WO2007043568A1 - Ｓ１ｐ３受容体拮抗剤 - Google Patents

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WO2007043568A1
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black
hydrazono
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Shin-Ya Ohnuma
Takeshi Hasegawa
Tomoyuki Sada
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Toa Eiyo Ltd.
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    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel arylamidazo having an antagonistic action on a pharmaceutical, particularly an S1P receptor.
  • the present invention relates to a pharmaceutical derivative and a pharmaceutical comprising the same as an active ingredient.
  • S1P receptor whose ligand is sphingosine monophosphate (hereinafter abbreviated as "S1P"), is a G protein-coupled receptor and has been found to play an important role in vivo.
  • S1P sphingosine monophosphate
  • MAPK Mitogen-activated protein Kinase 3 ⁇ 4r
  • ERK extracellular sign al— regulated kinase
  • GqZG12 Rho Ras homologue
  • suramin which inhibits the above, is curatively effective in a model of arteriosclerosis, and a specific antagonist of S1P receptor is useful as a prophylactic or therapeutic agent for the disease.
  • S1P receptor is expressed in human cardiomyocytes.
  • IP inositol 3-phosphate
  • S1P receptors may also be involved in this.
  • S1P receptor antagonists are ischemia-reperfusion injury in cardiac hypertrophy and acute myocardial infarction
  • SIP receptors are specifically expressed in smooth muscle cells of rat basilar artery and human coronary blood vessels
  • S1P shows a dose-dependent vasoconstrictive action via Rho.
  • Receptor antagonist causes cerebrovascular and coronary vascular spasm after subarachnoid hemorrhage
  • Non-Patent Documents 10 to 14 It is also considered useful as an agent for preventing or treating angina pectoris and myocardial infarction, or a vasodilator (see Non-Patent Documents 10 to 14).
  • S1P receptor is a sporegosylphosphorylcholine in rat kidney capillaries.
  • 3-receptor antagonists are thought to be useful for preventing the progression of progressive renal injury (see Non-Patent Documents 15 to 18).
  • tissue coagulation factor Tissue factor, TF
  • S1P and S1P receptors are positive feedback for promoting TF expression.
  • Non-Patent Document 19 It is suggested to work as a mechanism. This suggests that the S1P receptor may be involved in thrombus formation in thrombosis (see Non-Patent Document 19).
  • S1P For example, the ability of S1P to be increased in the trachea by inflammatory site force-in. S1P administered from the respiratory tract in mice produces synergism with TNF to produce lung edema. This is the S1P receptor
  • S1P receptor knockout mouse is due to the rapid opening of tight junction via 3
  • Non-Patent Document 20 This suggests that it is useful as a preventive or therapeutic agent for the pulmonary diseases (such as adult respiratory distress syndrome (ARDS)) (see Non-Patent Document 20).
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • I activity ⁇ causes parasympathetic atrial fibrillation, and S1P receptor antagonism
  • K, ACh 3 drugs are considered to be useful as preventive or therapeutic agents for bradycardia and parasympathetic atrial fibrillation (see Non-Patent Document 21).
  • S1P receptor antagonists are prone to arteriosclerosis, intimal thickening, and vascular proliferative diseases.
  • Progression of patients solid tumors, diabetic retinopathy, etc.
  • heart failure ischemia-reperfusion injury
  • cerebral vascular spasm after subarachnoid hemorrhage cerebral vascular spasm after subarachnoid hemorrhage
  • coronary vascular spasm myocardial infarction
  • glomerulonephritis It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for pulmonary diseases (ARDS, etc.) caused by nephropathy, thrombosis, pulmonary edema, bradycardia, parasympathetic atrial fibrillation, or as a vasodilator.
  • ARDS pulmonary diseases
  • S1P receptor antagonists include suramin and S1P antisense.
  • Thiazolidine derivatives are compounds in which samide derivatives (see Patent Document 1) and aminophenylpropionic acid derivatives (see Patent Document 2) have antagonistic effects on S1P and S1P receptors.
  • Patent Document 3 thiazinane derivatives (see Patent Document 3) and arylamide derivatives are disclosed (see Patent Document 12).
  • Patent Documents 4 to 7 Other compounds that exhibit non-selective antagonism of S1P receptors have been disclosed (see Patent Documents 4 to 7), but the effects of these compounds on S1P receptors have been disclosed.
  • R and R are different and represent a hydrogen atom or a methyl group; R is a hydrogen atom or
  • 1 2 3 represents a halogen atom or the like;
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom or a -tro group;
  • X represents an alkyl
  • Patent Document 9 includes the following formula (B):
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, or the like; R represents a hydrogen atom, a nitro group, or the like.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X represents a methyl group, an alkoxy group or an amino group.
  • Non-Patent Document 22 includes the following formula (C):
  • R represents a halogen atom or a methyl group
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Non-Patent Document 23 includes the following formula (D)
  • Patent Documents 10 and 11 there is a disclosure that a compound having an arylamidrazone skeleton is an intermediate for obtaining a target product.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-332278
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-247691
  • Patent Document 3 International Publication No. 03Z062392 Pamphlet
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-212070
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-137894
  • Patent Document 6 International Publication No. 03Z040097 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No.02Z064616 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 92Z19588 Pamphlet
  • Patent Document 9 JP-A 62-45568
  • Patent Document 10 Japanese Patent Laid-Open No. 54-3071
  • Patent Document 11 German Patent Publication No. 2724819
  • Patent Document 12 International Publication No. 2006Z063033 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Cell, Cell Press, 1999, 99 ⁇ , p. 301-312
  • Non-Patent Document 2 Pharmacology & therapeutics, USA, Elsevier; 2000, 88, p. 115—131
  • Non-Patent Document 3 Journal 'Ob' Biological 'Chemistry (Journal of Biologic al Chemistry), American' Society 'Fo ⁇ Biochemistry ⁇ And'Molecule ⁇ ' Neolon 1 ⁇ American Society oi Biochemistry and Molecular Biology), 2001, 276 ⁇ , p.
  • Non-Patent Document 4 American 'Journal ⁇ Respiratory' Cell ⁇ and ⁇ Molekiyura ⁇ 'Neolon ⁇ (American journal of respiratory cell and molecular biology), American, American Thoracic Society (American Thoracic Society) 2001, 46 ⁇ , p. 711-719
  • Non-Patent Document 5 Blood, USA, American Society of Hematology, 2003, 102 ⁇ , p. 2099-2107
  • Non-Patent Document 6 Bio-Kimi power 'Eto' Biochimica et biophysi ca acta, USA, Elsevier, 2002, 1582 ⁇ , p. 190-196
  • Non-Patent Document 7 Circulation, USA, American “Nanoto” Assoche Isyon (American Heart Association), 1999, 100cm, p. 861
  • Non-Patent Document 8 Cardiovascular Research, Cardiovascular Research, USA, Elsevier, 1994, 28 ⁇ , p. 1166
  • Non-Patent Document 9 European Journal of Biochemistry, Blackwell Publishing, Inc., 2000, 267, p. 5679 — 5686
  • Non-Patent Document 10 The journal of histochemistry and cytochemistry (Unknown, 1 ⁇ ⁇ Histochemical Society), 2002 Year 50, p. 661-670
  • Non-Patent Document 11 Circulation 'Research (Circulation Research), USA, American' Norte 'American Heart Association, 2002, 91, p. 151 -157
  • Non-Patent Document 12 Stroke, USA, American Note Association (American Heart Association), 2001, 32, p. 2913-2919
  • Non-Patent Document 13 European Journal of Biochemistry, UK, Black Uenore 'Publishing' Inc., 2003, 469 ⁇ , p. 125 — 134
  • Non-patent document 14 Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, uncountry, 7 melicans Ichiyo's American Heart Association, 2004, 24 ⁇ , p. 918-922
  • Non-Patent Literature 15 Biochemical and biophysical research communications, Elsevier, USA, 1999, 260 ⁇ , p. 203—208
  • Non-Patent Document 16 British 'Journal' of 'pharmacology, Nichiya, Nobritzing, Gnolepe (Nature Publi shing Group), 2000, 130 ⁇ , p. 1871— 1877
  • Non-Patent Document 17 Gene's Cells, UK, Blackwell Publishing, Inc., 2002, 7 ,, p. 1217-1230
  • Non-Patent Document 18 29th Japan Abstracts of Eastern Conference of Nephrology Society p614
  • Non-Patent Document 19 Blood, USA, American Society of Hematology, 2003, 102 ⁇ , p. 1693—1700
  • Non-Patent Document 20 Procyndinas Ob ⁇ The ⁇ National ⁇ Ob ⁇ Society 'Ob' The 'United' State 'O'B' America (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), United States, National ⁇ Academy ⁇ O National Academy of Sciences, 2005, 102 ⁇ , p. 9270-9275
  • Non-Patent Document 21 The Journal of Pharmacology and Experimental Tnera peutics, American, Society 'Ob' Pharmacology 1 ', The Journal of Pharmacology and Experimental Tnera peutics AND ETAS PERIMENTANORE, CEPUP ⁇ Ikes society for Pharmacology and Expe ri mental Therapeutics), 2004, 309 ⁇ , p. 758—768
  • Non-Patent Document 22 Journal 'Ob' Medicina 1 Chemistry, USA, American 'Chemical Society', 2002, 45 2, p. 2123-2126
  • Non-patent document 23 proceedingse der Deutsch hen Chemischen Deutschen, Germany, Feld Doumlas Dubler's Verlagsbuchmaschine, 1917, 50 mm, p. 1478-1496
  • An object of the present invention is to reduce the molecular weight useful as a pharmaceutical agent having an antagonistic action on the S1P receptor.
  • the arylamidrazone derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent antagonistic action on the S1P receptor.
  • R 1 is an optionally substituted C 1 -C alkyl group, an optionally substituted phenol
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted group, and may represent a lower alkyl group, or R 4 and R 5 may be May be substituted with an adjacent nitrogen atom to form a nitrogen-containing heterocycle);
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a halo-lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a lower alkanoyl group, or a lower alkylsulfonyl group. ;
  • A represents a benzene ring or a heterocyclic ring
  • D represents a single bond or methylene
  • n represents an integer of 1 to 5 (where R 1 is an ethoxy group, R 2 is 2, 4 dichloro) R 3 is a hydrogen atom, A is a benzene ring and D force methylene; R 1 is an ethoxy group, R 2 is a 2,4 dichloro group, R 3 is a hydrogen atom, 2-methyl group , 4-methyl group, 4-methoxy group or 4 ethoxy group, except that A is a benzene ring and D is a single bond). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a medicament comprising as an active ingredient an arylamidrazone derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the allylamidrazone derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. is there.
  • the present invention also provides use of an arylamidrazone derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for pharmaceutical production.
  • the present invention relates to arteriosclerosis, intimal thickening, solid tumor, characterized by administering an arylamidrazone derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Caused by diabetic retinopathy, heart failure, ischemia-reperfusion injury, cerebral vascular spasm after subarachnoid hemorrhage, angina or myocardial infarction due to coronary vascular spasm, glomerulonephritis, thrombosis, pulmonary edema
  • the present invention provides a method for treating pulmonary disease (ARDS), bradycardia, and parasympathetic atrial fibrillation.
  • ARDS pulmonary disease
  • bradycardia bradycardia
  • parasympathetic atrial fibrillation ARDS
  • the allylamidrazone derivative represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an antagonistic action on the S1P receptor, and occurs when the S1P receptor is stimulated.
  • vascular proliferative diseases solid tumors, diabetic retinopathy, etc.
  • heart failure ischemia-reperfusion injury
  • cerebrovascular spasm after subarachnoid hemorrhage coronary Progressive renal disorders
  • angina pectoris and myocardial infarction caused by vascular spasm
  • glomerulonephritis pulmonary diseases (ARDS etc.) caused by pulmonary edema, bradycardia, parasympathetic atrial fibrillation, etc.
  • ARDS pulmonary diseases
  • R 1 may be substituted.
  • the optionally substituted C-C alkyl group represented by R 1 is a straight chain having 2 to 8 carbon atoms.
  • Examples thereof include a linear or branched alkyl group, or a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • linear or branched alkyl groups having 2 to 6 carbon atoms and linear or branched alkyl groups having 2 to 4 carbon atoms are particularly preferred.
  • N-butyl group, tert-butyl group, 1-ethylpropyl group 2,2-dimethylpropyl group is preferred.
  • the group that can be substituted with the CC alkyl group includes a halogen atom or a lower alcohol.
  • the substituted or unsubstituted phenyl group and the aromatic heterocyclic group represented by R 1 may be unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents at any position.
  • Examples thereof include a phenyl group and an aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group is a 5- to 7-membered aromatic ring containing one or two oxygen, nitrogen, sulfur atoms, etc., specifically, a furyl group, a chenyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group. Group, and the like. Among them, a furyl group, a chenyl group, and a pyridyl group are preferable.
  • an optionally substituted furyl group is particularly preferable.
  • examples of the group that can be substituted with a phenyl group or an aromatic heterocyclic group include a halogen atom, a lower alkyl group, a halo, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group.
  • substituents a combination of different groups may be used. Specific examples include a phenyl group having a substituent, a tolyl group, a trifluoromethylphenyl group, a methoxyphenyl group, and the like.
  • an aromatic heterocyclic group particularly a furyl group
  • Mouth furyl group (example: 5 black 2 furyl group), bromofuryl group (example: bromo 2-furyl group), methyl furyl group (example: 2-methyl 3 furyl group), ethyl furyl group (example: 2 ethyl-3 furyl group) ), A methoxyfuryl group (example: 3-methoxy-2-furyl group) or an ethoxyfuryl group (example: 3 ethoxy-2-furyl group).
  • the optionally substituted C—C alkoxy group represented by R 1 has 2 to 8 carbon atoms.
  • Examples thereof include a linear or branched alkoxy group, or a cyclic alkyloxy group having 3 to 6 carbon atoms.
  • an alkoxy group having 2 to 6 carbon atoms and more preferably 2 to 4 carbon atoms is preferred, and an ethoxy group is particularly preferred.
  • the C 1 -C alkoxy group is substituted
  • Examples of the group to be obtained include a halogen atom or a lower alkoxy group.
  • halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group or lower alkoxy group that can be substituted on the group represented by R 1 has the same meaning as the following groups represented by R 2 and R 3. .
  • the substituents R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a halo lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a cyan group, a lower alkanol group or a lower alkyl group.
  • a sulfo group is shown.
  • the substitution position of R 2 and R 3 is not particularly limited, but the meta position or the para position is preferred, and the para position is particularly preferred.
  • the number of substituents is about R 2 (ie n) 1 to 5 and about R 3 (ie m) 1 to 3, with 1 or 2 being particularly preferred.
  • Examples of the halogen atom represented by R 2 and R 3 include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Among these, fluorine, chlorine and bromine are preferred, and chlorine is particularly preferred.
  • the lower alkyl group represented by R 2 and R 3 includes an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (C—C
  • This C C alkyl group is a straight chain having 1 to 8 carbon atoms or
  • Branched alkyl groups or cyclic alkyl groups having 3 to 7 carbon atoms are included, for example, methyl group, ethyl group, n propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, n -Pentyl group, 2-propylpentyl group, n-hexyl group, cyclopentyl group or cyclohexyl group.
  • Alkyl group is more preferred linear C1-C4 alkyl group (C C alkyl)
  • the halo-lower alkyl group represented by R 2 and R 3 is the group before being substituted with the halogen atom.
  • the lower alkyl group means a halo CC alkyl group.
  • Examples of the lower alkyl group include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethylol group, a chloromethylol group, a dichloromethylol group, a trichloromethylol group, a 2-chloro-1,1 dimethylethyl group, and the like.
  • a C alkyl group is preferred, and a trifluoromethyl group is particularly preferred.
  • Examples of the lower alkynyl group represented by R 2 and R 3 include a C 2-6 linear, branched or cyclic hydrocarbon group (CC alkynyl group) having an unsaturated triple bond.
