PT2452944E - Derivados de sulfureto de difenilo e medicamentos que os contêm como ingredientes activos - Google Patents

Derivados de sulfureto de difenilo e medicamentos que os contêm como ingredientes activos Download PDF

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Yasushi Kohno
Kiyoshi Fujii
Momoko Taru
Keita Miyoshi
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Kyorin Seiyaku Kk
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE SULFURETO DE DIFENILO E MEDICAMENTOS QUE OS CONTÊM COMO INGREDIENTES ACTIVOS"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um novo derivado de sulfureto de difenilo que é eficaz como um medicamento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, e um antagonista do receptor da esfingosina-l-fosfato e um medicamento contendo o mesmo com um ingrediente activo.
TÉCNICA ANTERIOR A esfingosina-l-fosfato (S1P) foi considerada como sendo meramente um metabolito intermediário no metabolismo da esfingosina. No entanto, foi reportado que S1P tinha uma acção de promoção do crescimento celular e uma acção de controlo de uma função de mobilidade celular, e é agora claro que S1P é um novo mediador lipídico que exibe várias acções fisiológicas, tais como uma acção de apoptose, uma acção de regulação da morfologia celular e vasoconstrição (Literaturas 1 e 2 Não Patente).
Esta S1P combina duas acções, uma acção com um segundo mensageiro intracelular e uma acção com um mediador intercelular. Os estudos nas acções de S1P com um mediador 1 intercelular são especialmente activos. Foi reportado que a informação é transmitida via uma pluralidade de receptores acoplados a proteína G apresentam na superfície da membrana celular (Gene de Diferenciação Endotelial, EDG) (Literaturas 1 e 3 Não Patentes) . Presentemente, cinco subtipos de receptores S1P são conhecidos, incluindo Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6, e Edg-8 que são denominados com SlPi, S1P3, S1P2, S1P4, e S1P5, respectivamente. A partir de vários estudos nestes receptores S1P, foi reportado que o denominado regulador do receptor S1P, que exibe uma acção agonística e antagonística contra este receptor, é eficaz contra uma vasta gama de doenças. A Literatura de Patente 2 e Literaturas Não Patentes 4 a 7 reportam que o antagonista S1P3 é eficaz como um medicamento terapêutico ou preventivo para contracção do tracto respiratório, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), enfisema pulmonar, estenose traqueal, panbronquiolite difusa, bronquite resultante de infecção, doença do tecido conjuntivo ou transplante, hamartoangiomiomatose pulmonar difusa, síndrome da dificuldade respiratória em adulto (ARDS), pneumonite intersticial, cancro dos pulmões, hipersensibilidade a pneumonia, pneumonia intersticial idiopática, fibrose do pulmão, sepsia ou libertação de citocinas causadas por infecção de um vírus influenza ou vírus RS.
Além disso, a Literatura de Patentes 3 a 6 mostra que o antagonista S1P3 é também eficaz contra esclerose arterial, hipertrofia íntima de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatia diabética, artrite reumatóide, paragem cardíaca, distúrbios de reperfusão isquémica, espasmos dos vasos 2 sanguíneos cerebrais após hemorragia subaracnóide, angina de peito ou enfarte do miocárdio causadas por espasmos dos vasos coronários, glomerulonefrite, trombose, doenças dos pulmões causadas por edema pulmonar, tais como ARDS, arritmia cardíaca, doença dos olhos, hipertensão do olho, glaucoma, retinopatia glaucomatosa, neuropatia óptica, degeneração da mácula-lútea e semelhantes.
Além disso, embora presentemente existam formas recombinantes de proteína C activada humana (rhAPC) em medicamentos que são eficazes com medicamentos terapêuticos para sepsia, a rhAPC pode também causar hemorragia como um efeito colateral. Deste modo, existe a necessidade de desenvolver um novo medicamento terapêutico ou preventivo para sepsia que não exibe estes efeitos colaterais. As Literaturas de Não Patente 5 e 7 reportam que o receptor S1P3 contribui para a falência de órgãos múltiplos causada por sepsia com base nas análises utilizando murganhos inactivados para S1P3, sugerindo, deste modo, que o antagonista de S1P3 pode ser eficaz com um medicamento terapêutico ou preventivo para sepsia. Adicionalmente, foi reportado que o antagonista de S1P1 aumenta a permeabilidade da parede vascular e causa edema pulmonar (Literatura de Não Patente 8). Deste modo, para obter um novo medicamento terapêutico ou preventivo para sepsia para ter um nível elevado nível de segurança, esse medicamento terapêutico ou preventivo pode ter uma fraca acção antagonística de S1P1, de um modo preferido, exibe uma acção antagonística de S1P1 e, de um modo mais preferido, não exibe uma acção contra o receptor S1P1. 3
Os reguladores do receptor S1P conhecidos incluem, por exemplo, os compostos representados pela seguinte fórmula geral (A), descrita na Literatura de Patente 1, [Fórmula 1]
(Na fórmula (A), R1 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior halogenato ou não halogenado possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo hidroxilo, um grupo fenilo, um grupo aralquilo, um grupo alcoxilo inferior possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluorometiloxilo, um grupo aralquilo opcionalmente substituído, um grupo fenoxilo opcionalmente substituído, um grupo ciclo-hexilmetiloxilo, um grupo aralquilo opcionalmente substituído, um grupo piridilmetiloxilo, um grupo cinamiloxilo, um grupo naftilmetiloxilo, um grupo fenoximetilo, um grupo hidroximetilo, um grupo hidroxietilo, um grupo alquiltio inferior possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfonilo inferior possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfonilo inferior possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziltio, um grupo acetilo, um grupo nitro, ou um grupo ciano; R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior halogenato ou não halogenado possuindo 1 um 4 átomos de carbono, um grupo alcoxilo inferior possuindo 1 um 4 átomos de carbono, um grupo aralquilo, ou um grupo aralquiloxilo; R3 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um 4 grupo trifluorometilo, um grupo alquilo inferior possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxilo inferior possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo hidroxilo, um grupo benziloxilo, um grupo fenilo, um grupo alcoximetilo inferior possuindo 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquiltio inferior possuindo 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo inferior possuindo 4 átomos de carbono, um grupo alcoximetilo inferior possuindo 1 um 4 átomos de carbono, um grupo alquiltiometilo inferior possuindo 1 um 4 átomos de carbono, um grupo hidroximetilo, um grupo fenilo, ou um grupo aralquilo; R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior possuindo 1 um 4 átomos de carbono; X representa 0, S, S0, ou S02; e Y representa -CH020-, -CH2-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH2CH2-, -CH2CFH-, -CH2CF2-, OU -CH(OH) CF2-).
No entanto, a Literatura de Patente 1 não inclui derivados de monoéster do ácido 2-aminofosfórico ou derivados de ácido 3-aminofosfórico possuindo um esqueleto de sulfureto de difenilo, em que um grupo hidroxilo é substituído por um grupo fenilo. Além disso, o facto dos derivados do monoéster de ácido 2-aminofosfórico ou derivados de ácido 3-aminofosfórico possuindo esta estrutura exibir uma excelente acção antagonística do receptor S1P3 também não é conhecida.
Outros exemplos dos conhecidos reguladores do receptor S1P incluem os compostos representados pela seguinte fórmula geral (B) na Literatura de Patente 6, 5 [Fórmula 2] R'
* NH2:ch2>1 H^opo(oh)2 « R3 (Na fórmula (B) , R1 representa um átomo de cloro, um grupo alquilo linear possuindo 1 a 3 átomos de carbono, ou um grupo trifluorometilo; R2 representa um átomo de flúor ou a átomo de cloro; R3 representa um grupo alilo linear possuindo 1 a 3 átomos de carbono; X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; e n denota um número inteiro de 2 ou 3.)·
Além disso, entre os compostos representados pela fórmula geral (B) , foi reportado que os compostos opticamente activos representados pela fórmula geral (Ba), têm uma fraca acção agonistica de S1P3 e uma excelente acção agonística contra S1P1 e/ou S1P4.
[Fórmula 3]
(Ba) R3 (Na fórmula (Ba^R1, R3 e X sao como definidos acima.)
No entanto, os compostos possuindo um centro assimétrico inverso em relação aos compostos opticamente activos 6 representados pela fórmula geral (Ba), não são conhecidos. Além disso, o facto de estes compostos opticamente activos exibirem uma excelente acção antagonística do receptor S1P3 também não é conhecido.
Literatura de Patente 1 documento WO04074297
Literatura de Patente 2 documento W003020313
Literatura de Patente 3 Pedido de Patente Japonesa Publicação N2 2005-247691
Literatura de Patente 4 documento WO07043568
Literatura de Patente 5 documento W006063033
Literatura de Patente 6 documento WO08018427
Literatura Não Patente 1 Y. Takuma et ai., Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3 (2001) .
Literatura Não Patente 2 Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sei., 845, 19(1998).
Literatura Não Patente 3 H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104 (1993) .
Literatura Não Patente 4 7 Y. Gon et. al., Proc Natl Acad Sei U.S.A. 102(26), 9270(2005).
Literatura Não Patente 5 F. Nissen et al., Nature, 452, 654(2008)
Literatura Não Patente 6 D. Christina et al., Am. J.Pathol., 170(1) , 281(2007) Literatura Não Patente 7 F. Nissen et al., Blood, 113 (12), 2859 (2009)
Literatura Não Patente 8 M.G.Sanna et al., Nature Chemical Biology, 2,434(2006)
SUMARIO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SER RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO invenção proporcionar um possuindo uma excelente uma E um objectivo da presente derivado de sulfureto de difenilo actividade antagonistica S1P3.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Como resultado de estudos intensivos no antagonista S1P3, a requerente verificou que um novo derivado de sulfureto de difenilo tem uma excelente acção antagonistica S1P3, completando deste modo a presente invenção.
Especificamente, um primeiro aspecto da invenção refere-se a um derivado de sulfureto de difenilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, representado pela seguinte fórmula geral (1), [Fórmula 4]
(Na fórmula (1), R1 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído possuindo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo opcionalmente substituído possuindo 6 a 10 átomos de carbono, um grupo alcoxilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxilo opcionalmente substituído, um grupo acilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo ciano ou um grupo carboxilo; R2 representa um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcenilo opcionalmente substituído 9 possuindo 2 a 6 átomos de carbono; X representa um grupo metileno que pode ser substituído por 1 ou 2 átomos de flúor ou representa um átomo de oxigénio; Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 6 átomos de carbono; e Z representa um átomo de halogéneo) .
Além disso, um segundo aspecto da invenção refere-se ao derivado de sulfureto de difenilo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é representado pela fórmula geral (la), [Fórmula 5]
(Na fórmula (la) , R1, R2, X, e Y são como definido acima) .
Adicionalmente, um terceiro aspecto da invenção refere-se ao derivado de sulfureto de difenilo de acordo com o primeiro aspecto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é representado pela fórmula geral (lb), 10 [Fórmula 6]
FT
Xa-N^™ db) Ο NH2
OH (Na fórmula (lb), Xa representa um átomo de oxigénio ou -CH2-, e R1, R2, e Y são como definidos acima) .
Adicionalmente, um quarto aspecto da invenção refere-se ao derivado de sulfureto de difenilo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é representados pela fórmula geral (lc), [Fórmula 7]
(1c) (Na fórmula (lc), R1 e R2 são como definidos acima).
Adicionalmente, um quinto aspecto da invenção refere-se ao derivado de sulfureto de difenilo de acordo com o quarto aspecto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que R1 representa um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo 11 cicloalquilo possuindo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo possuindo 6 a 10 átomos de carbono ou um grupo benziloxilo.
Adicionalmente, um sexto aspecto da invenção refere-se ao derivado de sulfureto de difenilo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou a sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- trifluorometilfeniltio)fenil]-2-propilbutil-fosfórico, monoéster de ácido (R)-2-alil-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]butilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- trifluorometilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- isopropilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-ciclopropil-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[4-(benzil-2-hidroxifenil- tio)-2-clorofenil]-2-metilbutil-fosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- propilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- isopropilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-ciclopropil-2-hidroxifenil-tio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[4-(5-t-butil-2-hidroxifenil-tio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- bifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, ou monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[4-(5-benziloxi-2-hidroxi- feniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico. 12
Adicionalmente, um sétimo aspecto da invenção refere-se ao derivado de sulfureto de difenilo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-propilbutil-fosfórico, monoéster de ácido (-)-2-alil-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi- 5-trifluorometil feniltio)fenil]butilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- trifluo-ometilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- isopropilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-ciclopropil-2- hidroxifeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[4-(5-benziloxi-2- hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- propilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- isopropilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-ciclopropil-2- hidroxifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[4-(5-t-butil-2-hidroxifenil- tio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- bifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, ou monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[4-(5-benziloxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico. 13
Adicionalmente, um oitavo aspecto da invenção refere-se a um medicamento que é baseado numa acção antagonista do receptor da esfingosina-l-fosfato 3 (S1P3), que compreende como um ingrediente activo o derivado de sulfureto de difenilo de acordo com qualquer um do primeiro dos sete aspectos da invenção, ou um sal f armaceut icamente aceitável ou um seu hidrato.
Adicionalmente, um nono aspecto da invenção refere-se ao medicamento de acordo com o oitavo aspecto da invenção, em que o medicamento é um medicamento terapêutico ou preventivo para contracção do trato respiratório, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), enfisema pulmonar, estenose traqueal, panbronquiolite difusa, bronquite resultante de infecção, doença do tecido conjuntivo ou transplante, hamartoangiomiomatose pulmonar difusa, sindrome da dificuldade respiratória em adulto (ARDS), pneumonite intersticial, cancro dos pulmões, hipersensibilidade a pneumonia, pneumonia intersticial idiopática, fibrose do pulmão, sepsia, ou libertação de citocinas causadas por uma infecção por virus influenza ou vírus RS.
Adicionalmente, um décimo aspecto da invenção refere-se ao medicamento de acordo com o oitavo aspecto da invenção, em que o medicamento é um medicamento terapêutico para esclerose arterial, hipertrofia íntima de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatia diabética, artrite reumatóide, paragem cardíaca, distúrbios de reperfusão isquémica, espasmos dos vasos sanguíneos cerebrais após hemorragia subaracnóide, angina de peito ou enfarte do miocárdio causadas por espasmos dos vasos coronários, glomerulonefrite, trombose, doenças dos pulmões causadas por edema pulmonar, arritmia cardíaca, doença 14 dos olhos, hipertensão do olho, glaucoma, retinopatia glaucomatosa, neuropatia óptica ou degeneração da mácula lútea.
Adicionalmente, um décimo primeiro aspecto da invenção refere-se ao medicamento de acordo com o oitavo aspecto da invenção, em que o medicamento é um medicamento terapêutico ou preventivo para sepsia.
Além disso, um décimo segundo aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o derivado de sulfureto de difenilo de acordo com qualquer um do primeiro ao sétimo aspecto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, um décimo terceiro aspecto da invenção refere-se à utilização do derivado de sulfureto de difenilo de acordo com qualquer um do primeiro ao sétimo aspecto da invenção, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável ou um seu hidrato, no fabrico de um medicamento baseado numa acção antagonistica do receptor S1P3.
Além disso, um décimo quarto aspecto da invenção refere-se à utilização de acordo com o décimo terceiro aspecto da invenção, em que o medicamento baseado numa acção antagonistica do receptor S1P3 é um medicamento terapêutico ou preventivo para contracção do trato respiratório, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), enfisema pulmonar, estenose traqueal, panbronquiolite difusa, bronquite resultante de infecção, doença do tecido conjuntivo, ou transplante, hamartoangiomiomatose pulmonar difusa, sindrome 15 da dificuldade respiratória em adulto (ARDS), pneumonite intersticial, cancro dos pulmões, hipersensibilidade a pneumonia, pneumonia intersticial idiopática, fibrose do pulmão, sepsia, ou libertação de citocinas causadas por uma infecção por vírus influenza ou vírus RS.
Adicionalmente, um décimo quinto aspecto da invenção refere-se à utilização de acordo com o décimo terceiro aspecto da invenção, em que o medicamento baseado numa acção antagonística do receptor S1P3 é um medicamento terapêutico para esclerose arterial, hipertrofia íntima de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatia diabética, artrite reumatóide, paragem cardíaca, distúrbios de reperfusão isquémica, espasmos dos vasos sanguíneos cerebrais após hemorragia subaracnóide, angina de peito ou enfarte do miocárdio causadas por espasmos dos vasos coronários, glomerulonefrite, trombose, doenças dos pulmões causadas por edema pulmonar, arritmia cardíaca, doença dos olhos, hipertensão do olho, glaucoma, retinopatia glaucomatosa, neuropatia óptica ou degeneração da mácula lútea.
Além disso, um décimo sexto aspecto da invenção refere-se à utilização de acordo com o décimo terceiro aspecto da invenção, em que o medicamento baseado numa acção antagonística do receptor S1P3 é um medicamento terapêutico ou preventivo para sepsia.
Adicionalmente, um décimo sétimo aspecto da invenção refere-se ao derivado de sulfureto de difenilo de acordo com qualquer um do primeiro ao sétimo aspecto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, para 16 utilização na indução de uma acção antagonistica do receptor S1P3.
Além disso, um décimo oitavo aspecto da invenção refere-se ao derivado de sulfureto de difenilo de acordo com qualquer um do primeiro ao sétimo aspecto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, para utilização no tratamento ou prevenção da contracção do trato respiratório, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), enfisema pulmonar, estenose traqueal, panbronquiolite difusa, bronquite resultante de infecção, doença do tecido conjuntivo, ou transplante, hamartoangiomiomatose pulmonar difusa, sindrome da dificuldade respiratória em adulto (ARDS), pneumonite intersticial, cancro dos pulmões, hipersensibilidade a pneumonia, pneumonia intersticial idiopática, fibrose do pulmão, sepsia, ou libertação de citocinas causadas por uma infecção por virus influenza ou virus RS.
Adicionalmente, um décimo nono aspecto da invenção refere-se ao derivado de sulfureto de difenilo de acordo com qualquer um do primeiro ao sétimo aspecto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, para utilização no tratamento de esclerose arterial, hipertrofia da intima dos vasos sanguíneos, tumores sólidos, diabeticretinopatia, artrite reumatóide, paragem cardíaca, distúrbios de reperfusão isquémica, espasmos dos vasos sanguíneos cerebrais após hemorragia subaracnóide, angina de peito ou enfarte do miocárdio causadas por espasmos dos vasos coronários, glomerulonefrite, trombose, doenças dos pulmões causadas por edema pulmonar, arritmia cardíaca, doença dos olhos, hipertensão do olho, glaucoma, retinopatia 17 glaucomatosa, neuropatia óptica ou degeneração da mácula lútea.
Além disso, um vigésimo aspecto da invenção refere-se ao derivado de sulfureto de difenilo de acordo com qualquer um do primeiro ao sétimo aspecto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, para utilização no tratamento ou prevenção de sepsia.
Adicionalmente, um vigésimo primeiro aspecto da invenção refere-se ao derivado de sulfureto de difenilo de acordo com qualquer um do primeiro ao sétimo aspecto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, para indução de uma acção antagonistica do receptor S1P3.
Além disso, um vigésimo segundo aspecto da invenção refere-se a um método para induzir uma acção antagonistica do receptor S1P3 num alvo, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do derivado de sulfureto de difenilo de acordo com qualquer um do primeiro ao sétimo aspecto da invenção, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável ou um seu hidrato a um alvo que necessita da indução de uma acção antagonistica do receptor S1P3.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, pode ser proporcionado um derivado de sulfureto de difenilo possuindo uma excelente acção antagonistica S1P3. 0 composto inventivo é eficaz como um agente preventivo ou uma terapia para sepsia, contracção do trato respiratório, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva 18 crónica (COPD), enfisema pulmonar, estenose traqueal, panbronquiolite difusa, bronquite resultante de infecção, doença do tecido conjuntivo, ou transplante, hamartoangiomiomatose pulmonar difusa, síndrome da dificuldade respiratória em adulto (ARDS), pneumonite intersticial, cancro dos pulmões, hipersensibilidade a pneumonia, pneumonia intersticial idiopática, fibrose do pulmão, ou libertação de citocinas (hiperprodução) causadas por uma infecção por virus influenza ou virus RS, esclerose arterial, hipertrofia intima de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatia diabética, artrite reumatóide, paragem cardiaca, distúrbios de reperfusão isquémica, espasmos dos vasos sanguíneos cerebrais após hemorragia subaracnóide, angina de peito ou enfarte do miocárdio causadas por espasmos dos vasos coronários, glomerulonefrite, trombose, doenças dos pulmões causadas por edema pulmonar, tais como ARDS, arritmia cardíaca, doença dos olhos, hipertensão do olho, glaucoma, retinopatia glaucomatosa, neuropatia óptica e degeneração da mácula lútea.
MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO 0 "átomo de halogéneo" utilizado na presente invenção é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo. Exemplos do "grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono" incluem um grupo de hidrocarboneto linear possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo n-propilo, um grupo n-butilo, um grupo n-pentilo, ou um grupo n-hexilo, e um grupo hidrocarboneto ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo i-propilo ou um grupo t-butilo. Exemplos do "grupo cicloalquilo possuindo 3 a 6 átomos de carbono" incluem 19 um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo e um grupo ciclo-hexilo. Exemplos do "grupo arilo possuindo 6 a 10 átomos de carbono" incluem um grupo fenilo e um grupo naftilo. Exemplos do "grupo alcoxilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono" incluem um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo n-propoxilo, um grupo n-butoxilo, um grupo i-propoxilo, e um grupo t-butoxilo. Exemplos do "grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono" incluem um grupo alilo. Exemplos do "grupo acilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono" incluem um grupo acetilo. Exemplos do "grupo metileno gue pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor" incluem -CH2-, -CHF- e -CF2-.
Além disso, o "grupo alguilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono," o "grupo cicloalguilo possuindo 3 a 6 átomos de carbono," o "grupo arilo possuindo 6 a 10 átomos de carbono," o "grupo alcoxilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono," o "grupo benziloxilo," o "grupo acilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono" e o "grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono" pode possuir um substituinte. Exemplos deste "substituinte" incluem um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo possuindo 6 a 10 átomos de carbono, um grupo alcoxilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxilo, um grupo acilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo ciano, um grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo hidroxilo, um grupo nitro e um grupo amino. À luz do objectivo da presente invenção, que é obter uma excelente acção antagonística S1P3, é preferido que R1 seja um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos 20 de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo possuindo 6 a 10 átomos de carbono, ou um grupo benziloxilo. De um modo mais preferido, R1 é um grupo trifluorometilo, um grupo benziloxilo, um grupo n-propilo, um grupo i-propilo, um grupo t-butilo, um grupo ciclopropilo ou um grupo fenilo. De um modo ainda mais preferido, R1 é um grupo trifluorometilo, um grupo t-butilo, ou um grupo fenilo. Além disso, é preferido que R2 seja um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono. De um modo mais preferido, R2 é um grupo metilo, um grupo n-propilo ou um grupo alilo. Para alcançar um nivel elevado de segurança, é ainda mais preferido que R2 seja um grupo n-propilo. Adicionalmente, é preferido que R2 possua a configuração estérica ilustrada da fórmula geral (la) . Para além disso, é preferido que X seja um grupo metileno ou um átomo de oxigénio e de, um modo mais preferido, um átomo de oxigénio. Adicionalmente, é preferido que Z seja um átomo de cloro.
Exemplos de um sal farmaceuticamente aceitável na presente invenção incluem um sal de adição ácida, tais como um sal de cloridrato, um sal de bromidrato, um sal de acetato, um sal de trifluoroacetato, um sal de metanossulfonato, um sal de citrato, ou um sal de tartarato, e um sal de adição alcalina, tais como um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de magnésio ou um sal de alumínio.
De acordo com a presente invenção, entre os compostos representados pela fórmula geral (1), um composto em que X é um átomo de oxigénio e Y é um átomo de hidrogénio, especificamente, um composto representado pela fórmula geral (ld) (excluindo compostos em que R1 é um grupo 21 carboxilo), pode ser preparado baseado na seguinte via de síntese A, por exemplo.
[Fórmula 8]
(Na fórmula (ld), R1 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído possuindo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo opcionalmente substituído possuindo 6 a 10 átomos de carbono, um grupo alcoxilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxilo opcionalmente substituído, um grupo acilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo ciano ou um grupo carboxilo; R2 representa um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcenilo opcionalmente substituído possuindo 2 a 6 átomos de carbono; e Z representa um átomo de halogéneo.) 22 <Via de síntese A> [Fórmula 9]
Na via de síntese A, um composto opticamente activo representado pela fórmula geral (4), [Fórmula 10]
(4) (Na fórmula (4) , R3 representa um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 6 átomos de carbono; e R2 é como definido acima.), 23 pode ser preparado reagindo um composto opticamente activo representado pela fórmula geral (2), [Fórmula 11]
(2) (Na fórmula (2), R3 é como definido acima.), com um composto representado pela fórmula geral (3), [Fórmula 12] R^Aa (3) (Na fórmula (3), Aa representa um grupo de saida típico, tal como um átomo de halogéneo, um grupo metanossulfoniloxilo, um grupo para-toluenossulfoniloxilo, ou um grupo trifluorometanossulfoniloxilo; e R2 é como definido acima.), na presença de uma base (Passo A-l) .
Especificamente, primeiro, num solvente de reacção, tal como 1, 4-dioxano, tetra-hidrofurano, ou éter dietílico, o composto representado pela fórmula geral (2) é tratado a, -78 °C, utilizando uma base. Depois, um composto, representado pela fórmula geral (3) é feito reagir, a -78 °C, no anião 24 obtido a partir do composto representado pela fórmula geral (2). Seguidamente, a temperatura é gradualmente aumentada até à temperatura normal para obter um composto representado pela fórmula geral (4). Exemplos da base que pode ser utilizada nesta reacção incluem n-butil-litio e diisopropilamida de lítio, e é preferido n-butil-litio.
