WO1992019588A1 - Neue amidrazonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als lipoxygenasehemmer - Google Patents

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WO1992019588A1
WO1992019588A1 PCT/DE1992/000350 DE9200350W WO9219588A1 WO 1992019588 A1 WO1992019588 A1 WO 1992019588A1 DE 9200350 W DE9200350 W DE 9200350W WO 9219588 A1 WO9219588 A1 WO 9219588A1
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amidrazone
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Rudolf Schneider
Antje Michael
Peter Nuhn
Andreas Schwalbe
Herbert Lettau
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Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
LETTAU, Gudrun
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/22—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having nitrogen atoms of amidino groups further bound to nitrogen atoms, e.g. hydrazidines

Definitions

  • the invention relates to monoa idrazone of oxo-adipic acid, acid esters and amides, processes for their preparation and their use as lipoxygenase inhibitors in pharmaceutical preparations.
  • the compounds as such and the pharmaceutical compositions containing them can be used to combat diseases, the cause of which is to a large extent or partly in the metabolic activity of lipoxygenase are suitable in human and veterinary medicine for use in the therapy of bronchial asthma and other allergic diseases, inflammatory and rheumatic diseases and psoriasis.
  • the compounds of general formula I according to the invention are hitherto unknown.
  • N -phenyl-benzamidrazone (Drugs Fut. 9/1984/102) and 3-amino-1 (2-trifluoromethyl-phenyl) -2-pyrazole in (e.g. Prostagl., Leukotr. Med. 10/1983/187) recognized.
  • the object of the invention is to provide new substances which inhibit lipoxygenase and, on the basis of this property, are suitable, alone or as a constituent of preparations, for use in the therapy of allergic, rheumatic and inflammatory diseases, psoriasis and anaesthetic shock are, furthermore, the specification of corresponding manufacturing processes for the representation of the substances according to the invention.
  • the invention relates to new amidrazone derivatives of the general formula I.
  • R 1 and R 2 are either the same and then denote H or CH-, or are different and then represent H and an aryl radical
  • R 3 and R 4 mean identical or different radicals from the group H, shark, NO 2 , 0CH 3 , CF.-., Lower alkyl,
  • R 5 and R 6 may be the same or different and represent a lower alkyl radical or a hydrogen atom or R, R together represent the groups - (CH 2 ) .- or - (CH 2 ) 5 - mean
  • NH 2 group represents an NH 2 group, a secondary or tertiary aliphatic, araliphatic, cycloaliphatic or optionally substituted in the ring aromatic amino group, a pyrolidino, piperidino or morpholino radical.
  • R have the above meaning, implemented at 5-20 ° C, the primary arylzo compound IV formed by a nucleophile HX, where X has the meaning given above, cleaves to hydrazonoyl chloride V and this with amines of the type HA, 10 A explaining one above Represents the rest, optionally in the presence of an auxiliary base, to amidrazone I.
  • the coupling reaction II •> V can be carried out in aqueous or non-aqueous solvents containing sodium acetate. When using lower alcohols as solution
  • X is to be understood as the radical -NR R, is carried out in a solvent free from hydroxyl groups, such as, for. B. acetonitrile or
  • hydrazonoyl chlorides V isolated in the customary manner are converted to the idrazones I by reacting them in a suitable solvent, preferably ethanol, dimethylformamide
  • the reactions that follow the azo coupling are at temperatures between 20 ° and 80 ° C., preferably at
  • the compounds according to the invention are excellent inhibitors of soybean lipoxygenase.
  • the following table shows the effectiveness. Tab.: Inhibition of soybean lipoxygenase
  • the IC 5Q was determined by evaluating the initial rate of the enzyme reaction under the following assay conditions: 22.5 ⁇ g soybean lipoxygenase (40 U / mg), 227 ⁇ mol potassium linolate, Tris'HCL 0.1 mol / 1, pH 8, 5; Ca ++ 0.01 mol / 1. Inhibitor dissolved in DMF, final DMF concentration ⁇ 1% by volume Incubation at 37 ° C for 3 min.
  • the inhibitory effect of chemical compounds in this test system clearly correlates with the inhibitory effect on lipoxygenases from other origins and other substrate specificity, ie also on the physiologically and pathophysiologically important 5-lipoxygenase.
