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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Aza-3H-1. 4-benzodiazepine und 6-Aza- - 1, 2-dihydro -3H-1, 4-benzodiazepine der allgemeinen Formel
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worin die Symbole
Rl ein Halogenatom, R und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogenatome, die Trifluormethylgruppe, die
Nitrogruppe, die Nitrilgruppe, die Hydroxygruppe, niedermolekulare Alkylgruppen oder nieder- molekulare Alkoxygruppen, R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine durch aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 2 bis 6 C-Atomen acylierte Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmoleku1areAlkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine niedrigmolekulare aliphatische Acyl- gruppe,
eine Carboxygruppe oder eine niedrigmolekulare Carbalkoxygruppe und
Z ein Stickstoffatom oder die Gruppe NO bedeuten und
Rs ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen substituierte niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine niedrigmolekulare Hydroxyalkyl- gruppe, eine Benzylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls am Stickstoff durch niedrigmolekulare Alkylreste ein-oder zweifach sub- stituierte Aminoalkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, wobei zwei Alkylreste zusam- men mit dem Stickstoffatom auch einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden kön- nen,
der auch ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann und
A die Gruppe =NORs oder die Gruppe =NH-NHRs bedeutet, sowie ausserdem auch die Gruppe =NRs oder ein Sauerstoff- oder Schwefelstoffatom oder zwei Wasserstoffatome sein kann, falls entweder Reine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen ist, während die Symbole R
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Rs und- N (Rs)-C (=A)- auch in der tautomeren Form-N=C (ARs)- vorliegen kann und deren Salze.
Bei den Halogenatomen handelt es sich um Chlor, Fluor, Brom, insbesondere Chlor und Fluor. Bei den oben genannten niedrigmolekularen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl-und Carbalkoxygruppen handelt es sich um solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Aminoalkylgruppe kann aus 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bestehen und kann gerade oder verzweigt sein. Insbesondere besteht sie aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Bei den aliphatischen Acylgruppen handelt es sich um solche mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere kommen die gesättigten Acylgruppen in Frage. Bei den Dicarbonsäuren handelt es sich insbesondere um solche mit 3 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5 C-Atomen. Beispiele hiefür sind Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure.
Die Alkylgruppen als solche oder als Bestandteil anderer Gruppen können ebenfalls gerade oder verzweigt sein. Beispiele für die zuletzt genannten Bedeutungen sind : Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexylpropyl. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylpentyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Amyloxy, Hexyloxy, Oxyäthyl, Oxypentyl, Dimethylamin, Diäthylamino, Dibutylamino, Carbmethoxy, Carbäthoxy, Carbpropoxy, Carbpentoxy, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Isovaleroyl, Isobutyryl, Cyclobutylmethyl, Allyl, Butenyl- (2), Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Beispielsweise besitzen sie psychosedative und insbesondere anxiolytische Eigenschaften. Darüber hinaus ist auch eine antiphlogistische Wirkung vorhanden.