Na presente descrição, a expressão "temperatura normal" significa 15 a 25 °C como definido na Farmacopeia Japonesa.
Na via de síntese A, um composto opticamente activo, representado pela fórmula geral (6), [Fórmula 13]
(Na fórmula (6), Ab representa um grupo de saída típico, tal como um átomo de halogéneo, um grupo metanossulfoniloxilo, um grupo para-toluenossulfoniloxilo, ou um grupo trifluorometanossulfoniloxilo; e R2, R3, e Z são como definido acima.), pode ser preparado fazendo reagir o composto opticamente activo representado pela fórmula geral (4) com um composto representado pela fórmula geral (5) , 25 [Fórmula 14]
(Na fórmula (5), Ac representa um grupo de saída típico, tal como um átomo de halogéneo, um grupo metanossulfoniloxilo, um grupo para-toluenossulfoniloxilo, ou um grupo trifluorometanossulfoniloxilo; e Ab e Z são como definido acima.), na presença de uma base (Passo A-2).
Especificamente, primeiro, num solvente da reacção, tal como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, ou éter dietílico, o composto representado pela fórmula geral (4) é tratado a, -78 °C, utilizando uma base. Depois, o composto representado pela fórmula geral (5) é feito reagir, a -78 °C, no anião obtido a partir do composto representado pela fórmula geral (4) . De seguida, a temperatura é gradualmente aumentada para a temperatura normal para obter o composto representado pela fórmula geral (6). Exemplos da base que podem ser utilizados nesta reacção incluem n-butil-lítio e diisopropilamida de lítio, e é preferido n-butil-lítio.
Na via de síntese A, um composto representado pela fórmula geral (7), pode ser preparado sujeitando o composto representado pela fórmula geral (6) a hidrólise ácida e, depois, protegendo o grupo amino com um reagente de protecção típico. 26 [Fórmula 15]
(Na fórmula (7), R4 representa um grupo de protecção geral para o grupo amino; e Ab, R2, R3 e Z são como definido acima.), 0 R4 na fórmula não está especialmente limitado desde que proteja o grupo amino. Por exemplo, pode ser utilizado um grupo acilo, tal como um grupo acetilo, ou um carbamato, tal como t-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, (Passo A-3).
Especificamente, primeiro, num ácido inorgânico ou orgânico, ou num solvente misturado de um ácido inorgânico ou orgânico e um solvente orgânico, o composto representado pela fórmula geral (6) é sujeito a hidrólise ácida à temperatura normal. Aqui, pode ser utilizado como o ácido inorgânico, ácido clorídrico, ácido bromidrico ou semelhantes. Como o ácido orgânico, pode ser utilizado ácido trifluorometano-sulfónico ou semelhantes. Além disso, como o solvente orgânico, pode ser utilizado metanol, etanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etilo ou semelhantes. Entre estes, é preferido realizar a hidrólise ácida utilizando um ácido clorídrico em 1,4-dioxano.
De seguida, após neutralização com uma base para obter um éster amino, este éster amino e um cloreto de acilo ou um anidrido ácido são feitos reagir, a 0°C, até à temperatura 27 normal num solvente para obter o composto representado pela fórmula geral (7). Exemplos do solvente que pode ser utilizado neste passo incluem acetato de etilo, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, cloreto de metileno, clorofórmio, metanol, etanol e acetonitrilo. Como o cloreto de acilo, podem ser utilizados cloreto de acetilo, cloreto de benziloxicarbonilo ou semelhantes. Como o anidrido ácido, pode ser utilizado anidrido acético, di-t-butildicarbonato ou semelhantes. Entre estes, é preferido realizar a reacção utilizando di-t-butildicarbonato.
Na via de síntese A, um composto representado pela fórmula geral (8) pode ser preparado reduzindo o composto representado pela fórmula geral (7) (Passo A-4).
[Fórmula 16]
(8) (Na fórmula (8), Ab, R2, R4 e Z sao como definido acima.)
Por exemplo, num solvente de reacção, tal como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, etanol, metanol ou semelhantes, o composto representado pela fórmula geral (7) é preparado através de redução utilizando um redutor, a 0°C, até à temperatura de refluxo e, de um modo preferido, à temperatura normal. Exemplos do redutor que pode ser utilizado incluem borano, derivados de derivados de alquilborano, tais 28 como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), complexos de hidreto de metal, tais como hidreto de diisobutilaluminio ((íBu)2A1H), boro-hidreto de sódio (NaBH4) , boro-hidreto de litio (LiBH4) , hidreto de litio aluminio (LiAlH4) ou semelhantes. De um modo preferido, o redutor é boro-hidreto de litio.
Na via de síntese A, um composto representado pela fórmula geral (10) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo), [Fórmula 17]
NHR4 (Na fórmula (10), R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção geral para um grupo hidroxilo fenólico; e R1, R2, R4 e Z são como definidos acima.), pode ser preparado fazendo reagir o composto representado pela fórmula geral (8) e o composto representado pela fórmula geral (9) (excluindo compostos em que R1 é a grupo carboxilo) .
[Fórmula 18]
29 (Na fórmula (9), R1 e R5 são como definido acima.) 0 grupo de protecção geral para um grupo hidroxilo fenólico não está especialmente limitado desde que proteja um grupo hidroxilo fenólico. Por exemplo, pode ser utilizado um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo t-butildimetilsililo, um grupo acetilo ou um grupo t-butoxicarbonilo (Passo A-5).
Por exemplo, esta reacção pode ser realizada num solvente de reacção, tal como tolueno, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, ou éter dietilico, na presença de uma base inorgânica ou orgânica utilizando um catalisador a temperatura normal até à temperatura de refluxo. Exemplos de bases inorgânicas que podem ser utilizadas incluem carbonato de sódio ou t-butóxido de potássio. Exemplos de bases orgânicas que podem ser utilizadas incluem diisopropietilamina. Além disso, exemplos do catalisador que pode ser utilizado incluem compostos de paládio, tais como tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) ou acetato de paládio (II). De um modo preferido, é utilizado tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O).
Um composto de fosfina, tal como éter 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, bis[2-(difenilfosfino) fenilico] ou 1,1'-bis(di-t-butil fosfino)ferroceno, pode ser adicionado ao solvente de reacção como um acelerador da reacção.
Na via de síntese A, um composto representado pela fórmula geral (12) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo), 30 [Fórmula 19]
(Na fórmula (12), R1, R2, R3, R4, R5 e Z são como definido acima.), pode ser preparado fazendo reagir o composto representado pela fórmula geral (10) (excluindo compostos em que R1 é a grupo carboxilo) e um composto representado pela fórmula geral (11) (Passo A-6) .
[Fórmula 20] PÍOR3^ (11) (Na fórmula (11), R3 é como definido acima.)
Por exemplo, esta reacção pode ser realizada na presença de tetrabrometo de carbono e piridina, não utilizando solvente ou utilizando um solvente, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrilo, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, ou éter dietilico, a 0 °C, até à temperatura normal.
Na via de síntese A, um composto representado pela fórmula geral (ld) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) 31 pode ser preparado sujeitando o composto representado pela fórmula geral (12) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) a hidrólise ácida ou tratamento com um reagente nucleofilico, tais como brometo de trimetilsililo ou iodeto de trimetilsililo (Passo A-7).
Para a reacção de hidrólise ácida, a hidrólise ácida pode ser realizada num ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ou num solvente misto de um solvente orgânico, tal como metanol ou etanol e um ácido inorgânico, à temperatura de refluxo. Além disso, um tratamento utilizando um reagente nucleofílico pode ser realizado fazendo reagir brometo de trimetilsililo ou iodeto de trimetilsililo, a 0 °C até à temperatura normal utilizando acetonitrilo ou cloreto de metileno com um solvente de reacção preferido. Alternativamente, o tratamento com um reagente nucleofílico também pode ser realizado fazendo reagir cloreto de trimetilsililo e brometo de sódio ou cloreto de trimetilsililo e iodeto de sódio, juntos.
Na via de síntese A, o composto representado pela fórmula geral (7) também pode ser preparado com base na seguinte via de síntese B, por exemplo. 32 <Via de síntese B> [Fórmula 21]
tr
Na via de síntese B, um composto opticamente activo composto representado pela fórmula geral (14), [Fórmula 22]
(14) (Na fórmula (14), Ab, R3 e Z são como definido acima.), pode ser preparado com base no mesmo método como no Passo A-2 utilizando um composto opticamente activo representado pela fórmula geral (13) e o composto representado pela fórmula geral (5) (Passo B-l). 33 [Fórmula 23] OR3
(Na fórmula (13), R3 é como definido acima.)
Na via de síntese B, um composto opticamente activo representado pela fórmula geral (15), [Fórmula 24]
(Na fórmula (15), Ab, R2, R3 e Z são como definidos acima.), pode ser preparado com base no mesmo método que no Passo A-l utilizando o composto opticamente activo representado pela fórmula geral (14) e o composto representado pela fórmula geral (3) (Passo B-2).
Na via de síntese B, o composto representado pela fórmula geral (7) pode ser preparado com base no mesmo método que no Passo A-3 utilizando o composto representado pela fórmula geral (15) (Passo B-3). 34
Na via de síntese A, o composto representado pela fórmula geral (10) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) pode ser preparado com base na seguinte via de síntese C, por exemplo. <Via de síntese C> [Fórmula 25]
R-i
R2 |^OH NHR4
Na Via de síntese C, um composto opticamente activo representados pela fórmula geral (17) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo), [Fórmula 26]
35 (17) (Na fórmula (17), R1, R2, R3, R5 e Z são como definido acima.), pode ser preparado com base no mesmo método que o Passo A-2 utilizando o composto opticamente activo representado pela fórmula geral (4) e um composto representado pela fórmula geral (16) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) (Passo C-l).
[Fórmula 27]
(16) (Na fórmula (16), R1, R5, Ac e Z são como definidos acima.)
Na Via de síntese C, um composto representado pela fórmula geral (18) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo), pode ser preparado com base no mesmo método que no Passo A—3 utilizando o composto representado pela fórmula geral (17) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) (Passo C-2) .
[Fórmula 28]
36 (Na fórmula (18), R1, R2, R3, R4, R5 e Z sao como definidos acima.)
Na Via de síntese C, o composto representado pela fórmula geral (10) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) pode ser preparado com base no mesmo método que no Passo A-4 utilizando o composto representado pela fórmula geral (18) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) (Passo C-3).
Na Via de síntese C, o composto representado pela fórmula geral (18) (excluindo compostos em que R1 é a grupo carboxilo) pode ser preparado com base na seguinte Via de síntese D, por exemplo. <Via de síntese D> [Fórmula 29]
Na via de síntese D, um composto opticamente activo representado pela fórmula geral (19) (excluindo compostos em que R1 é uma grupo carboxilo) , pode ser preparado com base no 37 mesmo método que no Passo A-2 utilizando o composto opticamente activo representado pela fórmula geral (13) e o composto representado pela fórmula geral (16) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) (Passo D-l).
[Fórmula 30]
(Na fórmula (19), R1, R3, R5 e Z são como definidos acima.)
Na via de síntese D, um composto opticamente activo representado pela fórmula geral (20) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) , pode ser preparado com base no mesmo método que no Passo A-l utilizando o composto opticamente activo representado pela fórmula geral (19) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) e o composto representado pela fórmula geral (3) (Passo D-2).
[Fórmula 31]
(20) (Na fórmula (20), R1, R2, R3, R5 e Z sao como definidos acima.) 38
Na via de síntese D, o composto representado pela fórmula geral (18) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) pode ser preparado com base no mesmo método que no Passo A-3 utilizando o composto representado pela fórmula geral (20) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) (Passo D-3).
Na via de síntese A, entre os compostos representados pela fórmula geral (10), um composto em que R1 é um grupo ciano ou um grupo acetilo e R5 é um grupo de protecção geral para fenol, especificamente, um composto representado pela fórmula geral (10a), pode ser preparado pela seguinte via de síntese E, por exemplo.
[Fórmula 32]
(10a) (Na fórmula (10a), Rla representa um grupo acetilo ou um grupo ciano e R5a representa um grupo de protecção geral para um grupo hidroxilo fenólico; e R2, R4 e Z são como definidos acima.) R5a não está especialmente limitado, desde que proteja um grupo hidroxilo fenólico. Por exemplo, pode ser utilizado um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo, um 39 grupo tetra-hidropiranilo, um grupo t-butildimetilsililo, um grupo acetilo ou um grupo t-butoxicarbonilo. <Via de síntese E> [Fórmula 33]
Na via de síntese E, um composto opticamente activo representado pela fórmula geral (22), [Fórmula 34]
de protecção e Z são como (Na fórmula (22), R5b representa um grupo geral para um grupo hidroxilo fenólico; e R2, R4 definidos acima.), 40 pode ser preparado com base no mesmo método que no Passo A-5 utilizando o composto opticamente activo representado pela fórmula geral (8) e um composto representados pela fórmula geral (21).
[Fórmula 35]
(21) (Na fórmula (21), R5b é como definido acima.) R5b não está especialmente limitado, desde que proteja um grupo hidroxilo fenólico. Por exemplo, um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo t-butildimetilsililo, um grupo acetilo, ou um grupo t-butoxicarbonilo (Passo E-l).
Na via de síntese E, um composto representado pela fórmula geral (23), pode ser preparado protegendo o grupo hidroxilo fenólico do composto representado pela fórmula geral (22) (Passo E-2).
[Fórmula 36]
41 (Na fórmula (23) , R2, R4, R5a, R5b e Z são como definidos acima.)
Esta reacção pode ser realizada através de qualquer técnica que é normalmente utilizada para proteger um grupo hidroxilo fenólico. Por exemplo, a reacção pode ser realizada num solvente, tal como acetonitrilo, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloreto de metileno ou clorofórmio, na presença de uma base inorgânica ou orgânica, fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (22) com um clorito ou um cloreto de acilo. Como a base inorgânica, pode ser utilizado carbonato de potássio e semelhantes. Como a base orgânica, pode ser utilizada trietilamina, diisopropiletil-amina ou semelhantes. Além disso, exemplos do cloreto que pode ser utilizado incluem cloreto de metoximetilo, cloreto de t-butildimetilsililo e cloreto de benzilo. Exemplos de cloreto de acrilo que pode ser utilizado incluem cloreto de acetilo. Entre estes, é preferido proteger o grupo hidroxilo fenólico utilizando cloreto de metoximetilo. Adicionalmente, a reacção pode ser realizada fazendo reagir, a 0 °C, até à temperatura normal.
Na via de síntese E, um composto representado pela fórmula 5 b geral (24), pode ser preparado removendo o R no composto representado pela fórmula geral (23) (Passo E-3).
[Fórmula 37]
42 e Z sao como definidos (Na fórmula (24), R2, R4, R5a acima.) A reacção não está especialmente limitada, desde que a técnica seja normalmente utilizada para remover um grupo de protecção para um grupo hidroxilo fenólico e R5a não é removido. Sera descrito um exemplo em que R e um grupo de protecção de sililo, tal como um grupo t-butildimetilsililo. Neste caso, a reacção de desprotecção pode ser realizada num solvente de reacção tal como tetra-hidrofurano, acetonitrilo, ou cloreto de metileno utilizando um composto de flúor, tal como fluoreto de tetrabutil amónio ou fluoreto de hidrogénio -piridina e, de um modo preferido, fluoreto de tetrabutilamónio. Esta reacção de desprotecção pode ser realizada desde 0 °C até à temperatura de refluxo e, de um modo preferido, a 0 °C.
Na via de síntese E, um composto representado pela fórmula geral (25) , pode ser preparado fazendo reagir o composto representado pela fórmula geral (24) com N-feniltrifluoro-metanossulfonimida (Passo E-4) .
[Fórmula 38]
(Na fórmula (25) , R2, R4, R5a e Z sao como definidos acima.) 43
Por exemplo, esta reacção pode ser realizada por reacção com N-feniltrifluorometanosulfonimida na presença de uma base orgânica, tal como piridina, trietilamina ou semelhantes utilizando um solvente, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno ou semelhantes a 0°C até 80°C e, de um modo preferido, à temperatura normal.
Na via de síntese E, um composto representado pela fórmula geral (10a) pode ser preparado com base num método conhecido utilizando cianeto de zinco (e.g., Synth. Commun., 25, 3255-3261 (1995)) ou um método conhecido utilizando uma reacção de Heck (e. g., J. Org., Chem., 55, 3654-3655 (1990)) a partir de um composto representado pela fórmula geral (25) (Passo E-5).
Será descrito um exemplo em que Rla é um grupo ciano. Neste caso, a reacção pode ser realizada na presença de cianeto de zinco, num solvente de reacção tal como tolueno, N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano ou semelhantes utilizando um catalisador à temperatura normal até à temperatura de refluxo. Exemplos de catalisadores que podem ser utilizados incluem compostos de paládio, tais como tetraquistrifenilfosfina de paládio(0) ou tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), e de um modo preferido tetraquistrifenilfosfina de paládio(0). Além disso, um composto de fosfina, tais como 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno ou 1,3-bis (difenilfosfino)-propano, pode ser adicionado ao solvente de reacção com um acelerador de reacção. 44
Será descrito outro exemplo em que Rla é um grupo acetilo. Neste caso, a reacção pode ser realizada na presença de uma base orgânica, utilizando um catalisador e um acelerador de reacção, num solvente, tal como tolueno, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, ou semelhantes, reagindo com éter de buril vinilo. Como a base orgânica, pode ser utilizada trietilamina, diisopropiletilamina ou semelhantes. Além disso, como catalisador, pode ser utilizado acetato de paládio (II) . Como o acelerador de reacção, pode ser utilizado 1,3-bis(difenilfosfino)-propano. A reacção pode ser realizada à temperatura normal até à temperatura de refluxo.
Entre os compostos representados pela fórmula geral (1), um composto em que X é -CH2- ou -CHF- e Y é um átomo de hidrogénio, especificamente, um composto representado pela fórmula geral (le) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) , pode ser preparado com base na seguinte via de síntese F, por exemplo.
[Fórmula 39]
nh2 r6 (le) (Na fórmula (le), R6 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor; e R1, R2 e Z são como definidos acima.) 45 <Via de síntese F> [Fórmula 40]
Na via de síntese F, um composto representado pela fórmula geral (26) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo), pode ser preparado por oxidação do composto representado pela fórmula geral (10) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) (Passo F-l).
[Fórmula 41]
(Na fórmula (26), R1, R2, R4, R5 e Z são como definidos acima.) 46
Esta reacção pode ser realizada utilizando um método de oxidação geralmente utilizado para criar aldeído a partir de álcool. 0 tratamento de oxidação pode ser realizado utilizando um oxidante metálico, tal como um complexo de óxido de crómio - piridina como clorocromato de piridínio ou dicromato de piridínio, óxido de crómio, carbonato de prata ou dióxido de manganês. Alternativamente, pode ser utilizada oxidação de sulfóxido de dimetilo utilizando vários agentes de activação de sulfóxido de dimetilo, tais como cloreto de oxalilo, anidrido trifluoroacético, anidrido acético, diciclo-hexilcarbodiimida, ou pode ser utilizado um complexo de trióxido de enxofre - piridina.
Na via de síntese F, um composto representado pela fórmula geral (29) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo), [Fórmula 42]
(29) R«HN R° (Na fórmula (29), R1 R2, R3, R4, R5, R6 e Z são como definidos acima.), pode ser preparado através de, por exemplo, reacção do composto representado pela fórmula geral (26) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) e um composto representado pela fórmula geral (27), num solvente de reacção na presença de uma base. 47 [Fórmula 43] PO(OR3)2 V , <27) P0(0R3)2 (Na fórmula (27), R3 é como definido acima.)
Além disso, o composto representado pela fórmula geral (29) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) pode ser preparado fazendo reagir o composto representado pela fórmula geral (26) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) e um composto representado pela fórmula geral (28), num solvente de reacção na presença de clorotrimetilsilano e uma base (Passo F-2).
[Fórmula 44] FBr2CPO(OR3)2 (28) (Na fórmula (28), R3 é como definido acima.)
Exemplos da base que pode ser utilizada nesta reacção incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, alcóxido de sódio, alcóxido de potássio, ou n-butil-litio e, de um modo preferido, n-butil-litio. Como o solvente de reacção, pode ser utilizado tetra-hidrofurano, éter dietilico ou 1,4-dioxano. Além disso, a temperatura de reacção pode ser estabelecida para -78 °C até à temperatura normal. 48
Na via de síntese F, um composto representado pela fórmula geral (30) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo), pode ser preparado reduzindo um composto representado pela fórmula geral (29) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) (Passo F-3)· [Fórmula 45]
(30) (Na fórmula (30), R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Z são como definidos acima)
Por exemplo, esta reacção pode ser realizada na presença de um catalisador para hidrogenação catalítica, num solvente tal como etanol, metanol, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, ou acetato de etilo, sob uma pressão normal para aumentar a pressão de hidrogénio à temperatura normal. Exemplos de catalisadores para hidrogenação catalítica que podem ser utilizados incluem carbono de paládio, carbono de platina, óxido de platina, carbono de ródio, ou carbono de ruténio.
Na via de síntese F, um composto representado pela fórmula geral (le) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) pode ser preparado com base no mesmo método que no Passo A-7 utilizando o composto representado pela fórmula geral (30) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) (Passo F-4). 49
Entre os compostos representados pela fórmula geral (1) , um composto em que X é um átomo de oxigénio e Y é um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, especificamente, um composto representado pela fórmula geral (lf) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) , pode ser preparado com base na seguinte via de síntese G, por exemplo.
[Fórmula 46]
(Na fórmula (lf), Ya representa um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 6 átomos de carbono; e r1, R2 e Z são como definidos acima.) <Via de síntese G> [Fórmula 47]
50
Na via de síntese G, um composto representado pela fórmula geral (31) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo), [Fórmula 48]
(Na fórmula (31), R1, R2, R4, R5, Ya e Z são como definidos acima.), pode ser preparado fazendo reagir o composto representado pela fórmula geral (26) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) e um composto representado pela fórmula geral (32) (Passo G-l).
[Fórmula 49]
Ya-M (32) (Na fórmula (32), M representa Li, MgCl, MgBr ou Mgl; e Ya é como definido acima.)
Por exemplo, esta reacção pode ser realizada a -78°C até à temperatura normal utilizando um solvente, tal como éter dietílico, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano ou semelhantes.
Na via de síntese G, um composto representado pela fórmula geral (33) (excluindo compostos em que R1 é um grupo 51 carboxilo) , pode ser preparado fazendo reagir o composto representado pela fórmula geral (31) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) e o composto representado pela fórmula geral (11) com base no mesmo método que no Passo A-6 (Passo G-2).
[Fórmula 50]
(33) NHR4 (Na fórmula (33) , R1, R2, R3, R4, R5, Ya e Z são como definidos acima.)
Na via de síntese G, o composto representado pela fórmula geral (lf) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) pode ser preparado com base no mesmo método que no Passo A-7 utilizando o composto representado pela fórmula geral (33) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) (Passo G-3).
Entre os compostos representados pela fórmula geral (1), um composto em que X é -CF2- e Y é um átomo de hidrogénio, especificamente, um composto representado pela fórmula geral (lg) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) , pode ser preparado com base na seguinte via de síntese H, por exemplo. 52 [Fórmula 51]
PO(OH)2 (1g) (Na fórmula (lg), R1, R2 e Z são como definidos acima.) <Via de síntese H> [Fórmula 52]
Na via de síntese H, um composto representado pela fórmula geral (35) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo), 53 [Fórmula 53]
PO(OR3)2 (35) (Na fórmula (35) , R1, R2, R3, R4, R5 e Z são como definidos acima.), pode ser preparado fazendo reagir o composto representado pela fórmula geral (26) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) e um composto representado pela fórmula geral (34), na presença de uma base (Passo H-l).
[Fórmula 54] HFzCPOÍOR3^ (34) (Na fórmula (34), R3 é como definido acima)
Especificamente, primeiro, num solvente de reacção, tal como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, éter dietílico ou semelhantes, o composto representado pela fórmula geral (34) é tratado, a -78 °C, utilizando uma base. Depois, o composto representado pela fórmula geral (26) é regido, a -78 °C, com o anião obtido do composto representado pela fórmula geral (34) para obter o composto representado pela fórmula geral (35) . Exemplos da base que podem ser utilizados incluem n-butil-litio e diisopropilamida de lítio, e é preferido diisopropilamida de litio. 54
Na via de síntese H, um composto representado pela fórmula geral (36) , pode ser preparado por halogenação de um grupo hidroxilo no composto representado pela fórmula geral (35) ou convertendo esse grupo hidroxilo num grupo de saída típico tal como um grupo metanossulfoniloxilo (Passo H-2).
[Fórmula 55]
(Na fórmula (36) , R1, R2, R3, R4, R5, Aa e Z sao como definidos acima.)
Por exemplo, esta reacção pode ser realizada através de, num solvente, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, ou tolueno, na presença de uma base orgânica, a utilização de um cloreto de acilo sulfónico ou um anidrido de ácido sulfónico a 0 °C até 80 °C e, de um modo preferido, à temperatura normal. Com a base orgânica, pode ser utilizada piridina, trietilamina ou semelhantes. Como o cloreto de acilo sulfónico, podem ser utilizados cloreto de metanossulfonilo ou semelhantes. Além disso, com o anidrido de ácido sulfónico, pode ser utilizado anidrido metanossulfónico ou semelhantes. Adicionalmente, pode ser adicionado ao solvente um haleto de metal alcalino tal como iodeto de potássio ou iodeto de sódio.
