般式（７）で表される化合物を得る。このとき、溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール又はアセトニトリルなどを用いることができる。また、酸塩化物は、塩化アセチル若しくは塩化ベンジルオキシカルボニルなどを用いることができる。また、酸無水物は、無水酢酸若しくはジ−ｔ−ブチルジカルボナートなどを用いることができる。このうち、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートを用いて反応を行わせることが好ましい。

合成経路Ａで一般式（８）
［式（８）中、Ａｂ、Ｒ２、Ｒ４及びＺは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ａ−４）。
例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール又はメタノールなどの反応溶媒中で、還元剤を用いて一般式（７）で表される化合物を０℃〜加熱還流の温度、好ましくは常温で還元する。還元剤は、ボラン若しくは9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、又はジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu)2AlH）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）若しくは水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）などの金属水素錯化合物を用いることができる。好ましくは、還元剤は、水素化ホウ素リチウムである。

合成経路Ａで一般式（１０）
[式（１０）中、Ｒ５は水素原子又はフェノール性水酸基の一般的な保護基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＺは前述の通り]
で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（８）で表される化合物と一般式（９）
[式（９）中、Ｒ１及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）とを反応させることによって製造することができる。フェノール性水酸基の一般的な保護基はフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基若しくはｔ−ブトキシカルボニル基を用いることが出来る（工程Ａ−５）。
例えば、当該反応は、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの反応溶媒中で、無機塩基又は有機塩基存在下で、触媒を用いて常温〜加熱還流の温度で行うことができる。無機塩基は、炭酸ナトリウム若しくはカリウムｔ−ブトキシドなどを用いることができる。また、有機塩基は、ジイソプロピエチルアミンなどを用いることができる。また、触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は酢酸パラジウム（II）などのパラジウム化合物、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いることができる。
また４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、１，１’−ビス（ジｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンなどのホスフィン化合物を反応促進剤として反応溶媒中に加えることもできる。

合成経路Ａで一般式（１２）
[式（１２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述の通り]
で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（１０）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）と一般式（１１）
[式（１１）中、Ｒ３は前述の通り]
で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ａ−６）。
例えば、当該反応は、四臭化炭素及びピリジンの存在下において、無溶媒もしくは塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどを溶媒として用い、０℃〜常温で行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１ｄ）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は一般式（１２）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）を酸加水分解又はトリメチルシリルブロミド若しくはトリメチルシリルヨージドなどの求核試薬で処理することによって製造することができる（工程Ａ−７）。
酸加水分解反応の場合、塩酸又は臭化水素酸などの無機酸中、あるいはメタノール又はエタノールなどの有機溶媒と無機酸との混合溶液中、加熱還流の温度で行うことができる。また、求核試薬を用いた処理は、好ましい反応溶媒としてアセトニトリル又は塩化メチレンなどを用い、０℃〜常温でトリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドを作用させるようにしてもよい。あるいは、求核試薬を用いた処理は、トリメチルシリルクロリドと臭化ナトリウム又はトリメチルシリルクロリドとヨウ化ナトリウムを組み合わせて作用させることでも行うことができる。

合成経路Ａで一般式（７）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ｂにより製造することもできる。

＜合成経路Ｂ＞
合成経路Ｂで一般式（１４）
[式（１４）中、Ａｂ、Ｒ３及びＺは前述の通り]
で表される光学活性な化合物は、一般式（１３）
[式（１３）中、Ｒ３は前述の通り]
で表される光学活性な化合物と一般式（５）で表される化合物とを用いて工程Ａ−２と同様の方法によって製造することができる（工程Ｂ−１）。

合成経路Ｂで一般式（１５）
[式（１５）中、Ａｂ、Ｒ２、Ｒ３及びＺは前述の通り]
で表される光学活性な化合物は、一般式（１４）で表される光学活性な化合物と一般式（３）で表される化合物とを用いて工程Ａ−１と同様の方法によって製造することができる（工程Ｂ−２）。

合成経路Ｂで一般式（７）で表される化合物は、一般式（１５）で表される化合物を用いて工程Ａ−３と同様の方法によって製造することができる（工程Ｂ−３）。

合成経路Ａで一般式（１０）で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)は、例えば以下に示すような合成経路Ｃにより製造することもできる。

＜合成経路Ｃ＞
合成経路Ｃで一般式（１７）
[式（１７）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＺは前述の通り]
で表される光学活性な化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（４）で表される光学活性な化合物と一般式（１６）
[式（１６）中、Ｒ１、Ｒ５、Ａｃ及びＺは前述の通り]
で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）とを用いて工程Ａ−２と同様の方法によって製造することができる（工程Ｃ−１）。

合成経路Ｃで一般式（１８）
[式（１８）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述の通り]
で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（１７）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）を用いて工程Ａ−３と同様の方法によって製造することができる（工程Ｃ−２）。

合成経路Ｃで一般式（１０）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（１８）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）を用いて工程Ａ−４と同様の方法によって製造することができる（工程Ｃ−３）。

合成経路Ｃで一般式（１８）で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)は、例えば以下に示すような合成経路Ｄにより製造することもできる。

＜合成経路Ｄ＞
合成経路Ｄで一般式（１９）
[式（１９）中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＺは前述の通り]
で表される光学活性な化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（１３）で表される光学活性な化合物と一般式（１６）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）とを用いて工程Ａ−２と同様の方法によって製造することができる（工程Ｄ−１）。

合成経路Ｄで一般式（２０）
[式（２０）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＺは前述の通り]
で表される光学活性な化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（１９）で表される光学活性な化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）と一般式（３）で表される化合物とを用いて工程Ａ−１と同様の方法によって製造することができる（工程Ｄ−２）。

合成経路Ｄで一般式（１８）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（２０）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）を用いて工程Ａ−３と同様の方法によって製造することができる（工程Ｄ−３）。

合成経路Ａで一般式（１０）で表せる化合物のうち、Ｒ１がシアノ基又はアセチル基であり、Ｒ５がフェノールの一般的な保護基である化合物、即ち一般式（１０ａ）
[式（１０a）中、Ｒ１ａはアセチル基又はシアノ基を示し、Ｒ５ａはフェノール性水酸基の一般的な保護基を示し、Ｒ２、Ｒ４及びＺは前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ｅにより製造することもできる。Ｒ５ａはフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基又はｔ−ブトキシカルボニル基を用いることができる。

＜合成経路Ｅ＞
合成経路Ｅで一般式（２２）
[式（２２）中、Ｒ５ｂはフェノール性水酸基の一般的な保護基を示し、Ｒ２、Ｒ４及びＺは前述の通り]
で表される光学活性な化合物は、一般式（８）で表される光学活性な化合物と一般式（２１）
[式（２１）中、Ｒ５ｂは前述の通り]
で表される化合物とを用いて工程Ａ−５と同様の方法によって製造することができる。Ｒ５ｂはフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばメチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基又はｔ−ブトキシカルボニル基を用いることができる（工程Ｅ−１）。

合成経路Ｅで一般式（２３）
[式（２３）中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５a、Ｒ５ｂ及びＺは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２２）で表される化合物のフェノール性水酸基を保護することによって製造することができる（工程Ｅ−２）。
当該反応は、通常のフェノール性水酸基の保護に用いられる手法であれば特に限定されない。例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又はクロロホルムなどの溶媒中で、無機塩基又は有機塩基の存在下、一般式（２２）で表される化合物に塩化物又は酸塩化物を反応させることで行うことができる。無機塩基は、炭酸カリウムなどを用いることができる。また、有機塩基は、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。また、塩化物は、メトキシメチルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド若しくはベンジルクロリドなどを用いることができる。また、酸塩化物は、塩化アセチルなどを用いることができる。このうち、メトキシメチルクロリドを用いてフェノール性水酸基の保護を行うことが好ましい。また、当該反応は、０℃〜常温で反応させることで行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（２４）
[式（２４）中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５a及びＺは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２３）で表される化合物のＲ５ｂを除去することによって製造することができる（工程Ｅ−３）。
反応は、フェノール性水酸基の保護基の除去に通常に用いられ、かつ、Ｒ５ａが除去されない手法であれば特に限定されない。例えばＲ５ｂがｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル系保護基の場合を想定する。この場合、当該脱保護反応は、テトラブチルアンモニウムフロリド又はフッ化水素−ピリジンなどのフッ素化合物、好ましくはテトラブチルアンモニウムフロリドを用い、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は塩化メチレンなどの反応溶媒中で行うことができる。また、当該脱保護反応は、０℃〜加熱還流の温度、好ましくは０℃で行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（２５）
[式（２５）中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５a及びＺは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−４）。
例えば、当該反応は、塩化メチレン、クロロホルム又はトルエンなどの溶媒を用い、ピリジン又はトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを0℃〜80℃で、好ましくは常温で作用させることで行うことができる。
合成経路Ｅで一般式（１０ａ）で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物に対して、シアン化亜鉛を用いる公知の方法（例えばSynth. Commun., 25, 3255-3261 (1995)）、又はHeck反応を用いる公知の方法（例えばJ. Org., Chem., 55, 3654-3655 (1990)）などに従い製造することができる（工程Ｅ−５）。
例えばＲ１aがシアノ基の場合を想定する。この場合、当該反応は、シアン化亜鉛存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの反応溶媒中で、触媒を用い、常温〜加熱還流の温度で行うことができる。触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム化合物、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いることができる。また、反応溶媒中に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン又は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパンなどのホスフィン化合物を反応促進剤として加えることもできる。
また、例えばＲ１aがアセチル基の場合を想定する。この場合、当該反応は、有機塩基存在下、触媒と反応促進剤を用い、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、ブチルビニルエーテルを作用させることで行うことができる。有機塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。また、触媒は、酢酸パラジウム（II）を用いることができる。また、反応促進剤は、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパンを用いることができる。また、反応は、常温〜加熱還流の温度で行うことができる。