  • an ethur group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 1-butyl group, a 2-butur group, a 3-butur group, a 3-methyl-1-buturyl group, or a 4-methyl-1-pentynyl group, etc. Can be mentioned.
  • alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms C—C alkyl
  • the lower alkoxy group represented by R 2 and R 3 includes an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (C 1 -C alkoxy group). This C—C alkoxy group has a direct carbon number of 1-8.
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (C-C alkoxy group) is preferred and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (C—C alkoxy).
  • Examples of the lower alkanoyl group represented by R 2 and R 3 include straight-chain or branched alkanoyl groups having 2 to 6 carbon atoms (C 1 -C alkanoyl group), such as acetyl group,
  • Examples include lopanol group and butanol group. Of these, an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms (C 1 -C alkanoyl group) is preferred, and an acetyl group is particularly preferred.
  • the lower alkyl sulfo group represented by R 2 and R 3 means a sulfo group substituted with the lower alkyl group, specifically, a C 1 -C alkyl sulfo group.
  • the lower alkyl sulfonate group include a methane sulfonate group and an ethane sulfonate group. Among them, c-c alkylsulfol group, and c-c alkyl The sulfonyl group is preferred, and the methanesulfonyl group is particularly preferred.
  • R 2 and R 3 include a hydrogen atom, a halogen atom, a linear C 1 -C alkyl group or C
  • R 2 and R 3 are the meta position or the para position.
  • the lower alkyl group may be substituted as described above for R 4 and R 5 , and the lower alkyl group has the same meaning as the lower alkyl group for R 2 and R 3 .
  • the lower alkyl group which may be substituted may have 1 to 3 substituents.
  • examples of the group that can be substituted with the lower alkyl group include the above-mentioned halogen atom or lower alkoxy group.
  • R 4 and R 5 are preferably a hydrogen atom or a tert butyl group.
  • the nitrogen-containing heterocycle is a 5- to 7-membered saturated heterocycle.
  • a ring or an unsaturated heterocyclic ring is mentioned. Examples thereof include a pyrrole ring, a pyrrolidine ring, a pyrazole ring, a triazole ring, a piperazine ring, a piperidine ring, and the like, and among them, a piperidine ring is preferable. Moreover, these may have 1-4 substituents in arbitrary positions.
  • examples of the group that can be substituted on the nitrogen-containing heterocycle include the above-mentioned halogen atom, lower alkyl group, phenol group, and lower alkoxy group.
  • A represents a benzene ring or a heterocyclic ring.
  • the heterocyclic ring represented by A include an alicyclic or aromatic heterocyclic ring which contains at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom in the ring and may be condensed with an aromatic ring. Examples include pyrrole ring, pyrazole ring, imidazole ring, pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, indole ring, benzofuran ring, quinoline ring, isoquinoline ring, benzothiazole ring, benzoxazole ring, etc. A ring, a quinoline ring or an isoquinoline ring is preferred.
  • A is particularly preferably a benzene ring, a 2-benzene ring, a 3-pyridine ring, a 4-pyridine ring, a 5-quinoline ring, an 8-quinoline ring, a 5-isoquinoline ring or an 8-isoquinoline ring. .
  • D is a single bond or a force indicating methylene, and particularly preferably a single bond.
  • R 1 is an optionally substituted C 1 -C alkyl group, an optionally substituted phenol
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or substituted, may represent a lower alkyl group, or R 4 and R 5 are adjacent to each other) Which may be substituted with a nitrogen atom to form a nitrogen-containing heterocycle;
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a halo-lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a lower alkanoyl group, or a lower alkylsulfonyl group. ;
  • A represents a benzene ring or a heterocyclic ring
  • n is an integer of 1 to 5 (where R 1 is an ethoxy group, R 2 is a 2,4 dichloro group, R 3 is a hydrogen atom, 2 methyl group, 4 methyl group, 4 -Except when methoxy group or 4 ethoxy group and A is benzene ring). ]
  • R 1 a linear or branched alkyl group of CC that may be substituted with a halogen atom or a CC alkyl group.
  • Alkyl group or halogen atom c C alkyl group, halo C C alkyl group or C
  • R 2 and R 3 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a linear C—C alkyl group or a C—C alkyl group.
  • R 3 is preferably substituted at the meta or para position.
  • m and n are preferably 1 or 2, respectively.
  • A is preferably a benzene ring and D is preferably a single bond.
  • the present invention also includes a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the general formula (1).
  • salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.
  • salts with inorganic acids salts with organic acids such as acetate, trifluoroacetate, oxalate, fumarate, maleate, tartrate, mesylate, tosylate, etc.
  • the salt of the general formula (1) can be obtained according to
  • the compound (1) of the present invention includes hydrates and various solvates. Furthermore, the compounds of the present invention include all of their crystal forms.
  • Examples of the production method of the arylamidrazone derivative represented by the general formula (1) of the present invention include the following methods, but the production method of the compound of the present invention is not limited thereto. Not.
  • the arylamide razone derivative (1) of the present invention can be obtained by reacting the compound (2) with the compound (3).
  • the reaction between compound (2) and compound (3) is carried out in the presence of an organic base (eg, triethylamine, pyridine, etc.) in a solvent of ethers (eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or alcohols (methanol, ethanol, etc.) Alternatively, the reaction is carried out in a mixed solvent at a reaction temperature of 0 to 60 ° C. for 1 to 24 hours.
  • an organic base eg, triethylamine, pyridine, etc.
  • ethers eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • the compound (6) is obtained by reacting the diazodium salt derivative represented by the compound (4) with the compound (5).
  • the reaction between the diazodium salt derivative (4) and the compound (5) can be carried out by using water and alcohols in the presence of a base (for example, an alkali metal carboxylate such as sodium acetate or an aromatic base such as pyridine).
  • a base for example, an alkali metal carboxylate such as sodium acetate or an aromatic base such as pyridine.
  • a base for example, an alkali metal carboxylate such as sodium acetate or an aromatic base such as pyridine
  • Z or ether for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the diazo-um salt derivative (4) can be obtained by dropping a solution of nitrite such as sodium nitrite into a hydrochloric acid solution of the corresponding ar derivative.
  • the compound (6) is mixed with a halogen acetic acid solution in a mixed solvent of acetic acid and acetic anhydride in the presence of a base (for example, an alkali metal carboxylate such as sodium acetate) at a reaction temperature of 0 to 40 ° C.
  • a base for example, an alkali metal carboxylate such as sodium acetate
  • Compound (2) can also be obtained by the following method.
  • the diazo-um salt derivative (4) and the compound (7) are converted into a base (for example, an alkali metal carboxylate such as sodium acetate, Compound (2) by reacting in a mixed solvent of water and alcohols (for example, methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C for 1 to 24 hours in the presence of lysine or other aromatic base.
  • a base for example, an alkali metal carboxylate such as sodium acetate
  • Compound (2) by reacting in a mixed solvent of water and alcohols (for example, methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C for 1 to 24 hours in the presence of lysine or other aromatic base.
  • the compound (7) can be synthesized according to the method described in the literature (J. Org. Chem. 43, 3821 (1978)) when it is R 1 force Samino group, When R 1 is a lower alkyl group such as t-butyl group, the literature (J. Am. Chem. Soc. 66, 1222 (1944), Tetrahedron Let t. 46, 623 (2005) and US Pat. No. 4053594) It can be synthesized according to the method described in 1.
  • the compound of the general formula (1) thus produced can be isolated and purified by conventional means such as recrystallization and column chromatography.
  • the compound of the general formula (1) selectively antagonizes the S1P receptor, as shown in the following test examples.
  • pharmaceuticals containing this include, for example, arteriosclerosis, intimal thickening, vascular proliferative diseases (solid tumors, diabetic retinopathy, etc.), heart failure, ischemia-reperfusion injury, postarachnoid blood Cerebral vascular spasm, coronary vascular spasm, angina, myocardial infarction, glomerulonephritis and other progressive renal disorders, thrombosis, pulmonary edema caused lung disease (ARDS, etc.), bradycardia, parasympathy It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for neuronal atrial fibrillation or the like, or a vasodilator.
  • the compound of the general formula (1) or the pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form for administration includes excipients, binders, buffers, thickeners, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, etc. as pharmaceutically acceptable additives. It can be added and can be formulated by conventional methods.
  • Examples of the preparation for oral administration include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules), syrups, emulsions, suspensions, and the like. It is done.
  • This preparation for oral administration can be produced according to a known method by blending with an additive carotenoid usually used in the pharmaceutical field.
  • additives include excipients such as lactose, mannitol and anhydrous calcium hydrogen phosphate; binders such as hydroxypropylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone; disintegrants such as starch and carboxymethylcellulose; Lubricants such as magnesium stearate and talc Can be mentioned.
  • injections include sterile solutions or suspensions. These injections are produced, for example, by dissolving or suspending a compound of the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in water for injection in JP. If necessary, an isotonic agent such as sodium chloride sodium; a buffer such as sodium hydrogen phosphate or sodium monohydrogen phosphate; a solubilizing agent or the like may be added. Moreover, it can be used as an injectable preparation (powder-filled, freeze-dried) injection, and in this case, it can be produced by a usual method by adding excipients such as mannitol and lactose.
  • excipients such as mannitol and lactose.
  • rectal administration preparations include suppositories.
  • a suppository is produced by, for example, dissolving or suspending a compound of the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a base such as cacao butter or macrogol and pouring it into a mold.
  • a solution or cream can be placed in a container for injection to form a rectal preparation.
  • Examples of the preparation for topical administration include solutions, eye drops, creams, ointments, gel preparations, sprays, powders and the like.
  • For liquids add the compound of general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to water, and add stabilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, suspending agents, etc. as necessary.
  • As the thickener gelatin, sodium hyaluronate, high molecular dextran, sodium alginate, sodium chondroitin sulfate, or the like can be used.
  • Eye drops can be produced by adding a preservative in addition to a buffer, a pH adjuster, and an isotonic agent.
  • Creams and ointments can be manufactured using an aqueous or oily base such as water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, etc.), macrogol and the like.
  • Gel preparations are prepared by known methods using gelatin, pectin, strength ragenan, agar, tragacanth, alginate, cellulose ether (methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, etc.), pectin derivatives, polyacrylates, polymetatalites. It can be produced by using rate, polybum alcohol, polybylpyrrolidone and the like.
  • the spray can be produced by dissolving or suspending the compound of the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in water or the like and then putting it in a spray container.
  • the compound of the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is, but it can be prepared by mixing with an appropriate excipient.
  • the daily dose of the compound of the general formula (1) may vary depending on the patient's symptoms, body weight, age, type of compound, route of administration, etc. About 0.01 ⁇ : L, OOOmg force is appropriate, about 0.1 ⁇ 300mg force ⁇ Preferred! / ⁇ . In the case of oral administration, it is sufficient to administer one-tenth to one-half the amount of oral administration. These doses can be appropriately increased or decreased depending on the patient's symptoms, body weight, age and the like.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the compounds of Examples 2 to 20 were obtained. The obtained compounds are shown in Tables 1-3. However, for Examples 13 to 20, compounds were synthesized using Reference Compound 2 instead of Reference Compound 1.
  • Reference compound 3 (150 mg) was dissolved in ethanol (5 mL), triethylamine (84 ⁇ L) and 3 fluoro-phosphorus (53 / zL) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude crystals were washed with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate (20: 1), After drying under reduced pressure, the title compound (123 mg) was obtained as orange crystals.
  • [Ca 2+ ] change induced by S1P stimulation was measured by the following method.
  • CHO—K1 cells expressing the S1P receptor subtype were treated with 10vZv% urine fetal serum (fet).
  • the suspension was suspended in Nutrient mixture F-12 HA M (HAM, SIGMA) supplemented with al bovine serum (FBS, SIGMA), seeded in a 96-well plate, and cultured for 24 hours.
  • the culture solution was removed, and the cells were washed once with HAM supplemented with 1% FBS and then cultured for 24 hours using the same culture solution.
  • HBSS (+) buffer After washing once with Hank's buffer containing 20 mM HEPES (hereinafter referred to as HBSS (+) buffer), 200 L of the test compound solution was added and incubated at 37 ° C. for 20 minutes. Place the plate on a fluorescence measuring device (Flex Stationll, Molecular Devices), measure the baseline, and then add 50 L of S1P solution (50 nmolZL) to induce the [Ca 2 ⁇ rise 3.33 Measurements were made at 30-second intervals (335 nm, 362 nm excitation, 505 and 512 detection).
  • S1P receptor subtype selectivity was examined as follows. First, CHO-K1 cells stably expressing S1P, S1P and S1P receptor subtypes were treated with 10v / v%
  • the increase in [Ca 2+ ] induced by adding 0 L was measured at 2 second intervals for 30 seconds (485 nm excitation, 525 nm detection).
  • the indicator was prepared and used according to the instruction manual.
  • the test compound solution was prepared by dissolving each test compound in DMSO so as to be lOmmolZL and then diluting with HBSS (+) buffer so as to obtain a set concentration.
  • 0.1% DMSO-containing HBSS (+) buffer was used as a control, and instead of S1P solution, 0.025% DMSO-containing HBSS (+) buffer was added and blinded. It was inspected. The value obtained by subtracting the maximum RFU value in the blind was subtracted from the maximum RFU value in the measurement of the control console and each test compound. The decrease in the measured value when the test compound is added to the control is shown as the inhibition rate (%).
  • LVDP left ventricular pressure
  • LV dpZdt left ventricular first derivative
  • HR heart rate
  • LVDP was determined by subtracting left ventricular end diastolic pressure (LVE DP) from left ventricular systolic pressure (LVSP) measured with a pressure strain gauge through a latex balloon force-pressure transducer inserted into the left ventricle.
  • LVEDP left ventricular end diastolic pressure
  • LVSP left ventricular systolic pressure
  • the initial value of LVEDP was adjusted to 5 to: LOmmHg by adjusting the latex balloon volume.
  • a signal was induced from the pressure strain meter to the differential meter and the heart rate meter, and the left ventricular first derivative (LV ⁇ dp / dt) and heart rate (HR) were measured.
  • S1P is at a concentration of from 10 _9 M 10 _7 M, but significantly reduced the sample coronary blood flow, the decrease by previously administered compound of the present invention in advance was significantly inhibited. In addition, the administration of the compound of the present invention significantly increased the coronary blood flow of the specimen!]
  • Rat blood pressure and heart rate were measured for systolic blood pressure (SBP) and heart rate (HR) using a non-warming non-invasive blood pressure monitor for rats. The measurement was performed 5 times per measurement time point, and the blood pressure and heart rate at the time of measurement were taken as integers of the average value of the three data excluding the highest SBP data and the lowest data among the five data. Blood pressure and heart rate were measured over time at 1 hour before compound administration, 0 hour immediately before compound administration, 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 24 hours after compound administration. Five rats were used for each group. Test compounds (Example compounds 33, 10 and 30 mgZkg) were orally administered, and the solvent was orally administered to the Control group.
  • SBP systolic blood pressure
  • HR heart rate
  • the compounds of the present invention did not show obvious effects on rat blood pressure and heart rate.
  • FTY720 known as an immunosuppressant, has been reported to cause asymptomatic bradycardia, suggesting that this bradycardic force is based on the S1P receptor agonist action of FTY720.
  • Rats were anesthetized with bentvalpital (50 mgZkg, intraperitoneal administration), and force-yure for drug administration and blood pressure measurement were inserted into the lower limb vein and carotid artery, respectively.
  • the blood pressure was measured with a strain pressure amplifier via a pressure transducer.
  • Heart rate was measured with a Tachometer via radio waves.
  • FTY720 purchased from Caymanchem was used
  • FTY720 (lmgZkg) was administered intravenously, and blood pressure and heart rate were measured at 0 minutes immediately before administration and at 10, 20 and 30 minutes immediately after intravenous administration to investigate the effect on hemodynamics.