Na via de síntese H, um composto representado pela fórmula geral (37) (excluindo compostos em que R1 é um grupo 55 carboxilo), pode ser preparado removendo o grupo de saída no composto representado pela fórmula geral (36) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) (Passo H-3) .
[Fórmula 56]
(Na fórmula (37) , R1, R2, R3, R4, R5 e Z são como definidos acima.)
Por exemplo, esta reacção pode ser realizada num solvente de reacção, tal como N,N-dimetilformamida, sulfeto de dimetilo, metilpirrolidona ou semelhantes, a 0 °C, até à temperatura de refluxo utilizando um derivado de borano de alquilo ou um complexo de hidreto de metal. Como o derivado de alquilo borano, pode ser utilizado borano ou 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) . Como o complexo de hidreto de metal, pode ser utilizado hidreto diisobutilalumínio ((iBu)2AlH), boro-hidreto de sódio (NaBH4) , boro-hidreto de lítio (LiBH4), hidreto de lítio alumínio (LiAlH4) ou semelhantes. Entre estes, é preferido realizar esta reacção utilizando boro-hidreto de lítio.
Na via de síntese Η, o composto representado pela fórmula geral (lg) (excluindo compostos em que R1 é um grupo carboxilo) pode ser preparado com base no mesmo método que no Passo A-7 utilizando o composto representado pela fórmula geral (37) 56 é um grupo carboxilo)
(excluindo compostos em que R (Passo H-4).
Entre os compostos representados pela fórmula geral (ld), um composto em que R1 é um grupo carboxilo, especificamente, um composto representado pela fórmula geral (lh), pode ser preparado com base na seguinte via de síntese I, por exemplo.
[Fórmula 57]
NH2 (Na fórmula (lh), R2 e Z são como definidos acima.) <Via de Síntese I> [Fórmula 58]
(1h)
Na via de síntese I, um composto representado pela fórmula geral (lh) 57 [Fórmula 59]
HOOC
“OPO(OH)2 nh2 (1h) (Na fórmula (lh), R2 e Z são como definidos acima.), pode ser preparado por hidrólise de um composto representado pela fórmula geral (li), na presença de uma base (Passo 1-1).
[Fórmula 60]
nh2 (Na fórmula (li), R2 e Z são como definidos acima)
Por exemplo, esta reacção pode ser realizada na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio numa solução aquosa ou uma solução de álcool aquosa à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. O composto representado pela fórmula geral (li) pode ser preparado com base na via de síntese A.
Além disso, o método de síntese do composto representado pela fórmula geral (16) pode ser realizado com base no método descrito nos documentos WO 03029184, W003029205, W004026817, WOO4074297 e WO 050444780. 58 0 derivado de sulfureto de difenilo de acordo com a presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, exibe uma excelente acção antagonistica S1P3. Deste modo, um medicamento possuindo pelo menos um tipo ou mais desses compostos como um ingrediente activo é eficaz como um medicamento terapêutico ou preventivo para doenças para as quais é conhecido que um antagonista S1P3 é um medicamento terapêutico ou preventivo eficaz. Exemplos de doenças para as quais é conhecido que um antagonista S1P3 é um medicamento terapêutico ou preventivo eficaz incluem sepsia, contracção do trato respiratório, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) , enfisema pulmonar, estenose traqueal, panbronquiolite difusa, bronquite resultante de infecção, doença do tecido conjuntivo, ou transplante, hamartoangiomiomatose pulmonar difusa, sindrome da dificuldade respiratória em adulto (ARDS), pneumonite intersticial, cancro dos pulmões, hipersensibilidade a pneumonia, pneumonia intersticial idiopática, fibrose do pulmão, e libertação de citocinas causadas por uma infecção por vírus influenza ou vírus RS.
Além disso, outras doenças para além daquelas acima descritas, o medicamento, de acordo com a presente invenção, é também eficaz para terapia ou prevenção para doenças para as quais é conhecido que uma acção antagonística S1P3 é eficaz. Exemplos de doenças para as quais é conhecido que uma acção antagonística S1P3 é eficaz incluem esclerose arterial, hipertrofia íntima de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatia diabética, artrite reumatóide, paragem cardíaca, distúrbios de reperfusão isquémica, espasmos dos vasos sanguíneos cerebrais após hemorragia subaracnóide, angina de 59 peito ou enfarte do miocárdio causadas por espasmos dos vasos coronários, glomerulonefrite, trombose, doenças dos pulmões causadas por edema pulmonar tais como ARDS, arritmia cardíaca, doença dos olhos, hipertensão do olho, glaucoma, retinopatia glaucomatosa, neuropatia óptica e degeneração da mácula lútea. 0 medicamento de acordo com a presente invenção pode ser administrado oralmente, ou via um meio não oral, por exemplo, por via intrarrectal, subcutânea, intravenosa, intramuscular, transdérmica ou semelhantes.
Para utilização como um medicamento, o composto de acordo com a presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, talvez na forma de qualquer uma composição sólida, uma composição líquida, ou uma outra composição. A forma óptima é seleccionada como necessária. A composição de medicamento de acordo com a presente invenção pode ser preparada misturando o composto de acordo com a presente invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável. Especificamente, a composição de acordo com a presente invenção pode ser preparada através de técnicas de formulação convencionais como um comprimido, pílula, cápsula, grânulo, pó, dispersão, líquido, emulsão, suspensão, injecção ou semelhantes, adicionando diluentes comuns, agentes de enchimento, ligantes, desintegrantes, agentes de revestimento, revestimentos de açúcar, agentes de ajuste de pH, agentes dissolventes, ou solventes aquosos ou não aquosos. A presente invenção será gora descrita com base nos seguintes exemplos específicos. No entanto, a presente invenção não está limitada a estes exemplos. 60 <Exemplo de Referência 1> (25, 5R) -2- (4-bromo-2-clorofenil)etil-3,6-dimetoxi-2-metil -5-isopropil-2,5-di-hidropirazina [Fórmula 61]
Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada a uma solução de n-butil-litio-hexano (1,60 mol/L, 25,5 mL) , a -78 °C, numa solução de (5R) -3,6-dimetoxi-2-metil-5-isopropil-2,5-di- hidropirazina (7,36 g) em tetra-hidrofurano (160 mL) para formar uma solução de reacção. De seguida, esta solução de reacção foi agitada, a -78 °C, durante 30 minutos. Depois, foi adicionada uma solução de 4-bromo-2-cloro-l-(3- iodoetil)benzeno (15,34 g) em tetra-hidrofurano (26 mL) à solução de reacção, e a solução de reacção foi agitada, a -782 C, durante 30 minutos e depois, a 0 °C, durante 1 hora. Foi adicionada água à solução de reacção, e a solução da reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano: acetato de etilo = 60 : 1) para obter o 61 produto alvo (8,40 g) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 0,71 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1 , 35 (3H, s) , 1,78 (1H, ddd, J = 12,8, 11, 6, 4, 9 Hz), 2,08 (1H, ddd, J = 12,8, 11,6, 4, 9 Hz) , 2,21 -2,31 (1H, m) , 2,35 (1H, ddd, J = 13,4, 11,6, 4, 9 Hz) , 2,46 (1H, ddd, J = 13,4, 11, 6 , 4,9 Hz) , 3,68 (3H, s), 3 ,69 (3H, s) , 4,00 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz). ESIMS (+): 415 [M+H]+. <Exemplo de Referência 2> (2R,5R)-2-alil-2-(4-bromo-2-clorofenil)etil-3,6-dimetoxi-5-isopropil-2,5-di-hidropirazina [Fórmula 62]
O produto alvo (6,04 g) foi obtido como um óleo incolor reagindo (5R)-2-alil-3,6-dimetoxi-5-isopropil-2,5-di-hidropirazina (3,64 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 1. RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) ; δ 0,69 (3H, 11 h> b 6,7 Hz) , O \—1 1—1 (3H, d, J = 6,7 Hz) , 1,79 (1H, ddd, J = = 12,8, 11, 6, 4, 9 Hz) , 2,02 (1H, ddd, J: = 12,8 , 11, 6, 4,9 Hz), 2, , 27-2,48 (4H, m) , 2,54 62 (1H, dd, J = e1 m 1—1 7,3 Hz ), 3 , 69 (3H, s ), 3 ,70 (3H, s), 3,95 \—1 d, J = 3 ,1 Hz), , 4, 97 (1H, dd, r 10,4, 2,4 Hz) , 5,01 (1H, d, J = 17,7 Hz) , 5,61- -5, 72 (1H, m) , 7, 01 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 7,27 (1H, dd, J = 7, 00 1—1 CT) Hz) , 7, 47 (1H, d, , J = 1,8 Hz) . ESIMS (+): 441 [M+H]+. <Exemplo de Referência 3>
Metil (S)-4-(4-bromo-2-clorofenil)-2-t-butoxicarbonil- amino-2-metilbutirato [Fórmula 63]
Foi adicionado 0,5 mol/L de ácido clorídrico (200 mL) a uma solução do composto de Exemplo Referência 1 (8,40 g) em 1,4-dioxano (400 mL) para formar uma primeira solução de reacção. Esta primeira solução de reacção foi agitada à temperatura normal durante 1 hora e, depois, deixada em repouso à temperatura normal durante a noite. Depois, a primeira a solução de reacção foi concentrada, neutralizada com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio de sódio saturado, e extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. Após o sulfato de sódio anidro ter sido removido por filtração, o extracto foi concentrado e o resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrilo (16 mL) ) . 63
Foi adicionado di-terc-butoxidicarbonato (11,0 g) a esta solução para formar uma segunda solução de reacção. Esta segunda solução de reacção foi agitada à temperatura normal, durante 1 hora, e depois deixada em repouso à temperatura normal durante a noite. Foi adicionada água à segunda solução de reacção, e a segunda solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e, depois, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano : acetato de etilo =4:1) para obter o produto alvo (6.58 g) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC1 3 r 400 MH z) : : δ 1,45 (9H, s) , 1- , 58 (3H, s) , 2, 09 (1H, ddd, J = 13 ,4, 12, 2, 5,5 Hz), 2,39 ( 1H, br s) , 2,51 (1H, c+ a > J = 12,8, 4, 9 Hz) , 2, 65 (1H, td, J = 12, 8, 4, 9 Hz) , 3, 75 (3H, s), 5,42 (11 H, br s ) , 7,04 (1H, d, J = 7, ,9 Hz) , 7,30 (1H, dd, J = 7,9, 1, 8 Hz), 7, 48 (1H, d, J = 1 ,8 Hz) • ESIMS (+): 420 [M+H] +. <Exemplo de Referência 4>
Metil (R)-2-alil-4-(4-bromo-2-clorofenil)-2-t- butoxicarbonilaminobutirato [Fórmula 64]
64
Uma solução de 50% de ácido trfluoroacético - água (108 mL) foi adicionada ao composto do Exemplo de Referência 2 (5,44 g) para formar uma primeira solução de reacção. Esta primeira solução de reacção foi agitada à temperatura normal durante 1 hora e, depois, deixada em repouso à temperatura normal, durante a noite. Depois, a primeira solução de reacção foi neutralizada com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio saturado, e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada e, depois, seco sobre sulfato de sódio anidro. Após o sulfato de sódio anidro ter sido removido por filtração, o extracto foi concentrado, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrilo (86 mL) . Foi adicionado di-terc-butoxidicarbonato (11,0 g) a esta solução para formar a segunda solução de reacção. Esta segunda solução de reacção foi agitada à temperatura normal, durante 1 hora, e depois deixada em repouso à temperatura normal, durante a noite. Foi adicionada água à segunda solução de reacção, e a segunda solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano : acetato de etilo =6:1) para obter o produto alvo (6,16 g) como um óleo incolor. RMN de M (CDC13, 400 MHz) : δ 1,45 (9H, s 00 o CM (1H, ddd, J = 13,4, 12,0, 5,5 Hz) , 2,39 -2,51 (2H, m), 2,51-2,61 (1H, m) , 2, 67 (1H, td, J = 12,8, 4,9 Hz), 3,00-3,14 (1H, m) , 3, 74 (3H, s) , 5, 07 (1H, d, J = 4, 9 Hz), 5,10 (1H, s), 5,52-5,69 (1H, m) , 65 7,03 (1Η, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1, 8 Hz) . ESIMS (+): 446 [M+H]+. <Exemplo de Referência 5> (S)-4-(4-bromo-2-clorofenil)-2-t-butoxicarbonilamino-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 65]
Foi adicionado boro-hidreto de litio (259 mg) a uma solução do composto do Exemplo de Referência 3 (1,00 g) em tetra-hidrofurano (24 mL) em arrefecimento em gelo para formar uma solução de reacção. Seguidamente, foi adicionado metanol (2,4 mL) , gota a gota, à solução de reacção, e a solução de reacção foi então agitada durante 2 horas sob arrefecimento em gelo. Foi adicionada uma solução de ácido cítrico a 10% à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano : acetato de 66 etilo = 2 : 1) para obter o produto alvo (775 mg) como um sólido branco. RMN de XH (CDC13, 400 MHz): δ 1, 24 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,81 i—1 ddd, J = 13,4, 12,2, 5,5 Hz), 2,05 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2 , 5,5 Hz) , 2,67 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 5,5 Hz), 2,74 (14H , ddd, , J = 13,4, 12,2, 5,5 Hz) , 3,63-3,74 (2H, m) , 4,07 \—1 br s) 4,67 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,31 (1H, dd, J = 8, 6, 1,8 Hz) , 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz) . ESIMS (+): 392 [M+H]+. <Exemplo de Referência 6> (R) -2 —[2 —(4-bromo-2-clorofenil)etil]-2-t-butoxicarbonil-amino-4-penten-l-ol [Fórmula 66]
0 produto alvo (3,20 g) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 4 (6,16 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5. RMN de 1H (CDC1 3, 400 MHz); δ 1, 43 (9H, s) , O 00 1 1 -í, 94 (2H, m) , 2,32 (1H, td, J= 14 N 05 r-1—1 t 2,44 (1H , dd, J= = 4, 1, 6 , 7 Hz) , 2, 63- -2,77 (2H, m) , 3,69-3, .79 (2H, m) , 4,0 9 (1H, br s) , 4,72 (1H, s) , 5,19 (1H, dd, J = 6,1, 1,8 Hz) , 5, 22 (1H, s) , 67 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd,
5,80-5,91 (1Η, s), 7,11 (1H, d, J J = 7,9, 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz). EIMS (+): 418 [M+H]+. <Exemplo de Referência 7> 1-(Metoximetoxi)-4-propilbenzeno [Fórmula 67] ~Oi
Foram adicionados etildiisopropilamina (10,3 mL) e éter de clorometil metilo (4.5 mL) a uma solução de 4-propilfenol (4,09 g) em cloreto de metileno (60 mL) em arrefecimento em gelo para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, durante 15 minutos, sob arrefecimento em gelo, e depois deixada durante a noite à temperatura normal. Foi adicionada água à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e, depois, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 9:1) para obter o produto alvo (4,50 g) como um óleo incolor. 68 RMN de 1h (CDC13, 400 MHz): δ 0, 93 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1,55- -1, 67 (2H, m) , 2,53 (2H, t, J = 7,3 Hz) , 3,48 (3H, s) , 5, 15 (2H, s) , 6, 95 (2H, dt, J = 8, 6, 2,4 Hz) , 7,09 (2H, dt, J = 8,6, 2,4 Hz) . ELMS (+): 180 [M] <Exemplo de Referência 8> l-Ciclopropil-4-(metoximetoxi)benzeno [Fórmula 68]
O produto alvo (958 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir 4-ciclopropilfenol (1,00 g) do mesmo modo gue no Exemplo de Referência 7. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz): δ 0,59-0, 62 (2H, m) , OO 0 -0, 93 (2H, m) , 1, 80-1, 90 (1H, m) , 3,47 (3H, s), 5,14 (2H, s) , 6, 94 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,01 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz) . EIMS (+): 178 [M]+. 69 <Exemplo de Referência 9> 2-(Metoximetoxi)-5-metilbenzenotiol [Fórmula 69]
Sob uma atmosfera de árgon, foram adicionados Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (375 pL) e uma solução de n-butil-lítio-hexano (1,60 mol/L, 1,5 mL) em arrefecimento em gelo a uma solução de 1-(metoximetoxi)-4-metilbenzeno (304 mg) em éter dietilico (10 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, durante 1,5 horas, à temperatura normal. Depois, foi adicionado enxofre (80 mg) à solução de reacção sob arrefecimento em gelo, e a solução de reacção foi agitada durante 12 horas. Foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico à solução de reacção e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e, depois, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano: acetato de etilo = 9:1) para obter o produto alvo (200 mg) como um óleo incolor. 70 RMN de TH (CDC13, 400 MHz) : δ 2,24 (3H, s), 3,50 (3H, s) , 3,75 (1H, s), 5,21 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,2 Hz). EIMS (+): 184 [M]+. <Exemplo de Referência 10> 5-Etil-2-(metoximetoxi)benzenotiol [Fórmula 70]
O produto alvo (600 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir l-etil-4-(metoximetoxi) benzeno (665 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 9. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz): δ 1,19 (3H, t, J = 7,9 Hz), 2,54 (2H, q, J = 7,9 Hz), 3,51 (3H, s), 3,76 (1H, s), 5,22 (2H, s), 6,91 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,8 Hz) . ELMS (+): 198 [M]+. 71 <Exemplo de Referência 11> 2-(Metoximetoxi)-5-propilbenzenotiol [Fórmula 71] SH ΌΜΟΜ
'CCC O produto alvo (687 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 7 (720 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 9. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 0, 92 (3H , t, J = 7,3 Hz 1,55-1,65 (2H, m) , 2,47 (2H, t, J = 7,3 Hz) , 3,51 (3H, s 3,76 (1H, s) , 5,21 (2H, s) , 6,88 1 [1H, dd , J = 8,6, 1,8 Hz 6,99 (1H, d, J = 8, 6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,8 Hz) . E IMS ( + ) : 212 [M]+. <Exemplo de Referência 12> 2-(Metoximetoxi)-5-isopropilbenzenotiol [Fórmula 72]
72 0 produto alvo (646 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir 1-(metoximetoxi)-4-isopropilbenzeno (720 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 9. RMN de 1H (CDC13, 400 MHz): δ 1,21 (6H, t, J = 6,7 Hz) , 2, 74- -2,83 (1H, m) , 3,51 (3H, s), 3,78 (1H, s) , 5, 22 (2H, s), 6, 94 (1H, dd, J = 8 ,6, 2,4 Hz) 1, 7,01 ( 1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H d, J = 2,4 Hz) . EIMS (+): 212 [M]+. <Exemplo de Referência 13> 5-Ciclopropil-2-(metoximetoxi)benzenotiol [Fórmula 73]
O produto alvo (210 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 8 (450 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 9. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 0,61 (2H, dt, J = 6,1, 4,9 Hz), 0, 86-0, 92 (2H, m) , 1,75-1, 86 (1H, m) , 3,50 (3H, s) , 3,76 (1H, s), 5,20 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz). EIMS (+): 210 [M]+. 73 <Exemplo de Referência 14> 6-Etoxi-l,3-benzoxatiol-2-ona [Fórmula 74]
Foram adicionados carbonato de potássio (533 mg) e iodeto de etilo (160 pL) a uma solução de 6-hidroxi-l,3-benzoxatiol-2-ona (336 mg) em N,N-dimetilformamida (10 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, durante 4 horas, à temperatura normal. Foi adicionada água à solução de reacção. Os cristais precipitados foram removidos por filtração, lavados exaustivamente com água e éter diisopropilico e, depois, seco sob pressão reduzida para obter o produto alvo (245 mg) com um pó branco. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 1,42 (3H, t, J = 6,7 Hz), 4,02 (2H, q, J = 6,7 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz). EIMS (+): 196 [M]+. 74 <Exemplo de Referência 15> 6-Isopropoxi-l,3-benzoxatiol-2-ona [Fórmula 75]
Foram adicionados carbonato de potássio (829 mg) e iodeto de isopropilo (300 pL) a uma solução de 6-hidroxi-l, 3-benzoxatiol-2-ona (504 mg) em N, N-dimetilformamida (15 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, durante 4 horas, à temperatura normal e, depois, durante 8 horas, a 40 °C. Foi adicionada água à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obter o produto alvo (300 mg) como um óleo incolor. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 1,33 (6H, d, J = 6,1 Hz), 4,44-4,53 (1H, m) , 6,83 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 9,2 Hz). EIMS (+): 210 [M]+. 75 <Exemplo de Referência 16> 5-Etoxi-2-hidroxibenzenotiol [Fórmula 76]
Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionado hidreto de litio alumínio (119 mg) em arrefecimento em gelo a uma solução do composto do Exemplo de Referência 14 (245 mg) em tetra-hidrofurano (12,5 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, durante 30 minutos, sob arrefecimento em gelo. Depois, foi adicionado ácido clorídrico a 1 mol/L à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada, por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o produto alvo (210 mg) como um óleo incolor.