Die Herstellung kann in an sich bekannter Weise dadurch erfolgen, dass man
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a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin die Symbole R, bis R3 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben und W entweder ein Sauerstoffatom oder die Gruppe =NH bzw. =NOH bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R4 die oben genannten Bedeutungen hat, A'ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, oder zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NRs bedeutet und R7 eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylmercaptogruppe, eine Aminogruppe oder
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tion tretenden basischen Aminogruppen in den Ausgangssubstanzen Schutzgruppen enthalten, gegebenenfalls unter Zusatz säurebindende Mittel, kondensiert,
wobei in Gegenwart von Ammoniak oder einem Ammoniakderivat gearbeitet wird, falls W = 0 und X = Hal ist, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls noch anschliessend in einem alkalischen Medium behandelt und gegebenenfalls zuerst eine Zwischenverbindung der Formel
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worin alle allgemeinen Symbole die oben genannte Bedeutung haben, isoliert und diese anschliessend in die entsprechende Verbindung (I) überführt und gewünschten-bzw. erforderlichenfalls in einer so erhaltenen, unter
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b) in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R5 Wasserstoff ist, während die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, den Rest R5 durch Alkylierung oder Acylierung einführt, oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 Wasserstoff ist,
während die übrigen Symbole die angegebene
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in 3-Stellung durch Acylierung eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einführt oder in 3-Stellung entweder durch Oxydation oder, falls Z = NO ist, auch durch Umlagerung eine Hydroxygruppe einführt oder Verbindungen der Formel (I), worin A Sauerstoff ist, während die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, mit Verbin- dungen behandelt, die Sauerstoff gegen Schwefel austauschen, oder Verbindungen der Formel (I), worin A Sauerstoff oder Schwefel ist, mit Ammoniak, Hydroxylamine der Formel HzNOR5'Hydrazinen der Formel HN-NHRg oder Aminen der Formel NHz R5 umsetzt oder in Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin A Sauerstoff oder Schwefel ist, diese Oxo- bzw. Thiogruppe zur CH-Gruppe reduziert oder Verbindungen der
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Formel (I), worin Z ein Stickstoffatom bedeutet, während die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, durch Oxydation in Verbindungen, worin Z die Gruppe NO bedeutet, überführt oder Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z die Gruppe NO ist, während die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, durch chemische Deoxygenierung oder katalytische Hydrierung in Verbindungen, in denen Z ein Stickstoffatom ist, überführt oder in einer Verbindung der Formel (I) vorhandene Acylgruppen bzw. Schutzgruppen abspaltet, und gegebenenfalls die nach den Verfahrensvarianten a) oder b) erhaltenen Produkte durch aliphatische Säuren bzw.
Säurederivate mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in 1-, 2-und/oder 3-Stellung acyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
Die Verfahrensvariante a) erfolgt in den üblichen Lösungs- bzw. Suspensionierungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0 und 20CPC. vorzugsweise 20 bis 150oC. Insbesondere kommen polare Lösungsmittel wie Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid u. ähnl. in Betracht. Falls W = 0 ist, kommen z. B. auch Mittel wie Pyridin und Chinolin in Frage. Gegebenenfalls ist der Zusatz saurer oder basischer Stoffe, wie z. B. Piperidin oder aliphatischer Carbonsäuren, zweckmässig. Falls X ein Halogenatom bedeutet, ist es zweckmässig, basische Stoffe, die eine Säureabspaltung bewirken, zuzusetzen.
Falls R7 eine Hydroxygruppe ist [in diesem Falle kann das Strukturelement- (=A) R, beispielsweise eine Carboxygruppe darstellen] ist der Zusatz spezieller üblicher wasserabspaltender Mittel wie Dicyclohexylcarbodiimid zweckmässig, bzw. erforderlich.
Falls Verbindungen der Formel (III) verwendet werden, worin A'zwei Wasserstoffatome bedeutet, R7 Chlor oder Brom ist und die übrigen Symbole die bereits angegebene Bedeutung haben (falls X eine Aminogruppe bedeutet, ist diese vorzugsweise durch Schutzgruppen blockiert), kann das Verfahren beispielsweise wie folgt durchgeführt werden : Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Rs Wasserstoff und W Sauerstoff ist,
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Rs-anhydrid oder -keten oder Benzoylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran oderDimethylformamid zwischen 0 und 1500C acyliert. Die erhaltene Verbindung wird nach Überführung in das Alkalisalz (durch Natriumhydrid, Natriumamid) mit einer wie oben angegebenen Verbindung der Formel (III) umgesetzt (z.
B. in einem nichtbasischen Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd zwischen 0 und 200 C). Anschliessend kann die Acylgruppe, die am Stickstoffatom in 3-Stellung des Pyridinrings sitzt, in saurem oder basischem Medium abgespalten werden, wobei gegebenenfalls gleichzeitig Ringschluss zu Verbindungen der Formel (I) erfolgt.