  • the effect of the test compounds (compounds 33, 10 and 30 mgZkg) on the hemodynamic changes following intravenous administration of FT Y720 (lmg / kg) is 4 hours after the oral administration of the test compound (lmgZkg). Therefore, this test compound (10 and 30 mgZkg) was orally administered and evaluated 4 hours before intravenous administration of FTY720 (lmgZkg).
  • FTY720 decreased the heart rate and induced bradycardia in rats, but this was suppressed in the administration group of the compound of the present invention.
  • Whitebuzole H-15 was heated and melted, and Compound 33 was added to this solution at a concentration of 10 mg / mL and mixed uniformly. 2 mL of this was poured into a suppository plastic container and cooled to produce a suppository containing 20 mg of compound 33 in each container.

Description

SIP受容体拮抗剤
3
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、特に S1P受容体に拮抗作用を有する新規のァリールアミドラゾ
3
ン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬に関する。 背景技術
[0002] スフインゴシン 1 リン酸（以下「S1P」と略す。）をリガンドとする S1P受容体は、 G タンパク共役型受容体であり生体内で重要な役割を果たしていることが明らかとなつ ているが、現在 5つのサブタイプ（S1P、 S1P、 S1P、 S1P及び S1P )が同定され
1 2 3 4 5
ている。
S1P受容体は心血管系等において血管内皮細胞や血管平滑筋細胞等に発現し
3
ており、細胞外からの S1P刺激を受容して、 Giと共役して ERK (extracellular sign al— regulated kinase)等の MAPK (Mitogen— activated protein Kinase) ¾r 活性化したり、 GqZG12と共役して Rho (Ras homologue)を活性化することが知 られており、動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患（固形腫瘍、糖尿病性 網膜症など)の進展に関与することが示唆されている。事実、 S1P受容体を特異的
3
に阻害するスラミンが、動脈硬化病態モデルにおいて治癒的に奏効する事が示され ており、 S1P受容体の特異的拮抗剤は前記疾患の予防又は治療剤として有用であ
3
ることが示唆される (非特許文献 1〜8参照)。
[0003] また、 S1P受容体はヒトの心筋細胞中にも発現していることが確認されている。 S1
3
P受容体は Gqを介してイノシトール 3—リン酸 (IP )生成を誘導するが、心筋細胞
3 3
においてアンジォテンシン II受容体刺激に誘導される IPは、心肥大の形成や進展
3
へ寄与すると考えられ、 S1P受容体もこれに関与する可能性がある。さらに、 S1Pは
3
急性心筋梗塞時の虚血による低酸素ストレスで産生が亢進するが、 S1P
3受容体を 介した Ca2+オーバーロードにより虚血再灌流障害の原因となることが示唆されている 。従って、 S1P受容体の拮抗剤は心肥大や急性心筋梗塞における虚血再灌流障
3
害の予防又は治療剤として有用と考えられる (非特許文献 9、 10参照)。 [0004] 一方、ラット脳底動脈やヒト冠血管の平滑筋細胞において SIP受容体が特異的に
3
発現していることから、 S1P受容体のこれらの器官における役割にも注目されている
3
。ィヌの頭蓋底動脈や冠状動脈における実験で、 S1Pは Rhoを介した用量依存的な 血管収縮作用を示すことから、 S1Pは S1P
3受容体を介して働く新規な血管収縮物 質又はスパズム誘発物質である可能性が示唆されている。事実、ィヌ頭蓋底動脈に おける S1Pの血管収縮作用はスラミンや S1P受容体アンチセンスで阻害され、 S1P
3
受容体拮抗剤はくも膜下出血後の脳血管スノ ズムや、冠血管スパズムを原因とする
3
狭心症や心筋梗塞の予防もしくは治療剤又は血管拡張剤としても有用と考えられる（ 非特許文献 10〜14参照)。
また、 S1P受容体は、ラット腎毛細血管におけるスフインゴシルフォスフオリルコリン
3
の用量依存的な血管収縮作用や、メサンギゥム細胞増殖にも関与している可能性が 示唆されており、糸球体腎炎などの腎疾患において重要な働きをする可能性も考え られる。従って、 S1P
3受容体拮抗剤は、進行性腎障害の進展阻止にも有用と考えら れる (非特許文献 15〜18参照)。
[0005] ところで、内皮細胞において S1Pが ERKを介して組織凝固因子（Tissue factor, TF)発現を促進することが報告されているが、 S1Pはトロンビンと共に S1P受容体発
3 現も誘導することから、 S1P及び S1P受容体は TF発現促進に対し正のフィードバッ
3
ク機構として働くことが示唆されている。このことから、血栓症における血栓形成にお いても S1P受容体が関与する可能性が考えられる (非特許文献 19参照)。
3
さらに、 S1P受容体と肺疾患や心房細動、徐脈との関係も明ら力となっている。例
3
えば、 S1Pは炎症性サイト力インにより気管中での生成が亢進される力 マウスにお いて気道より投与された S1Pは TNFと相乗的に肺浮腫を生じる。これは S1P受容体
3 を介した tight junctionの急速な開口によることが、 S1P受容体のノックアウトマウ
3
スを用いた実験力も明らかとなっている。従って、 S1P受容体拮抗剤は、肺浮腫を
3
原因とする肺疾患 (成人呼吸窮迫症候群 (ARDS)など)の予防又は治療剤として有 用であることが示唆される (非特許文献 20参照)。
[0006] また、同じく S1P受容体のノックアウトマウスを用いた実験により、 S1P力 1Ρ受容
3 3 体を介してアセチルコリン感受性 K+電流 (I )を活性化し、洞房結節ペースメー カーの遅延を引き起こすことにより徐脈の原因となる可能性が示唆されている。さらに
、 I の活性ィ匕は副交感神経型心房細動の原因となっており、 S1P受容体拮抗
K, ACh 3 剤は徐脈や副交感神経型心房細動の予防又は治療剤として有用と考えられる（非特 許文献 21参照)。
以上から、 S1P受容体拮抗剤は動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾
3
患（固形腫瘍、糖尿病性網膜症など)、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の 脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞、糸球体腎炎など の進行性腎障害、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患 (ARDSなど)、徐脈、副交感 神経型心房細動などの予防もしくは治療剤として又は血管拡張剤として有用である。
[0007] S1P受容体の拮抗剤としては前記スラミンや S1Pアンチセンスが挙げられる。
3 3
しかし、スラミンは分子量が 1200を超えており、良好な経口吸収は望めない。アン チセンスは大量供給に問題があり、また医薬品として使用するためにはその効率的 導入が問題となる。低分子の S1P受容体拮抗剤としては、フエ-ルキノリンカルボキ
3
サミド誘導体 (特許文献 1参照)及びアミノフ 二ルプロピオン酸誘導体 (特許文献 2 参照）が、 S1P及び S1P受容体に拮抗作用を有する化合物としてチアゾリジン誘導
1 3
体及びチアジナン誘導体 (特許文献 3参照)及びァリールアミド誘導体が開示されて いる（特許文献 12参照)。しかし、これらの化合物は現在までのところ臨床的な使用 はなされていない。その他 S1P受容体非選択的な拮抗作用を示す化合物が開示さ れているが（特許文献 4〜7参照）、これらの化合物の S1P受容体に対する効果につ
3
いては知られていない。以上のように現在までに、臨床的に応用可能な S1P受容体
3 の選択的拮抗剤が望まれて 、る。
[0008] 一方、本願発明の如きァリールアミドラゾン骨格を有する化合物としては、例えば、 特許文献 8に、下記式 (A)
[0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0010] [式中、 R及び Rは異なって、水素原子又はメチル基等を示し; Rは水素原子又は
1 2 3 ハロゲン原子等を示し; Rは水素原子、ハロゲン原子又は-トロ基等を示し; Xはアル
4
コキシ基又はアミノ基等を示す。 ]
で表される化合物が開示されている。また、特許文献 9には、下記式 (B)
[0011] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0012] [式中、 Rは水素原子又はアルキル基等を示し; Rは水素原子又はニトロ基等を示
1 2
し; Rは水素原子又はハロゲン原子等を示し; Xはメチル基、アルコキシ基又はアミノ
3
基等を示す]
で表される化合物が開示されている。また、非特許文献 22には、下記式 (C)
[0013] [化 3]
Figure imgf000006_0002
[0014] [式中、 Rはハロゲン原子又はメチル基等を示し; Rは水素原子又はハロゲン原子
1 2
等を示す]
で表される化合物が開示されている。し力しながら、何れの文献にも、本願のごとき S 1P受容体に対して特異的に拮抗作用を示唆するデータの開示は全くない。さらに、
3
非特許文献 23には、下記式 (D)
[0015] [化 4]
Figure imgf000006_0003
[0016] [式中、 1は 0又は 1の整数を示し; 1が 0の時、 Rは水素原子、 2—メチル基、 4 ル基、 4ーメトキシ基又は 4 エトキシ基を示し; 1が 1の時、 1^は水素原子を示す。 ] で表される化合物が開示されている力 当該文献は、ェチルァセトアセテートからヒド ラジジン誘導体を合成する方法に関するもので、製造例として化合物 (D)が記載さ れているに過ぎず、 S 1P受容体に対してどのような作用を及ぼすかについての記載
3
は全くされていない。
また、特許文献 10及び 11には、ァリールアミドラゾン骨格を有する化合物が目的物 を得るための中間体としての開示はある力 本願のごとき S 1P受容体に対して特異
3
的に拮抗作用を示唆するデータの開示は全くな ヽ。
特許文献 1：特開 2002— 332278号公報
特許文献 2：特開 2005 - 247691号公報
特許文献 3：国際公開第 03Z062392号パンフレット
特許文献 4 :特開 2002— 212070号公報
特許文献 5 :特開 2003— 137894号公報
特許文献 6：国際公開第 03Z040097号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 02Z064616号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 92Z19588号パンフレット
特許文献 9：特開昭 62—45568号公報
特許文献 10：特開昭 54— 3071号公報
特許文献 11：ドイツ特許公開第 2724819号
特許文献 12：国際公開第 2006Z063033号パンフレット
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非特許文献 2 :ファーマコロジ一'アンド'セラピューテイクス（Pharmacology & th erapeutics)、米国、エルゼビア（Elsevier；)、 2000年、 88、 p. 115— 131 非特許文献 3 :ジャーナル'ォブ 'バイオロジカル 'ケミストリー（Journal of Biologic al Chemistry)、米国、アメリカン'ソサイエティ'フォ一 ·バイオケミストリ一 ·アンド'モ レキュフ ~~ 'ノィォロン1 ~~ American society oi Biochemistry and Molecu lar Biology)、 2001年、 276卷、 p. 11830—11837 非特許文献 4：アメリカン'ジャーナル ·ォブ ·レスピレイトリ一'セル ·アンド ·モレキユラ ~~ 'ノィォロン ~~ (American journal of respiratory cell and molecular b iology)、米国、アメリカン'トラシック ·ソサイァティ (American Thoracic Society )、 2001年、 46卷、 p. 711 - 719
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非特許文献 19 :ブラッド (Blood)、米国、アメリカン'ソサイァティ'ォブ 'へマトロジー（ American Society of Hematology)、 2003年、 102卷、 p. 1693— 1700 非特許文献 20：プロシーディンダス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·ソサイァ ティ'ォブ 'ザ'ユナイテッド'ステイツ'ォブ 'アメリカ（Proceedings of the Nation al Academy of Sciences of the United states of America)、米国、 ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス（National Academy of Sciences)、 2 005年、 102卷、 p. 9270- 9275
非特許文献 21：ザ'ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジ一'アンド'ェクスペリメンタル ·セ フヒュ ~~アイクス (The Journal of Pharmacology and Experimental Tnera peutics)、米国、アメリカン'ソサイエティ'ォブ 'ファーマコロジ一'アンド.エタスぺリメ ンタノレ，セフピュ ~~アイクス
Figure imgf000009_0001
society for Pharmacology and Expe ri mental Therapeutics)、 2004年、 309卷、 p. 758— 768
非特許文献 22 :ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（Journal of Medicina 1 Chemistry)、米国、アメリカン'ケミカル'ソサイァティ（American Chemical S ociety)、 2002年、 45卷、 p. 2123 - 2126
非特許文献 23 :ベリヒテ'デル'へミツシェン 'ゲゼルシャフト（Berichte der Deutsc hen Chemischen Gesellschaft)、ドイツ、フェルド ·ドウムラ一ズ'フエアラークス ブッフハンドルング（Ferd. Dummler' s Verlagsbuchhandlung)、 1917年、 50 卷、 p. 1478- 1496
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0017] 本発明の目的は、 S1P受容体に拮抗作用を有し、医薬品として有用な低分子化
3
合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0018] 本発明者らは、このような現状を鑑み、 S1P受容体拮抗剤の医薬品としての開発
3
を目指して、 S1P受容体に拮抗作用を有する低分子化合物の探索を鋭意検討した
3
。その結果、下記一般式（1)で表されるァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的 に許容しうる塩が優れた S1P受容体への拮抗作用を有することを見出した。
3
すなわち、本発明は、次の一般式（1)
[0019] [化 5]
Figure imgf000010_0001
[0020] [式中、 R1は置換されていてもよい C -Cアルキル基、置換されていてもよいフエ-
2 8
ル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい C Cアルコ
2 8 キシ基又は— NR4R5 (ここで、 R4及び R5は同一又は異なって、水素原子又は置換さ れて 、てもよ 、低級アルキル基を示すか、 R4及び R5が隣接する窒素原子と一緒にな つて置換されて 、てもよ 、窒素含有複素環を形成してもよ 、）を示し；
R2及び R3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低 級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級アルカノィル 基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し；
Aはベンゼン環又は複素環を示し；
Dは単結合又はメチレンを示し；
mは 1〜3、 nは 1〜5の整数を示す（ただし、 R1がエトキシ基で、 R2が 2, 4 ジクロロ 基で、 R3が水素原子で、 Aがベンゼン環で、 D力メチレンである場合; R1がエトキシ基 で、 R2が 2, 4 ジクロロ基で、 R3が水素原子、 2—メチル基、 4-メチル基、 4—メトキ シ基又は 4 エトキシ基で、 Aがベンゼン環で、 Dが単結合である場合を除く）。 ] で表されるァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を提供するも のである。
[0021] また、本発明は、上記一般式（1)で表されるァリールアミドラゾン誘導体又はその薬 学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（1)で表されるァリールアミドラゾン誘導体又はその薬 学的に許容しうる塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する ものである。
また、本発明は、上記一般式（1)で表されるァリールアミドラゾン誘導体又はその薬 学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらに、本発明は、上記一般式（1)で表されるァリールアミドラゾン誘導体又はその 薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形 腫瘍、糖尿病性網膜症、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズ ム、冠血管スパズムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮 腫を原因とする肺疾患 (ARDS)、徐脈、副交感神経型心房細動の処置方法を提供 するものである。
発明の効果
[0022] 本発明の一般式（1)で表されるァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容 しうる塩は、 S1P受容体に対する拮抗作用を有し、 S1P受容体が刺激されて起こる
3 3
種々の疾患、例えば、動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患（固形腫瘍、 糖尿病性網膜症など)、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズ ム、冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞、糸球体腎炎などの進行性腎障 害、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患 (ARDSなど)、徐脈、副交感神経型心房細 動などの予防もしくは治療剤として又は血管拡張剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 一般式（1)で表されるァリールアミドラゾン誘導体において、 R1は置換されていても よい c cアルキル基、置換されていてもよいフエ-ル基、置換されていてもよい芳
2 8
香族複素環基、置換されていてもよい C—Cアルコキシ基又は NR4R5を示す。
2 8
[0024] R1で示される置換されていてもよい C—Cアルキル基としては、炭素数 2〜8の直
2 8
鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、又は炭素数 3〜7の環状アルキル基が挙げられ、 例えばェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 1 ェチルプロピル基、 2, 2—ジ メチルプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、 2—プロピルペンチル基、 n—へキシル基、シクロペンチル基又はシ クロへキシル基等が挙げられる。なかでも炭素数 2〜6の直鎖状又は分岐鎖状、さら に炭素数 2〜4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が好ましぐ特に n ブチル基、 tert ブチル基、 1 ェチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基が好ましい。 ここで、 C Cアルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン原子又は低級アルコ
2 8
キシ基等が挙げられる。
[0025] R1で示される置換されて 、てもよ 、フエニル基、置換されて 、てもよ 、芳香族複素 環基とは、無置換又は 1〜3個の置換基を任意の位置に有するフエニル基および芳 香族複素環基が挙げられる。ここで芳香族複素環基としては酸素、窒素又は硫黄原 子などを 1又は 2個含む 5〜7員の芳香環を示し、具体的にはフリル基、チェニル基、 ピロリル基、ピリジル基、ピリミジル基などが挙げられ、なかでもフリル基、チェニル基 、ピリジル基が好ましい。置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよい芳 香族複素環基としては置換されていてもよいフリル基が特に好ましい。ここで、フエ二 ル基又は芳香族複素環基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基 、ノ、口低級アルキル基又は低級アルコキシ基等が挙げられる。置換基が 2個以上の 時は相異なる基の組合せであってもよい。具体例として、置換基を有するフエ-ル基 の場合は、トリル基、トリフルォロメチルフエニル基、メトキシフエニル基等が挙げられ、 芳香族複素環基、特にフリル基の場合は、クロ口フリル基 (例： 5 クロ口 2 フリル 基）、ブロモフリル基 (例： ブロモ 2—フリル基）、メチルフリル基 (例： 2—メチル 3 フリル基）、ェチルフリル基 (例： 2 ェチルー 3 フリル基）、メトキシフリル基（ 例： 3—メトキシ 2 フリル基)又はエトキシフリル基 (例： 3 エトキシ 2 フリル基) 等が挙げられる。 [0026] R1で示される置換されていてもよい C— Cアルコキシ基としては、炭素数 2〜8の
2 8
直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、又は炭素数 3〜6の環状アルキルォキシ基が 挙げられ、例えばエトキシ基、 n プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、 2—プ 口ピルペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基又はシクロ へキシルォキシ基等が挙げられる。なかでも炭素数 2〜6、さらに炭素数 2〜4のアル コキシ基が好ましぐ特にエトキシ基が好ましい。ここで C -Cアルコキシ基に置換し