RMN de (cdci3, 400 MHz) i : δ 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), (1H, s) , 3,96 (2H, ' Ç[ , J — 7,3 Hz) , 5 ,73 (1H, s), 6,78 (1H, J = 9, 2, 3,1 Hz) , 6, 87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,98 (1H J = 3,1 Hz) . EIMS (+): 170 [M]+. 76 <Exemplo de Referência 17> 2-Hidroxi-5-isopropoxibenzenotiol [Fórmula 77]
0 produto alvo (120 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 15 (300 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 16. RMN de 1h (CDC13, 400 MHz) : δ 1,29 (6H, d, J = 6,1 Hz) 3,09 (1H, s), 4,33- -4,43 (1H, m) , 5,74 (1H, s) , 6,78 (1H, dd J = 9,2, 3,1 Hz) , 6,86 (1H, d, J = 9,2 Hz) 7,00 (1H, r d J = 3,1 Hz) . EIMS (+): 184 [M]+. <Exemplo de Referência 18> (2-Metoxi-5-trifluorometilfeniltio)etoximetano-l-tiona [Fórmula 78]
OEt 77
Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada água (13 mL) e ácido clorídrico concentrado (6, 9 mL) em arrefecimento em gelo a uma solução de 2-metoxi-5-trifluorometilanilina (2,50 g) em metanol (13 mL) para formar uma primeira solução de reacção. Esta primeira solução de reacção foi agitada em arrefecimento em gelo durante 10 minutos, e foi adicionada a esta nitrito de sódio (1,26 g) e, depois, a primeira solução de reacção foi agitada em arrefecimento em gelo durante 1 hora. A primeira solução de reacção foi adicionada lentamente, gota a gota, a uma solução aquosa (13 mL) de etilxantato de potássio (4,19 g) aquecido, a 65 °C, para formar uma segunda solução de reacção. A segunda solução de reacção foi agitada, a 65 °C, durante 1 hora. A temperatura desta segunda solução de reacção foi novamente colocada a temperatura normal. Foi depois adicionada água gelada à segunda solução de reacção, e a segunda solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e, depois, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 20:1) para obter o produto alvo (913 mg) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,92 (3H, s) , 4, 60 (2H f J = 7,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,71 (1H, dd, J = 8, 6, 2,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,4 Hz). EIMS ( + ) : 296 [M] + e 78 <Exemplo de Referência 19> 2-Metoxi-5-trifluorometilbenzenotiol [Fórmula 79]
F3C 0 produto alvo (400 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 18 (600 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 16. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 3,93 (1H, s), 3,95 (3H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,4 Hz) . EIMS (+): 296 [M]+. <Exemplo de Referência 20> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-metilfeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 80]
79
Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionado 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (52 mg) a uma solução de um aducto de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0)-clorofórmio (47 mg) em 1,4-dioxano (1 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi aquecida até ao refluxo, durante 15 minutos. À solução de reacção, foi adicionada uma solução do composto do Exemplo de Referência 5 (178 mg) em 1,4-dioxano (0,7 mL) , etildiisopropilamina (148 pL) e uma solução do composto do Exemplo de Referência 9 (100 mg) em 1,4-dioxano (0,6 mL) por esta ordem, e a solução de reacção foi aquecida até ao refluxo durante 3 horas. Foi adicionada água à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano: acetato de etilo = 4:1) para obter o produto alvo (188 mg) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 1,24 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,80 (1H, ddd, J = PO \—1 12, 2, 5 ,5 Hz) , 2,05 \—1 ddd, J = 13,4, 12,2, 5, 5 Hz) , 2,25 (3H, s) , 2, 67 (1H, td, , J = 12,8 , 5,5 Hz) , 2,74 (1H, td, J = 12, 8, 5 ,5 Hz) , 3, 40 (3H, s) , 3, 62 -3, 74 (2H, m) , 4, 09 (1H, br s) , 4 , 68 (1H, s) , 5, 16 (2H, s) , 7,02- 7, 07 (3H, m) , 7 ,11 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz) , 7, 14 (1H, d, J = 7,S > Hz) , 7,26 (1H , d, J = 1,8 Hz) . ESIMS ( + ) : 496 [M+H] + 80 <Exemplo de Referência 21> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-etil-2-metoxi-metoxifeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 81]
O produto alvo (205 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 10 (100 mg) e o composto do Exemplo de Referência 5 (165 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, s), 1,44 (9H, s) , 1,79 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 5, 5 Hz) , 2,04 (1H, ddd r J = 13,4, , 12, 2, 5,5 Hz) , 2,55 (2H , P, J = 7,3 Hz) , 2, 67 (1H, r td, J = 12,8, 4,9 Hz), 2,74 ( 1H, td, J = 12,8, 4, 9 Hz) , 3,4 0 (3H, s) , 3, 62 -3,75 (2H, m) , 4, 09 (1H, br s) , 4 , 68 (1H, s) , 5 ,17 (2H, s) , 7,06-7,12 (4H, m ) , 7, 14 (1H, , d, J = 7, 9 Hz) , 7, 25 (1H , d, J = 1,8 Hz). ESIMS (+) : 510 [M+H] +. 81 <Exemplo de Referência 22> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-propilfeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 82]
0 produto alvo (152 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 11 (110 mg) e o composto do Exemplo de Referência 5 (170 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ O > O (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1, 24 (3H, s) , 1,44 (9H, s ), 1 ,51- -1, 61 (2H, m) , 1,79 (1H, ddd, J = 13, 6, 12 ,2, 5 ,5 Hz) ' , 2 ,04 (1H, , ddd, J = 13 ,6, 12,2, 5, 5 Hz) , 2 ,48 (2H, q, J = 7, 3 f lz) , 2, 67 l :ih, td, J = OO CM 1—1 4, 9 Hz), 2,74 (1H, td, J = 12 ,8, 4,9 H: z) , 3,40 (3H, s) , 3, 63 -3,74 (2H, m) , 4,09 (1H, br s) , 4, 67 (1H, s) , 5,16 (2H, s) r 7,08 (3H, s) , 7,10 (1H, d, J = = 1,8 Hz) , 7,13 (1H, d, J = 7,9 Hz; ) , 7 ,24 (1H, d, J = 1,8 Hz) . ES IMS ( + ) : 524 [M+H] + 82 <Exemplo de Referência 23> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 83]
0 produto alvo (264 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 12 (139 mg) e o composto do Exemplo de Referência 5 (200 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz): δ 1,19 (6H, t, J = 6, 7 Hz), 1 ,24 (3H , s), 1,44 (9H, ; s) , 1 ,79 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 5, 5 Hz) , 2,03 (1H, ddd, J = 13 ,4, 12,2 , 5,5 Hz) , 2, 67 (1H, td, J = 12, 8, 4,9 Hz) , 2,74 (1H r td, J = 12,8, 4, 9 Hz) , 2 ,78-2,87 (1H, m) , 3,39 (3H , s) , 3 , 63 -3 ,74 (2H, m) , 4, 0! 3 (1H, br s) , 4, 67 (1H, s), 5,16 ( 2H, s) , 7,06 -7,16 (5H, m) , 7, 24 (1H, d, J = 1 ,8 Hz) . ESIMS (+): 524 [M+H]+ 83 <Exemplo de Referência 24> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-ciclopropil-2-metoximetoxi-feniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 84]
0 produto alvo (262 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 13 (129 mg) e o composto do Exemplo de Referência 5 (200 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : 0. 0, 86 -0, 92 (2H, m) , 1,24 (3H, m) r 1, 98- 2, , 08 (1H, m) , 2, 67 (1H, td, J = 12,8 , 4, 9 Hz) , 4, 06 (1H, br s) , 4, 67 (1H, J = 7, 9, 1 ,8 Hz) , 7,00 (1H, J = 7, 9 Hz ) , 7, 09 (1H, dd, J = 7, 9 H z) , 7 ,24 (1H, d , J = ESIMS (+): 522 [M+H]+. 0,58 (2H , dt , J = 6, ,1, 4, 9 Hz) , s) , 1,44 (9H, s) , 1, 74-1 , 85 (2H, (1H, td, J = 12,8, 4, , 9 H z) , 2,74 3, 38 (3H, s) , 3, 63 -3, , 7 4 (2H, m) , s) , 5, 15 (2H, s) , 6, 96 (1H, dd, d, J = 1,8 Hz) , 7 , 05 (1H , d, J = 7,9, 1,8 Hz) , 7 ,13 (1H f d, 00 I-1 Hz) . 84 <Exemplo de Referência 25> (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-metoxifeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 85]
0 produto alvo (233 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir 2-hidroxi-5-metoxibenzenotiol (100 mg) e o composto do Exemplo de Referência 5 (209 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de ΧΗ (CDC1; >, 400 MHz) : δ 1, 23 (3H, s) , 1 ,43 (9H, s) , 1, 78 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 4, 9 Hz), 2, 00 (1H , ddd, J = 13, 4, 12,2, 4, 9 Hz) , 2,59- -2, 76 (2H , m) , 3 , 61- -3, 73 (2H, m) , 3, 77 (3H, s) , 4,06 (ih, : br s) , 4,65 (1H, s) , 6, 03 (1H, s) , 6, 91 (1H, dd, J = 7 , 9, 1 ,8 Hz) , 6, 97 (1H, dd, J = 7,9, 3,1 Hz ) , 7, 01 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 7 , 02 (1H, d, J = = 3 ,1 Hz) , 7, 06 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7, 11 (1H, d, J = = 7,9 Hz; ) . ES IMS ( + ) : 468 [M+H]+ 85 <Exemplo de Referência 26> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-etoxi-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 86]
0 produto alvo (204 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 16 (104 mg) e o composto do Exemplo de Referência 5 (200 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 1,22 (3H, s] ) , 1,39 (3H, r t, J = 7,3 Hz) , 1 ,43 (9H t s) , , 1, ,77 (1H, ddd t J = : 13,4, 12 ,2, 4, 9 Hz) , 2, C )0 (1H, ddd, J = 13, 4, 12,2, 4, 9 Hz) t 2, 64 ( 1H, td, J = 12,8 , 4,9 Hz) , 2, 71 C 1H, td, J = 12, 8, 4, 9 Hz) , 3, 65 (1H, dd, J = 11, 6, 4,9 Hz) i , 3, 60 (1H, dd, J = 11, 6, 7,3 Hz ) , 3, 97 (2H, q, J = 7, 3 Hz ) , 4, 10 (1H, br s), 4, 66 (1H, s) , 6, 03 (1H, s) , 6, 91 . (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz), 6, 96 (1H, dd, J = 8, 6, 2,4 Hz) , 7,00 (1H, d, J = 8, 6 Hz), 7 , 02 C 1H, d. , J = 2 ,4 Hz) , 7,06 (1H r d/· J = 1, 8 Hz) f 7,1' 0 (1H, d, J : 7,9 H; z) · ESIMS (+): 482 [M+H]+. 86 <Exemplo de Referência 27> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropoxifeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 87]
0 produto alvo (252 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 17 (113 mg) e o composto do Exemplo de Referência 5 (200 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 1,22 (3H, s) , 1,30 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,43 (9H, s), 1,77 (1H, ddd, J = 13,4, 11,6, 5,5
Hz), 2,00 (1H, ddd, J = 13,4, 11,6, 5,5 Hz), 2,59-2,75 (2H, m) , 3,61-3,73 (2H, m) , 4,07 (1H, br s) , 4,35-4,46 (1H, m) , 4,65 (1H, s) , 6,04 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,9 Hz) . EIMS (+): 496 [M+H]+. 87 <Exemplo de Referência 28> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(5-benziloxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 88]
0 produto alvo (132 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir 5-benziloxi-2-hidroxibenzenotiol (142 mg, Z. J. Song et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 101 (16), 5776 (2004)) e o composto do Exemplo de Referência 5 (200 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 1,23 (3H, s) , 1,43 (9H, s) , 1,78 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 4,9 Hz), 2,01 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 4,9 Hz), 2,59-2,78 (2H, m), 3, 62-3,74 (2H, m) , 4,04 (1H, br s) , 4,65 (1H, s) , 5,01 (2H, s) , 6,04 (1H, s) , 6,90 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,04 (1H, 7,9, 2,4 Hz) , 7,06 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7,10 (1H, d, Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7,30-7,45 (5H, m). ESIMS (+) : 544 [M+H]+. 88 <Exemplo de Referência 29> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(cloro-2-metoxifeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 89]
0 produto alvo foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 5 (200 mg) e o composto descrito no Exemplo 1(1) do documento WO 05018529 (5-cloro-2-metoxibenzenotiol, 107 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 1,26 (3H, s) , 1,45 (9H, s) , 1,83 (1H, ddd, J = 13,4, 11,6, 5,5 Hz), 2,08 (1H, ddd, J = 13,4, 11, ( 5, 5 ,5 Hz) , 2, 71 (1H , td, J = 12, σ\ 00 Hz) , 2 00 r~- (1H, td, J = 12, 8, 4,9 Hz) r 3, 68 (1H, dd, J = : H,6, 5,5 Hz ), 3, 72 (1H, dd, J = = H,6, 7, 3 Hz) , 3,86 (3H , s ), 4,10 (1H, br s d , 4, 69 (1H, s) , 6,04 (1H r s) , 6, 81 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 6, 97 (1H , d, J = 2,4 Hz), 7 ,15- -7, 24 ( 3H, m ) , 7, 36 (1H, d, J = 1, 2 Hz] 1 . ESIMS (+): 486 [M+H]+. 89 <Exemplo de Referência 30> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-,(2-t-butoxicarboniloxi-5-clorofeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 90]
Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada uma solução de tribrometo de boro - cloreto de metileno (1 mol/L, 1,4 mL) em arrefecimento em gelo a uma solução do composto do Exemplo de Referência 29 (228 mg) em cloreto de metileno (5 mL) para formar uma primeira solução de reacção. Esta primeira solução de reacção foi agitada em arrefecimento em gelo, durante 1 hora. Depois, foi adicionada uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio de sódio saturado à primeira solução de reacção, e a primeira solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. Após o sulfato de sódio anidro ter sido removido por filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido num solvente de mistura de acetonitrilo (5 mL)/metanol (0,2 mL). Foram adicionados trietilamina (197 pL) e di-terc-butoxidicarbonato (307 mg) à solução para formar uma segunda solução de reacção. Esta segunda solução de reacção foi agitada à temperatura normal durante 2 horas e, depois, deixada em repouso durante a 90 noite. Depois, foi adicionada água à segunda solução de reacção, e a segunda solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e, depois, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o produto alvo (188 mg) como um óleo incolor. RMN de (CDC1 3, 4 : 0 0 MHz) • δ 1,25 (3H, s) , 1,44 (! 9H, s) , 1, 53 ( 9H, s) , 1,82 (1H , ddd, J = 13, 4 , 12 ,2, 4,9 Hz) , 2 ,07 (1H, ddd, J = 13,4, 12, 2, 4,9 Hz) i, 2,70 (1H, td, , J = 12 ,8, 4, 9 Hz ) , 2 ,77 (1H# td, J : = 12,8, 4 1,9 Hz) , 3, 67 (1H, dd, J = 1 1, 6, 5 ,5 Hz) , 3,72 (1H, dd, J : 11,6, 7,3 Hz) , 4,11 (1H, r br s ) , 4 , 69 (1H , s) , 7, 11 (1H r d, J = 8 , 6 Hz), 7, 14 (1H, d, J = 2,4 H z) , 7, 21 (2H, d, j = 1,2 Hz) , 7,2 3 (1H, dd, J = 8, 6, 2 ,4 Hz) , 7,39 ( 1H, d, J = 1, 2 Hz) . CIMS (+) : 572 [M+H]+. <Exemplo de Referência 31> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(2-t-butoxicarboniloxi-5-trifluorometilfeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutan-l-ol <Fórmula 91]
91
Foi obtido um sulfureto de difenilo fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 19 (127 mg) e o composto do
Exemplo de Referência 5 (200 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. Depois, o produto alvo (160 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir este sulfureto de difenilo do mesmo modo que no Exemplo de Referência 30. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 1,25 (3H, s) , 1,44 (9H, s) , 1,54 (9H, s), 1,83 (1H, ddd, J = 14,1, 12,2, 5,5 Hz), 2,07 (1H, ddd, J = 14,1, 12,2, 5,5 Hz), 2, 65-2,82 (2H, m) , 3,67 (1H, dd, J = 11,6, 5,5 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 11,6, 7,3 Hz), 4,06 (1H, br s), 4,68 (1H, s) , 7,20 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz). ESIMS (+): 606 [M+H]+. <Exemplo de Referência 32> (R)-2-alil-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]butan-l-ol [Fórmula 92]
NHBoc 0 produto alvo (1, 60 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 19 (750 mg) 92 e o composto do Exemplo de Referência 6 (1,26 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 1 ,47 (9H, s), 1, 92 (1H, dd J = 6,1 , 1,8 Hz), 1, 95 (1H, dd, J = 6,1, 1,8 Hz ) , 2,37 (1H dd, J = 14,1, 7, 9 Hz) , 2,4 8 (1H, dd, J = 1 4, 1, 6,7 Hz) 2,73 -2, 82 (2H, m) , 3,71- -3, 84 (2H, m) , 3,95 (3H r s) , 4, 12 (1H br £ 5) 4, 76 (1H, s) , 5,22 (1H, d, J = = 2,4 Hz), 5, , 25 (1H, s) 5,86 -5, 96 (1H, m) , , 6, 98 (1H, d, J = = 8,6 Hz), 7, ,19 (1H, dd J = 7, 9 , 1,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = = 7,9 Hz) , 7 ,35 (1H, d J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, t , J = = 1,8 Hz ), 7,53 (1H r dd, J = 8, 6 1,8 Hz) . ESIMS (+): 546 [M+H]+. <Exemplo de Referência 33> (R)-2-alil-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil[butan-l-ol [Fórmula 93]
Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada uma solução de tribrometo de boro - cloreto de metileno (1 mol/L, 8,5 mL) em arrefecimento em gelo a uma solução do composto do Exemplo de Referência 32 (1,55 g) em cloreto de metileno (30 mL) para formar uma primeira solução de reacção. Esta primeira solução 93 de reacção foi agitada em arrefecimento em gelo, durante 1 hora. Depois, foi adicionada uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio à primeira solução de reacção, e a primeira solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem e, depois, seco sobre sulfato de sódio anidro. Após o sulfato de sódio anidro ter sido removido por filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido num solvente de acetonitrilo (30 mL). Foi adicionado di-terc-butoxidicarbonato (930 mg) a esta solução para formar uma segunda solução de reacção. Esta segunda solução de reacção foi agitada à temperatura normal, durante 2 horas e depois deixada em repouso durante a noite. Depois, foi adicionada água à segunda solução de reacção, e a segunda solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem e, depois, seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e, depois, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano: acetato de etilo = 2:1) para obter o produto alvo (940 mg) como um óleo incolor. RMN de TH (CDC13, 40 0 MHz ) : δ 1 ,43 (9H, s) , 1, 82 -1, 88 (2H, m) 2, 31 l ;ih , dd, J = 14,1, - 8, 6 Hz! 1 , 2, 43 (1H, dd, J = 14,1 6, 7 Hz ), 2, 69 (2H, dt, J = ] -1, 0, 6,7 Hz) , 3, 67- -3, 78 (2H, m) 4, 07 (1H, br s ) 4,71 (1H, s) , 5, 18 (1H, dd, J = 6, 1, 1, 8 Hz) 5, 21 ( 1H, r S) , 5,78- -5, 90 (1H, m ) , 6, 74 (1H , s) , 6, 91 (1H, dd J = 7, 9, 2,4 Hz) , 7,08 (1H, . 1 d, J = 2,4 Hz) , 7, , 15 (2H , t J = 7, 9 Hz) , 7, 63 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz) , 7 , 80 (1H , d J = 2,4 Hz). ESIMS (+): 532 [M+H]+. 94 <Exemplo de Referência 34> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(2-t-butoxicarboniloxi-5-trifluorometilfeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutan-l-ol [Fórmula 94]
Foi adicionado um complexo de paládio em carvão activado/etileno diamina (100 mg) a uma solução do composto do Exemplo 33 (473 mg) em acetato de etilo (9 mL) para formar uma primeira solução de reacção. Esta primeira solução de reacção foi agitada à temperatura normal, durante 20 horas, sob purga de hidrogénio. A primeira solução de reacção foi filtrada através de Celite e o solvente foi removido por destilação. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrilo (9 mL). Foram adicionados trietilamina (145 pL) e di-terc- butoxidicarbonato (284 mg) a esta solução para formar uma segunda solução de reacção. Esta segunda solução de reacção foi agitada à temperatura normal, durante 2 horas, e depois deixada a repousar durante a noite. Depois, foi adicionada água à segunda solução de reacção, e a segunda solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio 95 anidro foi removido por filtração, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o produto alvo (434 mg) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,42 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,54 (9H, s) , 1,54-1,60 (2H, m) , 1,83 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 5,5 Hz), 1,94 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 5,5 Hz), 2, 62-2,77 (2H, m) , 3,74 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4, 10 (1H, br s) 4,62 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (1H, s) , 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz). ESIMS (+) : 634 [M+H]+. <Exemplo de Referência 35> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-metilfeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 95]
NHBoc
Foram adicionados tetrabrometo de carbono (130 mg) e fosfito de trimetilo (46 pL) em arrefecimento em gelo a uma solução do composto do Exemplo 20 (97 mg) em piridina (0,5 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção 96 foi agitada, durante 2 horas, sob arrefecimento em gelo. Depois, foi adicionada água à solução de reacção e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois, seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e, depois, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obter o produto alvo (84 mg) como um óleo incolor. RMN de 1: H (CDCI3 r 400 MHz) : δ 1,35 (3H, s) , 1,44 (9H, s) 1, 76 (1H, ddd, j= 1—1 1—1 12, 2, 6,1Hz) , 2, . 05-2 ,13 (1H, m) 2, 25 (3H, s) , 2, 62 -2,75 (2H, m) , 3,40 (3H, s) , 3, 7! 3 (6H, , d J = 11, 0 Hz), 4, 02 (1H, dd, J = = 9,8, 5, 5 Hz) , 4, 22 (1H, dd J = 9,8, 5,5 Hz) r 4, 62 (1H, s) , 5, 16 (2H, S) , 7, 02- 7,07 (3H m) r 7, 11 (2H, d, j = 1,8 Hz) , 7,25 (1H, d, J = 1, 8 Hz) * ESIMS (+) : 604 [M+H] +. <Exemplo de Referência 36> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-eti1-2-metoximetoxifeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 96]
97 0 produto alvo (114 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 21 (100 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz ) : δ 1 , 17 (3H, t , J = = 7,3 Hz) , 1,35 ( 3H, s) , σο \—1 , s) , 1, 75 (1H, ddd , J = 13,4, 11, 6, 5,5 Hz) , 1 , 98 -2,15 (1H, m) , 2,55 (2H , Ρ , J : = 7,3 Hz) , 2, 61- -2,76 (2H, m ) , 3,39 (3H, s), , 3,78 (6H, d, J = = 11,0 Hz) , 4, 02 (1H, , dd, J = 9,8, 5,5 Hz), 4,23 ( :ih, dd, J = = 9,8, 5,5 Hz) , 4, 62 (1H, s ) , 5,16 (2H, s), <\ O ΟΊ 1 13 ( :5H, m) , 7,24 ( 1H, d , J = 1,2 Hz) . ESIMS (+): 618 [M+H]+. <Exemplo de Referência 37> (S) - 2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-propilfeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 97]
O produto alvo (112 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 22 (100 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de 2Η (CDC13, 400 MHz) : δ 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz) 1,35 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,51-1,61 (2H, m) , 1,75 (1H, ddd J = 13,4, 11,6, 5,5 Hz) , 1,97-2,13 (1H, m) , 2,48 (2H , t 98 J = 7, 3 Hz) , 2, 61- 2, 76 (2H, m) , 3,39 (3 H, S) , 3,78 (6H, d J = 11 ,0 Hz) , 4, , 02 ( 1H, dd, J = 9,8, 5,5 Hz) , 4,23 (1H, dd J = 9, 8, 5,5 Hz ) , 4, 62 (1H, s) , 5,16 (2H, s) , 7,05-7 ,13 (5H m) , 7, 24 (1H, d, J = 1,2 Hz) . ESIMS (+): 632 [M+H]+. <Exemplo de Referência 38> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 98]
0 produto alvo (86 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 23 (132 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN t—1 d) H (CDCI3, 400 MHz) : δ 1, 19 (6H, t, J = 7, ,3 Hz) 1, 35 (3H, s) , 1,44 (9H, s) , - 1,7 '5 (1H, ddd, J = 13 ,4 r 12,2 5, 5 Hz) , 2,00- -2,15 (1H, m) , 2, 61 -2, 76 (2H, m) , 2,· 76- 2, 87 (1H m) r 3, 39 (3H, s) , 3,78 (6H, r d, J = 11,0 Hz), 4, 02 ( 1H, , dd J = 9,8, 5, 5 Hz) , 4,23 (1H, dd, J = 9,8, 5,5 Hz) t 4, 62 (1H s) r 5,16 (2H, s), 7 , 05-7 ,13 (5H, m) , 7 ,23 (1H, d , J = 1, 8 Hz) . ESIMS ( + ) : 632 [M+H]+. 99 <Exemplo de Referência 39> (S) - 2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-ciclopropil-2-metoximetoxifeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 99]
0 produto alvo (144 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 24 (122 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de ΤΗ (CDCls, 400 MHz) : δ 0 > 01 co (2H , dt, • J = 6,7, 4, 9 Hz ) , 0,80 -0, 90 (2H, m) , - 1, 35 ( 3H, s) , 1,44 (9H, s) , 1, 69- -1, 85 (2H, m) , 1, 96- -2 ,14 (1H , m) r 2, 61- 2,76 (2H, m) , 3,38 (3H, s) , 3, 78 (6H, d, J = 11,0 Hz) r 4, 02 (1H, dd, J = 9,8, 5, 5 Hz) , 4, 22 (1H, dd, J = 9,8, 5, 5 Hz ) , 4, 62 (1H, s) , 5, 14 (2H, s) , 6, 96 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 H: z) , 7, 00 (1H, d , J = = 1,8 Hz) , 7, 03- -7, 13 (3H, m) , 7, ,23 (1H, d, J = 1,8 Hz) . ESIMS (+): 630 [M+H]+. 100 <Exemplo de Referência 40> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-metoxifeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 100]
0 produto alvo (89 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 25 (110 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de (CDCls, 400 MHz) : δ 1,34 (3H, s) , 1, 43 (9H, s) 1, 73 (1H, ddd, , J = 13 ,4, 11,6 , 5,5 Hz) , 1, 99- -2, 09 (1H, m) 2, 64 (1H# td, J = 13 ,4, 5 ,5 Hz) , 2 , 68 (1H, ' td. , J = 13 v4 5, 5 Hz) , 3,77 (3H, s) , 3, 77 (3H, , d, J = 11 , 0 Hz) r 3, 78 (3H, d J = 11,0 Hz) , 4,00 (1H, dd, J = 9,8, 4, 9 Hz) , 4 ,20 (1H, dd J = 9,8, 4, 9 Hz) , 4,61 (1H, s) , 6, 05 (1H, , s) , 6, , 91 (1H, dd J = 7, 9, 1,8 Hz) , 6, 97 (1H, dd, J = 8, 6, 3 ,1 Hz) r 7,01 (1H, d J = 7, 9 Hz) , 7 , 02 (1H, d, J = 3,1 Hz) , 7, .06 (1H, d J = 1,8 Hz) , 7 , 08 (1H, d, J = = 8, 6 Hz) . ESIMS (+): 576 [M+H]+. 101 <Exemplo de Referência 41> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-etoxi-2-hidroxifeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 101]
O produto alvo (108 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 26 (146 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 1,34 (3H, s) , 1, 39 (3H , t, J = 7,3 Hz) , 1,43 (9H, s) , 1,73 (1H, ddd , J = 14 ,1, 12,2, 5,5 Hz) , 1, 99 -2,09 (1H, m) , 2,64 (1H, td, J = 13, 4, 5, 5 Hz) , 2, 68 (1H :, td, J = 13,4 , 5,5 Hz), 3,77 (3H , d, J = 11, 0 Hz) , 3,78 (3H , d, J = 11,0 Hz), 3, 97 (2H, q, J = 7,3 Hz) r 4,00 (1H, dd, J = 9,8, 4, 9 Hz) , 4,20 (1H, dd, J = 9, 8, 4, 9 Hz) , 4, 61 (1H, s) , 6, 04 i (1H, - s) , 6,91 (1H, dd, J = 7,9, 1, 8 Hz) , 6, 96 (1H, dd, J = 8, 6, 2,4 Hz), 7, 00 (1H, d, J = 8, 6 Hz) r 7, 02 (1H, d, , J = 2,4 Hz) , 7,05 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7, 08 (1H , d, J = 7, 9 Hz) . ESIMS (+): 590 [M+H]+. 102 <Exemplo de Referência 42> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropoxifeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 102]
0 produto alvo (90 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 27 (129 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de (CDC13, 400 MHz) : δ 1, 30 (6H, d, j = t—1 H z) - 1,34 (3H, s), 1,43 (9H, s) , 1,73 S ( 1H , ddd, J = 13, 4, 1 .1 ,0, i—1 vo Hz), 1,98-2,10 (1H, m) , 2,59 -2, 75 (2H, m) , 3, 77 (3H t d, J = 11,0 Hz), 3,78 (3H, d, r J = 11 , 0 Hz) r 4,00 (1H, dd, J = 9,8, 4,9 Hz), 4,20 (1H, dd, J ^ 9,8, 4 ,9 Hz) , 4,36- 4 ,4' \—1 m) , 4,60 (1H, s), 6,04 (1H, s) t 6, 90 i (1H, dd, J = 7 i 9, 2,4 Hz), 6,95 (1H, dd , J = 9 ,2, 2,4 Hz ) , 6, 99 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 7, 04 (1H, d, J = 2, 4 Hz) r 7, 06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = V, 9 Hz) ESIMS ( + ) : 604 [M+H]+. 103 <Exemplo de Referência 43> (S)-4-[4-(5-benziloxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-t-butoxicarbonilamino-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 103]
O produto alvo (158 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 28 (132 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de (CDC13, 400 MHz): δ 1,34 (3H, s) , 1,43 (9H, S) , 1,74 (1H, ddd , J = 13,4, 12,2 , 5, 5 Hz) , 1 , 95-2 ,14 (1H, m) , 2,59 -2,73 (2H, m) , 3,77 (3H, d, J = 11, 0 Hz) , 3,78 (3H , d, J = 11,0 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 9, 8, 4, 9 Hz) , 4,21 (1H, dd, J = 9,8, 4,9 Hz), 4, 61 (1H, s) , 5, 01 (2H, s) , 6,06 (1H, s) , 6,89 (1H, dd, J = 7,9, 1, 8 Hz), 7, 00 (1H, d. , J = 9,2 Hz) , 7, 04 (2H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz) , 7, 08 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 7, 10 (1H, d, J = 2, 4 Hz), 7, 30-7,43 (5H , m) . ESIMS (+) : 652 [M+H]+. 104 <Exemplo de Referência 44> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(2-t-butoxicarboniloxi-5-clorofeniltio)-2-clorofenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 104]
O produto alvo (105 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 30 (94 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de ΤΗ (CDCla, 400 MHz) : δ 1,36 (3H, s) , 1,45 (9H, s) , 1,53 (9H, s), 1,78 (1H, ddd, J = 13,4, 11,6, 5,5Hz), 2,05-2,17 (1H, m) , 2, 65-2,79 (2H, m) , 3,78 (3H, d, J = 1,0 Hz), 3,79 (3H, d, J = 11,0 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 9,8, 4,9 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 9,8, 4,9 Hz), 4,64 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,4Hz) , 7,16-7,21 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,4 Hz). ESIMS (+): 680 [M+H]+. 105 <Exemplo de Referência 45> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(2-t-butoxicarboniloxi-5-triluorometilfeniltio)-2-cloro-fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 105]
O produto alvo (80 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 31 (90 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. ΤΗ MMR (CDC13, 400 MHz) : δ 1 , 36 (3H, s) , 1, 44 (9H, s) , 1, 54 (9H, s) , 1 ,78 (1H, ddd, J = 13, 4, 12,2, 5, , 5 Hz) , 2, 06- -2, 18 (1H, m) , 2 , 65-2,80 (2H, m) , 3, 78 (3H, d, J = 11,0 Hz) , 3, 79 (3H, d, J = 11,0 Hz), 4 , 03 (1H, dd, J = = 9, 8, 4, 9 Hz) , 4, 23 (1H, dd, J = 9,8, 4,9 Hz) , 4 , 63 (1H, s ) , 7,19 (2H, r d, J = 1,2 Hz) , 7,30 (1H, d, J = 8, 6 Hz) r 7,39 (1H, d, J = 1,2 Hz) , 7,46 (1H, d, J = 1, 8 Hz) , 7, 53 (1H , dd, J = 8, 6, 1,8 Hz) . ESIMS ( + ) : 714 [M+H] + . 106 <Exemplo de Referência 46> (R) -2-alil-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-butano [Fórmula 106]
O produto alvo (350 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 33 (473 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de 1 H (CDC13, 400 MHz): δ 1,43 (9H# . £ 0 , 1,75- -1,78 (1H, m) , 1, 90 -2,C >3 (1H , m) , , 2, 41-2,55 (2H, m) , 2, 64- -2,75 (2H, m) , 3, 78 (6H, d, J = 11, 0 Hz) , 4,08 (1H, dd, J = 9, 8, 4, 9 Hz) , 4, 19 \—1 dd, , J = 9, 8, 4, 9 Hz), 4, 58 (1H, s] 1 , 5, 18 (1H, s) , 5,21 (1H, d, J = = 6 , 1Hz) , 5 ,73-5,87 (1H, m) , 6, , 80 (1H, s) , 6, 90 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz) , 7,09 ( 1H, d , J = 1,8 Hz) , 7,12 (1H , d, J = 7, 9 Hz ) , 7,15 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7 , 63 (1H, dd, J = 8, 6, 1,8 Hz) , 7, 80 (1H, d, J = 1, 8 Hz) . ESIMS (+): 640 [M+H]+. 107 <Exemplo de Referência 47> (S) - 2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(2-t-butoxicarboniloxi-5-trifluorometilfeniltio)-2-clorofenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbutano [Fórmula 107;
O produto alvo (222 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 34 (209 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : : δ 0, 96 (3H , t, J = 7,3 Hz) , 1, 31· -1,42 ( 3H, m) , 1,44 (9H, s) , 1,54 (9H , s) , 1,59- 1,72 (1H, m) r 1,75- i, 85 (1H, m) , 1, 95- -2, 11 (1H, m) , 2,6 6- -2,74 (2H, m) , 3, 78 (3H, d , J = 1 1,0 Hz ;), 3, • 79 ( 3H, d , J = 11,0 Hz) , 4, 11 (1H dd f J = 9, 8, 4, 9 Hz) , 4,25 (1H, dd, J = 9, 8, 4, 9 Hz) , 4,51 (1H, s) , 7, 19 (2H, d, J = 1, 8 Hz ), 7, 30 1 :ih, d, J = 7, 9 Hz) , 7, 39 (1H, s ) , 7,46 (1H, d, J = 1, 8 Hz) , 7, 53 (1H , dd, J = 7,9, 1,8 Hz) . EIMS (+): 742 [M+H]+. 108 [Exemplo 1]
Mono éster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-metilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 108]
nh2
Foi adicionado iodotrimetilsilano (97 pL) , gota a gota, em arrefecimento em gelo e sob uma atmosfera de árgon a uma solução do composto do Exemplo de Referência 35 (84 mg) em acetonitrilo (1,4 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada em arrefecimento em gelo, durante 30 minutos. Então, foi adicionada água (10 mL) à solução de reacção, e a solução de reacção foi então novamente agitada em arrefecimento em gelo durante 30 minutos. Os cristais precipitados foram então removidos por filtração, lavados exaustivamente com água e acetato de etilo, e depois secos para obter o produto alvo (42 mg) como um pó branco. Rotação óptica: [a]D24 -8,32 (c 0,50, MeOH) . RMN de ΧΗ (DMSO-de-dTFA, 400 MHz) : δ 1,27 (3H, s) , 1,69-1,85 (2H, m) , 2,17 (3H, s) , 2,66 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 11,0, 4, 9H) , 3,92 (1H, dd, J = 11,0, 4,9 Hz), 6,86 (1H, d J = 8,6 Hz), 7,01-7,10 (4H, m) , 7,25 (1H, d, J = 8,6 Hz). HRESIMS ( + ) : 432,07951 (432,08013 calc. para Ci8H24C1N05PS) .