一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘが-CH2-又は-CHF-、及びＹが水素原子である化合物、即ち一般式（１ｅ）
［式（１e）中、Ｒ６は水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＺは前述の通り］
で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、例えば以下に示すような合成経路Ｆにより製造することができる。

＜合成経路Ｆ＞

合成経路Ｆで一般式（２６）
［式(２６)中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述の通り］
で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（１０）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ−１）。
当該反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができる。例えば、クロロクロム酸ピリジニウム若しくは二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体、酸化クロム、炭酸銀若しくは二酸化マンガンなどの金属酸化剤を用いた酸化処理が挙げられる。又は、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド、三酸化硫黄−ピリジン錯体などの各種ジメチルスルホキシド活性化剤を用いたジメチルスルホキシド酸化も挙げられる。

合成経路Ｆで一般式（２９）
［式（２９）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＺは前述の通り］
で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、例えば、一般式（２６）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）と一般式（２７）
［式（２７）中、Ｒ３は前述の通り］
で表される化合物とを、反応溶媒中で、塩基存在下で反応させることによって製造することができる。また、一般式（２９）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（２６）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）と一般式（２８）
［式（２８）中、Ｒ３は前述の通り］
で表される化合物とを、反応溶媒中で、クロロトリメチルシラン及び塩基存在下で反応させることによって製造することもできる（工程Ｆ−２）。
当該反応における塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド又はｎ−ブチルリチウムなど、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用いることができる。また、反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサンなどを用いることができる。また、反応温度は、−７８℃〜常温とすることができる。

合成経路Ｆで一般式（３０）
［式（３０）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＺは前述の通り］
で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（２９）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）を還元することによって製造することができる（工程Ｆ−３）。
例えば、当該反応は、接触還元触媒の存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は酢酸エチルなどの溶媒中で、常圧〜加圧の水素圧下において常温で行うことができる。接触還元触媒は、パラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素又はルテニウム炭素などを用いることができる。

合成経路Ｆで一般式（１ｅ）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）は、一般式（３０）で表される化合物（ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く）を用いて工程Ａ−７と同様の方法によって製造することができる（工程Ｆ−４）。

一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子及びＹが炭素数１〜６のアルキル基である化合物、即ち一般式（１ｆ）
［式（１ｆ）中、Ｙａは置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＺは前述の通り］
である化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)は、例えば以下に示すような合成経路Ｇにより製造することができる。

＜合成経路Ｇ＞

合成経路Ｇで一般式（３１）
［式（３１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｙａ及びＺは前述の通り］
で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)は一般式（２６）で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)と一般式（３２）
［式（３２）中、ＭはLi、MgCl、MgBr又はMgIを示し、Ｙａは前述の通り］
で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−１）。
例えば、当該反応は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒を用い、−78℃〜常温で行うことができる。

合成経路Ｇで一般式（３３）
[式（３３）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙａ及びＺは前述の通り]
で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)は、一般式（３１）で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)と一般式（１１）で表される化合物とを用いて工程Ａ−６と同様の方法によって製造することができる（工程Ｇ−２）。

合成経路Ｇで一般式（１ｆ）で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)は一般式（３３）で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)を用いて工程Ａ−７と同様の方法によって製造することができる（工程Ｇ−３）。

一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘが-CF2-及びＹが水素原子である化合物、即ち一般式（１ｇ）
［式（１ｇ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＺは前述の通り］
で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)は、例えば以下に示すような合成経路Ｈにより製造することができる。

＜合成経路Ｈ＞

合成経路Ｈで一般式（３５）
［式（３５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述の通り］
で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)は一般式（２６）で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)と一般式（３４）
［式（３４）中、Ｒ３は前述の通り］
で表される化合物とを塩基の存在下で作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−１）。
具体的には、まず、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの反応溶媒中で、−78℃で塩基を用いて一般式（３４）で表される化合物を処理する。その後、生じた一般式（３４）で表される化合物のアニオンに対し、一般式（２６）で表される化合物を−78℃で作用させ、一般式（３５）で表される化合物を得る。塩基は、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなど、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを用いることができる。

合成経路Ｈで一般式（３６）
［式（３６）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａａ及びＺは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（３５）で表される化合物の水酸基をハロゲン化又はメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基に変換することによって製造することができる（工程Ｈ−２）。
例えば、当該反応は、塩化メチレン、クロロホルム又はトルエンなどの溶媒中で、有機塩基存在下、スルホン酸塩化物又はスルホン酸無水物を用いて、0℃〜80℃で、好ましくは常温で行うことができる。有機塩基は、ピリジン又はトリエチルアミンなどを用いて行うことができる。また、スルホン酸塩化物は、メタンスルホニルクロライドなどを用いることができる。また、スルホン酸無水物は、メタンスルホン酸無水物などを用いることができる。また、溶媒中に、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム等のハロゲン化アルカリ金属を加えることもできる。

合成経路Ｈで一般式（３７）
［式（３７）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述の通り］
で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)は一般式（３６）で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)の脱離基を除去することによって製造することができる（工程Ｈ−３）。
例えば、当該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフィド又はＮ−メチルピロリドンなどの反応溶媒中で、アルキルボラン誘導体又は金属水素錯化合物を用いて０℃〜加熱還流の温度で行うことができる。アルキルボラン誘導体は、ボラン若しくは9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（９−ＢＢＮ）を用いることができる。また、金属水素錯化合物は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu)2AlH）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）若しくは水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）などを用いることができる。このうち、水素化ホウ素リチウムを用いて当該反応を行うことが好ましい。

合成経路Ｈで一般式（１ｇ）で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)は、一般式（３７）で表される化合物(ただし、Ｒ１がカルボキシル基の化合物は除く)を用いて工程Ａ−７と同様の方法によって製造することができる（工程Ｈ−４）。

一般式（１ｄ）で表せる化合物のうち、Ｒ１がカルボキシル基である化合物、即ち一般式（１ｈ）
[式（１ｈ）中、Ｒ２及びＺは前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ｉにより製造することができる。

＜合成経路Ｉ＞
合成経路Ｉで一般式（１ｈ）
［式（１ｈ）中、Ｒ２及びＺは前述の通り］
で表される化合物は一般式（１ｉ）
［式（１i）中、Ｒ２及びＺは前述の通り］
で表される化合物を塩基の存在下で加水分解することによって製造することができる（工程Ｉ−１）。
例えば、当該反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基存在下、水溶液又は含水アルコール溶液中、室温から加熱還流の温度で行うことができる。なお、一般式（１ｉ）で表される化合物は、合成経路Ａなどにより製造することができる。
なお、一般式（１６）で表される化合物の合成法については、ＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号及びＷＯ０５０４４４７８０号の各パンフレットに記載された方法によって製造することができる。
本発明のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物は優れたS1P3アンタゴニスト作用を示す。よって、これらの少なくとも一種類以上を有効成分とする医薬は、S1P3アンタゴニストが治療または予防薬として有効であることが知られている疾患の治療または予防薬として有効である。当該S1P3アンタゴニストが治療または予防薬として有効であることが知られている疾患は、例えば、敗血症、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストームなどが挙げられる。
また、本発明の医薬は、上記疾患以外にもS1P3アンタゴニスト作用が有効であることが知られている疾患の治療または予防にも有効である。当該S1P3アンタゴニスト作用が有効であることが知られている疾患は、例えば、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症もしくは心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、ＡＲＤＳなどの肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症などが挙げられる。
本発明の医薬は、経口又は直腸内、皮下、静脈内、筋肉内若しくは経皮等の非経口的手段によって投与することができる。
本発明の化合物、薬理学的に許容されるその塩またはそれらの水和物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物又はその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することもできる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤又は注射剤、などに調製することができる。
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。

＜参考例１＞
（２Ｓ，５Ｒ）−２−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)エチル−３，６−ジメトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
アルゴン雰囲気下、−78℃で（５Ｒ）−３，６−ジメトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン (7.36 g) の テトラヒドロフラン (160 mL) 溶液にｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.60 mol / L, 25.5 mL）を加えて反応液とした。次に、当該反応液を−78℃で30分間攪拌した。さらに反応液に４−ブロモ−２−クロロ−１−（２−ヨードエチル）ベンゼン (15.34 g) のテトラヒドロフラン (26 mL) 溶液を加えて−78℃で30分間、その後０℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 60 : 1）を用いて精製し、目的物（8.40 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.35 (3H, s), 1.78 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.08 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.21-2.31 (1H, m), 2.35 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 4.9 Hz), 2.46 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 4.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 415 [M+H] +.

＜参考例２＞
（２Ｒ，５Ｒ）−２−アリル−２−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)エチル−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｒ）−２−アリル−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン（3.64 g）を用いて参考例１と同様に反応させ目的物（6.04 g）を無色油状物として得た。
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.79 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.02 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.27-2.48 (4H, m), 2.54 (1H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.97 (1H, dd, 10.4, 2.4 Hz), 5.01 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.61-5.72 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 441 [M+H] +.

＜参考例３＞
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル酪酸メチル
参考例１の化合物 (8.40 g)のジオキサン(400 mL)溶液に0.5 mol/L 塩酸(200 mL)を加えて第１の反応液とし、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。その後、第１の反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、抽出液を濃縮し、残渣をアセトニトリル(16 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(11.0 g)を加えて第２の反応液とした。当該第２の反応液を常温で1時間攪拌し、常温で一晩放置した。その後、第２の反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）を用いて精製し、目的物 (6.58 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.09 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2， 5.5 Hz), 2.39 (1H, br s), 2.51 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.65 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.75 (3H, s), 5.42 (1H, br s), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 420 [M+H] +.