Häufig kann die Verfahrensvariante a) auch so durchgeführt werden, dass die 3-ständige Aminogruppe der Formel (III) und/oder die Aminogruppe der Formel (III) (X = nez) eine an sich bekannte Schutzgruppe trägt.
Häufig sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderlich.
In vielen Fällen erfolgt die Abspaltung einer solchen Schutzgruppe bereits gleichzeitig mit der Cycliserung.
Diese Schutzgruppen sind leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie z. B. den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässerige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NHg) bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie die Benzylgruppe oder der Carbobenzoxyrest werden zweckmässig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladiumkatalysatoren, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel gegebenenfalls unter erhöhtem Druck ab- gespalten. Als Lösungs- bzw.
Suspensionsmittel kommen beispielsweise inBetracht : Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamidusw. so. wie Mischungen dieser Mittel.
Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen beispielsweise in Frage : Benzylgruppe, < x-Phenyläthyl- gruppe, imBenzolkem substituierte Benzylgruppen, wie z. B. die p-Brom-oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest u. ähnl. sowie einfache Acylgruppen wie die Acetylgruppe, Formylgruppe, tert. -Butylcarboxy- gruppe usw. Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen
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Cyclisierung vorher die Zwischenstufe der allgemeinen Formel :
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isoliert wird. Diese kann dann gereinigt oder so wie sie anfällt cyclisiert werden.
Hiefür kommen Temperaturen zwischen-70 bis 150 C, vorzugsweise 0 bis 150 C, in Frage. Als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel kommen ausser den oben angegebenen beispielsweise insbesondere in Betracht : Eisessig, niederaliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Essigsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, aliphatische Äther, Chloroform usw. Diese Cyclisierung kann gegebenenfalls unter Verwendung von sauren Kondensationsmitteln wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Toluolsulfonsäure oderpolyphosphorsäure oder auch basischenKondensationsmitteln wie Pyridin oder tertiären Aminen durchgeführt werden.
Falls X ein Halogenatom und W Sauerstoff ist, wird die Cyclisierung in Gegenwart von Ammoniak durchgeführt (beispielsweise auch flüssiges Ammoniak), wobei auch tertiäre, nicht quatemisierende Amine, beispiels- weise sterisch behinderte Amine wie Diisopropyläthylamin oder 1, 8-Bis- (dimethylamino) - naphthalin zugegen sein können. Die hier in Frage kommenden Halogenatome sind Chlor, Brom oder Jod. An Stelle von Ammoniak bzw. zusätzlich zu NH3 können beispielsweise auch andere Derivate des Ammoniaks verwendet werden, die ein Halogenatom durch die Gruppe Nli, ersetzen, beispielsweise Urotropin, Alkaliamide oder Säureamide, bei denen der Säurerest eine übliche und wie oben angegebene Schutzgruppe darstellt, die leicht abspaltbar ist.
Falls Urotropin verwendet wird, kann das Verfahren beispielsweise wie folgt durchgeführt werden : Kochen in Chloroform (1/2 bis 8 h) und Spaltung der abgeschiedenen Urotropinverbindung mit wässeriger oder wässerig-alkoholischer anorganischer Säure (HCl, H, SO.) bei Temperaturen zwischen beispielsweise 20 und 15 () OC.
Werden Säureamide verwendet, empfiehlt sich die Verwendung von Kondensationsmitteln wie Natrium, Alkalihydride, Alkyliamide (insbesondere solche des Natriums), Grignardverbindungen, Lithiumalkyle (-butyl) oder in besonderen Fällen, wie bei Tosylamiden, auch schwächer basische wie K, CO., gepulvertes NaOH oder Kalihydroxyd. Als Lösungsmittel eignen sich hier vor allem Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, daneben aber auch Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkohole und Äther. Bei Verwendung von Säureamiden werden im allgemeinen aus der Zwischenverbindung (IV) zunächst die Verbindungen der Formel (IV) erhalten, in denen X eine durch den entsprechenden Säurerest geschützte Aminogruppe ist. Die Cyclisierung erfolgt dann gleichzeitig mit oder nach Abspaltung der Schutzgruppe.