Análise elementar: C medido 47,06%, H 5,35%, N 2,95%, calc.
109 [Exemplo 2]
Monoéster do ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-etil-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 109]
0 produto alvo (65 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 36 (114 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [a]D25 -9, 94 (c 0,50, MeOH) . RMN de ΤΗ (DMSO-d5-dTFA, 400 MHz) : δ 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1, 27 (3H, s) , 1, KO OO \—1 1 Γ"~ (2H, m) r 2,47 (2H, q, J = 7 ,3 Hz) , 2, 66 (2H, t, J = = 8,6 Hz) , 3, 86 ( 1H, dd J = O 1—1 \—1 , 4 , 9 Hz) , 3, 93 (1H, dd, J O 1—1 \—1 II 4, 9 Hz) r 00 00 tjD (1H, d, J = 7 , 9 Hz) , 7, 04 (2H, dd, J = 7,9, 1, , 8 H 2 :) , 1 O 1 14 ( 2H, m) , 7, 25 (1H, d, J = 8, 6 Hz ) · HRESIMS ( + ) : 44 6, 09569 (446 ,09578 cal c. para
Ci9H26C1N05PS) Análise elementar: C medido 48, 89%, H 5,66%, N 2,75%, calc. para C19H25CINO5PS. H20 C 49,19%, H 5,87%, N 3,02%. 110 [Exemplo 3]
Monoéster do ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-propilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 110]
NH2 O produto alvo (60 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 37 (112 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [ot] D25 -9, 8 6 (c 0,50, MeOH) . RMN de (DMSO-dg-dTFA, 400 MHz) : δ 0,82 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, s), 1, 43-1,56 (2H, m) , 1, 68-1, 85 (2H, m) , 2,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 2,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 11,0, 4,9 Hz), 3,92 (1H, dd, J= 11,0, 4,9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,00-7,11 (4H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz). HRESIMS ( + ) : 460,11106 (460, 11143 calc. para C2oH28C1N05PS) lll [Exemplo 4]
Monoéster do ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 111]
0 produto alvo (40 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 38 (86 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [oí]d25 -8,12 (c 0,50, MeOH) , RMN de (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) ; δ 1,12 (6H, d, J = 6, 7 Hz), 1,27 (3H, s) , , 1,67-1,87 (2H , m) , 2,66 (2H, t, J = 8,6 Hz) , 2,74 -2, 81 (1H , m) , 3,86 (1H, dd, J = 11,0, 4 , 9 Hz) , 3,93 (1H, dd, J = 1 1,0, 4,9 Hz), 6 ,89 (1H, d, J = 7, 9 1 lz) , 7, 03 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz), 7,05 ( 1H, s) , 7,11-7,17 (2H, m) , 7 ,25 (1H , d, J = 7, 9 Hz) . HRESIMS ( + ) : 460 ,11124 (460, 111 43 calc. para C2oH28C1N05PS) Análise elementar: C medido 50,13%, H 5,88%, N 2,72%, calc. para C20H27CINO5PS. H20 C 50,26%, H 6,12%, N 2,93%. 112 [Exemplo 5]
Monoéster do ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-ciclo-propil-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 112]
0 produto alvo (99 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 39 (144 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [a]D25 -8,15 (c 0,50, MeOH) . RMN de 1H (DMSO- d6 -dTFA, 400 MHz) : δ 0,52 (2H, dt, J = 6,1, 4,3 : Hz) , 0,80-0, 86 (2H, m) , 1,28 (3H, s), 1,67-1,86 (3H < m) , 2, 66 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 11,0, 4, 9 Hz) , 3, 93 (1H, dd, J = 11,0, 4,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 6,96 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz) , 7, 01 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7,04 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,11-7,17 (2H , m) , 7,25 (1H, d, J = 7,9 Hz). HRES IMS ( + ) : 458,09631 (458, 09578 calc. para C20H26CINO5PS) . 113 [Exemplo 6]
Monoéster do ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-metoxifeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 113]
0 produto alvo (50 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 40 (89 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [oí] D25 -8,31 (c 0,50, MeOH) , RMN de TH (DMSO-d6- dTFA, 400 MHz) : δ 1,23 (3H, s), 1, 64-1,84 (2H, m) , 2,66 (2H, t, J = 7, 9 Hz) , 3, 63 (3H, s), 3,76 (2H, d, J = 11, 0 Hz) , 6,73 (1H, d, J = 3,1 Hz) , 6,83 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz) , 6,87 (1H, d, J = 8,6 Hz ) , 7,08 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9 Hz). HRESIMS ( + ) : 448, 07498 (4448,07505 calc. para Ci8H24C1N06PS) Análise elementar: C medido 45,69%, H 5,08%, N 2,96%, calc. para CisHzsCINOePS. 1,2 H20 C 46, 06%, H 5,45%, N 2,98%. 114 [Exemplo 7]
Monoéster do ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-etoxi-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 114]
0 produto alvo (72 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 41 (108 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [oí]d25 -8,50 (c 0,50, MeOH) . RMN de XH (DMSO-de-dTFA, 400 MHz) : δ 1,23 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1, 28 (3H, s) , 1,70-1, 88 (2H, m) , 2,68 (2H, t, J = 7, 9 Hz) , 3, 87 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3, 88 (1H, dd, J = 11,0, 4, 9 Hz) , 3, 93 (1H, dd, J = 11,0, 4,9 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 6, 83 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz) , 6,86 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 7,11 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9 Hz). HRESIMS (+): 462,09023 (462,09070 calc. para
Ci9H26C1N06PS) Análise elementar: C medido 47,55%, H 5,32%, N 2,55%, calc. para CigHzsClNOgPS. H20 C 47,55%, H 5,67%, N 2,92%. 115 [Exemplo 8]
Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropoxifeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 115]
NH2 0 produto alvo (41 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 42 (90 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [a]D25-8,51 (c 0,50, MeOH) . RMN de ΤΗ (DMSO-de-dTFA, 400 MHz) : δ 1,16 (6H, d, J = 6, 1 Hz), 1,28 (3H, s), 1,71-1,86 (2H, m) , 2,68 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,88 (1H, dd, J = H,0, 4,9 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 11,0, 4,9
Hz), 4,31-4,40 (1H, m) , 6,69 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8, 6 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9 Hz) . HRESIMS ( + ) : 476, 10592 (476, 10635 calc. para C2oH28C1N06PS) .
Análise elementar: C medido 49,21%, H 5,61%, N 2,72%, calc. para C20H27ClNO6PS. 0,7H2O C 49,17%, H 5,86%, N 2,87%. 116 [Exemplo 9]
Monoéster do ácido (S)-2-amino-4-[4-(5-benziloxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 116]
0 produto alvo (2 6 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 43 (59 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [oí] d25 -9,77 (c 0,50, MeOH) . RMN de ΤΗ (DMSO '-ds-dTFA, 400 MHz) : δ 1,27 (3H, s) , 1,68-1,86 (2H, m) , 2, 67 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 11,0, 4,9 Hz) , 3,92 ( 1H, dd, J = 11,0, 4,9 Hz) , 4, 95 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 3, 1 Hz) , 6, 85 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz) , 6,85 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,28-7,31 (6H, m). HRESIMS ( + ) : 524, 10694 (524, 10635 calc. para C24H28C1N06PS) .
Análise elementar: C medido 52,62%, H 5,05%, N 2,50%, calc. para C24H27C1N06PS. 1,2H20 C 52,83%, H 5,43%, N 2,57%. 117 [Exemplo 10]
Monoéster do ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-cloro-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 117]
O produto alvo (56 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 44 (105 mg) do mesmo modo gue no Exemplo 1.
Rotação óptica: [a]D25 -8,28 (c 0,50, MeOH) . RMN de XH (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : δ 1 ,29 (3H, s) , 1 0 Γ"~ 1 1 1, 90 (2H, m) , 2 ,70 (2H, t, J = 8 , 6 H z) , 3, 87 (1H, dd, J = 1 1, 0, 4, 9 Hz) , 3 , 94 (1H, dd, J = = 11 ,0, 4 , 9 Hz) , 6, 94 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, 08 (1H, d, J = : 2,4 Hz) r 7,1 9 (1H , dt, J = 7, 9, OO 1—1 Hz) t 7,23 (1H, dt, J = 8 ,6, 2 ,4 Hz) , 7,26 (1H, t, J = 8,5 Hz) , 7, 33 (1H, d, J = 7, 9 Hz) . HRESIMS ( + ) : 452,02541 (452,02551 calc. para C17H21Cl2N05PS)
Análise elementar: C medido 43,98%, H 4,46%, N 3,15%, calc. para C17H20CI2NO5PS. 0,5 H20 C 44, 26%, H 4,59%, N 3,04%. 118 [Exemplo 11]
Monoéster do ácido (Sj-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 118]
nh2 0 produto alvo (30 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 45 (71 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [oí]d24 -7,12 (c 0,50, MeOH) . RMN de 1H (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : δ 1,28 (3H, s) , 1,71-1,88 (2H, m) , 2,70 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 11,0, 4,9 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 11,0, 4,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz). HRESIMS (+): 486,05108 (486, 05187 calc. para C18H21CIF3NO5PS) Análise elementar: C medido 42,61%, H 4,00%, N 2,76%, calc. para C18H20CIF3NO5PS. H20 C 42,91%, H 4,40%, N 2,78%. 119 [Exemplo 12]
Monoéster do ácido (R)-2-alil-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-butilfosfórico [Fórmula 119]
0 produto alvo (89 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 46 (156 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotaçao optica: [a]D -7,41 (c 0,50, MeOH). RMN de ΤΗ (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : δ 1, 65-1,73 (2H, m) , 2,39 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2, 66-2,74 (2H, m) , 3, 42-3, 53 (2H, m) , 5,19 (1H, dd, J = 10,4, 1,8 Hz), 5,24 (1H, dd, J = 17,1, 1.8 Hz), 5,55 (1H, s), 5, 75-5, 88 (1H m) , 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (3H, br s) . HRESIMS ( + ) : 512, 06693 (512,06752 calc. para C20H23CIF3NO5PS)
Análise elementar: C medido 45,80%, H 4,08%, N 2,61%, calc. para C20H22CIF3NO5PS. 0,5H2O C 46,12%, H 4,45%, N 2,69%. 120 [Exemplo 13]
Monoéster do ácido (SJ-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico [Fórmula 120]
nh2 O produto alvo (50 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 47 (122 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [a]D25- 7 , 67 (c 0,50, MeOH) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : δ 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-1,40 (2H, m), 1,54-1,66 (2H, m), 1,70-1,82 (2H, m), 2,61-2,75 (2H, m) , 3, 86-3, 97 (2H, m) , 7,10 (1H, d, J = 7,9
Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz) . HRESIMS ( + ) : 514,08255 (514,08317 calc. para C2oH25C1F3N05PS) . 121 <Exemplo de Referência 48> 2-Cloro-4-(2-metoxifeniltio)benzaldeído [Fórmula 121]
•CHO
,CI 0 produto alvo (5,50 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir 2-metoxibenzenotiol (2,80 g) e 2-cloro-4-fluorobenzaldeido (3,17 g) com base nas mesmas operacções experimentais que no Exemplo de Referência 1 do documento WO 03029205. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 3,83 (3H, s), 6, 98-7, 08 (4H, m) , 7,49 (1H, td, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,34 (1H, s). EIMS (+): 278 [M]+. <Exemplo de Referência 49> [2-Cloro-4-(2-metoxifeniltio)fenil]acetaldeido [Fórmula 122]
-CHO 122 0 produto alvo (5, 60 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 48 (5,50 g) com base nas mesmas operações experimentais que no Exemplo de Referência 326 do documento WO 04074297. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 3,80 (2H, d, J = 1,8 Hz) , 3, 86 (3H, s) , 6, 92-6, 99 (2H, m) , 7,12 (2H, d, J = 1,8 Hz) , 7,29 (2H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz) , 7,35 (1H, td, J = 7,9, 1,8 Hz) , 9, 73 (1H, t, J = 1,8 Hz) . EIMS ( + ) : 292 [M]+. <Exemplo de Referência 50> 2-Cloro-1-(2-iodoetil)-4-(2-metoxifeniltio)benzeno [Fórmula 123]
0 produto alvo (5,40 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 49 (5,60 g) com base nas mesmas operações experimentais que no Exemplo de Referência 327 do documento WO 04074297.