＜参考例４＞
（Ｒ）−２−アリル−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチル
参考例２の化合物 (5.44 g)に50%トリフルオロ酢酸-水溶液(108 mL)を加えて第１の反応液とし、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。その後、第１の反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、抽出液を濃縮し、残渣をアセトニトリル(86 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(11.0 g)を加えて第２の反応液とした。当該第２の反応液を常温で1時間攪拌し、常温で一晩放置した。その後、第２の反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1）を用いて精製し、目的物 (6.16 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.08 (1H, ddd, J = 13.4, 11.0, 5.5 Hz), 2.39-2.51 (2H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.00-3.14 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.52-5.69 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 446 [M+H] +.

＜参考例５＞
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルブタン−１−オール
参考例３の化合物 (1.00 g)のテトラヒドロフラン(24 mL)溶液に氷冷しながら水素化ホウ素リチウム(259 mg)を加えて反応液とした。次いで、反応液にエタノール(2.4 mL)を滴下し、氷冷しながら2時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）を用いて精製し、目的物 (775 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.05 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.67 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.74 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 3.63-3.74 (2H, m), 4.07 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 392 [M+H] +.

＜参考例６＞
（Ｒ）−２−[２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ペンテン−１−オール
参考例４の化合物（6.16 g）を参考例５と同様に反応させ目的物（3.20 g）を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.32 (1H, td, J = 14.1, 7.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.63-2.77 (2H, m), 3.69-3.79 (2H, m), 4.09 (1H, br s), 4.72 (1H, s), 5.19 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 5.22 (1H, s), 5.80-5.91 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 418 [M+H] +.

＜参考例７＞
１−（メトキシメトキシ）−４−プロピルベンゼン
４−プロピルフェノール(4.09 g)の塩化メチレン(60 mL)溶液に氷冷しながらエチルジイソプロピルアミン(10.3 mL)及びクロロメチルメチルエーテル(4.5 mL)を加えて反応液とした。当該反応液を、氷冷しながら15分間撹拌した後、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1）を用いて精製し、目的物 (4.50 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.95 (2H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.09 (2H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz).
EIMS (+) : 180 [M] +.

＜参考例８＞
１−シクロプロピル−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン
４−シクロプロピルフェノール(1.00 g)を参考例７と同様に反応させ目的物(958 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.59-0.62 (2H, m), 0.86-0.93 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.47 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.94 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.01 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz).
EIMS (+) : 178 [M] +.

＜参考例９＞
２−（メトキシメトキシ）−５−メチルベンゼンチオール
アルゴン雰囲気下、氷冷しながら１−（メトキシメトキシ）−４−メチルベンゼン (304 mg)のジエチルエーテル (10 mL)溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（375 μL）及びｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.60 mol / L, 1.5 mL）を加えて反応液とした。当該反応液を、常温で1.5時間攪拌した。さらに氷冷しながら反応液に硫黄（80 mg）を加えて12時間攪拌した。反応液に1 mol / L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1）を用いて精製し、目的物（200 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.24 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.75 (1H, s), 5.21 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) : 184 [M] +.

＜参考例１０＞
５−エチル−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンチオール
１−エチル−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン(665 mg)を参考例９と同様に反応させ目的物(600 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (3H, t, J = 7.9 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.51 (3H, s), 3.76 (1H, s), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 198 [M] +.

＜参考例１１＞
２−（メトキシメトキシ）−５−プロピルベンゼンチオール
参考例７の化合物(720 mg)を参考例９と同様に反応させ目的物(687 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.65 (2H. m), 2.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 (3H, s), 3.76 (1H, s), 5.21 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 212 [M] +.

＜参考例１２＞
２−（メトキシメトキシ）−５−イソプロピルベンゼンチオール
１−（メトキシメトキシ）−４−イソプロピルベンゼン(720 mg)を参考例９と同様に反応させ目的物(646 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.21 (6H, t, J = 6.7 Hz), 2.74-2.83 (1H. m), 3.51 (3H, s), 3.78 (1H, s), 5.22 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz).
EIMS (+) : 212 [M] +.

＜参考例１３＞
５−シクロプロピル−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンチオール
参考例８の化合物(450 mg)を参考例９と同様に反応させ目的物(210 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.61 (2H, dt, J = 6.1, 4.9 Hz), 0.86-0.92 (2H, m), 1.75-1.86 (1H. m), 3.50 (3H, s), 3.76 (1H, s), 5.20 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz).
EIMS (+) : 210 [M] +.

＜参考例１４＞
６−エトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン
６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン (336 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に炭酸カリウム(553 mg)及びヨウ化エチル(160 μL)を加えて反応液とした。当該反応液を、常温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水、ジイソプロピルエーテルで十分に洗浄し減圧乾燥後、目的物(245 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.02 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 196 [M] +.

＜参考例１５＞
６−イソプロポキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン
６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン (504 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15 mL)溶液に炭酸カリウム(829 mg)及びヨウ化イソプロピル(300 μL)を加えて反応液とした。反応液を、常温で４時間攪拌した後、４０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）を用いて精製し、目的物（300 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.44-4.53 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz).
EIMS (+) : 210 [M] +.

＜参考例１６＞
５−エトキシ−２−ヒドロキシベンゼンチオール
アルゴン雰囲気下、氷冷しながら参考例１４の化合物（245 mg)のテトラヒドロフラン (12.5 mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム（119 mg）を加えて反応液とした。当該反応液を、氷冷しながら30分間攪拌した。反応液に1 mol / L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、目的物（210 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.10 (1H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.73 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz).
EIMS (+) : 170 [M] +.

＜参考例１７＞
２−ヒドロキシ−５−イソプロポキシベンゼンチオール
参考例１５の化合物(300 mg)を参考例１６と同様に反応させ目的物(120 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.09 (1H, s), 4.33-4.43 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.1 Hz).
EIMS (+) : 184 [M] +.

＜参考例１８＞
（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）エトキシメタン−１−チオン
アルゴン雰囲気下、氷冷しながら２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（2.50 g)のメタノール (13 mL)溶液に水(13 mL)及び濃塩酸（6.9 mL）を加えて第１の反応液とした。当該第１の反応液を、氷冷しながら10分間攪拌した後、第１の反応液に亜硝酸ナトリウム（1.26 g）を加え、氷冷しながら1時間攪拌した。第１の反応液を、65℃に加熱したエチルキサントゲン酸カリウム（4.19 g）の水溶液（13 mL）にゆっくりと滴下して第２の反応液とし、当該第２の反応液を65℃で1時間攪拌した。第２の反応液を常温に戻し、第２の反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1）を用いて精製し、目的物（913 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz).
EIMS (+) : 296 [M] +.

＜参考例１９＞
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゼンチオール
参考例１８の化合物(600 mg)を参考例１６と同様に反応させ目的物(400 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.93 (1H, s), 3.95 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz).
EIMS (+) : 296 [M] +.

＜参考例２０＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−メチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体（47 mg）の１，４−ジオキサン（1 mL）溶液に４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（52 mg）を加えて反応液とした。当該反応液を、15分間加熱還流した。反応液に参考例５の化合物（178 mg）の１，４−ジオキサン（0.7 mL）溶液、エチルジイソプロピルアミン（148 μL）及び参考例９の化合物（100 mg）の１，４−ジオキサン（0.6 mL）溶液を順に加え、3時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）を用いて精製し、目的物（188 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.80 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.05 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.25 (3H, s), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.62-3.74 (2H, m), 4.09 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.02-7.07 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 496 [M+H] +.

＜参考例２１＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−エチル−２−メトキシメトキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例１０の化合物(100 mg)と参考例５の化合物(165 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(205 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.79 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.04 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.40 (3H, s), 3.62-3.75 (2H, m), 4.09 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 5.17 (2H, s), 7.06-7.12 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 510 [M+H] +.

＜参考例２２＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−プロピルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例１１の化合物(110 mg)と参考例５の化合物(170 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(152 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.51-1.61 (2H, m), 1.79 (1H, ddd, J = 13.6, 12.2, 5.5 Hz), 2.04 (1H, ddd, J = 13.6, 12.2, 5.5 Hz), 2.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.40 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 4.09 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.08 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 524 [M+H] +.

＜参考例２３＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例１２の化合物(139 mg)と参考例５の化合物(200 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(264 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (6H, t, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.79 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.03 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.78-2.87 (1H. m), 3.39 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 4.08 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.06-7.16 (5H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 524 [M+H] +.

＜参考例２４＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−メトキシメトキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例１３の化合物(129 mg)と参考例５の化合物(200 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(262 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.58 (2H, dt, J = 6.1, 4.9 Hz), 0.86-0.92 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.74-1.85 (2H. m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.38 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 4.06 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 5.15 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 522 [M+H] +.

＜参考例２５＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゼンチオール(100 mg)と参考例５の化合物(209 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(233 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.59-2. 76 (2H, m), 3.61-3.73 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.06 (1H, br s), 4.65 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 468 [M+H] +.

＜参考例２６＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−エトキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例１６の化合物(104 mg)と参考例５の化合物(200 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(204 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz). 1.43 (9H, s), 1.77 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.64 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.71 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 3.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.10 (1H, br s), 4.66 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 482 [M+H] +.

＜参考例２７＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロポキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例１７の化合物(113 mg)と参考例５の化合物(200 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(252 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (3H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.77 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 3.61-3.73 (2H, m), 4.07 (1H, br s), 4.35-4.46 (1H, m), 4.65 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 496 [M+H] +.

＜参考例２８＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オール
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンゼンチオール（142 mg, 文献（Z.J.Song et.al., Proc Natl Acad Sci U S A. 101(16),5776(2004).）に記載）と参考例５の化合物(200 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(132 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.01 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.59-2.78 (2H, m), 3.62-3.74 (2H, m), 4.04 (1H, br s), 4.65 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.04 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30-7.45 (5H, m).
ESIMS (+) : 544 [M+H] +.

