DE2035797A1 - Neue Nitrofurandenvate , ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Neue Nitrofurandenvate , ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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Description
»«nt-Abteilun« S/AS 1.6. JULI 1970
Neue Nitrofuranderivate, ein Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der Erfindung sind neue Nitrofuranderivate, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobiell Mittel.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
(D
worin .
Y für einen gegebenenfalls substituierten organischen bifunktionellen Rest und
R für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest,
R1
die -K^ o -Gruppe, wobei R1 und R2 gleich oder
die -K^ o -Gruppe, wobei R1 und R2 gleich oder
verschieden sein können und Wasserstoff, gegebenenfalls
substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste bedeuten und wobei R
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109885/1815
ρ
und R zusammen mit dem Amidsticlcstoffatom einen
und R zusammen mit dem Amidsticlcstoffatom einen
gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können oder
für die -NH-CO-nC ο -Gruppe, wobei R1 und R2 die
XR-
oben angegebene Bedeutung besitzen, oder für die
S" 1 2
-CO-N 0 -Gruppe, wobei R und R die oben anvR*
gegebene Bedeutung besitzen oder fUr die -COOR-Gruppe,
worin R Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder
heterocyclischen Rest bedeutet, oder für die -NH-COOR^-Gruppe oder die -OR^-Gruppe, worin R^
einen gegebenenfalls substituierten Alkyl«-, Aralkyl-,
Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet,
steht.
Als bifunktioneiler organischer Rest Y kann die Gruppe
R"
W stehen, wobei η 2 oder 3 bedeutet und R' und R" gleich oder
verschieden sein können und für Wasserstoff, niedere Alkylgruppen
mit 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, Nitro» Alkyl·=-
oder Ary!estergruppen mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkyl- und vorzugsweise β Kohlenstoffatomeaim Arylrest
oder Alkoxy- oder Aryloxygruppen mit vorzugsweise 1 bis
Kohlenstoffatomen im Alkyl- und vorzugsweise β Kohlenstoffatomen im Arylrest stehen.^Weiterhin können 2 benachbarte
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1 09885/ 1 81 S
Kohlenstoffatome des bifunktionellen Restes Y Bestandteil
eines , vorzugsweise 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkylrestes oder
eines aromatischen Ringsystems, vorzugsweise mit 6 Kohlenstoffatomen, sein. Die Cycloalkylreste oder die aromatischen Systeme
können einen oder mehrere der bei Rf und R" angegebenen
Substituenten tragen,
Alkylreste R» R , R , R-7 und R^ enthalten vorzugsweise 1 bis
4 Kohlenstoffatome.
Arylreste sowie die Arylkomponenten der Aralkylreste R , R ,
R·5 und R enthalten vorzugsweise 6 Kohlenstoff atome.
Die Alkylkomponente der Aralkylgruppen R , R1 R* und R^ enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Heterocyclische Ringe R , R , R* und R^ sind gesättigt oder
ungesättigt und bestehen vorzugsweise aus 5 oder 6 Ringgliedern. Sie können 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 gleiche oder
verschiedene Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten.
1 2
Wenn R und R zusammen mit dem Amidstickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, so ist dieeer gesättigt oder ungesättigt und enthält vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Der heterocyclische Ring kann als weitere Heteroatome 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten.
Wenn R und R zusammen mit dem Amidstickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, so ist dieeer gesättigt oder ungesättigt und enthält vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Der heterocyclische Ring kann als weitere Heteroatome 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten.
Die Alkylreste R, R1, R2, R3 und R4-, die Aryl-, Aralkyl- und
heterocyclischen Reste R , R , r' und R^ sowie die von R und
R2 mit dem Amidstickstoffatom gebildeten heterocyclischen Ringe können ein oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche
oder verschiedene Substituenten enthalten.
Als Subetituenten im Alkylrest R können Halogenatome, wie
Fluor, Chlor, Brom und Jod, die NitrOgruppe, niederes Alkyl-
Le
A 15 090
- 3 -
10 9 8 8 5/1816
oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen.