Bei saurer Abspaltung der Schutzgruppe ist es im allgemeinen möglich, die Verbindungen der Formel (IV), in denen X die Aminogruppe ist, als Salz oder auch als Base zu isolieren.
Falls bei der Verfahrensvariante a) eine Ausgangssubstanz der Formel (H) verwendet wird, bei der Rs eine entsprechende Acylgruppe ist, so kann diese gegebenenfalls nach Beendigung der Reaktion unter den weiter oben bereits angegebenen Bedingungen solvolytisch abgespalten werden ; es ist aber auch möglich, falls es sich um eine rein aliphatische Acylgruppe handelt, diese zur Alkylgruppe zu reduzieren (z. B. mittels komplexen Alkalihydriden wie LiAlH).
Es kann vorkommen, dass bei der Cyclisierung gemäss der Verfahrensvariante a) nicht der 7-Ring, sondern teilweise oder ausschliesslich die 6-Ringverbindung der allgemeinen Formel
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entsteht. In diesem Fall ist dann noch eine anschliessende Behandlung in einem alkalischen Medium erforderlich. Diese wird im allgemeinen in polaren Mitteln wie niederen Alkoholen (Methanol, Äthanol, tertiärer Butylalkohol), Chloroform, Dioxan usw. bei Temperaturen zwischen 0 bis 150 C durchgeführt. Als alkalisches Medium kommt beispielsweise in Betracht : Wässerige oder alkoholische, insbesondere methanolische oder äthanolische NaOH, KOH, gegebenenfalls im Gemisch mit den oben angegebenen Lösungsmitteln ; dieselben Reagen- tien in fester, gepulverter Form, ebenso Pottasche, sowie wässerige Lösungen von tert.
Aminen, vor allem solchen, die nicht quaternisieren, wie Diisopropylmethylamin. InFrage kommen ferner alkalische Ionenaustauscher in Säulenform oder in Suspension.
Bei dieser Ringerweiterung entstehen Verbindungen, bei denen die Gruppierung
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in der Formel (I) die folgenden Strukturen hat :
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Bei der Ringerweiterung von Verbindungen der Formel (V) kann manchmal neben dem gewünschten Diazepin auch die Verbindung entstehen, die aus der Verbindung der Formel (V) ohne Ringerweiterung durch Substitution des Halogenatoms durch den jeweiligen Reaktionspartner gebildet wird. Die gewünschte Verbindung kann dann von diesen und gegebenenfalls auch andern Nebenprodukten durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in an sich bekannter Weise getrennt werden.
Gemäss der Verfahrensvariante b) können nach der Verfahrensvariante a) erhaltene Azabenzodiazepine der Formel (I) in geeigneter Weise substituiert oder weiter umgesetzt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I), worin Rs ein Wasserstoffatom ist, in an sich bekannter Weise am Stickstoff alkyliert werden. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht :
Ester der Formel
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gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl-oder Naphthylrest ist und Rs mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebenen Bedeutungen haben kann. Beispiele sind p-Toluolsulfbnsäurealkylester, niedere Dialkylsulfate u. ähnl.
Die Alkylierungsreaktion wird, gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder andern üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Di- methylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton vorgenommen.
Die Gruppe A in einer Verbindung der Formel (I) kann auf verschiedene Weise ausgetauscht werden. So kann, falls A = Sauerstoff ist, dieses Atom mittels Phosphorpentasulfid durch ein Schwefelatom ersetzt werden.