＜参考例２９＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例５の化合物(200 mg)と、ＷＯ０５０１８５２９号パンフレットの実施例１（１）記載の化合物（５−クロロ−２−メトキシベンゼンチオール, 107 mg）とを参考例２０と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.83 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 2.08 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 2.71 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.78 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.10 (1H, br s), 4.69 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15-7.24 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.2 Hz).
ESIMS (+) : 486 [M+H] +.

＜参考例３０＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−クロロフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オール
アルゴン雰囲気下、氷冷しながら参考例２９の化合物（228 mg）の塩化メチレン（5 mL）溶液に、三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（1 mol / L, 1.4 mL）を加えて第１の反応液とした。当該第１の反応液を、氷冷しながら１時間攪拌した。第１の反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリル（5 mL）/ メタノール（0.2 mL）混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン（197 μL）およびジ−tert−ブトキシジカルボネート (307 mg) を加えて第２の反応液とした。当該第２の反応液を、常温で2時間攪拌した後、一晩放置した。その後、第２の反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）を用いて精製し、目的物 (188 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.82 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.07 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.70 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.77 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 4.11 (1H, br s), 4.69 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.2 Hz).
CIMS (+) : 572 [M+H] +.

＜参考例３1＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例１９の化合物(127 mg)と参考例５の化合物(200 mg)とを参考例２０と同様に反応させジフェニルスルフィド体を得た。その後、そのジフェニルスルフィド体を参考例３０と同様に反応させ目的物(160 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.83 (1H, ddd, J = 14,1, 12.2, 5.5 Hz), 2.07 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.65-2.82 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 4.06 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 606 [M+H] +.

＜参考例３２＞
（Ｒ）−２−アリル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ブタン−１−オール
参考例１９の化合物(750 mg)と参考例６の化合物(1.26 g)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(1.60 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.92 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 1.95 (1H, dd, J = 6.1, 1,8 Hz), 2.37 (1H, dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.73-2.82 (2H, m), 3.71-3.84 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.12（1H, br s）4.76 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.25 (1H, s), 5.86-5.96 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 546 [M+H] +.

＜参考例３３＞
（Ｒ）−２−アリル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ブタン−１−オール
アルゴン雰囲気下、氷冷しながら参考例３２の化合物（1.55 g）の塩化メチレン（30 mL）溶液に、三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（1 mol / L, 8.5 mL）を加えて第１の反応液とした。当該第１の反応液を、氷冷しながら１時間攪拌した。第１の反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリル（30 mL）溶媒に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート (930 mg) を加えて第２の反応液とした。当該第２の反応液を、常温で2時間攪拌した後、一晩放置した。その後、第２の反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）を用いて精製し、目的物 (940 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 1.82-1.88 (2H, m), 2.31 (1H, dd, J = 14.1, 8.6 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 11.0, 6.7 Hz), 3.67-3.78 (2H, m), 4.07（1H, br s）4.71 (1H, s), 5.18 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 5.21 (1H, s), 5.78-5.90 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS (+) : 532 [M+H] +.

＜参考例３４＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）−２−クロロフェニル] −２−プロピルブタン−１−オール
参考例３３の化合物(473 mg)の酢酸エチル(9 mL)溶液にパラジウム−活性炭素・エチレンジアミン錯体(100 mg)を加えて第１の反応液とした。当該第１の反応液を、水素置換下、常温で20時間攪拌した。第１の反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去し、残渣をアセトニトリル（9 mL）に溶解し、トリエチルアミン（145 μL）およびジ−tert−ブトキシジカルボネート (284 mg) を加えて第２の反応液とした。第２の反応液を、常温で2時間攪拌した後、一晩放置した。その後、第２の反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）を用いて精製し、目的物 (434 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.83 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 1.94 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.62-2.77 (2H, m), 3.74(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.10（1H, br s）4.62 (1H, s), 7.20 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 634 [M+H] +.

＜参考例３５＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−メチルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例２０の化合物 (97 mg) のピリジン(0.5 mL)溶液に氷冷しながら四臭化炭素(130 mg)と亜リン酸トリメチル(46 μL)を加えて反応液とした。当該反応液を、氷冷しながら2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）を用いて精製し、目的物 (84 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.76 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 6.1 Hz), 2.05-2.13 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.62-2.75 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.62 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.02-7.07 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 604 [M+H] +.

＜参考例３６＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−エチル−２−メトキシメトキシフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例２１の化合物(100 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(114 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.75 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 1.98-2.15 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.61-2.76 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.62 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.05-7.13 (5H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.2 Hz).
ESIMS (+) : 618 [M+H] +.

＜参考例３７＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−プロピルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例２２の化合物(100 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(112 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.51-1.61 (2H, m), 1.75 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 1.9７-2.13 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.61-2.76 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.62 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.05-7.13 (5H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.2 Hz).
ESIMS (+) : 632 [M+H] +.

＜参考例３８＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例２３の化合物(132 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(86 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.75 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.00-2.15 (1H, m), 2.61-2.76 (2H, m), 2.76-2.87 (1H. m), 3.39 (3H, s), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.62 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.05-7.13 (5H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 632 [M+H] +.

＜参考例３９＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−メトキシメトキシフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例２４の化合物(122 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(144 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.58 (2H, dt, J = 6.7, 4.9 Hz), 0.80-0.90 (2H, m), 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.69-1.85 (2H, m), 1.96-2.14 (1H, m), 2.61-2.76 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.62 (1H, s), 5.14 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.03-7.13 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 630 [M+H] +.

＜参考例４０＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例２５の化合物(110 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(89 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.34 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.73 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 1.99-2.09 (1H, m), 2.64 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz), 2.68 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz), 3.77 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.61 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz).
ESIMS (+) : 576 [M+H] +.

＜参考例４１＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−エトキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例２６の化合物(146 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(108 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.34 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz). 1.43 (9H, s), 1.73 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 1.99-2.09 (1H, m), 2.64 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz), 2.68 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.61 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 590 [M+H] +.

＜参考例４２＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロポキシフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例２７の化合物(129 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(90 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.34 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.73 (1H, ddd, J = 13.4, 11.0, 6.1 Hz), 1.98-2.10 (1H, m), 2.59-2.75 (2H, m), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.36-4.46 (1H, m), 4.60 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 604 [M+H] +.

＜参考例４３＞
（Ｓ）−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例２８の化合物(132 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(158 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.34 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.74 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 1.95-2.14 (1H, m), 2.59-2.73 (2H, m), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.61 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30-7.43 (5H, m).
ESIMS (+) : 652 [M+H] +.

＜参考例４４＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−クロロフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例３０の化合物(94 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(105 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.36 (3H, s). 1.45 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.64 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS (+) : 680 [M+H] +.

＜参考例４５＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例３１の化合物(90 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(80 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.36 (3H, s). 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.06-2.18 (1H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.63 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 714 [M+H] +.

＜参考例４６＞
（Ｒ）−２−アリル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシブタン
参考例３３の化合物(473 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(350 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 1.75-1.78 (1H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.58 (1H, s), 5.18 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.73-5.87 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 640 [M+H] +.

＜参考例４７＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−プロピルブタン
参考例３４の化合物(209 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(222 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.42 (3H, m). 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.59-1.72 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.95-2.11 (1H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.51 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 742 [M+H] +.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例３５の化合物 (84 mg) のアセトニトリル (1.4 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷しながらヨードトリメチルシラン(97 μL)を滴下して反応液とした。当該反応液を、氷冷しながら30分間攪拌した。反応液に水(10 mL)を加え、さらに氷冷しながら30分間攪拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水、酢酸エチルで十分に洗浄し乾燥後、目的物(42 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 24 -8.32 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.27 (3H, s), 1.69-1.85 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.10 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz).
HRESIMS (+) : 432.07951 (C18H24ClNO5PSとして計算値 432.08013)．
元素分析 : 実測値 C 47.06%, H 5.35%, N 2.95%, C18H23ClNO5PS. 1.5 H2Oとして計算値 C 47.11%, H 5.71%, N 3.05%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−エチル−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例３６の化合物(114 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(65 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -9.94 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.09 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, s), 1.67-1.86 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz).
HRESIMS (+) : 446.09569 (C19H26ClNO5PSとして計算値 446.09578)．
元素分析 : 実測値 C 48.89%, H 5.66%, N 2.75%, C19H25ClNO5PS. H2Oとして計算値 C 49.19%, H 5.87%, N 3.02%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例３７の化合物(112 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(60 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -9.86 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, s), 1.43-1.56 (2H, m), 1.68-1.85 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 2.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00-7.11 (4H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz).
HRESIMS (+) : 460.11106 (C20H28ClNO5PSとして計算値 460.11143)．
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例３８の化合物(86 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(40 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -8.12 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.12 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.27 (3H, s), 1.67-1.87 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.74-2.81 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.11-7.17(2H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+) : 460.11124 (C20H28ClNO5PSとして計算値 460.11143)．
元素分析 : 実測値 C 50.13%, H 5.88%, N 2.72%, C20H27ClNO5PS. H2Oとして計算値 C 50.26%, H 6.12%, N 2.93%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例３９の化合物(144 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(99 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -8.15 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 0.52 (2H, dt, J = 6.1, 4.3 Hz), 0.80-0.86 (2H, m), 1.28 (3H, s), 1.67-1.86 (3H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.11-7.17(2H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+) : 458.09631 (C20H26ClNO5PSとして計算値 458.09578)．
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例４０の化合物(89 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(50 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -8.31 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.23 (3H, s), 1.64-1.84 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 11.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+) : 448.07498 (C18H24ClNO6PSとして計算値 448.07505)．
元素分析 : 実測値 C 45.69%, H 5.08%, N 2.96%, C18H23ClNO6PS. 1.2 H2Oとして計算値 C 46.06%, H 5.45%, N 2.98%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−エトキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例４１の化合物(108 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(72 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -8.50 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.23 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.28 (3H, s), 1.70-1.88 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.87 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+) : 462.09023 (C19H26ClNO6PSとして計算値 462.09070)．
元素分析 : 実測値 C 47.55%, H 5.32%, N 2.55%, C19H25ClNO6PS. H2Oとして計算値 C 47.55%, H 5.67%, N 2.92%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロポキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例４２の化合物(90 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(41 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -8.51 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.16 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.28 (3H, s), 1.71-1.86 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 4.31-4.40 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+) : 476.10592 (C20H28ClNO6PSとして計算値 476.10635)．
元素分析 : 実測値 C 49.21%, H 5.61%, N 2.72%, C20H27ClNO6PS. 0.7H2Oとして計算値 C 49.17%, H 5.86%, N 2.87%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例４３の化合物(59 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(26 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -9.77 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.27 (3H, s), 1.68-1.86 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 4.95 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28-7.31 (6H, m).
HRESIMS (+) : 524.10694 (C24H28ClNO6PSとして計算値 524.10635)．
元素分析 : 実測値 C 52.62%, H 5.05%, N 2.50%, C24H27ClNO6PS. 1.2H2Oとして計算値 C 52.83%, H 5.43%, N 2.57%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例４４の化合物(105 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(56 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -8.28 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.29 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+) : 452.02541 (C17H21Cl2NO5PSとして計算値 452.02551)．
元素分析 : 実測値 C 43.98%, H 4.46%, N 3.15%, C17H20Cl2NO5PS. 0.5 H2Oとして計算値 C 44.26%, H 4.59%, N 3.04%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例４５の化合物(71 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(30 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 24 -7.12 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.28 (3H, s), 1.71-1.88 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).
HRESIMS (+) : 486.05108 (C18H21ClF3NO5PSとして計算値 486.05187)．
元素分析 : 実測値 C 42.61%, H 4.00%, N 2.76%, C18H20ClF3NO5PS. H2Oとして計算値 C 42.91%, H 4.40%, N 2.78%.
（Ｒ）−２−アリル−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ブチルリン酸モノエステル
参考例４６の化合物(156 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(89 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -7.41 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.65-1.73 (2H, m), 2.39 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2,66-2.74 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 5.19 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 5.55 (1H, s), 5.75-5.88 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 512.06693 (C20H23ClF3NO5PSとして計算値 512.06752)．
元素分析 : 実測値 C 45.80%, H 4.08%, N 2.61%, C20H22ClF3NO5PS. 0.5H2Oとして計算値 C 46.12%, H 4.45%, N 2.69%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル
参考例４７の化合物(122 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(50 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -7.67 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.40 (2H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 2,61-2.75 (2H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz).
HRESIMS (+) : 514.08255 (C20H25ClF3NO5PSとして計算値 514.08317)．