Als Substituenten in E , R , R^ und R sowie in dem von R1
und R mit dem Amidstickstoffatom gebildeten Ringen können Halogenatome, wie z.B. Fluor,Chlor,Brom und Jod, die Hydroxylgruppe,
die Nitrogruppe,Alkyl- und Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1-4,
insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen. Bevorzugte Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (IT)
worin
5
R für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht und
R für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht und
m für 1 oder 2 steht,
R für die Chlormethyl-, die Dichlormethyl-, die Ami
nogruppe,
die -CO-N n -Gruppe,
»wobei
7 8
R und R gleich oder verschieden sein können und
7 8
R und R gleich oder verschieden sein können und
Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe
substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder den Chlorphenylrest bedeuten,
q
oder die -COOR -Gruppe,
oder die -COOR -Gruppe,
wobei
R^ Wasserstoff oder die Äthylgruppe bedeutet,
steht·
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Eine besonders gute Wirksamkeit zeigt die Verbindung der
Formel (III)
^GO-OO-NH2
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden dadurch erhalten, daß man N-Nitrosoverbindungen der allgemeinenFormel
(IV)
ι worin
.' Y die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) - R1O-COX V
worin
X - für Halogen steht und
' R für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest,
für Halogen, die -NCO-Gruppe, die -COX-Gruppe,
worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt
11 11 11
die COOR11- und die OR -Gruppe, worin R einen
gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-
oder heterocyclischen Rest bedeutet,
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fr
.E12
die -CO-lT"*' r, -Gruppe, worin H12 und E1^ gleich
^R y
oder verschieden sein können und gegebenenfalls substituierte Alkyl*-, Aralkyl-, Aryl», oder hetero-
12 13 cyclische Beste bedeuten und worin R'* und 1
zusammen mit dem Amidstickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können, steht,
umsetzt und im Falle, daß R für Halogen, die -NCO- öder
die -COX-Gruppe, in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht* die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls
ohne Zwisehenisolierung mit Verbindungen der allgemeinen
Formel (VI)
H-Z VI
worin ^
S^ 1 2
Z für die -NQ 2 -Gruppe, wobei R1 und R· die oben
4 angegebene Bedeutung besitzen oder für die OR-Gruppe,
wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht,
umsetzt
oder falls R für -COX steht, worin X die oben angegebene
Bedeutung besitzt, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ohne Zwisehenisolierung mit Wasser umsetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II dadurch erhalten, daß man Verbindungen
der allgemeinen Formel (VII)
Le A 13 090 - 6
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5 *
R
;CH-0
;CH-0
(CH,
O^^
VII
NiO
worin
κ ■
R und m die oben angegebene Bedeutung besitzen,
R und m die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
10·
R -COX VIII
R -COX VIII
worin
X für Halogen steht und
R10' für die Chlormethyl- oder die Dichlormethylgruppe
steht oder für Halogen, die -NGO-Gruppe oder die -COX-Gruppe steht, wobei X die oben angegebene
Bedeutung besitzt ,oder für die Gruppe
-CO-N^ „ι steht, wobei R7' und R8' gleich oder
^•Rb
verschieden sein können und gegebenenfalls durch
Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Chlor
phenylrest bedeuten,
umsetzt und im Falle, daß
R für Halogen, die -NGO-Gruppe oder die -COX-Gruppe
steht, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung mit Verbindungen der allgemeinen
Formel (IX)
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H-Z' IX
worin η
Z' für die Athoxygruppe oder die -N « -Gruppe,
7 8
wobei R' und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht oder im Falle, daß
wobei R' und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht oder im Falle, daß
10·
R für die -COX-Gruppe, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht,
R für die -COX-Gruppe, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht,
die erhaltene Verbindung gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung mit Wasser umsetzt.
Die Reaktionsprodukte können nach den üblichen Methoden isoliert
werden.
Als Halogen X, R und R stehen Fluor, Chlor und Brom vorzugsweise Chlor und Brom.
Gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen R10, R11, R12 und
R ^ besitzen den Bedeutungsumfang der gegebenenfalls substituierten
Alkylreste R, R1, R2, R5 und R4.
Gegebenenfalls substituierte Aralkyl-, Aryl- oder hetero-
11 12 1 "*i
cyclische Reste R , R und R^ besitzen den Bedeutungsumfang
cyclische Reste R , R und R^ besitzen den Bedeutungsumfang
der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen
Reste R , R , R* und R .
12 1 ^
R und R können zusammen mit dem Amidatickstoffatom die gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringe bilden
R und R können zusammen mit dem Amidatickstoffatom die gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringe bilden
1 2
wie sie bei R und R definiert sind.
wie sie bei R und R definiert sind.
Die Reaktionspartner IV, V und gegebenenfalls VI bzw. VII, VIII und gegebenenfalls IX werden vorzugsweise in molaren Men-
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109885/181S
gen eingesetzt. Wenn bei Umsetzungen Halogenwasserstoffsäuren
entstehen, so können als säurebindende Mittel anorganische Basen wie z.B. Alkall- oder Erdalkalikarbonate (z.B. K2CO,,
Na2CO,) oder organische Basen (z.B. tertiäre niedere Alkylamine)
zugesetzt werden. Bei der Reaktion mit Aminen kann auch ein Überschuß Amin als säurebindendes Mittel eingesetzt
werden.