2 8
得る基としては、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基等が挙げられる。
[0027] なお、 R1で示される基に置換し得るハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基又は低級アルコキシ基は、下記 R2及び R3で示されるそれぞれの基と同義であ る。
[0028] 置換基 R2及び R3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキ ル基、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級アル カノィル基又は低級アルキルスルホ -ル基を示す。 R2及び R3の置換位置は特に限 定されないが、メタ位又はパラ位が好ましぐ特にパラ位が好ましい。また置換基の数 としては、 R2について（すなわち n) 1〜5、 R3について（すなわち m) 1〜3であるが、 それぞれ特に 1又は 2が好ましい。
[0029] R2及び R3で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げら れ、なかでもフッ素、塩素又は臭素が好ましぐ特に塩素が好ましい。
[0030] R2及び R3で示される低級アルキル基としては、炭素数 1〜8のアルキル基（C— C
1 8 アルキル基）が挙げられる。この C Cアルキル基には、炭素数 1〜8の直鎖状又は
1 8
分岐状アルキル基、又は炭素数 3〜7の環状アルキル基が含まれ、例えばメチル基、 ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチ ル基、 tert ブチル基、 n—ペンチル基、 2—プロピルペンチル基、 n—へキシル基、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基等が挙げられる。なかでも直鎖状の C C
1 8 アルキル基が好ましぐさらに直鎖状の炭素数 1〜4のアルキル基 (C Cアルキル
1 4 基）が好ましぐ特にメチル基が好ましい。
[0031] R2及び R3で示されるハロ低級アルキル基とは、前記ハロゲン原子で置換された前 記低級アルキル基を意味し、具体的にはハロ C Cアルキル基が挙げられる。ハロ
1 8
低級アルキル基としては、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォ ロメチノレ基、クロロメチノレ基、ジクロロメチノレ基、トリクロロメチノレ基、 2—クロロー 1, 1 ジメチルェチル基等が挙げられる。なかでもハロ C -Cアルキル基、さらにハロ C
1 6 1
Cアルキル基が好ましぐ特にトリフルォロメチル基が好ましい。
4
[0032] R2及び R3で示される低級アルキニル基としては、不飽和三重結合を有する炭素数 2〜6の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基 (C Cアルキニル基)が挙げら
2 6
れ、例えばェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、 1—プチ-ル基、 2— ブチュル基、 3 ブチュル基、 3—メチルー 1ーブチュル基又は 4ーメチルー 1 ペン チニル基等が挙げられる。なかでも炭素数 2〜4のアルキニル基 (C— Cアルキ-ル
2 4 基）、特にェチュル基が好ましい。
[0033] R2及び R3で示される低級アルコキシ基としては、炭素数 1〜8のアルコキシ基（C —Cアルコキシ基）が挙げられる。この C—Cアルコキシ基には、炭素数 1〜8の直
8 1 8
鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、又は炭素数 3〜6の環状アルキルォキシ基が含 まれ、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキ シ基、イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、 2 プロピルペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基又は シクロへキシルォキシ基等が挙げられる。なかでも炭素数 1〜6のアルコキシ基 (C - Cアルコキシ基）が好ましぐさらに炭素数 1〜4のアルコキシ基 (C— Cアルコキシ
6 1 4 基）が好ましぐ特にメトキシ基が好ましい。
[0034] R2及び R3で示される低級アルカノィル基としては、炭素数 2〜6の直鎖状又は分岐 鎖状のアルカノィル基 (C -Cアルカノィル基）が挙げられ、例えばァセチル基、プ
2 6
ロパノィル基、ブタノィル基等が挙げられる。なかでも炭素数 2〜4のアルカノィル基（ C -Cアルカノィル基）が好ましぐ特にァセチル基が好ましい。
2 4
[0035] R2及び R3で示される低級アルキルスルホ-ル基とは、前記低級アルキル基で置換 されたスルホ -ル基を意味し、具体的には C -Cアルキルスルホ-ル基が挙げられ
1 8
る。低級アルキルスルホ-ル基としては、例えばメタンスルホ-ル基、エタンスルホ- ル基等が挙げられる。なかでも c - cアルキルスルホ-ル基、さらに c - cアルキ ルスルホニル基が好ましぐ特にメタンスルホニル基が好まし 、。
[0036] R2及び R3としては、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状の C -Cアルキル基又は C
1 8 2
— Cアルキ-ル基が好ましい。また、 R2及び R3の置換位置は、メタ位又はパラ位が
6
好ましい。
[0037] 上記、 R4及び R5で示される置換されて 、てもよ 、低級アルキル基にお!、て低級ァ ルキル基は前記 R2及び R3で示される低級アルキル基と同義であり、置換されて 、て もよい低級アルキル基としては 1〜3個の置換基を有していてもよい。ここで、低級ァ ルキル基に置換し得る基としては、前記のハロゲン原子又は低級アルコキシ基が挙 げられる。
R4及び R5としては、水素原子又は tert ブチル基が好まし ヽ。
[0038] また、 R4及び R5が隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい窒素含 有複素環を形成する場合、窒素含有複素環としては、 5〜7員の飽和複素環又は不 飽和複素環が挙げられる。例えばピロール環、ピロリジン環、ピラゾール環、トリァゾ ール環、ピぺラジン環、ピぺリジン環等が挙げられ、なかでもピペリジン環が好ましい 。また、これらは 1〜4個の置換基を任意の位置に有していてもよい。ここで、窒素含 有複素環に置換し得る基としては、前記のハロゲン原子、低級アルキル基、フエ-ル 基又は低級アルコキシ基等が挙げられる。
[0039] Aはベンゼン環又は複素環を示す。 Aで示される複素環としては、環内に少なくとも 1つ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を含み、芳香環と縮合していてもよい脂環族あ るいは芳香族の複素環が挙げられる。例えばピロール環、ピラゾール環、イミダゾー ル環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、インドール環、ベンゾフラン環、キノリン環 、イソキノリン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾォキサゾール環等が挙げられ、なかで もピリジン環、キノリン環又はイソキノリン環が好ましい。 Aとしては、ベンゼン環、 2— ピリジン環、 3—ピリジン環、 4 ピリジン環、 5—キノリン環、 8—キノリン環、 5—イソキ ノリン環又は 8—イソキノリン環が好ましぐベンゼン環が特に好ましい。
[0040] Dは単結合又はメチレンを示す力 特に単結合であることが好ましい。
Dが単結合である場合、一般式（1)の化合物は、次の一般式（la)
[0041] [化 6]
Figure imgf000016_0001
( 1 a )
[0042] [式中、 R1は置換されていてもよい C -Cアルキル基、置換されていてもよいフエ-
2 8
ル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい C Cアルコ
2 8 キシ基又は NR4R5 (ここで、 R4及び R5は同一又は異なって、水素原子又は置換さ れて 、てもよ 、低級アルキル基を示すか、 R4及び R5が隣接する窒素原子と一緒にな つて置換されて 、てもよ 、窒素含有複素環を形成してもよ 、）を示し；
R2及び R3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低 級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級アルカノィル 基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し；
Aはベンゼン環又は複素環を示し；
mは 1〜3、 nは 1〜5の整数を示す（ただし、 R1がエトキシ基で、 R2が 2, 4 ジクロロ 基で、 R3が水素原子、 2 メチル基、 4 メチル基、 4ーメトキシ基又は 4 エトキシ基 で、 Aがベンゼン環である場合を除く）。 ]
で表される。
[0043] 本発明化合物（1)のうち、 S1P受容体に対する高選択性の点から、一般式（1)中
3
の各置換基としては、次のものが好ましい。すなわち、 R1としては、ハロゲン原子もし くは C Cアルキル基で置換されていてもよい C Cの直鎖状又は分岐鎖状のァ
1 8 2 8
ルキル基又はハロゲン原子、 c Cアルキル基、ハロ C Cアルキル基もしくは C
1 8 1 8 1 cアルコキシ基で置換されていてもよいフリル基が好ましぐ特に C Cの直鎖状
8 2 8 又は分岐鎖状のアルキル基が好ましい。 R2及び R3としては、水素原子、ハロゲン原 子、直鎖状の C—Cアルキル基又は C—Cアルキ-ル基が好ましい。また、 R2及
1 8 2 6
び R3の置換位置はメタ位又はパラ位が好まし ヽ。 m及び nはそれぞれ 1又は 2が好ま しい。さらに、 Aはベンゼン環、 Dは単結合が好ましい。
[0044] 本発明は一般式（1)の化合物の薬学的に許容される塩も含む。このような塩の具 体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等 の無機酸との塩；酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸 塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の有機酸との塩等が例示でき、常法に従い 一般式（1)の塩を得ることができる。
また、本発明化合物（1)には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。さらに本発明の 化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。
本発明化合物（1)の具体的な例としては、
2—（4— 'クロ口フエ::二ルヒドラソ 'ソ)― 2- (3 フルオロフェ-ルァミノ）ァセトフエノン、
2- (4- 'クロ口フエ::二ルヒドラソ 'ソ)― 2- (3 トリフルォロメチルフエ-ルァミノ）ァセト フエノン、
2- (4- 'クロ口フエ::二ルヒドラソ 'ソ)― 2- (2, 3 ジフルオロフェ-ルァミノ）ァセトフエ ノン、
2- (4- 'クロ口フエ::二ルヒドラソ 'ソ)― 2- (2, 6 ジクロロピリジン一 4—ィルァミノ）ァ セトフエノン、
2- (4- 'クロ口フエ::二ルヒドラソ 'ソ)― 2- [ (4 フルオロフヱ-ル)メチルァミノ]ァセト フエノン、
2- (4- 'クロ口フエ::二ルヒドラソ 'ソ)― 2- [ (2, 5 ジフルオロフヱ-ル)メチルァミノ] ァセトフエノン、
2- (4- 'クロ口フエ::二ルヒドラソ 'ソ)― 2- [ (3―トリフルォロメチルフエ-ル)メチルアミ ノ]ァセトフエノン、
2—（4— 'クロ口フエ::二ルヒドラソ 'ソ)― 2- (2―フルオロフェ-ルァミノ）ァセトフエノン、
2—（4— 'クロ口フエ::二ルヒドラソ 'ソ)― 2- (4 -フルオロフェ-ルァミノ）ァセトフエノン、
2- (2- 'クロ口フエ::ニルアミノ) - 2- (4- -クロロフエ-ルヒドラゾノ）ァセトフエノン、
2—（3— 'クロ口フエ::ニルアミノ) - 2- (4- -クロロフエ-ルヒドラゾノ）ァセトフエノン、
2—（4— 'クロ口フエ::ニルアミノ) - 2- (4- -クロロフエ-ルヒドラゾノ）ァセトフエノン、
1— (4— 'クロ口フエ::二ルヒドラソ 'ソ)― 1 (3—フルオロフヱ-ルァミノ）酢酸ェチル、
1— (4— 'クロ口フエ::ニルアミノ) 1— (4- -クロロフエ-ルヒドラゾノ）酢酸ェチル、
1— (4— 'クロ口フエ::二ルヒドラソ 'ソ) 1 [ (2, 5 ジフルオロフヱ-ル)メチルァミノ] 酢酸ェチル、 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） - 一（3—トリフルォロメチルフヱ-ルァミノ）酢酸 ェチル、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） - 一（3, 5—ジフルオロフェ-ルァミノ）酢酸ェチ ル、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） - 一（3, 5—ジクロロフヱ-ルァミノ）酢酸ェチル、 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） - （フ ニルァミノ）酢酸ェチル、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） - 一（3—シァノフ -ルァミノ）酢酸ェチル、 [1一（4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ) 1_一（3—フルオロフェ-ルァミノ）ァセチル]ピぺ リジン、
[1一（4一クロ口フエ-ルヒドラゾノ) 1 - (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）ァセチル]ピ ペリジン、
[ 1— (4 クロ口フエ-ノレァミノ） - 1 (4—クロ口フエ二ノレヒドラゾノ）ァセチノレ]ピペリ ジン、
[1— (3 クロロフヱ-ルァミノ） 1 (4—クロ口フエ二ノレヒドラゾノ）ァセチノレ]ピペリ ジン、
[1一（4一クロ口フエ-ルヒドラゾノ) 1 - (3, 5 ジフルオロフェ-ルァミノ）ァセチル ]ピペリジン、
[1一（4一クロ口フエ-ルヒドラゾノ) 1 - (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）ァセチル]ピ ペリジン、
[1一（4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ) !_一（3—シァノフエ-ルァミノ）ァセチル]ピペリ ジン、
N— tert ブチル [ 1 (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （3 フルオロフェ-ル ァミノ）]ァセトアミド、
N— tert—ブチルー [1 (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾ ノ）]ァセトアミド、
N— tert ブチルー [1 (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ) (3, 5—ジクロ口フエ二 ルァミノ）]ァセトアミド、
N— tert ブチルー [1 (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ) (3, 4ージクロ口フエ二 ルァミノ）]ァセトアミド、
1 （4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジフルオロフェ-ルァミノ）一 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエニルヒドラゾノ） 1— (2, 6 ジクロロピリジン一 4—ィルァミノ） 3 , 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4 クロロフヱ-ルヒドラゾノ） 1— (3 トリフルォロメチルフエ-ルァミノ） 3, 3 -ジメチノレ - 2-ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ノレァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1—[ (3, 5 ジクロロフエ-ル)メチルァミノ]— 3 , 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4 クロ口フエ二ノレヒドラゾノ） 1— (2, 4 ジクロロフエニノレアミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルヒドラゾノ）—1— (3 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (3 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (2 クロ口フエ-ルヒドラゾノ）—1— (3 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (2—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1— (2 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (2 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （フエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメチルー 2— ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2 ブタ ノン、
1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 1— (フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2 ーブタノン、
1— (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）一 1— (フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2 ーブタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1 （4 フルオロフ工-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1 （4 クロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ） 1— (4—メトキシフエ-ルァミノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ） 1 （4 トリフルォロメチルフエ-ルァミノ） 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1ー（3, 5 ジクロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1 - (3, 4ージクロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4 クロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1 （4 メチルフエ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ） - 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1 - (3, 5 ジクロロフヱ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロロフヱ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （4 トリフルォロメチルフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1 （4 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （4 トリフルォロメチルフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—トリフルォロメチルフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 -ジメチノレ - 2-ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルァミノ） 1 （4 トリフルォロメチルフエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 -ジメチノレ - 2-ブタノン、
1 （4 トリフルォロメチルフエ-ルァミノ） 1 （4 トリフルォロメチルフエ-ルヒド ラゾノ） 3, 3 ジメチル 2 ブタノン、
1— (3, 5 ジクロロフヱ-ルァミノ）一 1— (4—トリフルォロメチルフエ-ルヒドラゾノ） —3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (3, 4 ジクロロフヱ-ルァミノ）一 1— (4 トリフルォロメチルフエ-ルヒドラゾノ） —3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ）—1— (3 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 クロ口フエ-ルァミノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルァミノ） 1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1— (4—ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1— (4—シァノフエ-ルァミノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4ーェチュルフエ-ルァミノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1— (4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1— (4 シァノフエ-ルヒドラゾノ） 1— (3 フルオロフェ-ルァミノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1 （4 シァノフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 フルオロフェ-ルァミノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—シァノフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1— (4—ブロモフエ-ルァミノ）一 1— (4—シァノフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1— (4 シァノフエ-ルァミノ） 1— (4 シァノフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1 （4 シァノフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4ーェチュルフエ-ルァミノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 シァノフエ-ルヒドラゾノ） 1— (4—メトキシフエ-ルァミノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1— (4 シァノフエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 シァノフエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—メトキシフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1 （4ーァセチルフエ-ルヒドラゾノ） 1 （3 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1 （4ーァセチルフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1— (4—ァセチルフエ-ルヒドラゾノ） 1— (4—クロ口フエ-ルァミノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4ーァセチルフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 ブロモフエ-ルァミノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4ーァセチルフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4ーェチュルフエ-ルァミノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1— (4 ァセチルフエ-ルヒドラゾノ）—1— (4—メトキシフエ-ルァミノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (3 フルオロフェ-ルァミノ）一 1— (4—メタンスルフォ-ルフエ-ルヒドラゾノ） - 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4 フルオロフェ-ルァミノ）一 1— (4—メタンスルフォ-ルフエ-ルヒドラゾノ） - 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—メタンスルフォ-ルフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 -ジメチノレ - 2-ブタノン、