  • the pharmaceutical preparations according to the present invention also contain inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and auxiliaries. These are to be understood as pharmaceutically harmless substances which, after being mixed with the active ingredient, deliver it in a form suitable for administration.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain 0.5 to 95% of the amidrazone derivatives to be used according to the invention.
  • the daily dose based on body weight is 0.1 to 50 mg / kg.
  • the dosage unit (tablet, capsule, etc.) generally contains 1 to 200 mg of the amidrazone derivatives to be used according to the invention.
  • cyclohexane-1, 2 '-dione and 25 g of anhydrous sodium acetate are allowed to drop in a phenyldi azonium chloride solution at 10 ° C. in about 30 minutes with stirring.
  • the phenyldiazonium chloride solution is obtained in the usual way from 9.3 g (0.1 mol) of aniline, 6.9 g (0.1 mol) of sodium nitrite, dissolved in
  • Example 1 The procedure of Example 1 is followed until the 6-chloro-5-oxo-6-phenylhydrazono-hexanoic acid methyl ester is obtained. 14.1 g (0.05 mol) of this compound are dissolved in 150 ml of dioxane. After adding a mixture of 4.65 g (0.05 mol) of aniline and 5.05 g (0.05 mol) of triethylamine, the mixture is left to stand at room temperature for 15 hours. Then it is filtered, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue formed is mixed with 150 ml of water. The product which has solidified is separated off, washed thoroughly with water and dried.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 or Example 1, but the same amount of ethanol is used instead of the methanol.
  • REPLACEMENT LEAF 2.9 g (0.02 mol) of 2-chlorocydohexane-1,3-dione are dissolved in a suspension of 60 ml of dried acetonitrile and 5 g of anhydrous sodium acetate. While stirring, 4.0 g (0.02 mol) of phenyldiazonium sulfate are added in portions. After a further hour, 5.0 g (0.066 mol) of piperidine are added dropwise. The reaction mixture is stirred at 20-25 ° C for 6 hours. The mixture is then filtered, the filtrate is concentrated and water is added to the residue. The product is recrystallized from ethanol. F p 114-6 ° C Yield: 55%

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Amidrazonderivate der allgemeinen Formel (I) sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Lipoxygenasehemmstoffe. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt in der Weise, daß man 1,3 Cyclohexandione mit einem Aryldiazoniumsalz zu Arylazoverbindungen umsetzt, diese durch ein Nucleophil zum Hydrazonoylchlorid spaltet und letzteres mit Aminen zum Amidrazon (I) umsetzt. Die Amidrazonderivate der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch eine starke Hemmwirkung gegenüber Sojabohnenlipoxygenase aus, wodurch sie als potentielle Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die ihre Ursache in einer erhöhten Stoffwechselaktivität der Lipoxygenase haben, insbesondere von allergischen Asthma, anaphylaktischem Schock, entzündlichen und rheumatischen Erkrankungen und Psoriasis geeignet erscheinen.

Description

Neue Amidrazonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Lipoxygenasehe mer
Die Erfindung betrifft Monoa idrazone der Oxo-adipinsäure, -säureester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Lipoxygenasehemmer in pharmazeutischen Zubereitungen. Die Verbindungen als solche und die sie ent¬ haltenden pharmazeutischen Mittel können zur Bekämpfung von Krankheiten Verwendung finden, deren Ursache maßgeblich oder teilweise in der Stoffwechselaktivität der Lipoxygenase liegt Die Substanzen haben insbesondere antiallergische, antiasthma¬ tische, antianaphylaktische, antiplogistische und antipsoria- tische Eigenschaften und sind in der Human- und Veterinärmedi¬ zin für die Anwendung in der Therapie des Asthma bronchiale und anderer allergischer Erkrankungen, von entzündlichen und rheumatischen Erkrankungen und der Psoriasis geeignet. Die er¬ findungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bisher nicht bekannt.