Die erfindungsgemäße Reaktion wird in inerten organischen
Lösungsmitteln wie gegebenenfalls halogenieren aliphatischen
und aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Methylen—
Chlorid, Chloroform, Äthern wie z.B. Diäthylather, Tetrahydrofuran,
Estern, wie z.B. Essigester bei Temperaturen von etwa -30 bis etwa 15O0C, vorzugsweise zwischen etwa 20 bis etwa
800C durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe IV bzw. VII, die zur Herstellung der neuen
Verbindungen benötigt werden, werden gemäß einem eigenen älteren Vorschlag durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
H2N-Y-OH X worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit etwa der äquivalenten Menge 5-Nitrofurfural und mindestens
einem Mol salpetriger Säure bzw· einer salpetrige Säure liefernden Verbindung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie z.B. Äther (Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.), Ketone (Aceton, Diäthylketon usw.)
oder Dimethylformamid im Temperaturbereich von etwa -300C
bis etwa -200C, vorzugsweise etwa -50C bis etwa +50C, erhalten.
Alle Temperaturen sind in 0C (Celeiusgraden) angegeben.
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190 g Aminopropanol-1,3 werden mit 730 ml Wasser und dann
unter Kühlung mit 250 ml Eisessig versetzt. Bei O0C werden
dann 142,5 g Nitrofurfurol, gelöst in 150 ml Dioxan, eingerührt, zu diesem Gemisch läßt man bei O0C 175 g Natriumnitrit
in 300 ml Wasser tropfen und rührt den Reaktionsansatz noch 16 Stunden bei O0C nach. Das Heaktionsprodukt fällt aus, es
wird abgesaugt und aus Tetrahydrofuran/Äther umkristallisiert.
Ausbeute an 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-nitrosotetrahydrooxazin-1,3
131 g, Pp. 130 - 1320C.
Die übrigen als Ausgangsverbindungen eingesetzten Nitrosoverbindungen
dieses Typs können in analoger Weise erhalten werden*
'2
'CO-COCl
'CO-COCl
22,7 g (0,1 Mol) 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-nitroso-tetrahydrooxazin-1,3
werden in 100 ml absolutem Benzol suspendiert, dann bei 300C zu einer Lösung von 13 g (0,11 Mol) Oxalylchlorid
in 20 ml absolutem Benzol gegeben und 2 Stunden bei 400C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man für
weitere Umsetzungen praktisch reines farbloses 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(chlorcarbonyl-carbonyl)-tetrahydrooxazin-1,3t
welches durch Banden im Infrarot bei 1770 cm"1 (-C0C1) und 1670 cm" (-CO-N C ) charakterisiert iste
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CO-CO-NC
Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml
absolutem Benzol aufgenommen und mit 7,3 g (0,1 Mol) Diäthylamin
in 20 ml absolutem Benzol versetzt. Nach Beendigung der Reaktion werden erneut 7,3 g Diäthylamin in 10 ml Benzol zugesetzt.
Nach Abdampfen des lösungsmittels im Vakuum wird der
Rückstand in Methylenchlorid, aufgenommen, filtriert, das FiI-trat
eingeengt und an Aluminiumoxid Aktivitätsstufe II chromatographiert.
Durch Elution mit Petroläther, Äther und Methylenchlorid
werden 3 Fraktionen erhalten, von denen die Ätherfraktion nach Eindunsten 7 g der Verbindung 2-(5-Nitrofury1-2)
-3-(diäthylaminoearbonyl-carbonyl)-tetrahydrooxazin-1,3 in
Form weißer Kristalle vom Fp. 94 - 960C, die Methylenchloridfraktion
nur Spuren dieser Verbindung enthält.
G14H19N3°6 (325132) Massenzahl gefunden: 325
ber.: C 51,70 $> H 5,88 # N 12,92 1» 0 29,50 #
gef.: C 52,1 # H 6,2 <f>
N 13,0 $> 0 29,41 $>
Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml absolutem Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von 13 g
Ie A 13 O9O - 11 -
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p-Chloranilin in 50 ml absolutem Benzol versetzt, 1 Stunde
bei 800C erwärmt, abgedampft, der Rückstand in wenig Dimethylformamid
heiß gelöst, filtriert und mit Essigester angetrübt. Es werden so 6,0 g 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(p-chlorphenylaminocarbonyl-carbonyl)-tetrahydrooxazin~1,3
als weisses Kristallisat vom Pp. 215 C erhalten.