＜参考例４８＞
２−クロロ−４−（２−メトキシフェニルチオ）ベンズアルデヒド
２−メトキシベンゼンチオール(2.80 g)と２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド(3.17 g)をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物(5.50 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.83 (3H, s), 6.98-7.08 (4H, m), 7.49 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.34 (1H, s).
EIMS (+) : 278 [M] +.

＜参考例４９＞
[２−クロロ−４−（２−メトキシフェニルチオ）フェニル]アセトアルデヒド
参考例４８の化合物(5.50 g)をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例３２６と同様な実験操作で反応させ目的物(5.60 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.80 (2H, d, J = 1.8 Hz), 3.86 (3H, s), 6.92-6.99 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.73 (1H, t, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 292 [M] +.

＜参考例５０＞
２−クロロ−１−（２−ヨードエチル）−４−（２−メトキシフェニルチオ）ベンゼン
参考例４９の化合物(5.60 g)をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例３２７と同様な実験操作で反応させ目的物(5.40 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.25 (2H, ddd, J = 8.6, 6.7, 1.8 Hz), 3.34 (2H, ddd, J = 8.6, 6.7, 1.8 Hz), 3.86 (3H, s), 6.90-6.96 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz).
EIMS (+) : 404 [M] +.

＜参考例５１＞
（２Ｓ，５Ｒ）−２−[２−クロロ−４−（２−メトキシフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジメトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
参考例50の化合物(1.23 g)を参考例１と同様に反応させ目的物(843 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.36 (3H, s), 1.80 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.11 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.21-2.33 (1H, m), 2.38 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.46 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.85-6.93 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.21-7.26 (2H, m).
ESIMS (+) : 475 [M+H] +.

＜参考例５２＞
（Ｓ）−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシフェニルチオ）フェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル酪酸メチル
参考例５１の化合物(542 mg)を参考例３と同様に反応させ目的物(457 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.11 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 4.9 Hz), 2.38 (1H, br s), 2.52 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.74 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.41 (1H, br s), 6.91 (2H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.9, 1.8Hz), 7.28 (2H, td, J = 7.9, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 480 [M+H] +.

＜参考例５３＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例５２の化合物(542 mg)を参考例５と同様に反応させ目的物(457 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.68 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.75 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.63-3.75 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.09 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 6.91 (2H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09-7.18 (3H, m), 7.28 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz),.
ESIMS (+) : 452 [M+H] +.

＜参考例５４＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例５３の化合物(457 mg)を参考例３０と同様に反応させＯ−ブトキシカルボニル体(363 mg)を得た。その後、そのＯ−ブトキシカルボニル体(199 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(169 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.76 (1H, ddd, J = 13.4, 11.0, 5.5 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.61-2.77 (2H, m), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.63 (1H, s), 7.09-7.17 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.35 (3H, m).
ESIMS (+) : 646 [M+H] +.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例５４の化合物(199 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(80 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 27 −9.06 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.26 (3H, s), 1.66-1.85 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 6.81 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz, 7.07 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+) : 418.06445 (C17H22ClNO5PSとして計算値
418.06448).
元素分析 : 実測値 C 47.91%, H 4.94%, N 3.21%, C17H21ClNO5PS. 0.4H2Oとして計算値 C 48.04%, H 5.17%, N 3.30%.

＜参考例５５＞
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン
６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（2.00 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(60 mL)溶液にイミダゾール（972 mg）及びｔ−ブチルクロロジメチルシラン(2.15 g)を加えて反応液とした。当該反応液を、常温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1）を用いて精製し、目的物（3.00 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.20 (6H, s), 0.98 (9H, s), 6.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).
CIMS (+) : 283 [M+H] +.

＜参考例５６＞
５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシベンゼンチオール
参考例５５の化合物(3.00 g)を参考例１６と同様に反応させ目的物(2.72 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.16 (6H, s), 0.97 (9H, s), 3.06 (1H, s), 5.73 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz).
CIMS (+) : 257 [M+H] +.

＜参考例５７＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例５の化合物(800 mg)と参考例５６の化合物(627 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(633 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.17 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.23 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.77 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.58-2.76 (2H, m), 3.65 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 11,6, 7.3 Hz), 4.07 (1H, br s), 4.65 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.90 (2H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz).
ESIMS (+) : 568 [M+H] +.

＜参考例５８＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メトキシメトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オール
氷冷しながら参考例５７の化合物（760 mg）のアセトン（13.4 mL）溶液に炭酸カリウム（185 mg）及びクロロメチルメチルエーテル（102 μL）を加えて反応液とした。当該反応液を、氷冷しながら3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）を用いて精製し、目的物（639 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.80 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.02 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.69 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.76 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.45 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11,6, 7.3 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 5.13 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 612 [M+H] +.

＜参考例５９＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
氷冷しながら参考例５８の化合物（639 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（1.0
mol / L, 1.0 mL）を加えて反応液とした。当該反応液を、氷冷しながら30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）を用いて精製し、目的物（486 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.17 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.65-1.77 (1H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.60 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.36-3.41 (2H, m), 4.72 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.08 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.24 (1H, s).
ESIMS (+) : 498 [M+H] +.

＜参考例６０＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
アルゴン雰囲気下、氷冷しながら参考例５９の化合物（486 mg）の塩化メチレン（5 mL）溶液にトリエチルアミン（273 μL）及びＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（366 mg）を加えて反応液とした。当該反応液を、常温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）を用いて精製し、目的物（586 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.84 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.81 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.47 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 11,6, 7.3 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.69 (1H, s), 5.24 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 630 [M+H] +.

＜参考例６１＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シアノ−２−メトキシメトキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（36.7 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.6 mL）溶液に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（17.6 mg）を加えて反応液とした。当該反応液を、常温で10分間攪拌した。反応液にシアン化亜鉛（74.5 mg）及び参考例６０の化合物（200 mg）を加え、80℃で4時間攪拌した。さらに、反応液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（36.7 mg）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（17.6 mg）及びシアン化亜鉛（74.5 mg）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）を用いて精製し、目的物（97 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.84 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.07 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.69-2.85 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.66-3.75 (2H, m), 4.06 (1H, br s), 4.69 (1H, s), 5.24 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz).
ESIMS (+) : 490 [M+H] +.

＜参考例６２＞
（Ｓ）−４−[４−（５−アセチル−２−メトキシメトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル] −２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルブタン−１−オール
アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（II）（7.1 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（26.2 mg）を加えて反応液とした。当該反応液を、常温で30分間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（44 μL）、ブチルビニルエーテル（205
μL）及び参考例６０の化合物（200 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.5 mL）溶液を加え、80℃で18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）を用いて精製し、目的物（117 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.04 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.50 (3H, s), 2.64-2.81 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 4.07 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 5.27 (2H, s), 7.13-7.21 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 524 [M+H] +.

＜参考例６３＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シアノ−２−メトキシメトキシフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例６１の化合物(97 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(62 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.38 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.82 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.07-2.21 (1H, m), 2.69-2.84 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.80 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.65 (1H, s), 5.29 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.27 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 615 [M+H] +.