Als Lipoxygenasehemmstoffe mit einer Amidrazonstruktur wurden
1
N -Phenyl-benzamidrazon (Drugs Fut. 9/1984/102) und 3-Amino- 1 (2-trifluormethyl-phenyl )-2-pyrazol in (z.B. Prostagl., Leu- kotr. Med. 10/1983/187) erkannt.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Sub¬ stanzen, welche die Lipoxygenase hemmen und aufgrund dieser Eigenschaft allein oder als Bestandteil von Zubereitungen für die Verwendung in der Therapie allergischer, rheumatischer und entzündlicher Erkrankungen, der Psoriasis und des ana: πylak- tischen Schocks geeignet sind, ferner die Angabe entsprechen¬ der Herstellungsverfahren zur Darstellung der erfindungsge¬ mäßen Substanzen. Die Erfindung betrifft neue Amidrazonderivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
und ihre Salze, worin
R1 und R2 entweder gleich sind und dann H oder CH-, bedeuten oder verschieden sind und dann H und einen Aryl- rest darstellen,
R3 und R4 gleiche oder verschiedenartige Reste aus der Gruppe H, Hai, N02, 0CH3, CF.-., niederes Alkyl be¬ deuten,
für -OR5, -NR5R6 steht, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom darstellen oder R , R gemeinsam die Gruppen -(CH2).- oder -(CH2)5- bedeuten,
eine NH2-Gruppe, eine sekundäre oder tertiäre aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder gegebenenfalls im Ring substituierte aroma¬ tische Aminogruppe, einen Pyrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellt.
ERSATZBLATT Formelschema
Figure imgf000005_0001
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Weise herstellbar sind, daß man 1 ,3-Cyclohexandione der allgemeinen Formel II
Figure imgf000006_0001
1 2 worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einem in Ub-
3 5 licher Weise hergestellten Aryldiazoniumsalz III, worin R und
R die obige Bedeutung besitzen, bei 5 - 20 °C umsetzt, die primär entstehende Arylazoverbindung IV durch ein Nukleophil HX, worin X die oben angeführte Bedeutung hat, spaltet zum Hydrazonoylchlorid V und dieses mit Aminen des Typs HA, wobei 10 A einen oben erklärten Rest darstellt, gegebenenfalls unter Anwesenheit einer Hilfsbase, zum Amidrazon I umsetzt. Die Kupplungsreaktion II •> V kann in wäßrigen oder nicht¬ wäßrigen, Natriumacetat enthaltenden Lösungsmitteln durchge¬ führt werden. Bei Verwendung niederer Alkohole als Lösungs-
15 mittel der Kupplungsreaktion entstehen direkt die entsprechen-
5 den Esterhydrazonoylchloride V, worin X die Bedeutung OR hat.
Die Herstellung der Säureamid-hydrazonoylchloride V, bei denen
5 6 unter X der Rest -NR R zu verstehen ist, erfolgt in einem hy¬ droxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril oder
20 Dioxan, in der Weise, daß nach erfolgter Azokupplung eine
5 6 äquimolare Menge eines Amins des Typs HNR R zugegeben wird.
Die in üblicher Weise isolierten Hydrazonoylchloride V werden zu den A idrazonen I umgesetzt, indem man sie in einem geeig¬ neten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, Dimethylformamid
25 oder Ethanol, mit der doppelten molaren Menge eines Amins HA, im Falle aromatischer A ine mit jeweils äqui olaren Mengen von Amin und Triethylamin, zur Reaktion bringt.
Die Reaktionen, die sich an die Azokupplung anschließen, wer¬ den bei Temperaturen zwischen 20 ° und 80 °C, vorzugsweise bei
30 20 bis 25 °C durchgeführt. Die Reaktionszeiten betragen 1 - 15 Stunden.
ERSATZBLATT Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgezeichnete Hemm¬ stoffe der Sojabohnen-Lipoxygenase. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit. Tab. : Hemmung der Sojabohnen-Lipoxygenase
Figure imgf000007_0001
R3 R4 IC5Q (mol/1)
10'
10"
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0004
ung bei 10' • 5
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0005
2 , 5 x 10 -6
2 , 5 x 1 0"
1 , 5 x 10 -6
Die Ermittlung der IC5Q erfolgte über die Auswertung der Initialgeschwindigkeit der Enzymreaktion unter folgenden Assay-Bedingungen: 22,5 ug Sojabohnen-Lipoxygenase (40 U/mg), 227 μmol Kaliumlinolat, Tris'HCL 0,1 mol/1, pH 8,5; Ca++ 0,01 mol/1. Inhibitor in DMF gelöst, DMF-Endkonzentration <1 Vol.% Inkubation bei 37 °C 3 min.
Die Hemmwirkung von chemischen Verbindungen in diesem Test¬ system korreliert eindeutig mit der Hemmwirkung auf Lipoxyge- nasen anderer Herkunft und anderer Substratspezifität, also auch auf die physiologisch und pathophysiologisch wichtige 5-Lipoxygenase.