Beilstein positiv, das IR-Spektrum steht in Übereinstimmung mit der angegebenen Struktur.
C16H14CIN5O6 (379,77) MS gef.: 379
ber.: C 50,6 # H 3,71 #. N 11,05 # 0 25,29 # Cl 9,35 #
gef.: C 51,5 # H 4,5 # N 10,9 #'022,8 # Cl 11,2 #
Il
^CO-CO-OCnH,
^CO-CO-OCnH,
Das nach Beispiel 2 erhaltene S^urechlorid wird in 200 ml
absolutem Benzol aufgenommen und dazu ein Gemisch von 50 ml Äthanol und 9 g Triethylamin gegeben. Man rührt 2 Stunden
bei Zimmertemperatur (etwa 200C) und dampft im Vakuum ab.
Es bleiben 42 g Rückstand, die mit Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen werden, zurück. Chromatographie
an Kieselgel ergibt mit Chloroform 22 g helloranges öl, das im IR-Spektrum zwei CO-Banden bei 1650 und 1730 cm"1
zeigt.
Aus Essigester/Äther wird das 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(äthoxycarbonyl-carbonyl)-tetrahydro-oxazin-1,3
mit einem Pp. von 92° erhalten.
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10988 5/18.1 S
C H -NpO (298,26) NMR zeigt die für die angegebene Konstitution
zu erwartenden Banden.
ber·: O | 48, | 4 | H | 4, | 74 # | N | 9 | »40 Jl | 0 | 37 | ,5 | 96 |
gef.: C | 48, | 2 | H | 4, | 7 Jl | N | 9 | ,3 # | 0 | 37 | »4 | |
Beispiel | 6 | |||||||||||
Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml
absolutem Benzol gelöst und in die Lösung mit weitem Einleitungsrohr
gasförmiges NH, eingeleitet bis eine Dunkelfärbung
eintritt. Man rührt 2 Stunden bei 400C nach und dampft im
Vakuum ab. 23 g dickes Harz, das in heißem Wasser löslich ist, bleiben zurück. Es wird mit Methylenchlorid aufgenommen
und auskristallisieren lassen. Nach lÄnkristallisation aus
Methylenchlorid oder Essigester erhält man 13 g 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(carboxamido-carbonyl)-tetrahydrooxazin-1,3*
Fp. 159 - 1620C. '
N3O6 (269,2)
ber.: C | 44, | 60 | $> | H | 4, | 12 Sl | 1 | 5, | 60 | Jl | 0 | 35, | 68 |
gef.: C | 44, | 9 | H | 4, | 3 * | 1 | 5, | 5 | * | 0 | 35, | 7 | |
Beispiel | 7 | ||||||||||||
i N | |||||||||||||
-■ N | |||||||||||||
LeA 13 090 -13 -
109885/1816
Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst und zu einer auf O0C gekühlten Lösung
von 23 g (0,3 M) 1-Aminopropanol-(3) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran rasch getropft. Bas Gemisch wird auf Zimmer-'
temperatur gebracht und dann auf Eis gegossen; nach Ansäuern mit Salzsäure wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische
Phase getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Das auf diese Weise erhaltene Kristallisat (27 g) wird
zuerst in Essigester gelöst, mit Aktivkohle heiß filtriert, soviel Petroläther zugesetzt bis eine Trübung .eintritt und
kristallisieren lassen. Das so erhaltene 2-(5-Nitrofuryl-2)-3«
[(N-3-hydroxy-propyl)carboxamido-car"bonyl]j-tetrahydro-oxazin-1,3
besitzt einen Schmelzpunkt von 135 C. Im Dünnschiehtchromatogramm ist die Substanz völlig einheitlich, Massenzahl« NMR- und
IR-Spektrum sind in völliger Übereinstimmung mit der angegebenen Struktur.
C13H1 | 7N3°7 | (327, | 3) | 5 | ,23 | * | N | 12 | ,84 | * | O | 34, | 10 |
ber.: | C 47 | ,74 * | H | 5 | ,6 | N | 12 | ,7 | O | 33, | 0 | ||
gef.: | C 48 | ,7 * | H | ||||||||||
Beispiel 8 | |||||||||||||
Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 18,3 g
(0,3 Mol) Aminoäthanol-1,2 getropft. Die Mischung wird nachgerührt, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, in Methylenohlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die organische
Phase eingeengt und der Rückstand aus Essigester/Petroläther
umkrietallisiert;. Das so erhaltene 2-(5-Nitrofuryl-2)-3/tN-fl-
Le A 13 090 -H-
109885/181S
hydroxy-äthyl) -carboxamidocarbonylZ-tetrahydro-oxaziri-i , 3
hat einen Pp. von 1050C. Die gefundene Massenzahl 313 sowie
das NMR- und IR-Spektrum stehen in vollem Einklang mi"t der
Struktur. .