1— (4 ブロモフエ-ルァミノ）一 1— (4—メタンスルフォ-ルフエ-ルヒドラゾノ） 3 , 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4 ェチュルフエ-ルァミノ）一 1— (4—メタンスルフォ-ルフエ-ルヒドラゾノ） - 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4 ァセチルフエ-ルァミノ）— 1— (4—メタンスルフォ-ルフエ-ルヒドラゾノ） - 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4—イソプロピルフエ-ルァミノ）一 1— (4—メタンスルフォ-ルフエ-ルヒドラゾノ )—3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1 （3, 4 ジクロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (4—ブロモフエ-ノレヒドラゾノ） 1— (4—クロ口一 3 フノレオ口フエ-ノレァミノ） - 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—ェチュルフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （3 ェチュルフエ-ルァミノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4 ェチュルフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ノレァミノ） 2 へキサ ノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3 ェチル 2 ペンタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4—ェチュルフエ-ルァミノ） 2—へキサノ ン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4—フルオロフェ-ルァミノ） 3 ェチルー
2—ペンタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3 フルオロフェ-ルァミノ） 4, 4 ジメチ ルー 2—ペンタノン、
1 （4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 フルオロフェ-ルァミノ） 4, 4 ジメチ ルー 2—ペンタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 2—へキサノン、 1— (4 クロ口フエ-ノレァミノ）一 1 （4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） -2- (2 フリノレ） 2—エタノン、
1— (4 クロ口フエニルヒドラゾノ） 1— (4 ェチュルフエニルァミノ） 2— (2 フリ ノレ）一 2—エタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4 フルオロフェ-ルァミノ） 2— (2 フリ ル）一 2—エタノン、
1— (4 ブロモフエ-ルァミノ）ー1 （4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） -2- (2 フリル )ー2—エタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3—トリフルォロメチルフエニルァミノ） -2- (2—フリル） 2—エタノン、
4—クロロー 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル ァミノ） 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
4 クロロー 1— (4—クロ口フエ二ノレヒドラゾノ） 1— (4 ェチニノレフエニノレアミノ） 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (3—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (3, 4—ジクロロフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3—ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ノレァミノ）一 1— (3， 4 ジクロロフエ-ノレヒドラゾノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエニルァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 2— (2 チェ二 ノレ）一 2—エタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (イソキノリン一 5—ィルァミノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (キノリン一 8—ィルァミノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (ピリジン一 3—ィルァミノ） 3, 3 ジメチル —2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 1— (5 クロ口ピリジン一 2 イノレアミノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、 1— (4—クロ口フエ-ノレァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） - 2- (4—トリフノレ ォロメチルフエ-ル） 2—エタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （4ーェチユルフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （4ーェチュルフエ-ルァミノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルァミノ） 1 （4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1— (4—クロ口一 3 フノレオ口フエ-ノレァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 3 , 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4—ェチュルフエ-ルァミノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ノレァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 3 ェチノレ一 2 ペンタノン、
1 （4ーェチュルフエ-ルァミノ） 1 （4ーェチユルフェ-ルヒドラゾノ） - 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 4,4 ジメチル —2—ペンタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 4, 4 ジメチル —2—ペンタノン、
1一（3 クロ口フエ-ノレァミノ） 1一（4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 2 へキサノン 又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
なかでも、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3 フルオロフェ-ルァミノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジフルオロフェ-ルァミノ）一 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ノレァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルヒドラゾノ）—1— (3 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (3 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （フエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメチルー 2— ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2 ブタ ノン、
1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 1— (フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2 ーブタノン、
1— (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）一 1— (フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2 ーブタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1 （4 フルオロフ工-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1 （4 クロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1ー（3, 5 ジクロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4 クロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1 （4 メチルフエ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ） - 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1 - (3, 5 ジクロロフヱ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロロフヱ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1 （3 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 クロ口フエ-ルァミノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルァミノ） 1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4ーェチュルフエ-ルァミノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4—ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5—ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3—ジ メチルー 2—ブタノン、
1— (4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1 （3, 4 ジクロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (4—ブロモフエ-ノレヒドラゾノ） 1— (4—クロ口一 3 フノレオ口フエ-ノレァミノ） - 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—ェチュルフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （3 ェチュルフエ-ルァミノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4 ェチュルフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ノレァミノ） 2 へキサ ノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3 ェチル 2 ペンタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4—ェチュルフエ-ルァミノ） 2—へキサノ ン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4—フルオロフェ-ルァミノ） 3 ェチルー
2—ペンタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3 フルオロフェ-ルァミノ） 4, 4 ジメチ ルー 2—ペンタノン、
1 （4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 フルオロフェ-ルァミノ） 4, 4 ジメチ ルー 2—ペンタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 2—へキサノン、 1— (4 クロ口フエ-ノレァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） -2- (2 フリノレ） 2—エタノン、 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4 ェチュルフエ-ルァミノ）—2— (2 フリ ル）一 2—エタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4 フルオロフェ-ルァミノ） 2— (2 フリ ル）一 2—エタノン、
1— (4 ブロモフエ-ルァミノ）— 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） - 2- (2 フリル )ー2—エタノン、
4—クロ口一 1— (4—クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 1— (4—ェチ-ノレフエ-ノレァミノ） - 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (3—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (3, 4—ジクロロフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3—ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ノレァミノ）一 1— (3, 4 ジクロロフエ-ノレヒドラゾノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （4ーェチユルフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （4ーェチュルフエ-ルァミノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルァミノ） 1 （4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1— (4—クロ口一 3 フノレオ口フエ-ノレァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 3 , 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4—ェチュルフエ-ルァミノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ノレァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 3 ェチノレ一 2 ペンタノン、
1 （4ーェチュルフエ-ルァミノ） 1 （4ーェチユルフェ-ルヒドラゾノ） - 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、 1— (4 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ）—4,4 ジメチル —2—ペンタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 4, 4 ジメチル —2—ペンタノン、
1一（3 クロ口フエ-ノレァミノ） 1一（4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 2 へキサノン 又はこれらの薬学的に許容される塩が特に好ましい。
[0058] 本発明の一般式（1)で表されるァリールアミドラゾン誘導体の製造方法としては、例 えば下記の方法が挙げられるが、本発明化合物の製造方法は、これに限定されるも のではない。
[0059] [化 7]
Figure imgf000031_0001
[0060] [式中、
Figure imgf000031_0002
R2、 R3、 A、 D、 m及び nは前述と同義であり、 Xはハロゲン原子を示す。 ]
[工程 1]
化合物（2)と化合物（3)を反応させることにより本発明のァリールアミドラゾン誘導体 (1)が得られる。化合物（2)と化合物（3)の反応は、有機塩基 (例えばトリェチルアミ ン、ピリジン等)存在下、エーテル類 (例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等） 又はアルコール類 (メタノール、エタノール等）の溶媒中、あるいはこれらの混合溶媒 中、 0〜60°Cの反応温度で、 1〜24時間反応させることにより行われる。
次に本発明化合物の合成の中間体である化合物（2)の製造方法を説明する。
[0061] [化 8]
Figure imgf000032_0001
工程 3
Figure imgf000032_0002
[0062] [式中、
Figure imgf000032_0003
R2、 n及び Xは前述と同義である。 ]
[工程 2]
文献 (J. Med. Chem. 45, 2123 (2002) )と同様の方法で、化合物（4)で表され るジァゾ二ゥム塩誘導体と、化合物（5)を反応させることにより化合物（6)が得られる ジァゾ二ゥム塩誘導体 (4)と化合物（5)の反応は、塩基 (例えば酢酸ナトリウム等の アルカリ金属カルボン酸塩や、ピリジン等の芳香族塩基等）存在下、水とアルコール 類 (例えばメタノール、エタノール等)及び Z又はエーテル類 (例えばジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン等）との混合溶媒中、 0〜40°Cの反応温度で、 1〜24時間反応 させること〖こより行われる。なお、ジァゾ -ゥム塩誘導体 (4)は、対応するァ-リン誘導 体の塩酸溶液に亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩の溶液を滴下することで得ることがで きる。
[0063] [工程 3]
次 ヽで、化合物（6)を塩基 (例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩） の存在下、酢酸 Z無水酢酸の混合溶媒中、ハロゲン酢酸溶液と、 0〜40°Cの反応 温度で 1〜24時間反応させることにより化合物（2)を得ることができる。
[0064] [工程 4]
また、化合物（2)は次の方法によっても得ることができる。ジァゾ -ゥム塩誘導体 (4 )と、化合物（7)を、塩基 (例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩や、ピ リジン等の芳香族塩基等）の存在下、水とアルコール類 (例えばメタノール、エタノー ル等）の混合溶媒中、 0〜40°Cの温度で、 1〜24時間反応させることにより化合物（2 )を得ることができる。
尚、ィ匕合物（7)は、 R1力 Sァミノ基のときは、文献 (J. Org. Chem. 43, 3821 (1978 ) )に記載された方法に準じて合成することができ、 R1が t ブチル基等の低級アルキ ル基のときは、文献 (J. Am. Chem. Soc. 66, 1222 (1944)、 Tetrahedron Let t. 46, 623 (2005)及び米国特許第 4053594号）に記載された方法に準じて合成 することができる。
[0065] このようにして製造された一般式（1)の化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー 等の慣用的手段により単離精製することができる。
[0066] 一般式（1)の化合物は、後記試験例に示すように、 S1P受容体に選択的に拮抗
3
することから、これを含む医薬は、例えば、動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖 性の疾患（固形腫瘍、糖尿病性網膜症など)、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出 血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞、糸球体腎 炎などの進行性腎障害、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患 (ARDSなど)、徐脈、 副交感神経型心房細動などの治療剤又は予防剤、又は血管拡張剤として用いること ができる。
[0067] 本発明の一般式（1)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、経口又は非経口 的に投与することができる。投与のための剤形は、薬学的に許容される添加剤として 、賦形剤、結合剤、緩衝剤、増粘剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐 剤等を添加することができ、通常の方法により製剤化することができる。