In den pharmazeutischen Zubereitungen gemäß vorliegender Er¬ findung sind neben den erfindungsgemäß einzusetzenden Amidra- zonen auch inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Hierunter sind pharmazeu¬ tisch unbedenkliche Substanzen zu verstehen, die nach dem Vermischen mit dem Wirkstoff diesen in einer für die Verab¬ reichung geeigneten Form liefern. In der Regel enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen 0,5 bis 95 % der erfindungsgemäß einzusetzenden Amidrazonderivate.
Beim Menschen beträgt die auf das Körpergewicht bezogene Ta¬ gesdosis 0,1 bis 50 mg/kg. Die Dosierungseinheit (Tablette, Kapsel usw.) enthält in der Regel 1 bis 200 mg der erfindungsgemäß einzusetzenden Amidra¬ zonderivate.
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
ERSATZBLATT Ausführungspei spiele
1 . Be i sp i e l 5- 0xo- 6- pheny l hydrazono- 6-p i per i d i no* hexan s äure- ethy l ester
Figure imgf000009_0001
Zu einer Lösung aus 300 ml Methanol, 14,7 g (0,1 mol) 2-Chlor-
5 cyclohexan-1 ,2' -dion und 25 g wasserfreiem Natriumacetat läßt man bei 10 °C eine Phenyldi azoniumchloridlösung innerhalb von etwa 30 min unter Rühren eintropfen. Die Phenyldiazonium- chloridlösung erhält man in üblicher Weise aus 9,3 g (0,1 mol) Anilin, 6,9 g (0,1 mol) Natriumnitrit, gelöst in
10 40 ml Wasser und 50 ml 18%iger Salzsäure. Die sich schon nach kurzer Zeit bildende Suspension wird nach dem Ende des Zu- tropfens noch 30 min gerührt und danach 1 Stunde bei 5 - 10 °C stehengelassen. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit Was¬ ser mehrmals gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 22,6 -
15 24,0 g (80 - 85 % ) 6-Chlor-5-oxo-6-pheny1-hydrazono-hexan- säure-methylester (Fp 112 - 114 °C).
14,1 g (0,05 mol) dieser Substanz werden in 150 ml Dioxan ge¬ löst. Nach der Zugabe von 8,5 g (0,1 mol) Piperidin läßt man den Reaktionsansatz 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Da- 0 nach wird filtiert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der entstandene Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt. Nach 3 Stun¬ den wird das wachsartige Produkt abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält den 5-0xo-6-phenylhydrazono-6-piperidino-hexan- 5 säure-methylester in Form eines gelben kristallinen Pulvers. Ausbeute: 23,2 - 24,8 g (70 - 75 % , bezogen auf 6-Chlor-5-oxo- 6-phenylhydrazono-hexansäure-methylester) Fp 48 - 50 °C (Methanol ) .
ERSATZBLATT In analoger Verfahrensweise erhält man, bei der Verwendung entsprechender Aryldiazoniumsalze und al iphatischer Amine, folgende Verbindungen, die z. T. als Hydrochloride isoliert wurden:
Figure imgf000010_0001
(°c) Bemerkung
Figure imgf000010_0002
ERSATZBLATT (°C) Bemerkung
•NH-CH. H 61- 64 Base
N(CH H 109-113 Base
NH 3}2 H 101-105 Base •NH -O H 138-142 Hydrochlorid
Beispiel 2: 5-0xo-6-phenylamino-6-phenylhydrazono* hexansäure-methylester
Figure imgf000011_0001
Man verfährt zunächst wie bei Beispiel 1 bis zum Erhalt des 6-Chlor-5-oxo-6-phenylhydrazono-hexansäure-methyleste s . 14,1 g (0,05 mol) dieser Verbindung werden in 150 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe eines Gemisches aus 4,65 g (0,05 mol) Anilin und 5,05 g (0,05 mol) Triethylamin läßt man den An¬ satz 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird fil¬ triert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der entstandene Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt. Das festgewordene Pro¬ dukt wird abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und ge¬ trocknet.