C12H15N3°7 (313,27)
ber.: C 46,0 % H 4,83 % N 13,41 % 0 35,76 %
gef.: C 45,9 % H 4,8 % N 13,2 % 0 35,7 %
Vm-
"N02
CO-COOH
Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt,
bis fast vollständige lösung eintritt. Dann wird wenig Ungelöstes abfiltriert und das alkalische Piltrat mit Aktivkohle
nochmals filtriert. Die Lösung wird mit In-HCl bei etwa
O0C vorsichtig auf pH 2 angesäuert und die weiße Fällung abgesaugt. Aus Tetrahydrofuran/Äther/Petroläther werden 12 g
2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(carboxy-carbonyl)-tetrahydro-oxazin-1f
vom Pp. 90 - 920C erhalten. Massen-, MMR- und IR-Spektrum sind
in Übereinstimmung mit der Konstitution. Masse gef.: 270.
C10H1< | rsN, J t |
>°7 | IH2O | I | H | [2 | 88,22) | N | 9, | 70 | 0 | 44 | ,6 |
ber.: | C | 41 | ,70 # | H | 4 | ,50 % | N | 9, | 6 | 0 | 44 | ||
gef.: | C | 41 | ,9 ^ | 4 | ,4 # | ||||||||
LeA 13 090 - 15 -
10 9885/1815
I I
N N-
NJO-CH2Cl
22,7 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Nitrosoverbindung
werden in 150 ml absolutem Benzol suspendiert und mit 12 g (0,11 Mol) Chloracetylchlorid bei 500C 4 Stunden lang gertihrt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert aus Essigester 9 g 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-chloracetyltetrahydro-oxazin-1,3, das aus Essigester/Äther unter Filtration mit Aktivkohle den Schmelzpunkt 109°C zeigt.
0- (274,7)
ber.: C 43,72 # H 4,04 # Cl 12,91 # N 10,20 # 0 29,13 #
gef.: C 43,9 # H 4,4 * Cl 12,7 # N 10,6 $ 0 29,2 $>
NMR-Spektrum und IR-Spektrum entsprechen der angegebenen
Struktur.
22,7 g der nach Beispiel 1 erhaltenen N^troe©verbindung
werden in 150 ml absolutem Benzol mit 15 g Dichloracetyl-" Chlorid auf 400C 4 Stunden gehalten und anschließend das
Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Es werden 25 g der Ver bindung der Formel
NO2
0-CHCl2
A 13 090 - 16 -
10988 5/1815
als Rohausbeute erhalten, die aus Essigester/Äther(Aktivkohle)
6,3 g reines Kristallisat vom Schmelzpunkt 135 - 1360C
liefern.
ber.: C 38,85
gef.: C 39,1
gef.: C 39,1
(309,12)
H 3,25 # N 9,05 H 3,6 $ N 9,2
0 25,85 1> Cl 22,9 0 26,0 % Cl 22,7
CO-NH,
45,4 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Nitrosoverbindung
werden in 500 ml absolutem Dioxan und 200 ml absolutem
Äther gelöst und bei 0° 100 g Phosgen eingeleitet. Der Reaktionsansatz wird 60 Stunden.bei 0° gehalten, dann wird
das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 400 ml absolutem Benzol aufgenommen und mit gasförmigem
Ammoniak bis zum Ende der Ammoniak-Aufnahme behandelt. Das ausgefallene Produkt wird gut mit Wasser gewaschen und
der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Es werden
19,8 g 2-(5-Nitrofuryl-2-)3 carboxamido-tetrahydrooxazin-1,3
erhalten. Fp 150° (Zers.)