RMN de ΤΗ (CDCla, 400 MHz) : δ 3,25 (2H, ddd, J = 8,6, 6,7 1,8 Hz) , 3,34 (2H, ddd, J = 8,6, 6,7, 1, , 8 Hz) , 3,86 (3H, s) 6,90-6, 96 (2H, m) , 7,10 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,14 (1H 123 d, J = 7,9 Hz), 7,21-7,26 (2H, m) , 7,32 (1H, td, J = 7,9, 1,8 Hz) . ETMS (+): 404 [M]+. <Exemplo de Referência 51> (2S,5R)-2-[2-cloro-4-(2-metoxifeniltio)fenil]etil-3,6-dimetoxi-2-etil-5-isopropil-2,5-di-hidropirazina [Fórmula 124]
O produto alvo (843 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 50 (1,23 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 1. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 0,71 (3H r d/· J = 6,7 Hz) , 1,09 (3H, d, J = 6,7 Hz) , 1,36 (3H, s), 1, 80 (1H, ddd, J = 12,8, 11, 6 , 4, 9 Hz) , 2,11 (1H, ddd, J = 12,8 r 11,6, 4, 9 Hz) , 2,21 -2,33 (1H, m) , 2 ,38 (1H, ddd, J = = 12, 8, 11,6, 4, 9 Hz) , 2,46 (1H ddd, J = 12, 8, 11, 6, 4,9 Hz) , 3, 68 (3H, s), 3, 69 (3H, s) , 3, 87 (3H, s), 3,99 (1H, d, J = 3,7 Hz) , 6, 85-6, 93 (2H , m) , 7,07 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 7 ,11 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz) , 7,12 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,22-7,26 (2H, m) . ESIMS (+): 475 [M+H]+. 124 <Exemplo de Referência 52>
Metil (S)-4-[2-cloro-4-(2-metoxifeniltio)fenil]-2-t- butoxicarbonilamino-2-metil butirato [Fórmula 125]
0 produto alvo (457 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 51 (542 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3. RMN de 1H (CDCls, 41 30 MHz ) : δ 1,45 (9H, s) , 1, 58 (3H, s) , 2, 11 (1H, ddd, J = 13,4, , 11 , 6, , 4, 9 Hz), 2,38 (1H, br s) , 2,52 (1H, td, J = 12,8, 4, 9 Hz) , 2 :, 67 (1H, td, J = 12, 8, 4, 9 Hz) , 3, 74 (3H, s) , 3, 86 (3H, S) , 5, 41 (1H, br s) , 6, 91 (2H , td, J = V, 9, 1,8 Hz) , 7,08 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 7,10 ' (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,14 (1H, td, J = 7 ,9, 1, 8Hz), 7,28 (2H, td, J = 7,9, 1,8 Hz) . ESIMS (+) : 480 [M+H]+. 125 <Exemplo de Referência 53> (S) - 2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoxifenil-tio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 126]
0 produto alvo (457 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 52 (542 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5. RMN de (CDC1 3, 400 MHz) : δ 1 ,25 (3H, S ), 1,44 (9H, s ) , 1,81 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2 , 4, 9 Hz ) , 2, 06 ( 1H, ddd, J = 13,4, 12,2 , 4,9 Hz) , 2,68 i [1H, td, J = 12,8, 4 , 9 Hz) , 2,75 ( 1H , td, J = 12,8, 4, 9 Hz), 3, , 63-3 ,75 (2H, m) , 3, 87 (3H, s) , 4, 09 (1H, br s ) , 4, 68 (1H, s), 6, 91 (2 H, r td, J = 7, 3, 1,2 Hz), 7, 09 -7,18 (3H, m) , 7,28 ( ;iH, dd , J = = 7,3 f 1, 2 Hz) r · ESIMS (+) : 452 [M+H]+. 126 <Exemplo de Referência 54> (S) - 2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(2-t-butoxicarboniloxi-feniltio)-2-clorofenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 127]
Foi obtido um composto de O-butoxicarbonilo (363 mg) foi obtido fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 53 (457 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 30. Depois, o produto alvo (169 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir este composto O-butoxicarbonilo (199 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de (CDC1 3, 400 MHz) : δ 1,35 (3H, s) , 1,44 (9H, s) , 1,52 (9H, s ) , 1,76 (1H, ddd, J = 13,4, n,o, 5,5Hz), 2 , 02-2 ,16 (1H, m) , 2, 61- 2,77 (2H, m) , 3,78 (3H, d, J = = 11, 0Hz) , 3,79 (3H r d/· J = 11 , OH z) , 4, . 02 ( 1H, dd, J = 9, 8 , 5,5 Hz) , 4,22 (1H, dd, J = CO 5 ,5 Hz) , 4, 63 (1H , s) , 7,09- -7, 17 (2H, m) , 7,19 (2H r d/· J = 7, 9 H z) , 7, 27-7 , 35 (3H, m) . ESIMS (+): 646 [M+H]+. 127 [Exemplo 14]
Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-feniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 128]
0 produto alvo (80 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 54 (199 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [a]D27 -9, 06 (c 0,50, MeOH) . RMN de XH (DMSO-d6- -dTFA, 400 MHz) : δ 1,26 (3H , s) , 1 , 66-1 , 85 (2H, m) , 2, 65 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3, 84 (1H, dd , J = 11 ,0, 5, 5 Hz) , 3, 91 (1H , dd, J = 11,0, 5, 5 Hz) , 6, 81 (1H, t, J = 7,3 H5 0 , 6, 94 (1H, d, J = 7,3 Hz ), 7, 06 (1H, d, J = 7,3 Hz, 7,07 (1H, s) , 7,21 (2H, d, J = : 7,9 Hz) , 7 , 25 (1H, d, J = 7,9 Hz). HRESIMS (+): 418,06445 (418,06448 calc. para C17H22CINO5PS) Análise elementar: C medido 47,91%, H 4,94%, N 3,21%, calc. para C17H2iC1N05PS . 0,4H2O C 48, 04%, H 5,17%, N 3,30%. 128 <Exemplo de Referência 55> 6-t-butildimetilsililoxi-1,3-benzoxatiol-2-ona [Fórmula 129]
TBSO
Foram adicionados imidazole (972 mg) e t-butilclorodimetilsilano (2,15 g) a uma solução de 6-hidroxi-1, 3-benzoxatiol-2-ona (2,00 g) em N,N-dimetilformamida (60 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, durante 4 horas, à temperatura normal. Foi adicionada água à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e, depois, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano : acetato de etilo = 20 : 1) para obter o produto alvo (3.00 g) como um óleo incolor. RMN de 1H (CDC13, 400 MHz) : δ 0,20 (6H, s) , 0,98 (9H, s) , 6,77 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz) . CIMS (+): 283 [M+H]+. 129 <Exemplo de Referência 56> 5-t-butildimetilsililoxi-2-hidroxibenzenotiol [Fórmula 130]
TBSO
O produto alvo (2,72 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 55 (3,00 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 16. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 0,16 (6H, s), 0,97 (9H, s), 3,06 (1H, s), 5,73 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,6 Hz). CTMS (+): 257 [M+H)+. <Exemplo de Referência 57> (S) - 2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(5-t-butildimetil-sililoxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 131]
NHBoc 130 0 produto alvo (633 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 5 (800 mg) e o composto do Exemplo de Referência 56 (627 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de XH (CDCls, ' 100 MHz) : δ 0,17 (6H , s) , 0,97 (9H, s) , 1,23 (3H, s) , 1,43 (9H, s), 1, 77 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 5, 5 Hz) , 2, 00 (1H, , ddd, J = 13,4 , 12,2, 5, 5 Hz) , 2,58- -2,76 (2H, m) , 3, 65 (1H, , dd, J = 11,6, 4, 9 H lz) , 3 ,70 (1H, dd, J LI, 6, 7, 3 Hz) , 4,07 (1H , br s) , 4,65 (1H, s) , 6, 05 (1H, s) , 6, 90 (2H, td, J = 8,6, 2,4 Hz) , 6,94 (1H, d J = 8,6 Hz) , 6, 98 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7,03 1 :ih, d, J = 2,4 Hz) , 7,10 (1H , d, J = 8,6 Hz) . ESIMS (+): 568 [M+H]+. <Exemplo de Referência 58> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(5-t-butildimetilsilil-oxi-2-metoximetoxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 132]
Foram adicionados carbonato de potássio (185 mg) e éter clorometil metilico (102 pL) em arrefecimento em gelo a uma solução do composto do Exemplo de Referência 57 (760 mg) em 131 acetona (13,4 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, durante 3 horas, sob arrefecimento em gelo. Foi adicionada água à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem e, depois, seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 sulfato de sódio anidro foi removido por filtração, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o produto alvo (639 mg) como um óleo incolor. RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): δ O O 8 (6H r s), 0,91 - (9H, s) , 1,25 (3H, s) , 1,44 (9H , s ), 1,80 (1H, ddd, j = 13,4, 12,2, . 5,5 Hz) , 2, 02 (1H , ddd, J = 13,4, 12, 2, 5 ,5 Hz) , 2, 69 (1H, td, J = 12,8, 4, 9 Hz) , 2 ,76 (1H, td, J = 12 00 Hz) , 3, 45 (3H, s) r 3, 67 (1H, dd, J = 11,6, 4, 9 Hz) , 3, .72 (1H, dd, J = : LI, 6, V, 3 Hz) , 4,08 (1H, br s) , 4,68 (1H, s ), 5,13 (2H, s) , 6, 53 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,8 Hz) . ESIMS (+): 612 [M+H]+. 132 <Exemplo de Referência 59> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-hidroxi-2-metoximetoxifeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 133]
Foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio - tetra-hidrofurano (1,0 mol/L, 1,0 mL) em arrefecimento em gelo a uma solução do composto do Exemplo de Referência 58 (639 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, durante 30 minutos, sob arrefecimento em gelo. Foi adicionada água à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obter o produto alvo (486 mg) como um óleo incolor. RMN de XH (DMSOdg, 400 MHz) : 51,17 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1, 65-1,77 (1H, m) , 1,81-1,95 (1H, m) , 2,60 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,29 (3H, s) , 3,36-3,41 (2H, m) , 4,72 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,08 (2H, s) , 6,28 (1H, s), 6,42 (1H, d, 133 J : = 3,1 Hz) , 6, 63 \—1 dd, J = 9, 2, 3,1 Hz) , 5, 98 (1H, d, J : = 9,2 Hz) , 7,22 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz) , 7,28 (1H, d, J = = 1,8 Hz) , 7,30 ( 1H, d, J = 7, 9 Hz) r 9,24 (1H, s) . ESIMS (+):498 [M+H]+. <Exemplo de Referência 60> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-trifluorometanossulfoniloxifeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 134]
Sob uma atmosfera de árgon, foram adicionadas trietilamina (273 pL) e N-feniltrifluorometanosulfonimida (366 mg) em arrefecimento em gelo a uma solução do composto do Exemplo de Referência 59 (486 mg) em cloreto de metileno (5 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, durante 2 horas, à temperatura normal. Foi adicionada água à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem e, depois, seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e, depois, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de 134 etilo = 2:1) para obter o produto alvo (586 mg) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 1,26 (3H, s) , 1,45 (9H, s) , 1,84 (1H, ddd, J = 14,1, 12,2, 5,5 Hz), 2,06 (1H, ddd, J = 14,1, 12,2, 5,5 Hz), 2,74 (1H, td, J = 12,8, 4,9 Hz), 2,81 (1H, td, J = 12, 8, 4, 9 Hz) , 3 ,47 (3H, s) , 3, 68 (1H, dd, J = H,6, 4, 9 Hz) , 3 ,73 (1H, dd, J = = 11, , 6, 7 ,3 hz; ) , 4,08 (1H, br s) , 4, 69 (1H s: ) , 5, 24 (2 H, S) , 6,78 (1H, d, j - 3,1 Hz) , 7, •05 (1H, dd, J = 9, 2, 3 , 1 Hz), 7,16 (1H, d, J : = 9, 2 Hz), 7 ,27 (2h, d, J = 1,8 Hz) , 7, 43 (1H, d, J = 1, 8 Hz) ESIMS (+): 630 [M+H]+. <Exemplo de Referência 61> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-ciano-2-metoximetoxifeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 135]
NHBoc
Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionado 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (17,6 mg) a uma solução de tetraquistrifenilfosfina paládio (0) (36,7 mg) em N,N-dimetilformamida (1,6 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, durante 10 minutos, à temperatura normal. Depois, foram adicionados 135 cianeto de zinco (74,5 mg) e o composto do Exemplo de Referência 60 (200 mg) à solução de reacção, e a solução de reacção foi agitada, durante 4 horas, a 80 °C. Depois, foram ainda adicionados tetraquistrifenilfosfina paládio (0) (36,7 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (17,6 mg), e cianeto de zinco (74,5mg) à solução de reacção e a solução de reacção foi agitada, durante 2 horas, a 80 °C. Foi adicionada água à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 sulfato de sódio anidro foi removido por filtração, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o produto alvo (97 mg) como um óleo incolor. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 1,26 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,84 (1H, ddd, J = 14 , 1, 12,2, 5,5 Hz) , 2, 07 ( 1H, ddd, J = 14, 1, 12,2 , 5,5 Hz) , 2, 69-2 , 85 (2H, m), 3, 47 (3H, s) , 3, 6 6-3, 75 (2H, m) , 4,06 (1H br s) , 4,69 (1H s) , 5 ,24 (2H , s) i , 6, 78 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,0 5 C 1H, dd, J = 9, 2, 3,1 Hz) , 7, 16 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 7,27 (2H , s), 7,43 (1H, d, J = 1,2 Hz) . ESIMS (+) : 490 [M+H]+. 136 <Exemplo de Referência 62> (S)- 4 —[4 —(5-acetil-2-metoximetoxifeniltio)-2-clorofenil]-2-t-butoxicarbonilamino-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 136]
Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionado 1,3'-bis(difenilfosfino)-propano (26,2 mg) a uma solução de acetato de paládio(II) (7,1 mg) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada durante 30 minutos à temperatura normal. Depois, foram adicionados trietilamina (44 pL), éter butilvinilico (205 pL), e uma solução do composto do Exemplo de Referência 60 (200 mg) em N,N-dimetilformamida (3,5 mL) à solução de reacção, e a solução de reacção foi agitada, durante 18 horas, a 80 °C. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amónio saturado à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem e, depois, seco sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano: acetato de etilo = 2:1) para obter o produto alvo (117 mg) como um óleo incolor. 137 RMN de 1H (CDC13, 400 MHz) : δ 1,25 (3H, s) , 1,44 (9H, s) , 1,81 (1H, ddd, J = 14, ,1, 12,2 , 5 ,5 Hz) , 2, 04 (1H, ddd, J = 14,1 12,2 , 5,5 Hz) , 2, 50 (3H, s) , 2,64-2, , 81 (2H , m) , 3, 38 (3H, s) 3, 63 -3,74 (2H, m) , 4 ,07 (1H( . br s) , , 4 , 68 (1H, s) , 5, ,27 (2H s) , 7,13-7 ,21 (3H , m) , 7, 31 (1H, d, J : = 1, 8 Hz) , 7,82 (1H , d J = 1,8 Hz) , 7 ,87 (1H , dd, J = 8,6, ] L,8 Hz) e ESIMS (+): 524 [M+H]+. <Exemplo de Referência 63> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-ciano-2-metoximetoxifeniltio)fenil]-1-dlmetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 137]
O produto alvo (62 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 61 (97 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 1 , 38 (3H, s) , 1, 45 (9H, s) 1, 82 (1H, ddd, J - 13, 4, 12,2, 5,5 Hz) , 2, 07- -2, 21 (1H, m) 2, 69- -2,84 (2H, m) , 3, 45 (3H, s) , 3,79 (3H, , d, J = 11, 0 Hz) 3, 80 (3H, d, J = 11,0 Hz) , 4, 04 (1H, dd, J = 9, 8, 5, 5 Hz) 4, 25 (1H, dd, J = 9,8, 5, 5 Hz) , 4, 65 (1H, s) , 5, .29 (2H, s) 138 J = 8,6 Hz), 7,25-7,27 (1H, J = 8,6, 1,8 Hz) . 7,15 (1Η, d, J = 1,8 Hz), 7,17 (1H, d, (2H, m), 7,42 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,46 ESIMS (+) : 615 [M+H]+ <Exemplo de Referência 64> (S)- 4 —[4 —(5-acetil-2-metoximetoxifeniltio)-2-clorofenil]-2-t-butoxicarbonilamino-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano [Fórmula 138]
0 produto alvo (112 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 62 (117 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de ·\ H (CDCls, 400 MHz) : δ 1,36 (3H, s) , 1,44 (9H, S) , 1,76 (1H, ddd, J= 13,4, 12,2, 5 ,5Hz), 1, 98- -2,17 (1H, m) , 2,50 (3H, s) , 2,64-2, 7 6 (2H, m) , 3,38 (3H, s) , 3,78 (3H, d, J = 11,0 Hz), 3, 79 (3H, d, J = 11,0 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 9,8, 4,9 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 9,8, 4, 9 Hz) , 4, 63 (1H, s) , 5,26 (2H, s), 7,16 (2H, S) r 7,20 (1H, t , J = = 7,9 Hz) , 7,29 (1H, s) , 7,84 (1H, d, J = 1 ,8 Hz) , 7,88 (1H, dd, J = 8, 6, 1,8 Hz) . ESIMS (+): 632 [M+H]+. 139 [Exemplo 15]
Monoéster do ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-ciano-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 139]
0 produto alvo (30 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 63 (62 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [a] D25 -6,74 (c 0,50, MeOH) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6- -dTFA, 400 MHz; ) : δ 1, 27 (3H, s) , 1 1—1 1, 87 (2H, m) , 2 ,70 (2H, t, J = 8,6 Hz) , 3, 86 (1H , dd, J = 11,0, 4, 9 Hz) , 3, . 93 (1H, dd, J = 11,0, 4, 9 Hz) , 7,04 (1H , d, j = 7, 9 Hz) , 7, 20 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz) , 7 ,26- -7,44 (2H, m) , 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz). HRESIMS ( + ) : 443,05981 (443, 05973 calc. para C18H21CIN2O5PS) 140 [Exemplo 16]
Monoéster do ácido (S)-4-[4-(5-acetil-2-hidroxifeniltio) -2-clorofenil]-2-amino-2-metilbutilfosfórico [Fórmula 140]
O
0 produto alvo (69 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 64 (112 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [a]D25 -9,53 (c 0,50, MeOH) . RMN de 2H (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : δ 1,27 (3H, s) , 1,68-1,86 (2H, m) , 2,43 (3H, s) , 2,68 (2H, t, J = 8, 6 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 11,0, 4,9 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 11,0, 4,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz). HRESIMS ( + ) : 460, 07487 (460, 07505 calc. para Ci9H24C1N06PS)
Análise elementar: C medido 47,44%, H 5,07%, N 2,59%, calc. para C19H23C1N06PS, H20 C 47,75%, H 5,27%, N 2,93%. 141 <Exemplo de Referência 65> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 141]
Foi obtido um sulfureto de difenilo fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 19 (400 mg) e o composto do
Exemplo de Referência 5 (554 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. Depois, o produto alvo (480mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir este sulfureto de difenilo do mesmo modo que no Exemplo de Referência 33. RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : 51,22 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,79 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 5,5 Hz), 2,01 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 5,5 Hz), 2,60-2,76 (2H, m) i , 3,61-3,73 (2H, m) , 4, 00 (1H, br s) , 4,65 ( 1H, s), 6,74 (1H , s), 6,91 (1H, dd, J = 7,9, 1, 8 Hz) , 7,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12- -7,18 (2H, m ), 7,63 (1H, dd, J = 8 ,6, 2,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,4 Hz). ESIMS (+): 506 [M+H]+. 142 <Exemplo de Referência 66> (S) - 2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-ol [Fórmula 142]
0 produto alvo (302 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 65 (300 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 58. RMN de 1H (CDC1; 3, 400 MHz ) : δ 1, 25 (3H , s) , . 1,44 (9H, s ) , 1,82 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, 5, 5 Hz ) , 2 ,06 (1H, ddd, J : 13,4, 12,2 , 5,5 Hz) , 2,66-2, 83 (2H, m] ) , 3,41 (3H , s) , 3, 65- -3, 74 (2H, m) , 4,03 (1H, br s) , 4, 67 ( ;ih r s) , 5,25 (2H, s) , 7, 16 -7,24 (3H, m) , 7,35 (1H, d, J = 1, 8 Hz ) , 7 ,36 (1H d, J = = 1 , 8 Hz) , 7,47 (1H, dd, J = 8,6, 1, 8 Hz) 1 . ESIMS (+) : 550 [M+H]+. 143 <Exemplo de Referência 67> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-metilbutan-l-al [Fórmula 143]
Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada uma solução de sulfeto de dimetilo em cloreto de metileno (1 mL) , a -78 °C, a uma solução de cloreto de oxalilo (67,5 pL) em cloreto de metileno (5 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, a -78 °C, durante 10 minutos. Depois, foi adicionada uma solução do composto do Exemplo de Referência 66 (213 mg) em cloreto de metileno (2 mL) à solução de reacção, e a solução de reacção foi agitada, a -78 °C, durante 1,5 horas. Foi adicionada trietilamina (378 pL) à solução de reacção e, depois, agitada durante 30 minutos, sob arrefecimento em gelo. Depois, foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amónia saturada à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem, e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 sulfato de sódio anidro foi removido por filtração, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna 144 em gel de sílica (hexano: acetato de etilo = 3:1) para obter o produto alvo (201 mg) como um óleo incolor. RMN de (CDC13 , 40 0 MHz): δ 1 ,41 ( 3H, S) , 1, 4 6 (9H, : 3) , 1, 91 -2,0 8 (1H, m) , 2, 16-2,31 (1H, m) , 2 ,57 (1H, r ddd, J = 13, , 4, 12,2 , 4, 9 Hz) , 2 , 68 (1H, ddd , J = 13, 4, 12,2 , 4, 9 Hz), 3, ,41 (3H, s) r 5,24 (1H, br s) , 5, 25 (2H, s) , 7, 14 (1H, d, J = 7, 9 H z) , 7, 17 ( 1H, dd, J = 7, 9, 1, 8 Hz ) , 7 ,2 1 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 7,33 (1H, d , J = 1 ,8 Hz) , 7, 38 (1H, d, J = 1,8 Hz ) , 7,48 (1H , dd, J = = 7,9 , 1,8 Hz) , 9, 40 ( 1H , s) . ESIMS (-): 546 [M-H]+. <Exemplo de Referência 68>
Dimetil (S)-3-t-butoxicarbonilamino-5-[2-cloro-4-(2- metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-3-metil-l-pentenilfosfonato [Fórmula 144]
Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada uma solução de n-butil-lítio-hexano (1,60 mol/L, 25,5 mL) , a -78 °C, a uma solução de tetrametil metilenodifosfonato (111 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi agitada, a -78 °C, durante 30 minutos. Depois, foi adicionada uma solução do composto do 145
Exemplo de Referência 67 (111 mg) em tetra-hidrofurano (1 mL) à solução de reacção. A solução de reacção foi agitada, a -78 °C, durante 2 horas, e então agitada durante 2 horas à temperatura normal. Depois, foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada à solução de reacção, e a solução de reacção foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e solução salina saturada por essa ordem e, depois, seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 sulfato de sódio anidro foi removido por filtração, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano: acetato de etilo = 2:1, e depois acetato de etilo) para obter o produto alvo (160 mg) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 1,44 (3H, s) , 1, 46 (9H, S) , 1, 90 (1H, td, J = 12, 2, 4, ,9 Hz; ), 2,06-2,1,7 (1H, m] 1 , 2, 61- 2,78 (2H, m) , 3 ,41 (3H, s) , 3,' 73 (6H, d, J = 11,0 Hz) f 4, 65 (1H, br s) , 5,25 (2H, s) , 5 ,70 (1H, t, J = 17,7Hz), 6, 82 (1H, dd, J = 22, 6, 17, 7 Hz) , 7,16 -7,18 (2H, m) , 7,21 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,34 (1H, d, J = : 1,8 Hz) , 7,34 (1H, d, J = 1, 8 Hz) , 7,48 (1H, dd, J = 8 ,6, 1,8 Hz) . ES IMS ( + ) : 654 [M+H] + 146 <Exemplo de Referência 69>
Dimetil (S)-3-t-butoxicarbonilamino-5-[2-cloro-4-(2- metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-3-metil-l-pentilfosfonato [Fórmula 145]
PO(OMe)2
Foi adicionado 10% de Paládio-carbono activo (200 mg) a uma solução do composto do Exemplo de Referência 68 (160 mg) em acetato de etilo (16 mL) para formar uma solução de reacção. Esta solução de reacção foi, sob purga de hidrogénio, agitada durante 20 horas à temperatura normal. A solução de reacção foi filtrada utilizando Celite, e depois o solvente foi removido por destilação. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o produto alvo (150 mg) como um óleo incolor. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 1,30 (3H, s), 1,46 (9H, s) , 1,77-1, 86 (4H, m), 2,04-2,15 (1H, m), 2,16-2,28 (1H, m) , 2,66-2, 82 (2H, m) , 3,45 (3H, s) , 3,79 (6H, d, J = 11, 0 Hz) , 4,44 (1H, br s) , 5,30 (2H, s) , 7,17-7,28 (3H, m) , 7,38-7,42 (2H, m) , 7,52 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz). ESIMS (+): 656 [M+H]+. 147 [Exemplo 17] Ácido (S)-3-amino-S-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluometil-feniltio)fenil]-3-metilpentilfosfónico [Fórmula 146]
0 produto alvo (19 mg) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 69 (70 mg) do mesmo modo que no Exemplo.