[0068] 経口投与用製剤としては、例えば錠剤 (糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、 丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁 剤等が挙げられる。この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添カロ 剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。このような添加剤としては、 例えば乳糖、マン-トール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤；ヒドロキシプロピ ルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤；でんぷん、カルボ キシメチルセルロース等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤等が 挙げられる。
[0069] 非経口的には、注射剤、直腸投与製剤、局所投与剤等として投与することができる 。注射剤としては、例えば無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。これらの注射剤 は、例えば一般式（1)の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を日局注射用水に 溶解又は懸濁することにより製造される。必要により塩ィ匕ナトリウム等の等張化剤；リン 酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝剤;溶解補助剤等を配合してもよ い。また、用時溶解型 (粉末充填、凍結乾燥)の注射剤とすることができ、この場合、 マン-トール、乳糖などの賦形剤を添加して、通常の方法で製造することができる。
[0070] 直腸投与製剤としては坐剤等が挙げられる。坐剤は例えば一般式（1)の化合物又 はその薬剤学的に許容しうる塩をカカオ脂、マクロゴール等の基剤に溶解又は懸濁 した後、铸型に注いで成形して製造される。また、液又はクリームを注入用の容器に 入れ、直腸投与製剤とすることもできる。
[0071] 局所投与製剤は液剤、点眼剤、クリーム、軟膏、ゲル製剤、スプレー剤、粉剤等が 挙げられる。液剤は、一般式（1)の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を水に 加え、安定化剤、溶解剤、増粘剤、分散剤、懸濁化剤等を必要に応じて加えて製造 することができる。この増粘剤としては、ゼラチン、ヒアルロン酸ナトリウム、高分子デキ ストラン、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどを用いることができる 。点眼剤は、緩衝剤、 pH調整剤、等張化剤のほかに防腐剤を加えて製造することが できる。クリーム及び軟膏は、水性又は油性の基剤、例えば水、流動パラフィン、植物 油（ピーナッツ油、ひまし油等）、マクロゴールなどを用いて製造することができる。ゲ ル製剤は、公知の方法により、ゼラチン、ぺクチン、力ラゲナン、寒天、トラガント、ァ ルギン酸塩、セルロースエーテル（メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ ルロースなど）、ぺクチン誘導体、ポリアタリレート、ポリメタタリレート、ポリビュルアルコ ール及びポリビュルピロリドンなどを用いて製造することができる。スプレー剤は、一 般式（1)の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を水などに溶解又は懸濁した後 、スプレー容器に入れて製造することができる。粉剤とする場合は、一般式（1)の化 合物又はその薬剤学的に許容しうる塩をそのまま使用することもできるが、適当な賦 形剤と混合して製造することができる。 [0072] 一般式（1)の化合物の成人 1日当たりの投与量は、患者の症状や体重、年齢、化 合物の種類、投与経路等によって変動し得る力 経口投与の場合には、投与量は約 0. 01〜： L, OOOmg力適切であり、約 0. l〜300mg力 ^好まし!/ヽ。 経口投与の場合 は、経口投与の場合の 10分の 1量〜 2分の 1量を投与すればよい。これらの投与量 は、患者の症状や体重、年齢等により適宜増減することが可能である。
実施例
[0073] 以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明する力 本発明はこれらによ つて何等限定されるものではな 、。
[0074] [参考例 1] 2 ブロモー 2—（4ークロロフヱ-ルヒドラゾノ）ーァセトフヱノン（参考化合 物 1)
4 クロロア-リン（3. 2g)を濃塩酸（5. 8mL)及び水（11. 6mL)に溶解し 15分間 撹拌した後、氷（30g)をカ卩え、亜硝酸ナトリウム（1. 8g)の水溶液 (4mL)を氷冷下滴 下し、 30分間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸ナトリウム（6. 2g)の水溶液 (60 mL)、及びジベンゾィルメタン（5. 7g)のジェチルエーテル (20mL) エタノール（2 5mL)の混合溶液を加え、 3時間激しく撹拌した。析出した黄色粗結晶をろ取し、水 で洗浄した後、減圧乾燥することにより、（4 クロ口フエニルヒドラゾノ)ジベンゾィルメ タン (9. 5g)を黄色結晶として得た。この粗結晶（9. 5g)と酢酸ナトリウム（5. lg)の 酢酸（60mL) 無水酢酸（15mL)の混合溶液に、臭素（1. 3mL)の酢酸（8. OmL )溶液を氷冷下ゆっくりと滴下し、 30分間撹拌した後、室温で 16時間撹拌した。反応 液を氷水（200mL)にあけ、 1時間撹拌し、析出した粗結晶をろ取し、含水エタノー ル、及びジェチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物（4. 4g) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ : 7. 06 (d, J = 9. OHz, 2H) , 7. 29 (d, J= 9. 0
3
Hz, 2H) , 7. 49 (dd, J = 7. 3, 7. 5Hz, 2H) , 7. 60 (t, J = 7. 3Hz, 1H) , 7. 99 (d, J = 7. 5Hz, 1H) , 8. 61 (s, 1H) ;
m. p. : 190- 192°C
[0075] [参考例 2]ブロモー（4 クロ口フ ニルヒドラゾノ）酢酸ェチル（参考化合物 2)
4 クロロア-リン（3. 2g)とベンゾィル酢酸ェチル（5. 3g)から、参考例 1と同様の方 法にて表題ィ匕合物（3.2g)を黄色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.40 (t, J = 7.2Hz, 3H), 4.39(q, J = 7.2
3
Hz, 2H), 7.17(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.8Hz, 2H), 8.36 (s, 1H )；
m. p. :129-131°C
[0076] [参考例 3] [2 クロロー 2—（4ークロロフヱニルヒドラゾノ）ァセチル]ピぺリジン（参考 化合物 3)
4 クロロア-リン（3.2g)に 6N塩酸（ 18mL)及び水（ 15mL)を加え 15分間撹拌 した後、亜硝酸ナトリウム（1.8g)の水溶液（10mL)を氷冷下滴下し、 30分間撹拌し てジァゾ -ゥム塩の溶液を調整した。
2 クロ口一 1 (ピペリジン 1—ィル）ブタン 1, 3 ジオン（6)をエタノール（20 OmL)に溶解し、酢酸ナトリウム（6.2g)の水溶液（60mL)を加え、先に調整したジァ ゾ -ゥム塩の溶液を氷冷下にて滴下し、 4時間激しく撹拌した。反応液に水（500mL )を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧 下溶媒を留去した。得られた粗生成物をエタノール (60mL)で希釈し、 1時間加熱還 流した。放冷後、氷浴下撹拌し、析出した粗結晶をろ取し、石油エーテルで洗浄後、 減圧乾燥することにより、 [2 クロロー 2—（4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ）ァセチル]ピ ペリジン（5) (5. Og)を乳白色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.63— 1.77 (m, 6Η), 3.63— 3.70 (m, 4
3
H), 7.01(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.25(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.97(s, 1H) ; m. p. :154-155°C
[0077] [参考例 4]N—t—ブチルー [2 クロロー 2—（4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ）]ァセトァ ミド (参考化合物 4)
4 クロロア-リン（3.2g)と N—t—ブチル一（2 ァセチル一 2 クロ口）ァセトアミ ド (4.8g)から、参考例 3と同様の方法にて表題ィ匕合物（5. lg)を黄色結晶として得 た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.45 (s, 9Η), 6.57(brs, 1H), 7.04 (d, J
3
=8.6Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.6Hz, 2H), 8.03 (s, 1H) ; m. p. :168-170°C
[0078] [参考例 5] [1 クロロー 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ）]—3, 3 ジメチルー 2— ブタノン (参考化合物 5)
4 クロロア-リン（0.6g)と 3 クロ口一 5, 5 ジメチルへキサン一 2, 4 ジオン（0 .8g)から、参考例 3と同様の方法にて表題ィ匕合物（0.6g)を黄色結晶として得た。 'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.43 (s, 9Η), 7.12(d, J = 8.7Hz, 2H), 7
3
.33(d, J = 8.7Hz, 2H), 8.34 (s, 1H) ;
m. p. :129-131°C
[0079] [参考例 6] 1 クロロー（4ークロロフヱ-ルヒドラゾノ） 2 へキサノン（参考化合物 6 )
4 クロロア-リン（1.3g)と 3 クロ口一 2, 4—オクタンジオン（1.9g)から、参考例 3と同様の方法にて表題化合物（1.4g)を黄色粉体として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :0.95(t, J = 7.3Hz, 3H), 1.41(qt, J = 7.
3
3, 7.5Hz, 2H), 1.70 (tt, J = 7.5, 7.5Hz, 2H), 2.96(t, J = 7.5Hz, 2H), 7. 16(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.8Hz, 2H), 8.39 (s, 1H) ;
m. p. :117-119°C
[0080] [参考例 7] 1 クロロー 1一（4一クロ口フエ-ルヒドラゾノ）ー3 ェチルー 2 ペンタノ ン (参考化合物 7)
4 クロロア-リン（2.9g)と 3 クロ口一 5 ェチル 2, 4 ヘプタンジオン（4.3g )から、参考例 3と同様の方法にて表題化合物（2. Og)を乳白色粉体として得た。 'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :0.89(t, J = 7.5Hz, 3H), 1.52—1.83 (m
3
, 4H), 3.44-3.52 (m, 1H), 7.16(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.34(d, J = 9. OH z, 2H), 8.43 (s, 1H).
[0081] [参考例 8] 1 クロロー 1一 （4一クロ口フエ-ルヒドラゾノ）一4, 4一ジメチルー 2 ぺ ンタノン (参考化合物 8)
4 クロロア-リン（1.8g)と 3, 6 ジクロロ一 5, 5 ジメチノレ一 2, 4へキサンジオン (2.6g)から、参考例 3と同様の方法にて表題ィ匕合物（2. lg)を黄色粉体として得た Ή-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.06 (s, 9H), 2.88 (s, 2H), 7.15(d, J =
3
8.9Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.9Hz, 2H), 8.39 (s, 1H) .
[0082] [参考例 9] 2—（4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 2 クロロー 1一（2 フリル）エタノン（ 参考化合物 9)
4 クロロア-リン（3. Og)と 2 クロ口一 1— (2 フリル）一 1, 3 ブタンジオン（4. 4g)から、参考例 3と同様の方法にて表題化合物（3.3g)を黄色粉体として得た。 'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :6.63— 6.64 (m, 1Η), 7.16(d, J = 9.0Hz
3
, 2H), 7.36(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.60— 7.62 (m, 1H), 7.74— 7.75 (m, 1 H), 8.56 (s, 1H).
[0083] [参考例 10] 1—（4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1, 4ージクロロー 3, 3 ジメチルー 2—ブタノン (参考化合物 10)
4 クロロア-リン（1.3g, )と 3, 6 ジクロロー 5, 5 ジメチノレー 2, 4 へキサンジ オン (2.2g)から、参考例 3と同様の方法にて表題ィ匕合物（1.6g)を黄色粉体として 得た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.50 (s, 6Η), 3.99 (s, 2H), 7.10(d, J =
3
8.9Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.9Hz, 2H), 8.41 (s, 1H) .
[0084] [参考例 11]1 クロ口一 1— (3, 4—ジクロロフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2—ブタノン (参考化合物 11)
3, 4 ジクロロア二リン（2.6g)と 3 クロ口一 5, 5 ジメチルへキサン一 2, 4 ジ オン（1.8g)から、参考例 3と同様の方法にて表題ィ匕合物（1.8g)をオレンジ色粉体 として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.43 (s, 9Η), 7.02(dd, J = 2.6, 8.8Hz,
3
1H), 7.28(d, J = 2.6Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.31 (s, 1H)； MS(APCl)m/z 303 (M— Cl+MeOH) + ;
m. p. :134-136°C
[0085] [参考例 12] 1 クロロー 1一（4一クロ口フエ-ノレヒドラゾノ）ー2—（2 チェ-ノレ）一 2—エタノン (参考化合物 12)
4 クロロア-リン（1.5g)と 2 クロ口一 1— (2 チェ-ル）一 1, 3 ブタンジオン（ 2.4g)から、参考例 3と同様の方法にて表題ィ匕合物 (0.9g)を黄色粉体として得た。 'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :7.20— 7.26 (m, 3Η), 7.37(d, J = 8.7Hz
3
, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H) .
[0086] [実施例 1]2—（4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） -2- (3 フルオロフェ-ルァミノ）ァセ トフエノン (ィ匕合物 1)
参考化合物 1 (169mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、トリェチルァミン（69 μ L)、及び 3 フルォロア-リン（58 μ L)を加え、室温で 2時間撹拌した。減圧下溶 媒を留去し、酢酸ェチル、及び水で希釈し、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で分離精製するこ とにより、表題ィ匕合物（126mg)をオレンジ色アモルファス物質として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :6.45 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.52(d, J = 7.
3
9Hz, 1H), 6.70(dd, J = 7.9, 10. 1Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.8Hz, 2H), 7. 03 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.49— 7.63 (m, 4H), 8. 15(d, J=7.0 Hz, 2H)；
MS(ESl)m/z 366(M-H)".
[0087] [実施例 2〜20]
実施例 1と同様にして実施例 2〜20の化合物を得た。得られたィ匕合物を表 1〜3に 示す。但し、実施例 13〜20に関しては、参考化合物 1の代わりに参考化合物 2を用 いて化合物を合成した。
[0088] [表 1] R1丫。
実施例 R 1 (R 2) n D A + (R 3)„ Ή-NMR (300 MHz, CDC13) M S
6. 82 (d, J=8. 1Hz, IH) , 6. 93-6. 99 (m, 3H) , 7. 1 4 (s, IH) , 7. 21-7. 25 {m, 3H) , 7. 39 (dd, J= 7. 7
2 Ph 4- CI 416
, 7. 7Hz, IH) , 7. 49-7. 64 (ι, 4H) , 8. 16 (d, J=7. 3IIz, 21»
6. 20 (dd, J=7. 7, 8. OHz, IH) , 6. 74-6. 83 (m, IH) , 6. 90 (s, IH) , 6. 93 (d, J=7. 7Hz, IH) , 6. 98 (d
3 Ph 4-C1 ― , J=9. OHz, 2H) , 7. 24 (d, J=9. OHz, 2H) , 7. 51 (d 384 d, 1=7. 2, 7. 5Hz, 2H) , 7. 61 (dd, 1=7. 5, 7. 5Hz, 1 H) , 7. 73 (s, IH) , 8. 14 (d, J=7. 2Hz, 2H)
* ) 6. 61 (s, 2H) , 7. 18 (d, J=8. 7Hz, 2H) , 7. 33 (d, J=8. 7Hz, 2H) , 7. 53 (dd, 1=7. 2, 7. 8Hz, 2H) ,
4 Ph 4-C1 ― 417
7. 63 (dd, J=7. 2, 7. 2Hz, IH) , 7. 97 (d, J=7. 8Hz CI
, 2H)
4. 21 (d, J=4. 8Hz, 2H) , 5. 33 (brs, IH) , 6. 82 (d , J=8. 8Hz, 2H) , 7. 04-7. 09 (m, 2H) , 7. 20 (d, J=
5 Ph 4- CI c¾ F 8. 8Hz, 2H) , 7. 35-7. 39 (i, 2H) , 7. 46 (dd, J=7. 2 380
, 7. 9Hz, 2H) , 7. 55 (dd, J=7. 2, 7. 2Hz, IH) , 7. 7 1 (s, IH) , 8. 00 (d, J=7. 9Hz, 2H)
4. 18 (d, J=7. 7Hz, 2H)， 5. 04 (t, J=7. 7Hz, IH) , 6. 98 (d, J=8. 8Hz, 211) , 7. 01-7. 16 (m 3H) , 7. 2
6 Ph 4-C1 c¾ 4 (d, J=8. 8Hz, 2H) , 7. 46 (dd, J=7. 2, 7. 7Hz, 2H) 398
, 7. 56 (dd, J=7. 2, 7. 2Hz, IH) , 8. 04 (d, J=7. 7H
F
z, 2H) , 8. 19 (s, IH)
4. 30 (d, J=7. 3Hz, 2H) , 5. 31 (t, J=7. 3Hz, IH) ,
6. 83 (d, J=8. 8Hz, 2H) , 7. 20 (d, J=8. 8Hz, 2H) ,
7 Ph 4- CI c¾ 430
7. 42-7. 61 (m, 6H) , 7. 68 (d, J=9. 9Hz, 2H) , 8. 0 0 (d, J=H. 6Hz, 2H)
6. 39-6. 45 (m, 110 , 6. 90-7. 04 (m, 5H) , 7. 11-7 . 25 (m, 3H) , 7. 51 (dd, J=6. 8, 7. 8Hz, 2H) , 7. 6
8 Ph 4 - CI ― 366
0 (dd, J=6. 8, 6. 8Hz, IH) , 7. 64 (s, IH) , 8. 14 (d , J=7. 8Hz, 2H)
* ) D M S〇— d 6を測定溶媒として用いた。 2]
Figure imgf000041_0001
3] 実施例 R1 (R2)n D A+ (R3 Ή-NMR (300 MHz, CDC13) MS
1.38-1.47 (m, 3H) , 4.33-4.47 (m, 2H), 6.57 (s
1 8 EtO 4- CI 一 , 1H) , 6.92-7.10 (m, 3H) , 7.24-7.27 (i, 2H) , 384
CI 7.43 (s, 2H), 10.88 (s, 1H)
1.38-1.47 (m, 3H) , 4.33-4.46 (m, 2H), 6.45 (s
1 9 EtO 4- CI ― , 1H) , 6.65-6.67 (m, 2H) 6.96-7.01 (m, 3H)， 316
7.18-7.29 (m, 4H) , 7.34 (s, 1H)
1.39-1.48 (m, 3H) , 4.34-4.49 (¾ 2H) , 6.36 (s , 0.5H) , 6.63 (s, 0.5H) , 6.80-6.83 (m, 0.5H) , 6.92 (s, 0.5H) , 6.99-7.08 (m, 2H) , 7.21-7.2
20 EtO 4- CI 341
7 (m, 3H) , 7.33-7.40 (m, 1H) , 7.45 (s, 0.5H) , 7.62-7.65 (in, 0.5H) , 7.85 (s, 0.5H) , 10.90 (s , 0.5H)
[0091] [実施例 21]
[1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ）—1— (3—フルオロフェ-ルァミノ）ァセチル]ピぺ リジン (化合物 21)
参考化合物 3 (150mg)をエタノール（5mL)に溶解し、トリェチルァミン（84 μ L)、 及び 3 フルォロア-リン（53 /zL)を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留 去し、酢酸ェチル、及び水で希釈し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩 水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗 結晶をへキサン—酢酸ェチルの混合溶媒 (20:1)で洗浄し、減圧乾燥後、表題化合 物（123mg)をオレンジ色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ :1.65— 1.78 (m, 6Η), 3.67(brs, 2H), 4
3
.02(brs, 2H), 6.34— 6.38 (m, 1H), 6.44— 6.47 (m, 1H), 6.61— 6.68
(m, 1H), 6.91(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.07— 7.08 (m, 2H), 7.19(d, J = 8.