Qn11Xi3U5 ^4-i,<iu;
ber.s C 44,82 $>
H 4,60 gef.: C 45,0 $ H 4,7
N 17,43 N 17,3
Le A 13 090
- 17 -
109885/1816
CH,
Ti^
28 g Nitrofurfurol (0,2 Mol) in 100 ml Dioxan gelöst und
27 g Natriumnitrit (0,4 Mol) in 100 ml Wasser gelöst, werden gleichzeitig bei O0C im Verlaufe von 5 Stünden zu einer
lösung von 30 g (0,4 Mol) 2-Hydroxypropylamin in 100 ml Wasser und 100 ml Eisessig getropft. Die Reaktionsmischung wird 16
Stunden bei O0C gerührt, auf Eis gegeben, mit Soda alkalisch
gestellt und abgesaugt. Das 2-(5-Nitrbfuryl-2)-3-nitroso-5-methyl-oxazolidin-1,3
wird in einer Rohausbeute von 48 g erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Verbindung
als eine farblose Substanz vom Fp. 950C erhalten.
C8H9N3O5 (227,17)
ber.s C 42,3 $ H 4,0 # N 18,5 #
gef.: C 42,6 # H 4,2 $> N 18,6 #
gef.: C 42,6 # H 4,2 $> N 18,6 #
Die übrigen als Ausgangsstoffe verwendbaren Nitrosoverbindungen
dieses Typs können auf analoge Weise erhalten werden.
CH,
l—jjA^O^NOg
NiO-CO-NH2
22,7 g der in vorstehendem Beispiel Nr. 13 beschriebenen Nitroeoverbindung werden in 200 ml absolutem Benzol suspen-
Le X 13 090 - 18 -
109885/1815
diert, bei O0C 15 g Oxalylchlorid zugefügt und auf 6O0C erwärmt,
wobei eine Lösung entsteht. !Die Lösung wird 1 Stunde
auf 6O0C erwärmt, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft,
der Rückstand in 100 ml absolutem Benzol aufgenommen und mit 250 ml einer 0,8 molaren Lösung von NH, in Dioxan versetzt.
Nach Stehenlassen über Nacht wird das Lösungsmittel im Vakuum
eingedampft, mit Wasser gewaschen und der Rückstand aus Tetrahydrofuran/Petroläther
umkristallisiert. Das 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(carboxamido-carbonyl)-5-methyl-oxazolidin-1,3
wird in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 164 - 1650C erhalten.
C10H11N3O6 (269,21)
ber.: C 44,62 j> H 4,12 $>
N 15,61 $> gef.s C 45tO # H 4,6' # Ν 15,4 $
Le A 13 090 - 19 -
109885/1815
Wie bereits erwähnt sind die neuen Verbindungen, insbesondere
die der Formel III, die für die Verbindungöklasse als charakteristisch angesehen werden kann^gut zur Behandlung
von durch pathogene Mikroorganismen (Bakterien,, wie auB.
Klepsiella, Mycoplasma, Pilze, wie Z0B5. Candida albicans,
Protozoen wie z.B. Trichomonaden und Lamblien) verursachten Erkrankungen bei Mensch und Tier geeignet.
Eine Wirkung kann auch gegen Würmer, wie z.B. Oxyuren beobachtet
werden.
Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde in in vitro- und in in vivo-Versuchen untersucht.
Lt A 13 090 - 19 a -
109885/ 181 B
So zeigt beispielsweise die gemäß Beispiel 6 erhältliche
Verbindung bei der in vitro-Prüfung im Reihenverdünnungstest (Klein-Medium pH 7» bzw, PPLO-Medium pH 7,6) folgende antimikrobielle
Aktivitäten: (MHK = Minimale Hemmkonzentration)
Keim | MHK in J /ml |
llebs.pneum.8085 | 50 |
Strept.pyogenes C | 50 |
Hycoplasma gallisep- | |
ticum | 6,25 |
11 granu- | |
larum | 6,25 |
" bovirhinis | 12,5 |
Im Tierversuch zeigte sich insbesondere bei Systeminfektionen
mit Bakterien wie z.B. Salmonella, Klebeiella und Aeromonas
und mit Pilzen wie z.B. Candida albicans eine gute Wirkung·
Besonders hervorgehoben sei der im Tierversuch ermittelte hohe Blutspiegel.
Beim Kaninchen konnten nach oraler und subcutaner Applikation
der gemäß Beispiel 6 erhältlichen Verbindung folgende
Blutspiegel erhalten werden!