Ausbeute: 11,8 g (70 %) Fp: 137-8 °C ( Isopropanol)
Analog erhält man bei Verwendung von entsprechenden Aryldiazo* niumsalzen und nachfolgend entsprechenden Anilinen folgende Verbindungen:
ERSATZBLATT
Figure imgf000012_0001
Fp (υC) Bemerkung
Figure imgf000012_0002
ERSATZBLATT Beispiel 3 5-0xo-6-phenylamino-6-phenylhydrazono* hexansäure- et hylester
Figure imgf000013_0001
Man verfährt wie im Beispiel 2 bzw. Beispiel 1 , verwendet aber anstelle des Methanols die gleiche Menge Ethanol.
Fp 90 92
Ausbeute: 68 - 73 %
Beispiel 5-0xo-6-phenylhydrazono-6-piperidino* hexansäure als Piperidiniumsalz
Figure imgf000013_0002
Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet aber anstelle von Methanol Wasser und setzt die 1,5fache Menge Piperidin ein.
100 103 υC
Ausbeute: 70 %
Bei spiel 5 5-0xo-6-phenylhydrazono-6-piperidino- hexansäure-piperidid
Figure imgf000013_0003
ERSATZBLATT In einer Suspension aus 60 ml getrocknetem Acetonitril und 5 g wasserfreiem Natriumacetat werden 2,9 g (0,02 mol) 2-Chlor- cydohexan-1 ,3-dion gelöst. Unter Rühren gibt man portionswei¬ se 4,0 g (0,02 mol) Phenyldiazoniumsulfat hinzu. Nach einer weiteren Stunde werden 5,0 g (0,066 mol) Piperidin zugetropft. Der Reaktionsansatz wird bei 20 - 25 °C 6 Stunden gerührt. Da¬ nach wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Produkt wird aus Ethanol umkristalli¬ siert. Fp 114-6 °C Ausbeute: 55 %
Bei spiel 6 : 6-Morpho l i no-5-oxo-3-phenyl -6-phenyl hydrazono- hexansäure-methylester ydrochl orid
Figure imgf000014_0001
2-Chlor-5-phenyl-cyclohexan-1 ,3-dion wird analog dem Bei- spiel 1 umgesetzt, wobei anstelle von Piperidin Morpholin verwendet wird. Man erhält das Produkt in einer Ausbeute von 63 % und fällt in üblicher Weise das Hydrochlorid. Fp 107-8 °C (Isopropanol)
ERSATZBLATT Beispiel 7 3,3-Di ethyi-6-di ethylamino-5-oxo-6-phenyl hydrazono-hexansäure-methylester
Figure imgf000015_0001
2-Chlor-5 ,5-dimethyl-cyclohexan- 1 ,3-dion wird analog dem Beispiel 1 umgesetzt. Anstelle von Piperidin wird Di ethyl- amin in Form einer 25%igen ethanol i sehen Lösung eingesetzt. Fp 149-52 °C Ausbeute: 58 %
ERSATZBLATT

Claims

Patentansprüche
1. Amidrazonderivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000016_0001
sowie ihre Salze, worin
1 2 R und R entweder gleich sind und dann H oder CH3 bedeuten oder verschieden sind und dann H und einen Arylrest darstellen,
R3 und R4 gleiche oder verschiedenartige Reste aus der Gruppe H, Hai, 02, 0CH3, CF3, niederes Alkyl bedeuten,
für -OR5, NR5R6 steht worin R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und einen niederen
Alkylrest oder ein Wasserstoffatom darstellen
5 6 oder R , R gemeinsam die Gruppen -(CH2).- oder
-(CH2)5- bedeuten,
eine NH2-Gruppe, eine sekundäre oder tertiäre aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder, gegebenenfalls im Ring substituierte aro¬ matische Aminogruppe, einen Pyrrolidino- , Pipe- ridino- oder Morphol inorest darstellt.
2. Amidrazonderivate gemäß Anspruch 1, worin X die Gruppen
-0CH3 oder *0C2H5 darstellt und R R un d A d i e angegebenen Bedeutungen besitzen
ERSATZBLATT 1 2 3. Amidrazonderivate gemäß Anspruch 1, worin R und R je ein
Wasserstoffatom und X die Gruppen -0C9H,- oder -OCHn dar-
3 4 stellen und R , R und A die angegebene Bedeutung besitzen
1 2
4. Amidrazonderivate gemäß Anspruch 1, worin R und R je ein
Wasserstoffatom, X die Gruppen -0CH3 oder -0C?H,- und A einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morphol inrest dar-
3 4 stellen sowie R und R die angegebene Bedeutung besitzen.