Rotação óptica: [a]D25 -14, 62 (c 0,11, MeOH) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1,2,3 (3H, s) , 1,37-1,52 (2H, m) , 1, 64-1, 86 (4H, m) , 2,56-2,70 (2H, m) , 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (1H, s) , 7,24-7,33 (1H, m) , 7,41 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz). HRESIMS ( + ) : 484,07277 (484,07260 calc. para C19H23C1F3N04PS) 148 <Exemplo de Referência 70> (2S,5R)-2-(4-bromo-2-clorofenil)etil-3,6-dimetoxi-2-propil-5-isopropil-2,5-di-hidropirazina [Fórmula 147]
OMe 0 produto alvo (8,01 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir (5R)-3,6-dimetoxi-2-propil-5-isopropil-2,5-di-hidropirazina (5,21 g) do mesmo modo que no Exemplo de
Referência 1. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 0,70 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,15-1,30 (2H, m) , 1,49-1, 62 (1H, m) , 1,71-1,84 (2H, m) , 1,98 (1H, td, J = 12,4, 4,8 Hz), 2,29-2,47 (3H, m) , 3,69 (3H, s) , 3,70 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 3, 0Hz) , 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz). ESIMS (+) : 443 [M+H]+. 149 <Exemplo de Referência 71> (2S,5R)-2-(4-bromo-2-clorofenil)etil-2-butil-3, 6-dimetoxi-5-isopropil-2,5-di-hidropirazina [Fórmula 148]
0 produto alvo (2,52 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir (5R)-2-butil-3,6-dimetoxi-5-isopropil-2,5-di-hidropirazina (3,83 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 1. RMN de 1h (CDC13, 400 MHz) : δ 0,71 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz ), 0,94-1, , 06 (1H, m) , 1,11 (3H, d, J = É 5,7 Hz) , 1, 12-1,30 (3H, m) , 1,57- -1, 64 (1H, m) , 1,74- 1, 84 (2H, m) , 1,98 (1H dt, J = 12,2, 4, 9 Hz) , 2,30- 2,45 (3H, m) , 3,70 (3H, s), 3 ,71 (3H, s) , 3,95 (1H, d, J = 3,7 Hz) , 7, 00 (1H d, J = 8,6 Hz), 7,25-7, 29 (1H, m) , r 7,4 6 (1H, . d, J = 1, 8 Hz) ♦ EIMS (+): 456 [M]+ 150 <Exemplo de Referência 72>
Metil (S)~4-(4-bromo-2-clorofenil)-2-t-butoxicarbonil- amino-2-propilbutirato [Fórmula 149]
0 produto alvo (35,6 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 70 (53,4 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 4. RMN de (CDC13, 4 00 MHz) : δ 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 0, 96 -1, 10 (1H, m) , 1,25-1,39 (1H, m) , 1,46 (9H, s) , 1, 69 (1H, ddd, J = 13, 9 , 11 , 5, 4,8 Hz ) r 1, 99- -2,10 (1H, m) , 2,20- -2,35 \—1 m) , 2,42 (1H, ddd, J = 13, 9, 11,5, 4,8 Hz) , 2,49- -2, 60 \—1 m) , 2,64 (1H, td, J = 13 , 9, 4,8 Hz) , 3,74 (3H, s) , 5, 62 \—1 br s) , 7, 03 (1H, d, J = 8,5 Hz) , 7,29 (1H , dd, J = 8,5, > 00 Hz) , 7,48 (1H, J = 2,8 Hz) . ESIMS (+): 448 [M+H]+. 151 <Exemplo de Referência 73>
Metil (S)-4-(4-bromo-2-clorofenil)-2-f-butoxicarbonil- amino-2-butilbutirato [Fórmula 150]
O produto alvo (1,26 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 71 (2,52 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 4. RMN de (CDC13, 400 MHz) : δ 0 ,87 (3H, t, J = 6, ,7 Hz) , 0, 95- -i, 02 (1H, m) , 1,22 -1,32 (3H, m) , 1,46 (9H, - s) , 1, 65- 1,75 (1H, m) , 2 ,00-2,10 (1H, m) , 2 , 22- -2 ,34 (1H, m) , 2,38 -2, 48 (1H, m) , 2,5 >0-2, ,70 (2H, m) , 3,75 ( 3H, s ) , 5, 62 (1H, br) , 7, 02 (1H, d, J = 8, 6 Hz), 7, 28 (1H, dd, J = 8, 6, 2,4 Hz) , 7, 47 (1H r d/· J = 2,4 Hz). ESIMS (+): 462 [M+H]+. 152 <Exemplo de Referência 74> (S)-2-[2-(4-bromo-2-clorofenil)etil]-2-t-butoxicarbonil-aminopentan-l-ol [Fórmula 151]
0 produto alvo (28, 6 g) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 72 (35,6 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5. RMN de 1H (CDC13, 400 MHz) : : δ 0, 96 (3H, t, J = 7, . 3 Hz) , 1,29 -1,42 (2H, m) , 1,44 (9H, s), 1, 53-1,62 (2H, m) , 1, 81 (1H, ddd, J = 13, 9, 11, 5, 5, 4 Hz) , 1,93 (1H, ddd, J = 13, 9 r 11,5, 5,4 Hz) , 2,59- 2,75 (2H, m) , 3,73 (2H, d, J = 6, 7 Hz ), 4,15 \—1 br s ) , 4, 62 ( 1H, br s) , 7,11 (1H, d, J = 7, 9 Hz ), 7,31 \—1 dd, J = 7, 9, 1 , 8 Hz ) , 7, 49 (1H, d, J = 1,8 Hz) ESIMS (+) : 420 [M+H]+. 153 <Exemplo de Referência 75> (S)-2-[2-(4-bromo-2-clorofenil)etil]-2-t-butoxicarbonil-aminohexan-l-ol [Fórmula 152]
0 produto alvo (1,17 g) foi obtido como um pó branco fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 73 (1,26 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5. RMN de 2H (CDC13, 400 MHz) * δ 0, 93 (3H , t, J =7 ,3 Hz) , O cn \—1 10 (4H, m) , 1,44 (9H, s) t 1, 58- 1, 62 (2H, m) , 1 ,78- 1,8' (1H, m) σ\ 1-1 1 00 co 1-1 (1H, m) , 2, 60 -2, ,72 (2 H, , m) , 3, 73 (2H , d, J = 6,2 Hz) , 4,13 (1H, br) r 4, 62 ( 1H, br) , 7, 10 (1H, , d, J = 8, 6 Hz) , 7,31 (1H, dd, j = 8, 5, 2,4 Hz) , 7,49 (1H t d, J = 2,4 Hz) . EIMS (+): 434 [M+H]+. 154 <Exemplo de Referência 76> 5-t-Butil-2-(metoximetoxi)benzenotiol [Fórmula 153]
0 produto alvo (3,78 g) foi obtido como um óleo fazendo reagir l-t-butil-4-(metoximetoxi)benzeno (10, ( mesmo modo que no Exemplo de Referência 9. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 1,27 (9H, s), 3,51 (3H, £ (1H, br) , 5,22 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,8 Hz). EIMS (+): 226 [M]+. <Exemplo de Referência 77> 2-(Metoximetoxi)-5-fenilbenzenotiol [Fórmula 154] incolor g) do ), 3,78 09 (1H,
155 0 produto alvo (4,58 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir 4-(metoximetoxi)bifenilo (10,0 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 9. RMN de 1H (CDC13, 400 MHz) : δ 3, 53 (3H, s) , 3,86 (1H, s), 5,29 (2H, s) , 7,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,38 (2H, m), 7,39 -7,45 (2H, m), 7, 48-7, 56 (3H , m) . ELMS ( + ) : 246 [M]+. <Exemplo de Referência 78> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-propilfeniltio)fenil]-2-propilbutan-l-ol [Fórmula 155]
O produto alvo (2,90 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 11 (2,00 g) e o composto do Exemplo de Referência 74 (1,21 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz): δ 0, 90 ( 3H, t, J = 7,3 Hz) , 0, 95 (3H, t , J = 7, ,3 Hz), 1 , 30 -1, , 40 (2H, m), 1,44 (9H, s ) , 1,55 -1, 60 (2H, m) , 1,74-1,8 4 ( :2h , m) , 1,88 -1,94 (2H, m) , 2, 48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 -2, 70 (2H , m) , 3,39 (3H, s) , 3, 73 (2H, d, J = 6, 1 Hz), 4,16 (1H r br) , 4, 62 (1H, br) , 5,16 (2H, 156 s), 7,05-7,08 (3H, m) , 7,09-7,10 (1H, m) , 7,11-7,13 (1H, m) 7,22-7,24 (1H, m). ESIMS (+): 552 [M+H]+. <Exemplo de Referência 79> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-{2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-2-propilbutan-l-ol [Fórmula 156]
0 produto alvo (770 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 12 (350 mg) e o composto do Exemplo de Referência 74 (584 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de (CDC13, 400 MHz) : δ 0,95 (3H( t, J - 7,3 Hz), 1,18 (6H, d, J = 6,7 Hz) 1,30-1,40 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,45- 1, 60 (2H, m), 1,75-1,83 (1H, m) , 1,86-1,95 (1H, m), 2,59-2,71 (2H, m) , 2,82 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 3,39 (3H, s), 3,70-3,72 (2H, m) , 4,19 (1H, br), 4,63 (1H, br) , 5,16 (2H, s), 7,08-7,16 (5H, m) , 7,23 (1H, d, J = = 1,8 Hz). ESIMS (+): 552 [M+H]+. 157 <Exemplo de Referência 80> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-ciclopropil-2-metoximetoxifeniltio)fenil]-2-propilbutan-l-ol [Fórmula 157]
0 produto alvo (760 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 13 (350 mg) e o composto do Exemplo de Referência 74 (584 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 0,55-0, 60 (2H, m) , 0,85-0, 92 (2H, m) , 0,95 ( 3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 -i, 40 (2 H, r m) , 1,44 (9H, s ) , 1,52 -1, 60 (2H , m) , 1, 72-1,85 (2H r m) , 1, 91 (1H, dt, J = 11 r 6, 5,5Hz), 2 , 60-2 ,75 (2H, m ) , 3 , 38 (3H, s) , 3,73 (2H r d, J = 6,1 Hz ) , 4, 18 (1H , br) , 4 , 63 1 ! 1H, r br) , 5, 15 (2H, s) , 6, 96 (1H, dd, J = 8, 6, 2,4 Hz), 6,! 39 i (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7,02- -7, 12 (3H, m) , 7 , 23 (1H, d, J = 1, 8 Hz) e ESIMS (+): 550 [M+H]+. 158 <Exemplo de Referência 81> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-t-butil-2-metoximetoxifeniltio)fenil]-2-propilbutan-l-ol [Fórmula 158]
OMOM ΌΗ NHBoc 0 produto alvo (532 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 76 (269 mg) e o composto do Exemplo de Referência 74 (428 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de XH (CDC13, 4 :0 0 MHz) : δ 0, 95 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1, 26 (9H, s) r 1,28- 1,40 (2H, m), 1 ,43 (9H, s) t 1,50- -1, 61 (2H, m, ) , 1,72 -i, 82 (1H, m) , 1,84-1,96 (1H , m ), 2, 58 -2,72 (2H, m) , 3, 38 (3H, s) r 3, 72 (2H, d, J = 6, 7 Hz) , 4, lf 3 (1H, br) , 4, 62 (1H, br) , 5, 16 (2H, s) , 7,06 (1H, dd, J = 8, 6, 1,8 Hz) , 7,07 -7, 14 (2H, m) r 7,21 (1H, d, J = 1 ,8 Hz) , 7,. 30 (1H, dd, J = 8, 6, O 00 Hz) 7,33 (1H, d, J = 3,0 Hz) ESIMS (+): 566 [M+H]+. 159 <Exemplo de Referência 82> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-bifeniltio)fenil]-2-propilbutan-l-ol [Fórmula 159]
0 produto alvo (453 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 77 (118 mg) e o composto do Exemplo de Referência 74 (428 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de 2] H (CDC13, 400 MHz) : δ 0, 95 (3H, t, J = 7,3 Hz ) , 1,28- -i, 40 (2H, m) , 1,43 (9H, s) , 1,54 -1, 62 (2H, m) , 1,75- -1, 85 (1H, m) r 1,88-1,96 (1H, m) , 2,60-2,74 (2H, m) , 3, 42 (3H, s ) , 3,72 (2H, d, J = 6 ,1 Hz), 4, 16 (1H, br), 4, , 62 (1H, br) , 5, 24 (2H, s) t 7,14-7,16 (2H, m), 7 ,22 (1H, d, j = 8, 6 Hz) , 7,28- -7, 34 (2H, m) t 7,34-7,42 (2H, m), 7, , 44- 7,50 (4H, m) ESIMS (+): 586 [M+H]+. 160 <Exemplo de Referência 83> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(5-benziloxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutan-l-ol [Fórmula 160]
0 produto alvo (705 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir 5-benziloxi-2-hidroxibenzenotiol (161 mg) e o composto do Exemplo de Referência 74 (583 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz ) : δ 0, 95 (3H, t, J = 7, 3 Hz) , 1,20 -1,40 (2H, m) , 1,43 (9H, s) , 1 , 52- 1,58 (2H, m) , 1, 72- -1, 94 (2H, m) , 2,55- -2,70 (2H, m) r 3, 71 (2H, d, J = 6,7 Hz ) , 4,15 (1H, br) , 4, 61 (1H, br), 5, 00 (2H, s) , 6,06 (1H, s) , 6, 89 (1H, dd, J = 8, 5, 1 ,8 Hz) , 6, 99 (1H, d, J = 8,5 Hz) , 7, 02- -7, 07 (2H, m) , 7,08-7 ,12 (2H, m), 7 , 30- -7, 42 (5H, m ) · ESIMS (+): 572 [M+H] +, 161 <Exemplo de Referência 84> (S) - 2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoxi-5-tri-fluorometilfeniltio)fenil]-2-butilbutan-l-ol [Fórmula 161]
0 produto alvo (479 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 19 (230 mg) e o composto do Exemplo de Referência 75 (400 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de 1H (CDC13, 400 MHz) : δ 0,94 ( 3H, t, J = 7,3 Hz ) , 1,20 -1,40 (4H, m) , 1,44 (9H, s), 1,57-1 , 62 (2H, m) , 1,78- 1, 88 (1H, m) , 1 , 90-2,00 (1H, . m) , 2,60-2,78 (2H , m) , 3,7. 4 (2H r d, J = 6,7 Hz] 1, 3,92 (3H, s) , 4, 20 (1H, br ) , 4, 63 (1H, br) , 6, 95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15-7 ,21 (2H, m 1) , 7,31- -7,35 (2H, m ) , 7,47 -7,54 ( :iH, m) . ESIMS (+): 562 [M+H] + . 162 <Exemplo de Referência 85> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(2-t-butoxicarboniloxi-5-trifluorometilfeniltio)-2-clorofenil]-2-butilbutan-l-ol [Fórmula 162]
0 produto alvo (319 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 84 (440 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 30. RMN de (CDC13, 400 MHz) δ 0, 93 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1, 20 -1,40 ( 4H, m) , 1, 44 (9H, s) , 1,54 : (9H, s), 1,56- -1, 62 (2H, m) r 1,77-1, 87 (1H, m) r 1, 90- -1, 97 (1H, , m) , 2,60 -2,80 (2H, m) , 3, 73 (2H, d, J = 6,1 Hz ) , 4 ,13 (1H, br) , 4,62 (1H, br) , 7,20 (2H, m) , 7, 80 (1H, d, J = 8, 6 Hz ), 7, 39 (1H, s) , 7,4 7 (1H t d, J = 1,8 Hz) , 7, 53 (1H, • dd, J = 8, 5, 1, 8 Hz) . ESIMS (+): 648 [M+H]+. 163 <Exemplo de Referência 86> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-propilfeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbutano [Fórmula 163]
0 produto alvo (1,90 g) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 78 (2,90 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de (CDC13, 400 MHz) : δ 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,95 ( 3H, t r J = 7,3 Hz) , 1, 30- -i, 40 (2H, m) , 1,43 (9H, s) , 1 , 52 -i, 60 (2H , m) , 1, 61-1, 71 (2H, m) , 1,72- -1, 82 (1H, m) , 1 , 85 -2, 05 ( 1H, , m) , 2,4 8 (2H, t, J = 7,3 Hz) , 2, 6 6 (2H , t, J = 8, 6 H z) r 3,39 (3H, s) , 3, 77 (3H , d, J = 11,0 Hz) , 3,78 ( 3H, d r J = 11, 0 hz; 1 , 4, ,06 -4, , 24 (1H, m) , 4,23 (1H, dd, J = 10, 3, 4 , 9 Hz) , 4,50 (1H, br) , 5, 1 6 (2H, r s) , 7, 06· -7,12 (5H, m) , 7,22 (1H, d, J = 1,8 Hz). ESIMS ( + ) : 660 [M+H]+. 164 <Exemplo de Referência 87> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbutano [Fórmula 164]
0 produto alvo (687 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 79 (650 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de ΤΗ (CDC1 3 f 400 MHz) • δ 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1, 18 (6H, d, J = 6, 8 Hz) , 1, 20 ~1,‘ 40 (4H, m), 1,44 (9H, s) , 1,58 -1, 82 (2H, m) , 2,66 (2 H, t, J = 8,4 Hz) , 2,82 (1H, sept, J = 6, 8 H z) , 3 ,39 (3H, s ) , 3 ,77 (3H, d, J : = 11, 0 Hz) , 3,78 (3H, d, J = 11 ,0 Hz), 4, 08 -4 ,14 (1H, m), 4, 20-4,2 6 (1H , m) , 4,50 (1H, br) , 5, 16 (2H, s) t 7,02-7,20 (5H, m) , 7, 23 (1H, d, J = 1,6 Hz). ESIMS (+): 660 [M+H]+. 165 <Exemplo de Referência 88> (S) - 2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-ciclopropil-2-metoximetoxifeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbutano [Fórmula 165]
0 produto alvo (622 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 80 (710 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de M (CDCls, 400 MHz): δ 0,55- 0, 60 (2H, m) , 1 LD 00 o 0, 90 (2H, m) r 0, 95 (3H, t, J = 7, 3 Hz) 0 cn 1 1 O vr \—1 1 (2H, m) , 1-1 (9H, • s) , 1, 54 OD CO \—1 1 (2H, m) , 1 ,72 00 \—1 1 (2H, m) , 1, 95- 2,05 (1H, m) , 2, 66 (2H, t, J = 8, , 6 Hz) , 3, 38 (3H, s), 3,77 (3H , d, J = 11,0 Hz) , 3, 78 (3H, d, J : = 11 ,0 Hz) , 4, 11 (1H, dd, J = 9,7, 4, 9 Hz) , 4, 23 (1H, dd, J = 9, 7, 4, 9 Hz) , 4 , 50 (1H, br) , 5, 14 (2H, s) , 6, 96 (1H, dd, J = 8 , 6( 'xT CM Hz) , 6, 99 (1H, r d, J = 2,4 Hz) , 7, 02 -7, 12 (3H, m) , 7, 23 (1H, d, J = : 1,8 Hz) . ESIMS (+): 658 [M+H]+. 166 <Exemplo de Referência 89> (S) - 2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(5-t-butil-2-metoximetoxifeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbutano [Fórmula 166]
0 produto alvo (308 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 81 (400 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : δ 0,95 (3H t, J = 7, 3 Hz) , 1,26 (9H, s) r \—1 1 0 cn 1—1 40 (2H, m) , 1,44 (9H, s) , 1 0 1—1 1, 80 (3H, m) , 1, 90- -2, 05 (1H, m) , 2, 62-2, 76 (2H, m) , 3,38 (3H, s) , 3 ,77 (3H, d, J = 11 ,0 Hz), 3, 78 (3H, d, J = O 1—1 \—1 Hz) , 4,09- -4, 14 (1H, m) , 4, 23 (1H, dd, J = 9, 8, 4, 0 Hz) , 4,49 (1H, br) , 5, 16 (2H, s) , 7, 05 (1H, dd, J = 8, 0, 1, 8 Hz) , 7,08- 7, 12 (2H, m) , 7 ,21 (1H, d, J = 1, 8 Hz) , 7, 30 (1H, dd, J = 8,6 , 2,4 Hz) , 7 , 33 (1H , d, J = 2,4 Hz). ESIMS (+): 674 [M+H]+. 167 <Exemplo de Referência 90> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-bifeniltio)fenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbutano [Fórmula 167]
0 produto alvo (421 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 82 (360 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de 1R (CDC13, 400 MHz) : : δ 0, 95 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1, 30- -1 , 38 (2H, m) , 1,43 (9H, m) , 1, 60 -1,70 (2H, m) , 1,72- -1,82 (1H, m) , 1 ., 85- 2,02 (1H, m) , 2, 62 -2,72 (2H, m) , 3, 42 (3H, s) , 3, 77 (3H, d, J = = 11, 0 Hz; ) , 3, ,78 (3H, d, J = 11,0 Hz) , 4, 09- -4 ,14 (1H, m) , 4,20- 1 CV) co (1H, m) , 4,50 (1H, br) , 5,23 (2H, s) t 7, 10-7 ,17 (2H, m) , 7,20- -7,25 (1H, m) , 7,28- -7, 34 (2H, m) , 7, 36· -7 ,43 (2H, m) , 7,45- 7,51 (4H, m) . ESIMS (+): 694 [M+H]+. 168 <Exemplo de Referência 91> (S) -4 —[4 — (5-benziloxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-t-butoxicarbonilamino-1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbutano [Fórmula 168]
0 produto alvo (445 mg) foi obtido como um óleo incolor fazendo reagir o composto do Exemplo de Referência 83 (450 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de (CDC13, 400 MHz) : δ 0, 94 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1 ,28- -1,38 (2H, m ) , 1,43 (9H, s) , 1,58- OO 1—1 (2H, m) 1,72- -1,82 ( 1H, m) , 1 0 1—1 -2, 05 (1H, m) , 2, 58 :-2, 68 (2H, m) , 3 ,77 (3H , d, J = 11,0 Hz) , 3, 78 (3H, d, J = 11, 0 Hz) , 4,02 -4, 22 (1H, m) , 4 ,22 (1H, dd, J = 0 1—1 5, 5 Hz) , 5, 00 (2H, s) , 6, 07 (1H, s) , 6 , 88 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz) , 6, 9S > (1H, d, J = 8, 0 Hz) , 7 , 02· -7,12 (4H, m) r 1 0 00 r- 7,38 (1H, m), 7 r 35-7, , 42 (4H , m ) . ESIMS (+): 680 [M+H]+. 169 <Exemplo de Referência 92> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[4-(2-t-butoxicarboniloxi-5-trifluorometilfeniltio)-2-clorofenil]-1-dimetoxifosforiloxi-2-butilbutano [Fórmula 169]
0 produto alvo (258 mg) foi obtido como um óleo incolor por reacção do composto do Exemplo de Referência 85 (2 60 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 35. RMN de ΧΗ (CDC13, 4 C i0 MHz) : : l 1,27 -1,40 (4H, m) , 1, 44 (9H, s) m) , 1,77-1 ,84 (1H, m) , 1,96- -2,( 3,77 (3H, d, J = 11 ,0 Hz), 3, • 78 (1H, m) , 4,20 -4,27 (1H, m) ' , J = 8,6 Hz ) , 7, 39 (: 1H , s) , 7, 47 dd, J = 8, 6, 1, 8 Hz) 0, 93 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1,54 (9H, s) , 1, 62- 1,70 (2H, (1H, m) , 2, 64- -2,74 (2H, m) , 3H, d, , J = = 11,0 Hz) , 4,08- -4,14 ,19 ( :2h, m) , 7,30 (1H, d, 1H, d, . j = = 1,8 Hz) , 7,53 (1H, ESIMS (+): 756 [M+H]+. 170 [Exemplo 18]
Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-propil-feniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico [Fórmula 170]
0 composto do Exemplo de Referência 86 (1,90 g) foi dissolvido em cloreto de hidrogénio a 10% - metanol (19 mL) para formar uma primeira solução de reacção. Esta primeira solução da reacção foi agitada, a 40 °C, durante 3 horas. O solvente na primeira solução da reacção foi removida por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrilo (20 mL). Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionado iodotrimetilsilano (1,85 mL) gota a gota, em arrefecimento em gelo, à solução de acetonitrilo para formar uma segunda solução de reacção. Esta segunda solução da reacção foi agitada em gelo, durante 30 minutos. Foi adicionada água (80 mL) à segunda solução de reacção, e a solução da reacção foi agitada em arrefecimento em gelo por mais 30 minutos. O produto oleoso foi depois separado por decantação. O produto oleoso obtido foi seco, e depois recristalizado em acetonitrilo-tetra-hidrofurano. O sólido obtido a partir da recristalização foi dissolvido numa solução aguosa de hidróxido de sódio 0,5 mol/L (10,0 mL), e 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi depois adicionado à solução resultante 171 para ajustar o pH a 3. 0 sólido precipitado foi removido por filtração e depois seco para obter o produto alvo (1,00 g) com um pó branco.
Rotação óptica: [a]D26 -2,00 (c 0,51, MeOH) . RMN de 2H (DMSO- -d6, 400 MHz): δ 0, 82 ( 3H, t, J = = 7 ,3 Hz) , 0,88 (3H, t , J = 7, , 3 H: 2) , 1 ,20-1 , 35 (2H, m ), 1 r 43- -1, 60 (4H, m) , 1, 64 -1, • 76 (2H, m) , 2,41 (2H, t, J = 7, 3 Hz ), 2, 54- -2, 66 (2H, m) , 3, 65- 3, 85 (2H, m) , 6, 87 (1H, d, J = 8 , 6 Hz ) , 6, 98- -7, 04 (2H, m ) , 7, 05 -7,09 ( 2H, m ) , 7 ,24 1 [1H, d, J = 8,6 Hz) . HRESIMS ( + ) : 488,1430 (488,1427 calc. para C22H32CINO5PS)
Análise Elementar: C medido 52,49%, H 6,24%, N 2,79%, calc. para C22H31CINO5PS. 0,75H2O C 52,69%, H 6,53%, N 2,79%.
[Exemplo 19]
Monoéster de ácido(S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico [Fórmula 171]
O produto alvo (376 mg) foi obtido com um pó branco por reacção do composto do Exemplo de Referência 87 (640 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1. 172
Rotação óptica: [a]D25 -2,08 (c 0,50, MeOH) . RMN de ΤΗ (DMSO- d6 , 400 MHz): δ 0, 87 (3H, t, J = = 7,3 Hz) , \—1 \—1 1-1 (6H, d, J = 6, 7 Hz), 1,20-1,40 (2H , m) , 1,45- -1, 60 (2H, m) , 1, 68 (2H, br) , 2, 59 (2H, br) , 2, 76 (1H, sept, J = 6,7 Hz) , 3, 70-3,82 (2H, m) , 6,89 (1H, d, J = : 8,4 Hz) , 6, 95- 7,05 (2H, m) , 7,10-7 ,15 (2H, m), 7,24 (1H, d , J = 8, 4 Hz) . HRESIMS ( + ) : 488.1433 (488.1427 calc. para C22H32CINO5PS)
Análise Elementar: C medido 51,93%, H 6,38%, N 2,69%, calc. para C22H31CINO5PS. H20 C 52,22%, H 6,18%, N 2,77%.
[Exemplo 20]
Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5- ciclopropil-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico [Fórmula 172]
O produto alvo (314 mg) foi obtido com um pó branco por reacção do composto do Exemplo de Referência 88 (622 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [oí]d26 -1, 68 (c 0,50, MeOH). RMN de 1R (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0,50-0,58 (2H, m) , 0,80-0,87 (2H, m) , 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28-1, 40 (2H, m) , 1,50- 173 1, 63 (2H, m), 1,68-1,76 (2H, m), 1,78-1,88 (1H, m), 2,58-2,70 (2H, m) , 3,70-3,84 (2H, m) , 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 \—1 dd, J = 8,4, 1,8 Hz) 1, 7,00-7,07 (3H, m), 7, 28 (1H, d, J = OO > 0 Hz) . HRESIMS ( + ): 486,1276 (486, 1271 calc. para C22H30CINO5PS) . Análise Elementar: C medido 52,06%, H 5,97%, N 2,64%, calc. para C22H29CINO5PS. 1,2H20 C 52,06%, H 5,76%, N 2,76%.
[Exemplo 21]
Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[4-(5-t-butil-2- hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico [Fórmula 173]
O produto alvo (157 mg) foi obtido com um pó branco por reacção do composto do Exemplo de Referência 89 (308 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [oí]d26 -1, 94 (c 0,53, MeOH) . RMN de ΤΗ (DMS0-d6, 400 MHz): δ 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,19 (9H, s), 1,20-1,35 (2H, m) , 1,45-1, 60 (2H, m) , 1, 62-1,74 (2H, m) , 2,55-2,70 (2H, m) , 3, 60-3,85 (2H, m) , 6,90 (1H, d, J = 8,6
Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 7,22-7,30 (3H, m). HRESIMS ( + ) : 502,1582 (502, 1584 calc. para C23H34C1N05PS) 174 calc.
Análise Elementar: C medido 53,85%, H 6,44%, N 2,55%, para C23H33C1N05PS. 0,5H2O C 54,06%, H 6,71%, N 2,74%.
[Exemplo 22]
Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-bifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico [Fórmula 174]
O produto alvo (219 mg) foi obtido com um pó branco por reacção do composto do Exemplo de Referência 90 (400 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [a]D26 -1,32 (c 0,50, MeOH). RMN de 2H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0, 86 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1,20-1, 35 (2H, m), 1,45-1,62 (2H, m) , 1,64-1,76 (2H, m), 2,58-2, 68 (2H, m) , 3, .68-3,80 (2H, m) , 7,03-7,10 (2H, m) , 7,13 (1H, d r J = 1,8 Hz), 7,22-7,30 (2H, m) , 7,38 (2H, t, II co 0 Hz ), 7,48-7,58 (4H, m). HRESIMS ( + ) : 522,1275 (522,1271 calc. para C25H30CINO5PS ) · Análise Elementar: C medido 56,58%, H 5,52%, N 2,38 %, calc. para C25H29CINO5PS. 0,5H2O C 56,55%, H 5,69%, N 2,64%. 175 [Exemplo 23]
Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[4-(5-benziloxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico [Fórmula 175]
0 produto alvo (210 mg) foi obtido com um pó branco por reacção do composto do Exemplo de Referência 91 (430 mg) do mesmo modo gue no Exemplo 1.
Rotação óptica: [a]D26 -2,15 (c 0,50, MeOH) . RMN de XH (DMSO- d6, 4 : 0 0 MHz) δ 0,88 (3H, t, J II > ω Hz) , 1, 22-1, 38 (2H, m ) , 1, 46-1, 62 (2H, m) , 1,66-1, 80 (2H, m) , 2, 56-2, 70 (2H, m) , 3,7( 0-3,82 (2H, m), 4, ,96 (2H, s) , 6,80 (1H, d, J = 3, 1 Hz) , 6,85 (1H, d, J = 8, 6 Hz), < 5, 90 (1H, dd, J = 8, 6 v 3 ,1 Hz), 7,07 (1H dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7, 11 (1H , d, J = 1,8 Hz) |, 7,24- -7,38 (6H, m) . HRESIMS ( + ) : 552, 1384 (552,1377 calc. para C26H32C1N06PS)
Análise Elementar: C medido 54,89%, H 5,53%, N 2,52%, calc. para C26H3iClN06PS. H20 C 54,78%, H 5,48%, N 2,46%. 176 [Exemplo 24]
Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-butilbutilfosfórico [Fórmula 176]
nh2 0 produto alvo (90 mg) foi obtido com um pó branco por reacção do composto do Exemplo de Referência 92 (250 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [a]D26 -1,7 6 (c 0,50, MeOH) , RMN de 2H (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,20-1,32 (4H, m), 1,50-1,54 (2H, m), 1,68-1,80 (2H, m), 2, 60-2,70 (2H, m) , 3,70-3, 80 (2H, m), 7,11 (2H, m) , 7,22 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz). HRESIMS ( + ) : 528,0985 (528,0988 calc. para C21H27CIF3NO5PS) .
Análise Elementar: C medido 47,06%, H 4,92%, N 2,22%, calc. para C21H26CIF3NO5PS. 1/2H20 C 46, 98%, H 5,07%, N 2,61%. 177 [Exemplo 25]
Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-carboxifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico [Fórmula 177]
O
Uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 1 mol/L (2,00 ml) foi adicionado ao composto do Exemplo 13 (100 mg), e a solução resultante foi agitada, a 50 °C, durante 2 horas. A solução da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, e 3 mol/L de ácido clorídrico foram adicionadas para ajustar o pH a 6, através do qual precipitou um sólido. O sólido precipitado foi removido por filtração para obter o produto alvo (75,0 mg) como um pó branco.