＜参考例６４＞
（Ｓ）−４−[４−（５−アセチル−２−メトキシメトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
参考例６２の化合物(117 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(112 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.36 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.76 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 1.98-2.17 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.64-2.76 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.63 (1H, s), 5.26 (2H, s), 7.16 (2H, S), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 632 [M+H] +.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例６３の化合物(62 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(30 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -6.74 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.27 (3H, s), 1.69-1.87 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.26-7.44 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).
HRESIMS (+) : 443.05981 (C18H21ClN2O5PSとして計算値 443.05973)
（Ｓ）−４−[４−（５−アセチル−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル] −２−アミノ−２−メチルブチルリン酸モノエステル
参考例６４の化合物(112 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(69 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -9.53 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.27 (3H, s), 1.68-1.86 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).
HRESIMS (+) : 460.07487 (C19H24ClNO6PSとして計算値 460.07505)
元素分析 : 実測値 C 47.44%, H 5.07%, N 2.59%, C19H23ClNO6PS. H2Oとして計算値 C 47.75%, H 5.27%, N 2.93％.

＜参考例６５＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例１９の化合物(400 mg)と参考例５の化合物(554 mg)とを参考例２０と同様に反応させジフェニルスルフィド体を得た。その後、そのジフェニルスルフィド体を参考例３３と同様に反応させ目的物(480 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.79 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.01 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.60-2.76 (2H, m), 3.61-3.73 (2H, m), 4.00 (1H, br s), 4.65 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS (+) : 506 [M+H] +.

＜参考例６６＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
参考例６５の化合物(300 mg)を参考例５８と同様に反応させ目的物(302 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.82 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.66-2.83 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.65-3.74 (2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 5.25 (2H, s), 7.16-7.24 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 550 [M+H] +.

＜参考例６７＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−アール
アルゴン雰囲気下、-78℃でオキザリルクロリド（67.5 μL）の塩化メチレン（5 mL）溶液にジメチルスルフィドの塩化メチレン（1 mL）溶液を加えて反応液とした。当該反応液を、-78℃で10分間攪拌した。反応液に参考例６６の化合物（213 mg）の塩化メチレン（2 mL）溶液を加え、-78℃で1.5時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（378 μL）を加え、氷冷しながら30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）を用いて精製し、目的物（201 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.91-2.08 (1H, m), 2.16-2.31 (1H, m), 2.57 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.68 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 3.41 (3H, s), 5.24 (1H, br s), 5.25 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.40 (1H, s).
ESIMS (-) : 546 [M-H] +.

＜参考例６８＞
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−３−メチル−１−ペンテニルホスホン酸ジメチルエステル
アルゴン雰囲気下、-78℃でメチレンジホスホン酸テトラメチル（111 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液にｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.60 mol / L, 25.5 mL）を加えて反応液とした。当該反応液を、−78℃で30分間攪拌した。反応液に参考例６７の化合物（111 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液を加え、-78℃で2時間攪拌した後、常温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1 後に酢酸エチルのみ）を用いて精製し、目的物（160 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.90 (1H, td, J = 12.2, 4.9 Hz), 2.06-2.17 (1H, m), 2.61-2.78 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.73 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.65 (1H, br s), 5.25 (2H, s), 5.70 (1H, t, J = 17.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 22.6, 17.7 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 654 [M+H] +.

＜参考例６９＞
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−３−メチルペンチルホスホン酸ジメチルエステル
参考例６８の化合物(160 mg)の酢酸エチル(16 mL)溶液に10%パラジウム−活性炭素 (200 mg)を加えて反応液とした。当該反応液を、水素置換下、常温で20時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、反応液の溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）用いて精製し、目的物 (150 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.77-1.86 (4H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.66-2.82 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.79 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.44 (1H, br s), 5.30 (2H, s), 7.17-7.28 (3H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz).
ESIMS (+) : 656 [M+H] +.
（Ｓ）−３−アミノ−５−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−３−メチルペンチルホスホン酸
参考例６９の化合物(70 mg)を実施例と同様に反応させ目的物(19 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -14.62 (c 0.11, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ 1.23 (3H, s), 1.37-1.52 (2H, m), 1.64-1.86 (4H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, s), 7.24-7.33 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz).
HRESIMS (+) : 484.07277 (C19H23ClF3NO4PSとして計算値 484.07260)

＜参考例７０＞
（２Ｓ，５Ｒ）−２−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)エチル−３，６−ジメトキシ−２−プロピル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｒ）−３，６−ジメトキシ−２−プロピル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン（5.21 g）を用いて参考例１と同様に反応させ目的物（8.01 g）を無色油状物として得た。
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.49-1.62 (1H, m), 1.71-1.84 (2H, m), 1.98 (1H, td, J = 12.4, 4.8 Hz), 2.29-2.47 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) :443 [M+H] +.

＜参考例７１＞
（２Ｓ，５Ｒ）−２−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)エチル−２−ブチル−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｒ）−２−ブチル−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン（3.83 g）を用いて参考例１と同様に反応させ目的物（2.52 g）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.94-1.06 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.12-1.30 (3H, m), 1.57-1.64 (1H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.98 (1H, dt, J = 12.2, 4.9 Hz), 2.30-2.45 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+)：456 [M]+

＜参考例７２＞
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピル酪酸メチル
参考例７０の化合物 (53.4 g) を用いて参考例４と同様に反応させ目的物（35.6 g）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz). 0.96-1.10 (1H, m), 1.25-1.39 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5. 4.8 Hz), 1.99-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.42 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 4.8 Hz), 2.49-2.60 (1H, m), 2.64 (1H, td, J = 13.9, 4.8 Hz), 3.74 (3H, s), 5.62 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.48 (1H, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 448 [M+H] +.

＜参考例７３＞
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ブチル酪酸メチル
参考例７１の化合物 (2.52 g)を用いて参考例４と同様に反応させ目的物（1.26 g）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 0.95-1.02 (1H, m), 1.22-1.32 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.62 (1H, br), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS (+) : 462 [M+H] +.

＜参考例７４＞
（Ｓ）−２−[２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール
参考例７２の化合物（35.6 g）を参考例５と同様に反応させ目的物（28.6 g）を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.42 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.53-1.62 (2H, m), 1.81 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 5.4 Hz), 1.93 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 5.4 Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.15 (1H, br s), 4.62 (1H, br s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 420 [M+H] +.

＜参考例７５＞
（Ｓ）−２−[２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン−１−オール
参考例７３の化合物（1.26 g）を参考例５と同様に反応させ目的物（1.17 g）を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.30-1.40 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.58-1.62 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.13 (1H, br), 4.62 (1H, br), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS (+) : 434 [M+H] +.

＜参考例７６＞
５−ｔ−ブチル−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンチオール
１−ｔ−ブチル−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン(10.0 g)を参考例９と同様に反応させ目的物(3.78 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.27 (9H, s), 3.51 (3H, s), 3.78 (1H, br), 5.22 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 226 [M] +.

＜参考例７７＞
２−（メトキシメトキシ）−５−フェニルベンゼンチオール
４−（メトキシメトキシ）ビフェニル (10.0 g)を参考例９と同様に反応させ目的物(4.58 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ3.53 (3H, s), 3.86 (1H, s), 5.29 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.38 (2H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m).
EIMS (+) : 246 [M] +.

＜参考例７８＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−プロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブタン−１−オール
参考例１１の化合物(2.00 g)と参考例７４の化合物(1.21 g)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(2.90 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.60 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.16 (1H, br), 4.62 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.05-7.08 (3H, m), 7.09-7.10 (1H, m), 7.11-7.13 (1H, m), 7.22-7.24 (1H, m).
ESIMS (+) : 552 [M+H] +.

＜参考例７９＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブタン−１−オール
参考例１２の化合物(350 mg)と参考例７４の化合物(584 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(770 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.75-1.83 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 2.82 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 3.39 (3H, s), 3.70-3.72 (2H, m), 4.19 (1H, br), 4.63 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.08-7.16 (5H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 552 [M+H] +.

＜参考例８０＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−メトキシメトキシフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブタン−１−オール
参考例１３の化合物(350 mg)と参考例７４の化合物(584 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(760 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.55-0.60 (2H, m), 0.85-0.92 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 1.91 (1H, dt, J = 11.6, 5.5 Hz), 2.60-2.75 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.18 (1H, br), 4.63 (1H, br), 5.15 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 550 [M+H] +.

＜参考例８１＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシメトキシフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブタン−１−オール
参考例７６の化合物(269 mg)と参考例７４の化合物(428 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(532 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (9H, s), 1.28-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.61 (2H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 2.58-2.72 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.18 (1H, br), 4.62 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 3.0 Hz).
ESIMS (+) : 566 [M+H] +.

＜参考例８２＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−ビフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブタン−１−オール
参考例７７の化合物(118 mg)と参考例７４の化合物(428 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(453 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.54-1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.60-2.74 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.16 (1H, br), 4.62 (1H, br), 5.24 (2H, s), 7.14-7.16 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.44-7.50 (4H, m) .
ESIMS (+) : 586 [M+H] +.

＜参考例８３＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−プロピルブタン−１−オール
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンゼンチオール（161 mg）と参考例７４の化合物(583 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(705 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.52-1.58 (2H, m), 1.72-1.94 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.15 (1H, br), 4.61 (1H, br), 5.00 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.08-7.12 (2H, m), 7.30-7.42 (5H, m).
ESIMS (+) : 572 [M+H] +.

＜参考例８４＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−ブチルブタン−１−オール
参考例１９の化合物(230 mg)と参考例７５の化合物(400 mg)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(479 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.40 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.57-1.62 (2H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.20 (1H, br), 4.63 (1H, br), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.47-7.54 (1H, m).
ESIMS (+) : 562 [M+H] +.

＜参考例８５＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）−２−クロロフェニル] −２−ブチルブタン−１−オール
参考例８４の化合物(440 mg)を参考例３０と同様に反応させ目的物(319 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.40 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.56-1.62 (2H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.13 (1H, br), 4.62 (1H, br), 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 648 [M+H] +.