1 2 Amidrazonderivate gemäß Anspruch 1, worin R und R je ein
Wasserstoffatom, X die Gruppen -0CH3 oder -0C2H5 und A ein
Phenylamino- oder eine mit den Resten Cl, N02, CF3, CH3 oder OCH im Ring substituierte Pheny1 aminogruppe darstel-
3 4 len sowie R und R die angegebene Bedeutung besitzen.
6. Verfahren zur Herstellung von Amidrazonderivaten gemäß An¬ spruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 1 ,3-Cyc lohexandione der Formel II
Figure imgf000017_0001
in welcher R 1 und R 2 die oben angegebenen Bedeutungen ha¬ ben, mit einem Aryldiazoniumsalz III
Figure imgf000017_0002
ERSATZB.LATT worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, bei 5 - 20 nC umgesetzt wird, die primär entstehende Arylazoverbindung I durch ein Nukleophil HX, worin X die oben angegebene Be¬ deutung hat, zum Hydrazoniumchlorid V gespalten wird,
Figure imgf000018_0001
und dieses mit Aminen des Typs HA, worin A einen oben er¬ klärten Rest darstellt, gegebenenfalls unter Anwesenheit einer Hilfsbase, bei 20 - 80 °C und einer Reaktionszeit von 1 - 15 Stunden umgesetzt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung der Zwischenverbindung V in wäßriger Lösung bei Anwesenheit eines Überschusses von Natriumacetat erfolgt, wobei in diesem Fall unter HX H20 zu verstehen ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1,3 Cyclohexandione der Formel II in einem niederen Alkohol HX unter Zusatz eines Überschusses von Natriumacetat ge¬ löst, mit der wäßrigen Lösung eines Aryldiazoniumsalzes III versetzt werden, wobei direkt ein Hydrazonoylchlorid V er¬ halten wird, in welchem X die Bedeutung -OCH.,, -0C2H5 oder -0C3H7 hat.
ERSATZBLATT Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1,3 Cyclohexandione der Formel II in einem hydroxylgrup¬ penfreien Lösungsmittel unter Zusatz eines Überschusses von Natriumacetat portionsweise mit einem festen, wasser¬ freien Aryldiazoniumsalz der Formel III umgesetzt werden und nachfolgend durch Zusatz der äquimolaren Menge eines
Amins HX die Spaltung zum Hydrazonoylchlorid V erfolgt, in
5 6 wweellcchheemm XX ddiiee BBeeddeeuuttuuing NRDRD und R , R die oben erklär- ten Bedeutungen haben
10. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Hydrazonoylchloride V mit Ammoniak, mit primären und se¬ kundären al iphatischen , aral iphati sehen, cycloalipha- tischen und heteroal iphatischen Aminen im MolVerhältnis 1 : 2 umgesetzt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Hydrazonoylchloride V mit aromatischen Aminen im Molver¬ hältnis 1 : 1 bei Anwesenheit der äquimolaren Menge von Triethylamin umgesetzt werden.
12. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von Hydrazonoylchloriden V mit Aminen des Typs A bei 20 - 25 °C erfolgt.
13. Pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die ihre Ursache maßgeblich oder teilweise in einer er¬ höhten Stoffwechselaktivität der Lipoxygenase haben ins* besondere von allergischem Asthma, anaphylaktische
ERSATZBLATT Schock, entzündlichen und rheumatischen Erkrankungen und Psoriasis, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach An¬ spruch 1 sowie den Ansprüchen 2 bis 5 oder deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organi¬ schen Säuren.
14. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch galenische Formulierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 sowie den Ansprüchen 2 bis 5 oder deren Salzen mit physio¬ logisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeig¬ neten Träger- oder Hilfsstoffen.
15. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 sowie den Ansprüchen 2 bis 5 oder deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder orga¬ nischen Säuren zur Herstellung von pharmazeutischen Mit¬ teln zur Behandlung von Krankheiten, die ihre Ursache ma߬ geblich oder teilweise in einer erhöhten Stoffwechselakti- vität der Lipoxygenase haben.
16. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 sowie den Ansprüchen 2 bis 5 oder deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organi¬ schen oder organischen Säuren zur Herstellung von pharma¬ zeutischen Mitteln zur Behandlung des allergisches Asth¬ mas, des anaphylaktischen Schocks, von entzündlichen und rheumatischen Erkrankungen und der Psoriasis.
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