Rotação óptica: [a]D25 -5, 00 (c 0,10, EMSO) . RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 0, 87 (3H, , t, J = : 6,7 Hz) , 1,30 (2H, br) , 1,53 ( 2H, br), 1, 68 ( 2H, br) , 2 , 62 (2H, br) , 3,70 -3,75 (2H, m) , 6,90 (1H r d/· J = 8, 0 Hz ) , 7, 02- -7,06 (1H, m) , 7, 15 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7, 26 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,65-7,72 (2H, m). HRESIMS ( + ) : 490,0857 (490,0856 calc. para C20H26CINO7PS) .
Análise Elementar: C medido 44,94%, H 4,89%, N 2,51%, calc., para C20H25CINO7PS, 0,7 NaCl C 45,25%, H 4,75%, N 2,64%. 178 <Exemplo de Referência 93> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-propilbutan-l-ol [Fórmula 178]
0 produto alvo (19,2 g) foi obtido como um óleo incolor por reacção do composto do Exemplo de Referência 19 (11,0 g) e o composto do Exemplo de Referência 74 (18,5 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20. RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 0, 96 (3H, t, J = 7 ,3 Hz ) , 1,29 -1, 43 (2H, m) , 1, 44 (9H, s) , 1,59 (2H, dd, J = 7, 3, 1,8 Hz) , 1 , 83 (1H# . ddd, J = 13 ,9, 12,1, 5,4 Hz), 1, 96 (1H, ddd, J = 13,9, 12, 1, 5, ,4 Hz) , 2, 63- -2,78 (2H, m) , 3, 75 (2H r d, J = 6,7 Hz ), 3, 92 (3H, s) , 4,17 (1H , br s) , 4, 64 (2H , s) , 6, 96 (1H, d, J : = 8,5 Hz ), 7, 17 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz) , 7, , 17 (1H, d, J = 8, 5 Hz; 1 , 7,32- 7, 35 (2H, m] 1, 7,51 (1H, dd, J = 8, 5, 1,8 Hz) . ESIMS (+): 548 [M+H]+. 179 <Exemplo de Referência 94> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-propilbutan-l-ol [Fórmula 179]
0 produto alvo (3,34 g) foi obtido como um óleo incolor por reacção do composto do Exemplo de Referência 93 (3,69 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 33. RMN de 1 H (CDC13, 400 MHz) : δ 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1, 28 -1,41 (2H, m) , 1, 44 (9H, s), 1,59 (2H, dd, J = 7,3, 1, 8 Hz) , 1,79 ( 1H , ddd, J = 13 ,9, 11,6, 5, ,5 Hz) , 1, 90 (1H, ddd, J = 13,9, 11, r 6, 5 ,5 Hz) , 2, 57-2,72 (2H, m) , 3,72 (2H , d, J = 6,7 Hz), 4, 16 (1H, br s) , 4 ,61 (1H, br s) , 6, 77 (1H, s) , 6, 91 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz) r 7,09 (1H, d, J = = 1,8 Hz) , 7,13 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 7,16 (1H, J = 7,9 H: z) , 7, 63 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz) r 7,80 (1H, d, j = 1,8 Hz) . ESIMS (+): 534 [M+H]+ 180 <Exemplo de Referência 95> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-propilbutan-l-ol 0 produto alvo (1,05 g) foi obtido como um óleo incolor por reacção do composto do Exemplo de Referência 94 (1,00 g) do mesmo modo gue no Exemplo de Referência 58.
[Fórmula 180]
RMN de XH (CDC13, 4 C i0 MHz) : δ 0, 96 ( 3H, t, J = 7,3 Hz) 1,30 -i, 43 (2H, m) , 1, 44 (9H, s) , 1,54-1 , 60 (2H, m) , 1,82 (1H ddd, J = 13,9, 12, 1, 5, 4 Hz) , 1, \—1 - ddd, J = 13 ,9, 12,1 5,4 Hz) , 2,53-2,78 (2H, m) , 3 ,40 (3H, s) , 3, 74(2H, d, J = 3 , Hz) , 4, 16 (H, br s) 4, 63 (1H, s) , 5,25 ( 2H, s) , 7,16- 7,23 (3H m) , 7,36 (2H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz) , 7 ,47 (1H, dd, J = 8,5 1,8 Hz) . ESIMS (+): 578 [M+H]+. 181 <Exemplo de Referência 96> (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[2-cloro-4-(2-metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-propilbutan-l-al [Fórmula 181]
0 produto alvo (940 mg) foi obtido como um óleo incolor por reacção do composto do Exemplo de Referência 95 (1,05 g) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 67. RMN de TH (CDC13, 400 MHz) : δ 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 00 \—1 1 (2H, m) , 1,46 ( 9H, s ) , 1 ,53-1,64 (2H, m) , 1,89- O 00 CM (2H, m) , 2,56 (1H, ddd, J = 13,4, 12,2, . 4 ,9 Hz), 2, 65 (1H, ddd, J = 13,4, 12, 2, 4, 9 Hz) , 3,41 (3H, s) , 5,23 (1H, br s) , 5,25 (2H, s) , 7, 12 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 7 ,19 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz) , 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 7,31 (1H :, d, J = 1,8 Hz) , 7,38 (1H, d, J = i, 8 Hz) r 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 1, 8 Hz) , 9,34 (1H, s) . ESIMS (+): 576 [M+H]+. 182 <Exemplo de Referência 97>
Dimetil (S)-3-t-butoxicarbonilamino-5-[2-cloro-4-(2- metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-3-propil-l-pentenilfosfonato [Fórmula 182]
PO(OMe)2 NHBoc 0 produto alvo (662 mg) foi obtido como um óleo incolor por reacção do composto do Exemplo de Referência 96 (940 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 68. RMN de ΧΗ (CDC13, 4 00 MH z) : δ 0, 95 (3H, t, J = 7,3 H z) , 1 .,30- 1 ,44 (2 H, m) , 1,46 ( 9H, s) , 1,52-1, 65 1 [2H, m) , 1,92 (1H, td, J = 12, 2, 4, 9 Hz) , 2, 02- -2,16 (1H, m ), 2 , 62-2 ,80 (2H, m) , 3,41 ( 3H, s) r 3,72 (6H, d, J = 11, 0 Hz) , 4, 63 (1H, br s) , 5,22 (2H, s ) , 5,7 3 (1H, t, J = 17, 7 Hz) , 6,81 (1H, dd, J=22,6, 17,7 Hz) , 7 ,16 -7, 19 (2H, m) , 7, 22 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,35 (1H, d, J = 1 ,8 Hz) r 7,36 (1H, d, J = 1,* 3 Hz) , 7,50 (1H, dd, J = 8, 6, 1,8
Hz) . ESIMS (+): 682 [M+H]+. 183 <Exemplo de Referência 98>
Dimetil (S)-3-t-butoxicarbonilamino-5-[2-cloro-4-(2- metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-3-propilpentilfosfonato [Fórmula 183]
0 produto alvo (290 mg) foi obtido como um óleo incolor por reacção do composto do Exemplo de Referência 97 (662 mg) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 69. RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 0, 95 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1,26-1,40 (2H, m) , 1,44 (9H, s) , 1 ,52-1,65 (2H, m) , 1,65-1,86 (4H, m) , 2 ,04-2,28 (2H, m) , 2,60-2 ,72 (2H, m) , 3,41 (3H, s) , 3,74 (6H, d, J = 11,0 Hz) , 4,27 (1H, br s) , 5, 25 (2H, s) , 7,10-7,28 2,4 Hz) . ESIMS ( + ) : (3H, m) , 7,38-684 [M+H]+ . -7,42 (2H, : m) , 7,52 (1H, dd, J = 7,9, 184 [Exemplo 26] Ácido (S)-3-amino-5-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5- trifluorometilfeniltio)fenil]-3-propilpentilfosfónico [Fórmula 184]
0 produto alvo (30 mg) foi obtido como um pó branco por reacção do composto do Exemplo de Referência 98 (250 mg) do mesmo modo que no Exemplo 1.
Rotação óptica: [oí] D 25 -17,81 (c 0,10, MeOH) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,22-1,58 (6H, m) , 1, 64-1, 86 (4H, m) , 2,52-2,78 (2H, m) , 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, s), 7,25-7,33 (1H, m) , 7,41 (1H, s) , 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz). ESIMS (+): 512 [M+H]+ .
Os resultados que apoiam a eficácia dos compostos ilustrados como exemplos serão agora apresentados nos Exemplos Experimentais 1, 2, 3 e 4. 185 < Exemplo Experimental 1> 0 efeito de supressão do composto de teste contra a mobilização de cálcio celular de células CHO de expressão do receptor S1P3 humano por SIP (ácido esfingosina 1-fosfórico).
As células CHO de expressão do receptor S1P3 humano foram subcultivada em meio de cultura F-12 de Ham contendo 10% de soro fetal de bovino e 300 pg/mL de Geneticina. As células CHO de expressão do receptor S1P3 humano foram sujeitas a 0,25% de tripsinização, depois recuperadas da placa, e colocadas em meio de cultura F-12 de Ham contendo 10% de soro fetal de bovino, e 300 pg/mL de Geneticina. Após isso, as células CHO de expressão do receptor S1P3 humano foram disseminadas numa placa de fundo preto transparente de 96 poços (BD Falcon Biocoat) de modo que 7 x 104/100 pL/poço de CHO de expressão do receptor S1P3 humano foram disseminadas e, depois, as CHO de expressão do receptor S1P3 humano foram cultivadas durante uma noite, a 37 °C, sob 5% de CO2. No dia a seguir, os poços foram lavados 3 vezes com 100 pL de PBS contendo 0,1% albumina do soro de bovino isenta de ácido gordo (BSA) . O meio de cultura foi trocada com meio de cultura F-12 de Ham contendo 0,1% de BSA, e depois colocadas em jejum de soro durante 6 horas numa incubadora de C02, a 37 °C. O meio de cultura foi descartado após as 6 horas. Depois, foi adicionado 50 pL/poço de um tampão de aplicação Flue3, e as culturas foram cultivadas por mais 1 hora. O tampão de aplicação Flue3 foi preparado como se segue. Primeiro, iguais quantidades de Fluo3-AM (Dojindo) e pluronic F-127 (solução de DMSO a 20%, invitrogen) foram misturadas. A seguir, a mistura de Fluo3-AM e pluronic F-127 foi adicionada ao tampão 186
Hanks-HEPES (solução de sal equilibrada contendo 20 mM de HEPES (pH 7,4), 0,1% de BSA (isento de ácido gordo), e 2,5 mM de probenecid) para formar um tampão de aplicação Fluo3 possuindo uma concentração final de Fluo3-AM de 4 μΜ.
Após incubação durante 1 hora, as culturas foram lavadas 3 vezes com 100 pL de tampão Hanks-HEPES. Depois, 100 pL do mesmo tampão em que um composto de teste (125 nM, 1,25 pM, 12,5 pM) ou o DMSO que tinha sido dissolvido foi adicionado às culturas e, depois, incubado durante 30 minutos, a 37 °C, num espectrofotofluorímetro de microplacas (FLEX Station) (Molecular Device Co., Ltd.). Depois, foram adicionados 25 pL de S1P preparado a 5 vezes a concentração da concentração final por diluição seriada (concentração final de 0, 1 nM, 1 nM, 10 nM, 100 nM e 1 pM) , e a fluorescência com base no Fluo3 devido a mobilização de cálcio foi detectada e medida a um comprimento de onda de excitação de 485 nm e um comprimento de onda de detecção do ião de 525 nm utilizando o mesmo equipamento. Com base nos dados medidos, o aumento em fluorescência foi calculado por subtracção da intensidade de fluorescência mínima da intensidade de fluorescência máxima. O aumento medido na fluorescência foi utilizado para realizar uma curva de aproximação da relação entre a concentração de SIP e o aumento na fluorescência utilizando o PRISM 4 software (GraphPad) . Com base nos resultados, os valores de EC50 do não tratado com composto e o valor de EC50 do tratado com o composto em cada concentração foram calculados. A análise de Schild Plot foi efectuada com base nestes valores para determinar o valor da constante de dissociação Kd. Os resultados são apresentados na Tabela 1. Na Tabela 1, 1000 nmol/L > valor Kd ^ 100 nmol/L é indicado como " + , " 100 nmol/L > valor Kd ^ 10 nmol/L é indicado como "++," 187 10 nmol/L > valor Kd ^ 1 nmol/L é indicado como "+++," e 1 nmol/L > valor Kd é indicado como "++++." [Tabela 1] Número do Exemplo S1P3 Número do Exemplo S1P3 Número do Exemplo S1P3 1 ++ 10 ++ 18 +++ 2 ++ 11 +++ 19 +++ 3 ++ 12 ++++ 20 +++ 4 +++ 13 ++++ 21 ++++ 5 +++ 14 ++ 22 ++++ 6 + 15 + 23 +++ 7 + + 16 ++ 8 + + 17 + 9 + + + < Exemplo Experimental 2> O teste derivado da mobilização intracelular de cálcio do composto de teste contra células que expressam o receptor S1P1 humano.
As células CHO de expressão do receptor S1P humano (células CHO de expressão do receptor SlPlh, células CHO de expressão do receptor hSlP3, e as células CHO de expressão do receptor hSlP4) subcultivados num meio de cultura F-12 de Ham contendo 10% de soro fetal de bovino, e 200 yg/mL de Geneticina foram disseminadas numa placa de fundo preto 188 transparente de 96 poços (coaster) , de modo que 4 x 104 células/poço das células CHO de expressão do receptor SIP humano foram disseminadas. As células CHO expressão do receptor S1P3 humano foram depois cultivadas durante uma noite, a 37 °C, sob 5% de C02. Foi adicionado um reagente do Calcium Screening Kit (Dojindo) como um indicador de fluorescência de ligação de Ca2+, e depois as culturas foram cultivadas durante 60 minutos, a 37 °C, sob 5% de C02. Após cultivo, a intensidade de fluorescência foi medida num comprimento de onda de excitação de 485 nm e um comprimento de onda de detecção de 525 nm utilizando um espectrofotofluorimetro de microplacas (FLEX Station) (Molecular Device Co., Ltd.) . O SIP preparado num meio de cultura de modo que a concentração pode ser 10 vezes o da concentração final, ou um composto de teste (concentração final de DMSO a 0,1%) foi adicionado 18 segundos após o inicio da medição de fluorescência, e a intensidade de fluorescência foi continuamente medida a todos os 1,5 segundos até 100 segundos após a adição. Com base nos dados das medições, o aumento na fluorescência foi calculada por subtracção da intensidade de fluorescência minima da intensidade de fluorescência máxima. O aumento da percentagem em fluorescência (%) do composto de teste foi calculada com base numa diferença de 100% entre o aumento em fluorescência quando o solvente foi adicionado e o aumento na fluorescência quando accionados por 10”6 M SIP. O valor de EC50 foi determinado utilizando PRISM software (GraphPad) com a acção derivada da mobilização de cálcio intracelular do composto de teste.
Os valores de EC50 dos compostos do Exemplo 13 e Exemplo 15 foram maiores do que 10 pmol/L. Além disso, uma 189 avaliação da acção antagonística do receptor S1P1 utilizando o método do Exemplo Experimental 1 mostrou que os valores Kd dos compostos do Exemplo 13 e Exemplo 15 foram maiores do que 100 pmol/L. < Exemplo Experimental 3> modelo de sepsia induzido por
LPS A experiência foi realizada com referência ao método descrito na Literatura Não Patente 5 (F. Nissen et al.,
Nature, 452, 654 (2008) ) . Uma solução de 1 mg/mL de LPS (lipopolissacárido) em salino fisiológico foi intraperitonealmente administrada (10 mL/kg) a um murganho C57BL/6J (Charles River, macho, 7 a 8 semanas). O composto de teste numa quantidade de 10 mg/kg foi intravenosamente administrado duas vezes, 15 minutos antes da administração de LPS e 2 horas após administração de LPS. O murganho foi dissecado 18 horas após administração de LPS, e os nódulos linfáticos mesentéricos e pulmões foram excisados. Os nódulos linfáticos mesentéricos foram dissolvidos em 200 pL e os pulmões em 1 mL de um tampão de dissolução (30 mM de Tris (pH 7,4), 150 mM de NaCl, 0,1% de TritonX-100, 2 mM de CaCl2, e 2 mM de MgCl2> · A matéria não dissolvida foi removida por separação por centrifugação. A IL-Ιβ nas soluções de tecido foi medida utilizando um IL-Ιβ ELISA Kit (Thermo Co., Ltd.). Os resultados são apresentados na Tabela 2. Na Tabela 2, os compostos possuindo uma taxa de supressão de 50% ou mais são indicados com "+++," os compostos possuindo uma taxa de supressão de 50% > taxa de supressão > 30% estão indicados com "++, e os compostos possuindo a taxa de supressão de 30% > taxa de supressão h 20% estão indicados com "+." 190 A taxa de supressão foi calculada utilizando a seguinte equação de cálculo.
[Equação 1] a = (1-X/Y)xlOO
X: QUANTIDADE DE PRODUÇÃO DE IL-Ιβ QUANDO 10 mg/kg DE COMPOSTO DE TESTE FOI ADMINISTRADO AO TECIDO RESPECTIVO
Y: QUANTIDADE PRODUÇÃO DE IL-Ιβ QUANDO O COMPOSTO DE TESTE NÃO FOI ADMINISTRADO AO TECIDO RESPECTIVO a: TAXA DE SUPRESSÃO (%) [Tabela 2] Número do Taxa de Taxa de Supressão para Exemplo Supressão para o Nódulos Linfáticos Pulmão Mesentéricos 11 ++ ++ 12 ++ + 13 +++ +++ <Exemplo Experimental 4> ligação cecal e modelo de punção séptica
Este modelo é amplamente utilizado como um modelo para sepsia abdominal polimicrobiana causada por derrame de bactérias intestinais. A experiência foi efectuada com referência ao método descrito na Literatura Não Patente 9 191 (D. Rittarsch et al., Nature Protocols, 4, 31 (2009)). Ratos Long-Evans foram utilizados (Nihon SLC, machos de 9 semanas). A porção abdominal dos ratos foi cortada em aberto sob anestesia de isoflurano, e o ceco foi removido. O ceco foi ligado com fio de seda, e foram abertos 3 orifícios na porção da ponta do ceco utilizando uma agulha de seringa 18G. Após o tratamento, o ceco foi devolvido ao corpo, e a ferida foi suturada. Os ratos foram depois devolvidos às suas gaiolas, e observados durante 4 dias para determinar a taxa de sobrevivência. O composto de teste (0,1 mg/kg/h) foi continuamente administrado a partir de uma cânula presa na veia femoral desde 2 horas após o tratamento com CLP.
Verificou-se que o grupo administrado com os compostos do Exemplo 22 apresentava uma curva de sobrevivência que se deslocou para a direita como comparado com o grupo com meio administrado (acção de extensão de sobrevivência). Além disso, embora a taxa de sobrevivência após 4 dias foi de 40% para o grupo com meio, uma melhoria na taxa de sobrevivência para 70% foi verificada para o composto do Exemplo 22. Estes resultados sugerem que o composto do Exemplo 22 é eficaz contra sepsia.
Com base nos resultados acima, é óbvio que apesar de exibir uma excelente acção antagonística contra o receptor de S1P3 humana, o composto da presente invenção exibe uma fraca ou nenhuma acção antagonística ou acção agonística contra o receptor S1P1. Além disso, foi também confirmada que o composto da presente invenção exibe um excelente efeito supressor contra sepsia. 192
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
De acordo com a presente invenção, pode ser proporcionado um derivado de sulfureto de difenilo que possui uma excelente actividade antagonistica S1P3. 0 composto da invenção é eficaz como um medicamento preventivo ou terapêutico para a contracção do tracto respiratório, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), enfisema pulmonar, estenose traqueal, panbronquiolite difusa, bronquite resultante de infecção, doença do tecido conjuntivo, ou transplante, hamartoangiomiomatose pulmonar difusa, sindrome da dificuldade respiratória em adulto (ARDS), pneumonite intersticial, cancro dos pulmões, hipersensibilidade a pneumonia, pneumonia intersticial idiopática, fibrose do pulmão, ou libertação de citocinas causadas por uma infecção com virus influenza ou virus RS, esclerose arterial, hipertrofia intima de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatia diabética, artrite reumatóide, paragem cardíaca, distúrbios de reperfusão isquémica, espasmos dos vasos sanguíneos cerebrais após hemorragia subaracnóide, angina de peito ou enfarte do miocárdio causadas por espasmos dos vasos coronários, glomerulonefrite, trombose, doenças dos pulmões causadas por edema pulmonar tais como ARDS, arritmia cardíaca, doença dos olhos, hipertensão do olho, glaucoma, retinopatia glaucomatosa, neuropatia óptica, e degeneração da mácula-lútea.
Lisboa, 30 de Setembro de 2014 193

Claims (12)

  1. REIVINDICACÇÕES 1. Derivado de sulfureto de difenilo, farmaceuticamente ou aceitável ou um seu fórmula geral (1 ) , .S. ^ J7 ΊΠΓ R2Í 0 r nh2 x-Kr°H (D um sal hidrato, em que na fórmula (1) , R1 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído possuindo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo opcionalmente substituído possuindo 6 a 10 átomos de carbono, um grupo alcoxilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxilo opcionalmente substituído, um grupo acilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo ciano ou um grupo carboxilo; R2 representa um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcenilo opcionalmente substituído possuindo 2 a 6 átomos de carbono; X representa um grupo metileno que pode ser substituído por 1 ou 2 átomos de flúor ou representa um átomo de oxigénio; Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 6 átomos de carbono; e Z 1 representa um átomo de halogéneo e em que os substituintes opcionais do "grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono", o "grupo cicloalquilo possuindo 3 a 6 átomos de carbono", o "grupo arilo possuindo 6 a 10 átomos de carbono", o "grupo alcoxilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono", o "grupo benziloxilo", o "grupo acilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono" e o "grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono" são cada um deles independentemente seleccionado do grupo consistindo num átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo possuindo 6 a 10 átomos de carbono, um grupo alcoxilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxilo, um grupo acilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo ciano, um grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo hidroxilo, um grupo nitro, e um grupo amino.
  2. 2. Derivado de sulfureto de difenilo de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que o composto representado pela fórmula geral (D é representado pela fórmula geral (la) RT. XI Y*] ΓΊ5 f r2I 0 ''OH ‘Χ-Ρτ0Η (1a) nh2 OH em que na fórmula (la) , R1, R2, X, e Y são como definido acima). 2
  3. 3. Derivado de sulfureto de difenilo de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é representado pela fórmula geral (lb) ,
    em que na fórmula (lb) Xa representa um átomo de oxigénio ou -CH2-, e R1, R2 e Y são com definidos acima).
  4. 4. Derivado de sulfureto de difenilo de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é representado pela fórmula geral (lc),
    em que na fórmula (lc), R1 e R2 sao com definidos acima).
  5. 5. Derivado de sulfureto de difenilo de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que R1 representa um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 6 átomos 3 de carbono, um grupo arilo possuindo 6 a 10 átomos de carbono ou um grupo benziloxilo.
  6. 6. Derivado de sulfureto de difenilo de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-R)-2-alil-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]butilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5- ciclopropil-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[4-(5-benziloxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino)-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-propilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, 4 monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5- ciclopropil-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[4-(5-t-butil-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-bifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, ou monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[4-(5-benziloxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico.
  7. 7. Derivado de sulfureto de difenilo de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-alil-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]butilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico, 5 monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5- ciclopropil-2-hidroxifeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[4-(5-benziloxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-propilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-ciclopropil-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[4-(5-t-butil-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-bifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, ou monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[4-(5-benziloxilo-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico.
  8. 8 . Medicamento que é baseado numa acção antagonistica da esfingosina-l-fosfato-3 (S1P3), compreendendo 0 medicamento, como um ingrediente activo, o derivado de sulfureto de difenilo de acordo com qualquer uma das 6 reivindicações 1 a 7, ou um sal f armaceuticamente aceitável ou um seu hidrato.
  9. 9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, em que o medicamento é um medicamento terapêutico ou preventivo para contracção do tracto respiratório, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), enfisema pulmonar, estenose traqueal, panbronquiolite difusa, bronquite resultante de infecção, doença do tecido conjuntivo, ou transplante, hamartoangiomiomatose pulmonar difusa, sindrome da dificuldade respiratória em adulto (ARDS), pneumonite intersticial, cancro dos pulmões, hipersensibilidade a pneumonia, pneumonia intersticial idiopática, fibrose do pulmão, sepsia ou libertação de citocinas causadas por uma infecção com virus influenza ou virus RS.
  10. 10. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, em que o medicamento é um medicamento terapêutico para esclerose arterial, hipertrofia intima de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatia diabética, artrite reumatóide, paragem cardíaca, distúrbios de reperfusão isquémica, espasmos dos vasos sanguíneos cerebrais após hemorragia subaracnóide, angina de peito ou enfarte do miocárdio causadas por espasmos dos vasos coronários, glomerulonefrite, trombose, doenças dos pulmões causadas por edema pulmonar, arritmia cardíaca, doença dos olhos, hipertensão do olho, glaucoma, retinopatia glaucomatosa, neuropatia óptica ou degeneração da mácula-lútea. 7
  11. 11. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, em que o medicamento é um medicamento terapêutico ou preventivo para sepsia.
  12. 12. Composição farmacêutica compreendendo o derivado de sulfureto de difenilo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 30 de Setembro de 2014 8
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