＜参考例８６＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−プロピルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−プロピルブタン
参考例７８の化合物(2.90 g)を参考例３５と同様に反応させ目的物(1.90 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 1.61-1.71 (2H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.39 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.06-4.14 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 10.3, 4.9 Hz), 4.50 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.06-7.12 (5H, m), 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 660 [M+H] +.

＜参考例８７＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−プロピルブタン
参考例７９の化合物(650 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(687 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.20-1.40 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.58-1.82 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.82 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.39 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.08-4.14 (1H, m), 4.20-4.26 (1H, m), 4.50 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.02-7.20 (5H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.6 Hz).
ESIMS (+) : 660 [M+H] +.

＜参考例８８＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−メトキシメトキシフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−プロピルブタン
参考例８０の化合物(710 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(622 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.55-0.60 (2H, m), 0.85-0.90 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.54-1.68 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.38 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 9.7, 4.9 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.7, 4.9 Hz), 4.50 (1H, br), 5.14 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 658 [M+H] +.

＜参考例８９＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシメトキシフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−プロピルブタン
参考例８１の化合物(400 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(308 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (9H, s), 1.30-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.09-4.14 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.0 Hz), 4.49 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS (+) : 674 [M+H] +.

＜参考例９０＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−ビフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−プロピルブタン
参考例８２の化合物(360 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(421 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.38 (2H, m), 1.43 (9H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 1.85-2.02 (1H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.09-4.14 (1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 4.50 (1H, br), 5.23 (2H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.45-7.51 (4H, m).
ESIMS (+) : 694 [M+H] +.

＜参考例９１＞
（Ｓ）−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−プロピルブタン
参考例８３の化合物(450 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(445 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.38 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 5.00 (2H, s), 6.07 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02-7.12 (4H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.35-7.42 (4H, m).
ESIMS (+) : 680 [M+H] +.

＜参考例９２＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−ブチルブタン
参考例８５の化合物(260 mg)を参考例３５と同様に反応させ目的物(258 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27-1.40 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.62-1.70 (2H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz),4.08-4.14 (1H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 756 [M+H] +.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル
参考例８６の化合物 (1.90 g)を10%塩化水素−メタノール（19 mL）に溶解して第１の反応液とした。当該第１の反応液を、40℃で3時間攪拌した。第１の反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣をアセトニトリル (20 mL) に溶解し、当該アセトニトリル溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷しながらヨードトリメチルシラン(1.85 mL)を滴下して第２の反応液とした。当該第２の反応液を、氷冷しながら30分間攪拌した。第２の反応液に水(80 mL)を加え、さらに氷冷しながら30分間攪拌した後、デカンテーションにより油状物を分離した。得られた油状物を乾燥後、アセトニトリル−テトラヒドロフラン中で再結晶した。再結晶により得られた固体を0.5 mol / L 水酸化ナトリウム水溶液 (10.0 mL)に溶解した後、当該水溶液に1.0 mol / L 塩酸を加えて pH 3 とした。その後、析出した固体を濾取した後、乾燥し、目的物(1.00 g)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 26 -2.00 (c 0.51, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.35 (2H, m), 1.43-1.60 (4H, m), 1.64-1.76 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.54-2.66 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.05-7.09 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz).
HRESIMS (+) : 488.1430 (C22H32ClNO5PSとして計算値 488.1427)．
元素分析 : 実測値 C 52.49%, H 6.24%, N 2.79%, C22H31ClNO5PS. 0.75H2Oとして計算値 C 52.69%, H 6.53%, N 2.79%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル
参考例８７の化合物(640 mg)を実施例1と同様に反応させ目的物(376 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -2.08 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.68 (2H, br), 2.59 (2H, br), 2.76 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 3.70-3.82 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz).
HRESIMS (+) : 488.1433 (C22H32ClNO5PSとして計算値 488.1427)．
元素分析：実測値 C 51.93%, H 6.38%, N 2.69%, C22H31ClNO5PS. H2Oとして計算値 C 52.22%, H 6.18%, N 2.77%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル
参考例８８の化合物(622 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(314 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 26 −1.68 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ0.50-0.58 (2H, m), 0.80-0.87 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 3.70-3.84 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.00-7.07 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz).
HRESIMS (+)：486.1276 (C22H30ClNO5PS として計算値 486.1271).
元素分析：実測値 C 52.06%, H 5.97%, N 2.64%, C22H29ClNO5PS. 1.2H2Oとして計算値 C 52.06%, H 5.76%, N 2.76%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[４−（５−t−ブチル−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル
参考例８９の化合物(308 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(157 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 26 −1.94 (c 0.53, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (9H, s), 1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.62-1.74 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96-7.04 (2H, m), 7.22-7.30 (3H, m).
HRESIMS (+)：502.1582 (C23H34ClNO5PS として計算値 502.1584).
元素分析：実測値 C 53.85%, H 6.44%, N 2.55%, C23H33ClNO5PS. 0.5H2Oとして計算値 C 54.06%, H 6.71%, N 2.74%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−ビフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル
参考例９０の化合物(400 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(219 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 26 −1.32 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.62 (2H, m), 1.64-1.76 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 3.68-3.80 (2H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.38 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.48-7.58 (4H, m).
HRESIMS (+)：522.1275 (C25H30ClNO5PS として計算値 522.1271).
元素分析：実測値 C 56.58%, H 5.52%, N 2.38%, C25H29ClNO5PS. 0.5H2Oとして計算値 C 56.55%, H 5.69%, N 2.64%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル
参考例９１の化合物(430 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(210 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 26 −2.15 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ0.88 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.22-1.38 (2H, m), 1.46-1.62 (2H, m), 1.66-1.80 (2H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.96 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.24-7.38 (6H, m).
HRESIMS (+)：552.1384 (C26H32ClNO6PS として計算値 552.1377).
元素分析：実測値 C 54.89%, H 5.53%, N 2.52%, C26H31ClNO6PS. H2Oとして計算値 C 54.78%, H 5.48%, N 2.46%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−ブチルブチルリン酸モノエステル
参考例９２の化合物(250 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(90 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 26 −1.76 (c 0.50, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.32 (4H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 7.11 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz).
HRESIMS (+)：528.0985 (C21H27ClF3NO5PS として計算値 528.0988).
元素分析：実測値 C 47.06%, H 4.92%, N 2.22%, C21H26ClF3NO5PS. 1/2H2Oとして計算値 C 46.98%, H 5.07%, N 2.61%.
（Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−カルボキシフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル
実施例１３の化合物(100 mg)に1 mol/L水酸化カリウム水溶液 (2.00 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、3 mol/L塩酸を加え pH 6として、固体を析出させた。析出した固体を濾取することにより目的物 (75.0 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 −5.00 (c 0.10, DMSO).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.30 (2H, br), 1.53 (2H, br), 1.68 (2H, br), 2.62 (2H, br), 3.70-3.75 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65-7.72 (2H, m).
HRESIMS (+)：490.0857 (C20H26ClNO7PS として計算値 490.0856).
元素分析：実測値 C 44.94%, H 4.89%, N 2.51%, C20H25ClNO7PS. 0.7NaClとして計算値 C 45.25%, H 4.75%, N 2.64%.

＜参考例９３＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル] −２−プロピルブタン−１−オール
参考例１９の化合物(11.0 g)と参考例７４の化合物(18.5 g)とを参考例２０と同様に反応させ目的物(19.2 g)を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.43 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.59 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 1.83 (1H, ddd. J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz), 1.96 (1H, ddd, J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.17 (1H, br s), 4.64 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.35 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) .
ESIMS (+) :548 [M+H] +.

＜参考例９４＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル] −２−プロピルブタン−１−オール
参考例９３の化合物(3.69 g)を参考例３３と同様に反応させ目的物(3.34 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.41 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.59 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 1.79 (1H, ddd. J = 13.9, 11.6, 5.5 Hz), 1.90 (1H, ddd, J = 13.9, 11.6, 5.5 Hz), 2.57-2.72 (2H, m), 3.72 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.16 (1H, br s), 4.61 (1H, br s), 6.77 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) :534 [M+H] +.

＜参考例９５＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル] −２−プロピルブタン−１−オール
参考例９４の化合物(1.00 g)を参考例５８と同様に反応させ目的物(1.05 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.82 (1H, ddd, J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz), 1.94 (1H, ddd, J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.74(2H, d, J = 3.0 Hz), 4.16（1H, br s）4.63 (1H, s), 5.25 (2H, s), 7.16-7.23 (3H, m), 7.36 (2H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 578 [M+H] +.

＜参考例９６＞
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブタン−１−アール
参考例９５の化合物(1.05 g)を参考例６７と同様に反応させ目的物(940 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.53-1.64 (2H, m), 1.89-2.30 (2H, m), 2.56 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.65 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 3.41 (3H, s), 5.23 (1H, br s), 5.25 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.34 (1H, s).
ESIMS (+) : 576 [M+H] +.

＜参考例９７＞
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−３−プロピル−１−ペンテニルホスホン酸ジメチルエステル
参考例９６の化合物(940 mg)を参考例６８と同様に反応させ目的物(662 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.44 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.52-1.65 (2H, m), 1.92 (1H, td, J = 12.2, 4.9 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.72 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.63 (1H, br s), 5.22 (2H, s), 5.73 (1H, t, J = 17.7 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 22.6, 17.7 Hz), 7.16-7.19 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 682 [M+H] +.