Diese Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dioxan, Pyridin oder Chlorkohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C. Die so erhaltene Schwefelverbindung (cyclisches Thioamid) kann wieder in polarenMedien mit Alkylaminen der Formel NHRg reagieren (Bedeutung von Rs wie oben an-
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Verbindungen der Formel (I), in denen R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, können beispielsweise auch auf folgendem Weg aus Verbindungen der Formel (I), in der R4 Wasserstoff ist und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden : Durch Alkylierung, Acylierung und Oxydation. Bei der Alkylierung erfolgt Umsetzung mit Estern der Formel
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wobei Hal ein Halogenatom, insbesondere CI, Br oder J, Ar ein aromatischer Rest (insbesondere ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest) und Rit eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist. Die Verfahrensbedingungen sind dieselben wie bei entsprechender Einführung des Restes R.
DieAcylierung kann in inertenLösungs- bzw. Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol bei Temperaturen zwischen 0 bis 2000C erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen in Betracht : Ketene sowie Säurehalogenide, Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2 bis 6 C-Atomen bzw. von Kohlensäurehalbesterhalogeniden mit 1 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder Natrium äthyl at oder eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin. Bei den Estern
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handelt es sich insbesondere um solche mit niederen aliphatischen Alkoholen.
Bei der Alkylierung und Acylierung kann man auch so vorgehen, dass man erst von der umzusetzenden Verbindung (I) der Formel, worin R4, = H ist, eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Di-
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dere Natrium oder Natriumverbindunn) bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C umsetzt und dann das alkylierende oder acylierende Agens zufügt. Als Acylierungsmittel kann in diesem Fall auch Kohlendioxyd dienen, wodurch Verbindungen der Formel (I) mit R4 = COOH erhalten werden.
An Stelle der angeführten Alkylierungs- und Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemische äquivalente Mittel verwendet werden (s. z. B. auch : L. F. und Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York 1967, Vol.1, S.1303 bis 1304 und Vol. 2, S. 471).
Selbstverständlich können in Verbindungen der Formel (I) vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden.
Durch Oxydation können z. B. Verbindungen erhalten werden, bei denen R4, eine Hydroxygruppe ist. Hiezu werden Verbindungen der Formel (I), in denen R4, ein Wasserstoffatom bedeutet, in inerten Lösungsmitteln wie verdünnter Essigsäure, Essigsäureäthylester, Aceton mit Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure oder einer ändern üblichen organischen Persäure umgesetzt. Die Temperaturen liegen hiebei vorzugsweise zwischen-10 und +70 C.
Verbindungen der Formel (I), worin R4 die Hydroxygruppe ist, kann man auch dadurch erhalten, dass Verbindungen (I), in denen R4, = H und Z = N -. 0 ist, entweder in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Methaool-Wassergemischen, Dioxan-Methanolgemischen, Äthanol, usw. mit Alkali (z. B. Natriumhydroxyd,
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falls in Gemisch mit andern inerten Lösungsmitteln behandelt werden ; dabei tritt eine Umlagerung ein, nach der das N-ständige Sauerstoffatom am benachbarten C-Atom eine Hydroxylgruppe bildet. Diese Umlagerung vollzieht sich bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C, insbesondere 0 bis IOOOC.
Verbindungen der Formel (I), worin Z ein Stickstoffatom bedeutet, können in die entsprechenden N-Oxyde übergeführt werden. Die Reagentien und Bedingungen sind dabei analog denen der Hydroxylierung von R 4'Die Temperaturen liegen im allgemeinen etwas niedriger, vorzugsweise bei 0 und 500C (bei Temperaturerhöhung setzt sonst die oben beschriebene Umlagerung ein).
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tische Hydrierung, oder durch chemische De-Oxygenierung entfernt werden. Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung eignen sich z.
B. die üblichen metallischen Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Edelmetallkatalysatoren (Palladium/Kohle, Platin) oder Raney-Nickel ; Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkohole, die Temperaturen liegen zwischen 0 und 200 C (vorzugsweise zwischen 0 und 100 C).Gegebenenfallskannunter Druck bis zu 50 atü gearbeitet werden. Zur chemischen De-Oxygenierung benutzt man vorzugsweise Phosphortrichlorid oder Dimethylsulfoxyd in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C, vorzugsweise 0 bis IOOOC.