orale Applikation:
subcutane Applikationι
nach 1 Std. 7,5 1Jf /ml Serum «2 Std. 6,0 γ/ul n
« 3 Std. 4,0^/ ml »
nach 1 Std. 9,Qf? ml Serum
» 2 Std, 8,0 γ/ al "
11 3 Std, 5,0 v/ ml "
Le A 13 090
-20 -
109885/1815
Bei Mäusen wurden nach oraler Gabe dar gemäß Baispiel 6
erhältlichen Verbindmig folgende Blutspiegelwerte ©Aalten«
Das Präparat wurde nach oraler Gabe sehr rasch resorbiert»
1/2-1 Stunde nach einer Gabe von 100 mg/kg Körpergewicht wurden Blutspiegel von 8-11 $*/ml, 2-3 Std. nach der
Applikation Blutspiegel von 4 #"/ml und 4-5 Std β »ach der
Applikation Blutspiegel von 1$5 //ml gefunden<>
8 Std. naefe der Applikation war kein Präparat mehr im Blut nachweisbar«.
Die antimykotische Wirkung der gemlB Beispiel 6. erhältlichen
Verbindung im Tierexperiment ergab folgendes Ergebnis %
Am Modell der experimentellen Candidose der Haus zeigte
das Präparat bei oraler Gabe von 100 mg/kg - 2 χ am Tag der
Infektion gegeben eine gute Wirkung! es überlebten 16-18
von 20 Tieren am 6. Tag post infektionem.
In vivo-Versuch bei der durch Klebsiella Infizierten Maus:
Bei einer oralen Verabreichung der gemäß Beispiel 12 erhältlichen
Verbindung in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht 2 Stunden vor der Infektion sues Zeitpunkt der intraperitonealen
Infektion sowie 3» 5, 21 und 29 Stunden nach der Infektion überlebten am 2· Tag nach der Infektion noch
w 100 # der infizierten Mäuse.
Le A 13 090 -21-
1098&5/iai5
Sie neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber
in Kombination mit gegebenenfalls sterilen pharmazeutisch annehmbaren;nichttoxischen und inerten Trägern zur Anwendung
gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen
inerten Trägern kommen alle bekannten Formulierungen wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate, Suppositorien,
wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Sirupe, Pasten, Puder, Sprays und
dergleichen in Betracht. Derartige Formulierungen umfassen zusammen mit dem oder den Wirkstoffen feste Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe und/oder ein gegebenenfalls steriles, wäßriges Medium und/oder verschiedene nichttoxische organische
Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten
und dergleichen mit Süßstoffzusatz, Tablettierungehilfsmitteln
und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Geeamtmiechuag
vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder
Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln
und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls
organische Lösungsmittel und/oder Lösungsvermittler verwendet werden können.
Als Hilf Bstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxisch· organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesam-.81).,
Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Träger-
Le A 13 090 - 22 -
10 9885/1815
stoffe, wie ζ.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline,
Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z„B« Roh-, Milch-
und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester,
Polyoxyäthylen-Fettalkohol-A'ther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate),
Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon.) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und
Natriumlaurylsulfat). .
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffe auch Zusätze, wie
Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat - zusammen
mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise
Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat
und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Lösungen, Suspensionen und/oder Emulsionen, die
für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen
Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können gegebenenfalls
sterile Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter Trägermaterialien eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees,
Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist,
daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Le A 13 090 - 23 -
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Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale,
insbesondere subkutane Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 20 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur
Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht
des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund des individuellen Verhaltensgegenüber
dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung
und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend
sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere
Grenze Überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, sie in mehreren
Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation
in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren
obigen Ausführungen.
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Claims (1)
- Patentansprüche1/. Nitrofuranderivate der allgemeinen FormelCO-RworinY für einen gegebenenfalls substituierten organischen bifunktionellen Rest undR für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest,y 1 2die -N ο -Gruppe, wobei R und R gleich oderverschieden sein können und Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder1 2 heterocyclische Reste bedeuten und wobei R und R zusammen mit dem Amidstickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können oderfür die -NH-CO-N^ 9 -Gruppe, wobei R1 und R2 die^Roben angegebene Bedeutung besitzen, oderfür die -CO-N^« -Gruppe, wobei R1 und R2 die ^R*oben angegebene Bedeutung besitzen oder für die -COOR -Gruppe, worin R Wasserstoff, einen gegebenenfalls eubstituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-Le A 13 Q^o - 25 -1Q9885/181Soder heterocyclischen Rest bedeutet, oder für die -NH-C00R4-Gruppe oder die -OR^-Gruppe, worin R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet,steht.2. Nitrofuranderivate der allgemeinen Formel■ N