＜参考例９８＞
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（２−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−３−プロピルペンチルホスホン酸ジメチルエステル
参考例９７の化合物(662 mg)を参考例６９と同様に反応させ目的物(290 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.52-1.65 (2H, m), 1.65-1.86 (4H, m), 2.04-2.28 (2H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.74 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.27 (1H, br s), 5.25 (2H, s), 7.10-7.28 (3H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz).
ESIMS (+) : 684 [M+H] +.
（Ｓ）−３−アミノ−５−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−３−プロピルペンチルホスホン酸
参考例９８の化合物(250 mg)を実施例１と同様に反応させ目的物(30 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D 25 -17.81 (c 0.10, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.58 (6H, m), 1.64-1.86 (4H, m), 2.52-2.78 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.25-7.33 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz).
ESIMS (+) : 512 [M+H] +.
次に実施例として例示した化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例１、実験例２、実験例３及び実験例４によって示す。
＜実験例１＞ S1P（スフィンゴシン-1-リン酸）によるヒトS1P3受容体発現細胞の細胞内カルシウム動員に対する被験化合物の抑制作用
10%のウシ胎児血清、および300 μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地でヒトS1P3受容体発現CHO細胞を継代培養した。このヒトS1P3受容体発現CHO細胞を0.25% トリプシン処理後、ディッシュより回収し、10% ウシ胎児血清および300 μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地に浮遊した。その後、ヒトS1P3受容体発現CHO細胞が7 x 104 /100 μL/wellとなるように96 穴黒色クリアボトムプレート(BD Falcon Biocoat)に播種し、37℃、5 % CO2下で一晩培養した。翌日、100 μL 0.1 % 脂肪酸不含ウシ血清アルブミン (BSA)含有PBSで、wellを3回洗浄した。0.1 % BSA含有Ham’s F-12培地に交換後、37℃ CO2インキュベータで6時間血清飢餓処理を行った。
6時間後に培地を捨て、Fluo3 loading bufferを50 μL/well加え、さらに1時間培養した。なお、Fluo3 loading bufferは次のようにして調製した。まず、Fluo3-AM (Dojindo)とpluronic F-127 (20% DMSO溶液、invitrogen) を等量混合した。続いて、Fluo3-AMとpluronic F-127との当該混合溶液をHanks-HEPES バッファー(20 mM HEPES (pH7.4), 0.1% BSA (Fatty acid Free), 2.5 mM probenecid含有ハンクス平衡塩溶液)に加え、Fluo3-AMの終濃度を4μMとしたものを、Fluo3 loading bufferとした。
1時間のインキュベートの後、100 μL のHanks-HEPES バッファーで3回洗った。被験化合物 (125 nM、1.25 μM、12.5 μM)またはDMSOを溶解した同バッファーを100 μL加え、マイクロプレート蛍光分光光度計 (FLEX Station (Molecular Device社))中で37 ℃、30分インキュベートした。その後、同装置を用いて、段階希釈法にて終濃度の5倍濃度で作製したS1P (終濃度0.1 nM、1 nM、10 nM、100 nM、1 μM)を25 μL加え、カルシウム動員に基づくFluo3による蛍光を、励起波長485nm、検出波長525nmで検出、測定した。測定データに基づき、最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値 (蛍光増加量)を算出した。測定した蛍光増加量を使用し、PRISM 4ソフトウェア (GraphPad)を用いて、S1Pの濃度と蛍光増加量の関係を曲線近似した。その結果に基づき、化合物未処理時および各濃度の化合物処理時におけるEC50値を各々算出した。これら数値をもとにSchild Plot解析を行い、解離定数Kd値を求めた。なお、1000 nmol/L＞Kd値≧100 nmol/Lについては+、100 nmol/L＞Kd値≧10 nmol/Lについては++、10 nmol/L＞Kd値≧1 nmol/Lについては+++、1 nmol/L＞Kd値については++++と表記し、表１に示した。
＜実験例２＞ ヒトS1P1受容体発現細胞に対する被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導試験
10%のウシ胎児血清、及び200 μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地で継代培養したヒトS1P受容体発現CHO細胞（hS1P1受容体発現CHO細胞、hS1P3受容体発現CHO細胞及びhS1P４受容体発現CHO細胞）を4×104 cells/wellで96穴黒色クリアボトム培養プレート（コースター）に播種し、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。さらにCa2+結合性蛍光指示薬としてCalcium Screening
Kit試薬（同仁化学）を添加し、37℃、5%CO2条件下で60分間培養した。培養後、マイクロプレート蛍光分光光度計（FLEX Station、モレキュラーデバイス）を用いて、励起波長485nm、検出波長525nmにおける蛍光強度を測定した。最終濃度の10倍の濃度になるよう培地で調製したS1P、あるいは被験化合物（最終DMSO濃度0.1%）を蛍光測定開始18秒後に添加し、1.5秒毎で添加後100秒まで蛍光強度を連続測定した。測定データに基づき、最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値（蛍光増加量）を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量とS1Pを10-6Mで作用させたときの蛍光増加量の差を100%として、被験化合物の蛍光増加率（%）を算出した。これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、PRISMソフトウェア（GraphPad）を用いてEC50値を求めた。
実施例１３及び実施例１５の化合物のEC50値は＞10 μmol/Lであった。また実験例１の方法を用いてS1P1受容体のアンタゴニスト作用を評価した結果、実施例１３及び実施例１５の化合物のKd値は＞100 μmol/Lであった。
＜実験例３＞LPS誘発敗血症モデル
非特許文献５（F.Nissen et al.,Nature,452,654(2008)）に記載の方法を参考にして行った。C57BL/6Jマウス（チャールスリバー 雄7-8W）に、LPS (Lipopolysaccharide)が1mg/mlとなるように生理食塩水で溶解したものを、腹腔内投与（10ml/kg）した。被検化合物は10mg/kgでLPS投与15分前と2時間後に2回静脈内投与した。LPS投与18時間後に解剖し、腸間膜リンパ節と肺を摘出した。腸間膜リンパ節は200μl、肺は1mlの溶解バッファー（30mM Tris(pH7.4), 150mM NaCl, 0.1% TritonX-100, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2）で溶解し、不溶物を遠心分離により除去した。IL-1β ELISA Kit（THERMO社）を用いて組織溶解液中のIL-1βを測定した。なお抑制率が５０％以上の化合物は＋＋＋、５０％＞抑制率≧３０％の化合物は＋＋、３０％＞抑制率≧２０％の化合物は＋と表記し、表２に示した。
なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。
＜実験例４＞盲腸穿孔結さつ敗血症モデル
本モデルは腸内細菌の漏出に伴う多微生物性の腹部敗血症モデルとして広く用いられるものである。非特許文献９（D.Rittirsch et al.,Nature Protocols,4,31(2009)）に記載の方法を参考にして行った。
Long-Evansラット（日本エスエルシー 雄9W）を用いた。イソフルラン麻酔下でラットの腹部を切開し、盲腸を外に出した。盲腸を絹糸で結さつし、18G注射針を用いて盲腸先端部分に3箇所穴を開けた。処置後盲腸を体内に戻し、傷口を縫合した。その後ラットをケージに戻し、4日間観察し、生存率を求めた。被検化合物は大腿静脈に留置したカニューレより0.1 mg/kg/hrとなるようにCLP処置後2時間後から持続投与した。
実施例２２の化合物の投与群は、媒体投与群に比べ生存曲線を右にシフトさせる作用（生存延長作用）が認められた。また、4日後の生存率も媒体群40％だったのに対し、実施例２２の化合物では70％と生存率改善作用が認められた。本結果より、実施例２２の化合物は敗血症に対し有効であることが示唆された。
以上の結果から、本発明化合物はヒトS1P3受容体に対し優れたアンタゴニスト作用を示す一方、S1P1受容体に対するアンタゴニスト作用やアゴニスト作用は弱いか全く示さないことが明らかとなった。また、本発明化合物は、敗血症に対し優れた抑制効果を示すことも確認された。
本発明により優れたS1P3アンタゴニスト活性をするジフェニルスルフィド誘導体の提供が可能となり、本発明化合物は、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストーム、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症または心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、ＡＲＤＳなどの肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症、黄班変性症の予防又は治療薬として有用である。

Claims (12)

  1. 一般式（１）

    ［式（１）中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜４のアシル基、シアノ基又はカルボキシル基を示し、Ｒ２ は炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基を示し、Ｘはメチレン基又は酸素原子を示し、Ｙは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｚはハロゲン原子を示す］
    で表されるジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
  2. 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）

    ［式（１ａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙは前述の通り］
    で表される請求項１記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
  3. 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）

    ［式（１ｂ）中、Ｘａは酸素原子又は−ＣＨ２−を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｙは前述の通り］で表される請求項１記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
  4. 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｃ）

    ［式（１ｃ）中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り］
    で表される請求項１記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
  5. 前記Ｒ１がトリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基又はベンジルオキシ基である請求項４記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
  6. 前記一般式（１）で示される化合物が、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
    （Ｒ）−２−アリル−２−アミノ−４−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ブチルリン酸モノエステル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル］−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−［２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル］−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−[４−（５−t−ブチル−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−ビフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、又は
    （Ｓ）−２−アミノ−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステルである請求項１記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
  7. 前記一般式（１）で示される化合物が、
    （−）−２−アミノ−４−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
    （−）−２−アリル−２−アミノ−４−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ブチルリン酸モノエステル、
    （−）−２−アミノ−４−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
    （−）−２−アミノ−４−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル］−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
    （−）−２−アミノ−４−［２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル］−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
    （−）−２−アミノ−４−［４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
    （−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
    （−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
    （−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
    （−）−２−アミノ−４−[４−（５−t−ブチル−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、
    （−）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−ビフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステル、又は
    （−）−２−アミノ−４−[４−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２−プロピルブチルリン酸モノエステルである請求項１記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
  8. 請求項１〜７のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分とするスフィンゴシン−１−リン酸３（Ｓ１Ｐ３）レセプターアンタゴニスト作用に基づく医薬。
  9. 気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症、またはインフルエンザウイルスもしくはＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストームの治療あるいは予防薬である請求項８記載の医薬。
  10. 動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症もしくは心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症の治療薬である請求項８記載の医薬。
  11. 敗血症の治療又は予防薬である請求項８記載の医薬。
  12. 請求項１〜７のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
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