Verbindungen der Formel (I), in denen A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, können auch durch Reaktion in solche Verbindungen der Formel (I) überführt werden, in denen A zwei H-Atome bedeutet.
Diese Reduktion kann z. B. in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt werden. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht : Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff usw. sowie Mischungen dieser Mittel miteinander. Vorzugsweise wird diese Reduktion durch katalytische Hydrierung vorgenommen. Als Katalysatoren kommen hiefür übliche feinverteilte Metallkatalysatoren, wie beispielsweise Nickel (Raney-Nickel) oder Cobalt (Raney-Cobalt) in Frage. Die Katalysatoren können mit oder ohne Träger eingesetzt werden.
Es kann bei Normaldruck oder erhöhtem Druck gearbeitet werden.
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bzw.oxyäthoxy) aluminat, erfolgen.
Basische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage.
Enthalten die Verbindungen der Formel (I) saure Gruppen, so können sie auf die übliche Weise in ihre Alkali-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumsalze überführt werden. Als substituierte Ammoniumsalze kommen insbesondere in Betracht : Salze von tertiären Alkylaminen, niederen Aminoalkoholen sowie bis-und tris- (Hydroxyalkyl)-aminen (Alkylreste jeweils mit 1 bis 6 C-Atomen) wie Triäthylamin, Aminoäthanolund Di (hydroxy äthyl) amin.
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.
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Diejenigen Verbindungen der Formel (I), die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit andern pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees.
Zäpfchen, Salben, Gelées, Cremes, Puder, Liquida. Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Frage : Ölige oder wässerige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
Beispielsweise kommen solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Betracht, worin die Symbole Rl bis R, sowie A und Z die folgenden Bedeutungen haben : RI : Chlor.
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: Fluor,wobei o-Stellung bevorzugt ist.
R3 : Wasserstoff, darüber hinaus auch Fluor oder Chlor, wobei die o-Stellung bevorzugt ist.
R4 : Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen oder eine Hydroxygruppe oder die Carboxygruppe, insbesondere H oder die Hydroxygruppe bzw. die acylierte Hydroxygruppe.
R : Die Benzylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, Isopropylgruppe, Allylgruppe oder Butenyl- (2)-gruppe oder eine Oxyalkylgruppe mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Oxyäthylgruppe oder eine Dialkylaminoäthyl- oder Dialkylaminopropyl- oder Dialkylaminoisopropylgruppe oder eine eine Morpholinoalkyl- bzw. Piperidinoalkylgruppe, wobei die Alkylreste vorzugsweise 1 bis 4 Kohlen- stoffatome enthalten (z. B.
Diäthylaminoäthylgruppe, Morpholinoäthyl-oder Piperidinoäthylgruppe) oder die Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-oder Cyclohexylmethylgruppe. insbesondere H oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, beispielsweise die Methyl- gruppe.
A : Insbesondere Sauerstoff, darüber hinaus auch Schwefel oder zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NH, =NRs oder =N-NHRg'oder in der tautomeren Form zusammen mit Rg.-SR oder-NHR wobei R'eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe ist.
Z : Stickstoff oder NO.
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Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe darstellt.
Die bei den Verfahrensvarianten a) verwendeten Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, beispielsweise auf folgendem Wege erhalten werden :
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wird zunächst mit einer aktiven Alkaliverbindung, wie Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid, Natrium in feiner Verteilung, in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol umgesetzt und dann
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die berechnete Menge 2, 6-Dichlor-3-nitropyridin, gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, unter Rühren und Stickstoffatmosphäre, eingetropft. In manchen Fällen erweist es sich als zweckmässig, die Reihenfolge der Zugabe zu ändern, beispielsweise zu einer Lösung des Phenylessigsäure-bzw. Benzylcyanidderivates und 2,6-Dichlor-3-nitropyridin die Alkaliverbindung zuzufügen.