8Hz, 2H), 7.21 (s, 1H)；
MS(ESl)m/z 373(M-H)".
[0092] [実施例 22〜129]
実施例 21と同様にして、参考化合物 3〜12又は参考例 3と同様で得られる化合物 と対応するァ-リンを用いて、実施例 22〜141の化合物を得た。得られた化合物を 表 4〜 17に示す。
[0093] [表 4]
[S挲] 600]
Figure imgf000043_0001
VP
96Z0ZC/900Zdf/X3d 89££滅00 OAV
[9挲] [S600]
Figure imgf000044_0001
96Z0ZC/900Zdf/X3d 89££滅00 OAV 実施例 R1 (R2), D A+ (R3)m Ή-NM (300 MHz, CDC13) MS
CI 1. 8 (s, 9H) , 6.14 (d, J=8.6Hz, IH) , 6.80
(s, IH), 7.03(d, J=9. OHz, 2H), 7.08 (dd,
40 t-Bu 4-C1 一 , 396
]=2.2, 8.6Hz, IH) , 7.27 (d, J=9. OHz, 2H) , 7.41 (d, J=2.2Hz, IH) , 7.42 (s, IH)
1.49 (s, 9H) , 6.31-6.36 (m, IH), 6.40-6.
43 (m, IH) , 6.64-6.70 (m, IH) , 6.77 (s, IH
41 t-Bu 3-C1 一 346
), 6.93 (d, J=8. IHz, 2H) , 7.08 (s, IH) , 7 .16-7.24 (m, 2H), 7.37 (s, IH)
1.49 (s, 9H) , 6.55 (d, J=8.6Hz, 2H) , 6.78
42 t-Bu 3- CI ― (s, IH), 6.91(dd, J=7.4, 7.9Hz, 2H), 7.0 362
6(s, IH), 7.17-7.25 (m, 4H)
1. 8 (s, 9H) , 6.48 (s, 2H) , 6.67 (s, IH) ,
43 t-Bu 3- CI - 6.95-6.97 (m, 3H), 7.12 (s, IH) , 7.20-7. 396
CI 27 (m, IH) , 7.40 (s, IH)
1.48 (s, 9H) , 6.42 (dd, 1=2.7, 8.6Hz, IH) , 6.72 (s, IH) , 6.74 (d, 1=2.7Hz, IH) , 6.9
44 t-Bu 3-C1 - ： 4 (ddd, J=2.0， 6.9, 8. IHz, 2H) , 7.10 (dd, J 396
=2.0, 2. OHz, IH), 7.21 (dd, J=6.9, 8.1Hz, IH), 7.29 (d, J=8.6Hz, IH), 7.31 (s, IH)
1.50 (s, 911) , B.36-6.41 (m, III) , 6.45-6.
49 (in, IH) , 6.64-6.71 (m, IH), 6.87 (dd, J
45 t-Bu 2- CI =7.3, 8. OHz, IH), 6.95 (s, IH) , 7.17-7.3 346
1 (M, 3H)， 7.55 (d, J=8. OHz, IH) , 7.70 (s,
IH)
1.50 (s, 9H) , 6.62 (d, J=8.6Hz) , 6.87 (dd , J=7.3, 8.1Hz, IH), 6.93 (s, IH),, 7.21-7
46 t-Bu 2 - CI ― 362
.30 (m, 4H) , 7.54 (d, J=7.3Hz, IH) , 7.61 ( s, IH)
1.50 (s, 9H), 6.53 (s, 2H) , 6.87 (s, IH), 6.91 (dd, J=7.3, 7.9Hz, IH) , 6.97 (s, IH) ,
47 t-Bu 2- CI 一 396
7.26-7.32 (m, 2H) , 7.56 (d, 1=7.9Hz, IH)
CI
, 7.70 (s, IH)
1.50 (s, 9H) , 6.49 (dd, J=2.6, 8.6Hz, IH) , 6.78 (d, J=2.6Hz, IH) , 6.87 (s, IH) , 6.8
48 t-Bu 2 CI 一 7-6.93 (m, 111), 7.24-7.27 (m, 2H) , 7.31 ( 396 d, J=8.6Hz, IH), 7.55 (dd, J=l.3, 8. IHz, 1 H) , 7.66 (s, IH) 7] [8挲] [Z600]
Figure imgf000046_0001
96Z0ZC/900Zdf/X3d [e [8600]
Figure imgf000047_0001
96Z0ZC/900Zdf/X3d 89££滅00 OAV
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
96Z0ZC/900Zdf/X3d 89££滅00 OAV [n [00 TO]
Figure imgf000049_0001
96Z0ZC/900Zdf/X3d 89££滅00 OAV
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
96Z0ZC/900idf/X3d 89SCtO/.00Z OAV βοιο]
Figure imgf000051_0001
96Z0ZC/900Zdf/X3d 89££滅00 OAV
\_nW\ [εοτο]
Figure imgf000052_0001
09
96Z0ZC/900Zdf/X3d 89££滅00 OAV mm [兩 o]
Figure imgf000053_0001
1-9
96Z0ZC/900idf/X3d 89S£難 OO OAV
Figure imgf000054_0001
16]
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
89
96Z0ZC/900Zdf/X3d 89££滅00 OAV 実施例 R 1 R 2 D A + R 3 •H-NMR (300MHz, CDC13) M S
1. 08 (s, 9H) , 2. 95 (s, 2H) , 6. 45 (dd, J=2.
1, 8. 1Hz, 1H)， 6. 66 (dd, J=2. 1, 2. 1Hz, 1H
1 4 0 >r 4- CI ― ) , 6. 84 (s, 1H) , 6. 94-6. 97 (m, 1H) , 7. 03 ( 376 d, J=8. 8Hz, 2H) , 7. 17 (dd, J=7. 9, 8. 1Hz, 1H) , 7. 26 (d, J=8. 8Hz, 2H) , 7. 28 (s, 1H)
0. 97 (t, M. 2Hz, 3H) , 1. 42 (gt, J=7. 2, 7.
. 5Hz, 2H) , 1. 71 (t t, J=7. 5, 7. 5Hz, 2H) , 3 . 03 (t, J=7. 5Hz, 2H) , 6. 47 (ddd, J=2. 2, 2 . 2, 8. 1Hz, 1H) , 6. 65 (dd, 1=2. 0, 2. 2Hz, 1
1 4 1 n-Bu 4- CI T 362
H) , 6. 76 (s, 1H) , 6. 95 (ddd, J=2. 2, 2. 2, 8 . lllz, III) , 7. 03 (d, J=8. 8Hz, 211) , 7. 17 (d d, J=8. 1, 8. 1Hz, 1H) , 7. 25 (d, J=8. 8Hz, 2 H) , 7. 27 (s, 1H)
[0107] 本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、 S1P受容体に対する
3
拮抗作用につ!、て試験した。
[0108] [試験例 1]細胞内カルシウムイオン濃度 （[Ca2+] )上昇に対する抑制効果
S1P刺激により惹起される [Ca2+]変化は、下記の方法により測定した。 S1P受容体サブタイプを発現した CHO— K1細胞を 10vZv%ゥシ胎児血清 (fet
3
al bovine serum、 FBS、 SIGMA)を添カ卩した Nutrient mixture F— 12 HA M (HAM、 SIGMA)中に懸濁し、 96穴プレートに播種した後、 24時間培養した。培 養液を除き、 1%FBSを添加した HAMで 1回洗浄後、同培養液を用いて 24時間培 養した。再び培養液を除き、 HBSS ( + )緩衝液で 1回洗浄後、蛍光 Ca2+指示薬 Fur a2-AM (Molecular Probe)が 5 μ molZLになるように調製した同緩衝液を添加 し、 37°Cで 60分間培養した。 20mM HEPES含有ハンクス緩衝液（以下、 HBSS ( + )緩衝液と呼ぶ）を用いて 1回洗浄後、試験化合物溶液 200 Lを添加し 37°Cで 2 0分間培養した。蛍光測定装置（Flex Stationll, Molecular Devices)にプレー トを設置し、ベースラインを測定した後、 S1P溶液（50nmolZL) 50 Lを添カ卩して 誘起される [Ca2^の上昇を 3. 33秒間隔で 30秒間測定した（335nm、 362nm励 起、 505應， 512應検出）。
また、 S1P受容体サブタイプ選択性は、以下のようにして検討した。まず、 S1P、 S 1P及び S1Pの各受容体サブタイプを安定発現した CHO— K1細胞を、 10v/v%
2 3
FBSを添カ卩した HAM中に懸濁し、 96穴プレートに播種した後、 24時間培養した。 培養液を除き、 1%FBSを添加した HAMで 1回洗浄後、同培養液 50 /z Lを用いて 2 4時間培養した。さらに、 HBSS ( + )緩衝液で調製した蛍光 Ca2+指示薬 Calcium3 ( Molecular Devices)溶液を添カ卩し 37°Cで 60分間培養した。さらに、 2 X 10 mol ZLに調製した試験化合物溶液 100 Lを添加し 37°Cで 20分間培養した。蛍光測 定装置（Flex Stationll, Molecular Devices)にプレートを設置し、ベースライン を測定した後、 S1P溶液（S1P受容体に対し 50nmolZL、その他 lOOnmolZL) 5
3
0 Lを添加して誘起される [Ca2+]の上昇を 2秒間隔で 30秒間測定した (485nm励 起、 525nm検出)。指示薬は取り扱い説明書に従って調製し、使用した。
なお、試験化合物溶液は各試験化合物を lOmmolZLとなるように DMSOに溶解 した後、設定濃度となるように HBSS ( + )緩衝液で希釈し調製した。試験化合物溶 液に代えて 0. l%DMSO含有 HBSS ( + )緩衝液を用いてコントロールとし、 S1P溶 液に代えて 0. 025%DMSO含有 HBSS ( + )緩衝液を添カ卩して盲検とした。コント口 ール及び各試験化合物の測定における最大 RFU値から、盲検の最大 RFU値を差 し引いた値をそれぞれの測定値とした。コントロールに対し、試験化合物を添加した 場合の測定値の減少を抑制率 (％)として示し、またこれより IC
50を算出した。これら の試験結果を表 18及び 19に示す。
[表 18]
化合物 hSlP3抑制作用 化合物 hSlP3抑制作用 化合物 hSlP 制作用 番号 IC50( M) IC50( M) 番号 IC50( M)
1 6.72 53 4.47 105 0.52
3 14.69 54 4.38 106 0.66
4 2.81 55 2.75 107 0.69
9 4.57 56 2.16 108 0.84
11 5.34 57 4.95 109 0.76
12 4.84 58 5.72 110 0.97
13 3. 12 59 1.39 111 1.55
14 1.87 60 1.02 112 1.66
16 3.94 61 3.22 113 1.78
17 1.92 62 1.72 114 2.09
18 2.34 63 5.71 115 2.47
19 3.64 65 0.67 116 2.07
20 2.18 66 7.05 117 2.34
21 26.77 67 8.20 118 3.85
23 14.52 68 9.09 119 4.23
25 11.72 72 3.64 120 5.45
28 7.97 73 1.90 121 2.32
29 5.11 74 2.32 122 3.86
30 12.33 75 1. 17 123 0.34
31 10.47 76 1.66 124 0.45
32 1.71 77 1.51 125 8.29
33 0.47 78 0.97 131 0.75
34 1.22 80 0.38 132 0.82
35 7.49 81 5.52 133 0.84
36 2.53 82 5.07 134 0.87
37 0.49 86 6.64 135 0.90
38 0.31 87 14.03 136 0.99
41 3.54 90 6.58 137 1.59
42 2.89 91 8.90 138 1.62
49 5.32 92 11.57 139 1.70
50 3.74 95 18.58 140 1.99
51 2.44 99 10.57 141 1.99
52 1.02 104 0.43 19] 化合物 10 ¾1における抑制率 (%) 化合物 10 Mにおける抑制率 (%) 番号 hSlP3 hSlP, hSlP2 番号 hSlP3 hSlP, SlP2
3 68.5 18.6 -0.4 73 100.1 5.1 22.3
13 99.0 26.1 -16.7 74 104.7 20.4 23.2
19 101.4 -25.4 -8.6 75 101.8 17.0 17.9
20 66.5 -3.5 -4.6 76 103.0 5.1 26.1
21 91.1 17.5 13.7 78 105.4 25.1 20.8
28 79.0 14.6 14.2 80 101.3 20.6 26.3
29 90.4 29.7 17.4 104 95.9 28.3 18.9
32 100.1 22.4 - 11.1 108 88.9 11.1 15.8
33 97.5 29.5 1.7 111 95.1 -16.6 23.1
41 103.4 18.4 27.1 112 86.6 22.1 12.8
42 93.8 7.9 32.9 113 92.5 5.9 20.7
49 96.6 6.6 3.6 115 101.8 24.3 27.0
50 97.7 25.1 13.6 117 98.6 20.4 31.6
52 100.8 29.5 26.2 122 89.9 4.9 7.1
53 100.4 27.1 18.5 131 81.7 15.7 24.7
54 101.0 22.0 16.0 133 91.7 16.7 37.7
57 73.9 11.5 15.0 134 96.5 36.4 29.8
61 95.5 -2.9 8.1 136 94.3 40.3 33.7
62 95.5 -9.7 7.4 137 86.0 35.3 30.1
63 76.5 -9.1 -1.4 138 79.9 14.1 8.0
64 94.6 -1.0 9.1 139 82.3 14.9 40.6
65 96.3 5.1 10.0 140 91.9 18.3 26.2
67 90.2 20.8 15.5
[0111] SIPが誘起する細胞変化の一つとして [Ca +]の上昇が良く知られている力 上記 に示すとおり、本発明のァリールアミドラゾン誘導体は、 S1P受容体を安定発現化し
3
た CHO— K1細胞において、 S1P刺激が誘起する [Ca2+]上昇を抑制した。一方、 本発明の代表的化合物について、 S1P又は S1P受容体を安定発現させた CHO
1 2
—K1細胞においては、 S1P刺激が誘起する [Ca2+]上昇を全く抑制しないか、ごく 弱い抑制率し力示さず、 S1P受容体サブタイプ選択的に S1P誘起による [Ca2+]上
3 i 昇を抑制することが示された。
[0112] [試験例 2]ラット摘出心における冠血流量への効果 体重約 350gの SD系雄性ラットをペントバルビタールナトリウム（50mgZkg)で麻 酔し、下肢静脈よりへノ リン（lOOOUZkg)を投与した。速やかに心臓を摘出し、ラン ゲンドルフ灌流装置に取り付けた。灌流には Krebs— Henseleit溶液（NaCl: 113. 8mmol/L、 NaHCO : 22. Ommol/L、 KC1: 4. 7mmol/L, KH PO : 1. 2m
3 2 4 molZL、 MgSO : 1. lmmol/L, CaCl : 2. 5mmol/L,グルコース： 11. Ommo
4 2
1ZL、ピルビン酸ナトリウム： 2. OmmolZL)を用い、 70 ± 5mmHgで定圧灌流を行 つた。灌流液温は 37 ±0. 2°Cとし、酸素分圧が 550mmHg以上となるように混合ガ ス（95%0、 5%CO )で通気した。冠灌流量は循環系の途中に装着した電磁血流
2 2
プローブを介して電磁血流計で測定した。また、左心室発生圧 (LVDP)、左心室一 次微分値 (LV士 dpZdt)および心拍数 (HR)を指標とし、心機能への影響を調べた 。 LVDPは左心室内に挿入したラテックスバルーン力 圧トランスデューサーを介し て圧歪み計にて測定した左心室収縮期圧 (LVSP)から、左心室拡張末期圧 (LVE DP)を差し引いて求めた。 LVEDPはラテックスバルーン容積の調節によりその初期 値を 5〜： LOmmHgとした。さらに、圧歪み計から微分計および心拍計に信号を誘導 し、左心室一次微分値 (LV±dp/dt)および心拍数 (HR)を測定した。
S1Pの冠血流量及び心機能に対する影響は、灌流液中の濃度として 10_9Mから 1 0_7Mで評価した。約 20分間の通常灌流による安定ィ匕の後、薬剤または溶媒を循環 系に 5分間持続注入した。また、 S1Pが誘発する冠血流量変化に対する本発明化合 物の効果について、試験化合物（実施例化合物 33)を灌流液中の濃度として 10_7 Mで S1P投与 5分前力も持続注入することにより評価した。
S1Pは、 10_9Mから 10_7Mの濃度において、有意に標本冠血流量を低下させた が、本発明化合物を事前に投与しておくことによりその低下は有意に抑制された。ま た、本発明化合物の投与により標本冠血流量は有意に増力!]した。
[試験例 3]ラットにおける血行動態への影響
ラット血圧および心拍数は、ラット 'マウス用無加温型非観血式血圧計により収縮期 血圧（SBP)および心拍数 (HR)を測定した。測定は 1つの測定時点につき 5回行 、 、 5つのデータのうち SBPが最も高いデータおよび最も低いデータを除外した 3つの データの平均値の整数を測定時点の血圧および心拍数とした。 血圧および心拍数は、化合物投与前 1時間、化合物投与直前 0時間、化合物投与 後 1、 2、 3、 4、 5、 6および 24時間に経時的に測定した。ラットは各群 5匹を用いた。 試験化合物（実施例化合物 33、 10および 30mgZkg)を経口投与し、 Control群に は溶媒を経口投与した。
その結果、本発明化合物はラット血圧および心拍数に明らかな作用を示さな力つた
[試験例 4]FTY720による血行動態変化に対する本発明化合物の作用
免疫抑制剤として知られる FTY720は無症候性徐脈を引き起こすことが報告され ており、この徐脈力FTY720の S1P受容体ァゴニスト作用に基づくことが示唆されて
3
、る (Journal of the American society of Nephrology, Id、4) , 107d— 1083 (2002)、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 3501— 3505(2004)) oそこで、 FTY720が誘導する徐脈に対する本発明化合物の効果に ついて検討した。
ラットをベントバルピタール (50mgZkg、腹腔内投与)で麻酔した後、下肢静脈お よび頸動脈にそれぞれ薬物投与および血圧測定のための力-ユーレを挿入した。血 圧は圧トランスデューサーを介して歪圧力アンプで測定した。心拍数は心電波を介し て Tachometerで測定した。 FTY720は Caymanchem社より購入したものを用いた
FTY720 (lmgZkg)を静脈内投与し、投与直前 0分、静脈内投与直後 10、 20お よび 30分に血圧および心拍数を測定することで、血行動態への影響を調べた。 FT Y720 (lmg/kg)の静脈内投与による血行動態変化に対する試験化合物 (化合物 33、 10および 30mgZkg)の作用は、試験化合物の経口投与（lmgZkg)の最高血 中濃度到達時間が投与後 4時間であることから、 FTY720 (lmgZkg)静脈内投与 前 4時間に本試験化合物（10および 30mgZkg)を経口投与して評価した。
その結果、 FTY720はラットにおいて心拍数を減少させ徐脈を誘導したが、本発明 化合物の投与群はこれを抑制した。
[製剤例 1]錠剤の製造
化合物 33を 5g、乳糖 125g、トウモロコシデンプン 40g及び結晶セルロース 20gを 混合し、ヒドロキシプロピルセルロース 6gを 10%エタノール溶液として加えて混練造 粒し、径 8mmのスクリーンを通して押し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸 マグネシウム 4gをカ卩えて圧縮成型して、 1錠中に化合物 33を 5mg含有する重量 200 mgの錠剤を製造した。
[0114] [製剤例 2]注射剤又は液剤の製造