CO-RNO,worin
R5
m
E6für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht und für 1 oder 2 steht,für die Chlormethyl-, die Dichlonnethyl-, die Aminogruppe,R8die -ΟΟ-Ν^ η -Gruppe,
^R'wobei7 8 R und R gleich oder verschieden sein könnenund Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Chlorphenylrest bedeuten, oder die -COOR -Gruppe,
wobei
H* Wasserstoff oder die Äthylgruppe bedeutet,steht·Le A 13 090- 26 -1Q9Ö85/181S5. Nitrofuranderivate der Formel^GO-CO-NH24. Verfahren zur Herstellung von Nitroxuranderivaten der allgemeinen Formelr0CO-EworinY für einen gegebenenfalls substituierten organischen bifunktioneilen Rest undR für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest,die -N^ ο -Gruppe, wobei R und R gleich oderverschieden sein können und Wasserstoff 9 gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, oder1 2 heterocyclische Reste bedeuten und wobei R und R zusammen mit dem Amidstickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können oderH1
für die -HH-CO-H^" 9 -Gruppe, wobei R1 und R2 dieoben angegebene Bedeutung besitzen, oder für dieLe A 13 090 - 27 -109885/1815-CO-NT ο -Gruppe, wobei R und R die oben angege-bene Bedeutung besitzen oder für die -COOR -Gruppe, worin R- Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet, oder für die -NH-COOR*-Gruppe oder die -0R4-Gruppe, worin R4- einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet,steht, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Nitrosoverbindungen der allgemeinen FormelworinY die oben angegebene Bedeutung besitzt,mit Verbindungen der allgemeinen FormelR10 - COXworinX für Halogen steht und10
R für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, für Halogen, die -NCO-Gruppe, die -COX-Gruppe, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, die COOR11- und die OR11-Gruppe, worin R11 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet,1 ?die -CO-N^-j j -Gruppe, worin R12 und R15 gleich ^RLe A 13 090 - 28 -109885/1815oder verschieden sein können und gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder1 ? heterocyclische Eeste bedeuten und worin R und R zusammen mit dem Amidatickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können,, steht 9umsetzt und im Falle, daß R für Halogen, die -NCO- oder die -COX-Gruppe, in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung mit Verbindungen der allgemeinen FormelH-Z
worin 1η'Z für die -iK' o -Gruppe, wobei R1 und R2 dieoben angegebene Bedeutung besitzen oder für die OR -Gruppe, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht,umsetztoder falls R für -COX steht, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung mit Wasser umeetst«5. Verfahren zur Herstellung von Hitrofuranderivaten der allgemeinen FormelLe A 13 090 - 29 -109885/1815worin
R^für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht undm fUr 1 oder'2 steht,R für die Chlormethyl-, die Dichlormethyl-, die Aminogruppe,R8R die -CO-IQ n -Gruppe,^Rwobei VR und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Chlorphenylrest bedeuten,Q oder die -COOR -Gruppe, wobei Rr Wasserstoff oder die Athylgruppe bedeutet,steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen FormelR?FO2worinR und m die oben angegebene Bedeutung besitzen,mit Verbindungen der allgemeinen FormelR10' - COXIe A 13 090 - 30 -10 9885/1815worinX für Halogen steht undR10' für die Chlormethyl- oder die Diehlormethyl-gruppe steht oder für Halogen, die -NCO-Gruppe oder die -COX-Gruppe steht, wobei X die oben angegebene Bedeutung besitzt oder für die Gruppe ,7«-CO-N «ι steht, wobei R7' und R8' gleich oder ^Rverschieden sein können und gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Chlorphenylrest bedeuten,·umsetzt und im Falle, daßR für Halogen, die -NGO-Gruppe oder die -COX-Gruppe steht, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ohne Zwischeniaolierung mit Verbindungen der allgemeinen FormelH - Z1worin r.R' Z· für die Äthoxygruppe oder die -N Q »Gruppe,7 8 "wobei R' und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht
oder im Falle, daß1 O1
R für die -CQX-Gruppe, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht,die erhaltene Verbindung gegebenenfalls ohne Zwischenieolierung mit Wasser umsetzt.Le A 13 090 - 31 -109885/18156. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der FormelNO2NjO-CO-NH2dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der FormelNO2mit Oxalylchlorid umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel^o-Njococigegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit Ammoniak umsetzt.7. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1.8. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 2.9. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt der Verbindung gemäß Anspruch 3»10. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.Le A 13 090 - 32 -109885/181511. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff verwendet.12. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung gemäß Anspruch 3 als Wirkstoff verwendet.13. Verfahren zur Verhütung und/oder Behandlung von durch pathogen« Mikroorganismen hervorgerufenen Erkrankungen bei Mensch und/oder Tier, dadurch gekennzeichnet, daß man chemotherapeutische Mittel gemäß den Ansprüchen 7-9 dem erkrankten Lebewesen in geeigneter Weise verabreicht.Le A 13 090 - 33 -109885/1815 \
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