化合物 33を 50mg及び塩ィ匕ナトリウム 900mgを注射用水 90mLを用いて溶解した 後、 0. ImmolZL水酸ィ匕ナトリウムで pH7. 0に調製し、さらに注射用水を用いて全 量 lOOmLとした。この液を無菌ろ過した後、 2mLずつをガラス製のアンプルに充填 し、 1管に化合物 33を lmg含有する注射剤 (液剤)を製造した。
[0115] [製剤例 3]坐剤の製造
ウイテツブゾール H— 15を加熱融解し、これに化合物 33を 10mg/mLとなるように カロえて、均一に混和した。これを坐剤用プラスチックコンテナに 2mLずつ注入し、冷 却して、 1個中に化合物 33を 20mg含有する坐剤を製造した。
[0116] [製剤例 4]点眼剤の製造
ィ匕合物 33を 50mg、リン酸二水素ナトリウム · 2水和物 0. lg、塩ィ匕ナトリウム 0. 9g及 び塩化ベンザルコ -ゥム 5mgを精製水 80mLに溶かし、 0. ImolZL水酸化ナトリウ ム水溶液を加え PH7. 0に調整し、精製水を加え、全量 lOOmLとした。この液を無菌 ろ過した後、 5mLずつをポリプロピレン製の点眼容器に充填し、化合物 33の濃度が 0. 05%である点眼剤を製造した。

Claims

請求の範囲 [1] 次の一般式（1) [化 1]
( 1 )
[式中、 R1は置換されていてもよい C -Cアルキル基、置換されていてもよいフエ-
2 8
ル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい C Cアルコ
2 8 キシ基又は NR4R5 (ここで、 R4及び R5は同一又は異なって、水素原子又は置換さ れて 、てもよ 、低級アルキル基を示すか、 R4及び R5が隣接する窒素原子と一緒にな つて置換されて 、てもよ 、窒素含有複素環を形成してもよ 、）を示し；
R2及び R3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低 級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級アルカノィル 基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し；
Aはベンゼン環又は複素環を示し；
Dは単結合又はメチレンを示し；
mは 1〜3、 nは 1〜5の整数を示す（ただし、 R1がエトキシ基で、 R2が 2, 4 ジクロロ 基で、 R3が水素原子で、 Aがベンゼン環で、 D力メチレンである場合; R1がエトキシ基 で、 R2が 2, 4 ジクロロ基で、 R3が水素原子、 2—メチル基、 4ーメチル基、 4—メトキ シ基又は 4 エトキシ基で、 Aがベンゼン環で、 Dが単結合である場合を除く）。 ] で表されるァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
[2] 次の一般式（la)
[化 2]
Figure imgf000063_0002
( 1 a ) [式中、 R1は置換されていてもよい C -Cアルキル基、置換されていてもよいフエ-
2 8
ル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい C Cアルコ
2 8 キシ基又は— NR4R5 (ここで、 R4及び R5は同一又は異なって、水素原子又は置換さ れて 、てもよ 、低級アルキル基を示すか、 R4及び R5が隣接する窒素原子と一緒にな つて置換されて 、てもよ 、窒素含有複素環を形成してもよ 、）を示し；
R2及び R3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低 級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級アルカノィル 基又は低級アルキルスルホ二ル基を示し；
Aはベンゼン環又は複素環を示し；
mは 1〜3、 nは 1〜5の整数を示す（ただし、 R1がエトキシ基で、 R2が 2, 4 ジクロロ 基で、 R3が水素原子、 2 メチル基、 4 メチル基、 4ーメトキシ基又は 4 エトキシ基 で、 Aがベンゼン環である場合を除く）。 ]
で表されるァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
[3] R1がハロゲン原子もしくは C— Cアルコキシ基により置換されていてもよい C— Cァ
1 8 2 8 ルキル基；ノヽロゲン原子、 C—Cアルキル基、ハロ C—Cアルキル基もしくは C
1 8 1 8 1
Cアルコキシ基により置換されていてもよいフエ-ル基；ノヽロゲン原子、 C—Cアル
8 1 8 キル基、ハロ C—Cアルキル基もしくは C—Cアルコキシ基により置換されていても
1 8 1 8
よい芳香族複素環基;ハロゲン原子もしくは C— Cアルコキシ基により置換されてい
1 8
てもよい C— Cアルコキシ基又は— NR4R5 (ここで、 R4及び R5は同一又は異なって
2 8
、水素原子又はハロゲン原子もしくは C—Cアルコキシ基により置換されていてもよ
1 8
いじ Cアルキル基を示す力、 R4及び R5が隣接する窒素原子と一緒になつてハロ
1 8
ゲン原子、 C Cアルキル基、フエニル基又は C Cアルコキシ基により置換され
1 8 1 8
て!、てもよ 、窒素含有複素環を形成してもよ 、)であり；
R2及び R3が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ C— Cアルキル基、
1 8
C—Cアルキル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cアルコキシ基、シァノ基、 C—C
1 8 2 6 1 8 2 アルカノィル基又は C Cアルキルスルホ-ル基である請求項 1又は 2記載のァリ
6 1 8
ールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
[4] R1が直鎖状又は分岐鎖状の C Cアルキル基又は芳香族複素環基である請求項 1〜3のいずれか 1項記載のァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる 塩。
[5] R1が n—ブチル基、 tert ブチル基、 1 ェチルプロピル基、 2, 2 ジメチルプロピ ル基又はフリル基である請求項 1〜3のいずれか 1項記載のァリールアミドラゾン誘導 体又はその薬学的に許容しうる塩。
[6] R2及び R3が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状の C -Cアルキ
1 8 ル基又は C Cアルキニル基であって、その置換位置がメタ位又はパラ位である請
2 6
求項 1〜5のいずれか 1項記載のァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容 しうる塩。
[7] R2及び R3が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はェチニル基 であって、その置換位置がメタ位又はパラ位である請求項 1〜5のいずれ力 1項記載 のァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
[8] Aがベンゼン環、ピリジン環、キノリン環又はイソキノリン環である請求項 1〜7のいず れカ 1項記載のァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
[9] 下記力 選ばれるァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3 フルオロフェ-ルァミノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジフルオロフェ-ルァミノ）一 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ノレァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルヒドラゾノ）—1— (3 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (3—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3—ジメチル 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （3 フルオロフヱ-ルァミノ） 1—(フエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメチルー 2— ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2 ブタ ノン、
1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 1— (フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2 ーブタノン、
1— (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）一 1— (フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチルー 2 ーブタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1 （4 フルオロフ工-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1 （4 クロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1ー（3, 5 ジクロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 フルオロフェ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4 クロ口フエ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1 （4 メチルフエ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ） - 3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1 - (3, 5 ジクロロフヱ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロロフヱ-ルァミノ） 1 （4 メチルフエ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1 （3 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 フルオロフェ-ルァミノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 クロ口フエ-ルァミノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルァミノ） 1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジメチ ルー 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1 （4ーェチュルフエ-ルァミノ）—3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 5 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1— (4 ブロモフエ-ルヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ルァミノ）一 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （3 フルオロフェ-ルァミノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (4—ブロモフエ-ノレヒドラゾノ） 1— (4—クロ口一 3 フノレオ口フエ-ノレァミノ） - 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—ェチュルフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （3 ェチュルフエ-ルァミノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4 ェチュルフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1— (4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 1— (3, 4 ジクロロフエ-ノレァミノ） 2 へキサ ノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3 ェチル 2 ペンタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4—ェチュルフエ-ルァミノ） 2—へキサノ ン、
1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4—フルオロフェ-ルァミノ） 3 ェチルー
2—ペンタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (3 フルオロフェ-ルァミノ） 4, 4 ジメチ ルー 2—ペンタノン、
1 （4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （4 フルオロフェ-ルァミノ） 4, 4 ジメチ ルー 2—ペンタノン、
1— (4—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 2—へキサノン、 1— (4 クロ口フエ-ノレァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） -2- (2 フリノレ） 2—エタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4 ェチュルフエ-ルァミノ） 2— (2 フリ ル）一 2—エタノン、
1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1— (4 フルオロフェ-ルァミノ） 2— (2 フリ ル）一 2—エタノン、
1— (4 ブロモフエ-ルァミノ）— 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） -2- (2 フリル )ー2—エタノン、
4—クロ口一 1— (4—クロ口フエ-ノレヒドラゾノ） 1— (4—ェチ-ノレフエ-ノレァミノ） - 3, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1— (3—クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (3, 4—ジクロロフエ-ルヒドラゾノ） 3, 3—ジメ チルー 2—ブタノン、 1— (4 クロ口フエ-ノレァミノ）一 1— (3, 4 ジクロロフエ-ノレヒドラゾノ） 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 （3 フルオロフェ-ルァミノ） 1 （4ーェチユルフェ-ルヒドラゾノ）—3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1ー（3, 4 ジクロ口フエ-ルヒドラゾノ） 1 （4ーェチュルフエ-ルァミノ）ー 3, 3— ジメチルー 2—ブタノン、
1— (3 クロ口フエ-ルァミノ）一 1— (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1 （4 ブロモフエ-ルァミノ） 1 （4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3, 3 ジメチル 2—ブタノン、
1一（4 クロロー 3 フノレ才ロフエ二ルァミノ） 1 （4ークロロフヱ-ルヒドラゾノ） 3
, 3 ジメチルー 2 ブタノン、
1一（4 クロ口フエ二ノレヒドラゾノ） 1— (4—ェチュルフエ-ルァミノ）— 3, 3 ジメ チルー 2—ブタノン、
1 - (3 クロ口フエニノレアミノ） 1 (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 3 ェチル 2 ペンタノン、
1一（4ーェチュルフエ-ルァミノ）一 1一（4ーェチュルフエ-ルヒドラゾノ）ー 3, 3 ジ メチルー 2—ブタノン、
1一（4 クロ口フエニノレアミノ） 1 (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 4,4—ジメチル —2—ペンタノン、
1 - (3 クロ口フエニノレアミノ） 1 (4—クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 4, 4—ジメチル —2—ペンタノン、
1 - (3 クロ口フエニノレアミノ） 1 (4 クロ口フエ-ルヒドラゾノ） 2 へキサノン。
[10] 請求項 1〜9のいずれか 1項記載のァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に 許容しうる塩を有効成分とする医薬。
[11] 請求項 1〜9のいずれか 1項記載のァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に 許容しうる塩を有効成分とする動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網 膜症、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズ ムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺 疾患 (成人呼吸窮迫症候群）、徐脈、副交感神経型心房細動に対する治療剤又は 予防剤。
[12] 請求項 1〜9のいずれか 1項記載のァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に 許容しうる塩を有効成分とする血管拡張剤。
[13] 請求項 1〜9のいずれか 1項記載のァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に 許容しうる塩を有効成分とする S1P受容体の拮抗剤。
3
[14] 請求項 1〜9のいずれか 1項記載のァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に 許容しうる塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
[15] 動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、心不全、虚血再灌流 障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症又は 心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患 (成人呼吸窮迫症候群 )、徐脈、副交感神経型心房細動に対する治療及び Z又は予防用医薬組成物であ る請求項 14記載の医薬組成物。
[16] 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載のァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的 に許容しうる塩の医薬製造のための使用。
[17] 医薬が、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、心不全、虚血 再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スノ ズムを原因とする狭心 症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患 (成人呼吸窮迫 症候群）、徐脈、副交感神経型心房細動に対する治療及び Z又は予防薬である請 求項 16記載の使用。
[18] 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載のァリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的 に許容しうる塩を投与することを特徴とする動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、 糖尿病性網膜症、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠 血管スパズムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原 因とする肺疾患 (成人呼吸窮迫症候群）、徐脈、副交感神経型心房細動の処置方法
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