Die im allgemeinen exotherm ablaufende Reaktion führt zum Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel
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das stark blau bis biolett gefärbt ist.
Nach Ende der Reaktion wird dieses abgesaugt, gewaschen, in Wasser gelöst und mit verdünntem Eisessig bis zum Verschwinden der Eigenfarbe versetzt. Die Verbindung der Formel (VIII) kristallisiert gewöhnlich in ausreichender Reinheit aus.
Das 2- [ (α-Cyano)-o-chlorbenzyl]-3-nitro-6-chlorpyridin gewinnt man beispielsweise wie folgt :
Zu einer Lösung von 120 g o-Chlorbenzylcyanid in 1, 5 1 Dioxan gibt man bei 45 C unter Rühren und Stickstoffatmosphäre, 42 g Natriumhydrid (80% in Weissöl). Dann wird bei dieser Temperatur 45 min nachgerührt. Die Lösung wird dann gekühlt und bei 20 bis 220C 140 g 2, 6-Dichlor-3-nitropyridin in 500 ml Dioxan innerhalb von 30 min zugetropft. Man lässt 3 h bei dieser Temperatur nachreagieren. Das tiefgefärbte Natriumsalz wird abgesaugt, mit Dioxan gewaschen, in Wasser/Methanol l : l gelöst und verdünnte Essigsäure bis zum Farbumschlag zugefügt.
Die gewünschte Verbindung kristallisiert aus, wird abgesaugt und mit Methanol gründlich gewaschen.
Fp. 174 bis 175 C ; Ausbeute 91 g.
Aus Verbindungen der Formel (VIII) können die entsprechenden 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin-Derivate
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durch Oxydation hergestellt werden. Diese kann beispielsweise mit Selendioxyd in Dioxan oder Tetrahydrofuran bei 50 bis 150 C erfolgen oder sie kann auch so durchgeführt werden, dass mit 30% Wassersroffperoxyd1ösung bei Temperaturen unter 100 C, vorzugsweise 20 bis 500C in Aceton-Wasser behandelt wird, wobei die stöchiometrische Menge einer wässerigen konzentrierten KOH-Lösung gerade so rasch zugetropft wird, dass noch kein Farbumschlag erfolgt. Bei letzterer Arbeitsweise wird gleichzeitig das 6stündige Chloratom zu einem grossen Teil hydrolytisch abgespalten.
Man isoliert daher ausser der gewünschten Verbindung auch die Verbindung der Formel (IX), worin R3 = OH ist. Letztere wird dann wieder in bekannter Weise mit einem Gemisch von PCl ,/PCls chloriert, wobei das Pic1, die als Nebenprodukt entstandenen N-oxyde gleichzeitig wieder de-oxy geniert. In den Verbindungen der Formel (IX) wird dann die Nitrogruppe katalytisch (mit Pd, Pt, Raney-Ni, in Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran zwischen 0 bis 600C und 1 bis 50 atü) oder chemisch (mit LiAlH oder Al/Hg/HO, in Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran zwischen 0 bis 600 C) zur Aminogruppe reduziert. Diese Aminogruppe kann nun nach den früher angegebenen Verfahren durch den Rest Rs substituiert werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rj = F oder Br ist, wird beispielsweise eine Verbindung der Formel (IX) mit einer gesättigten, wässerig- - alkoholischen Ammoniaklösung im Autoklaven bei 100 bis 120 C einigestunden (2 bis 4) erhitzt und das dabei gebildete 6-Aminopyridin-Derivat dann in bekannter Weise diazotiert und nach den Bedingungen der Sandmeyerreaktion bzw. modifizierten Sandmeyerreaktion in Gegenwart von Fluorid- oder Bromidionen und/oder entsprechenden Kupfer (I)-Salzen (CuBr, CuCl) oder auch Fluorborationen unter Erwärmen umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich hiefür Wasser-Alkohol-Gemische, oder Gemische von Wasser, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd.
Zur Herstellung der Fluor-Derivate kann man auch die trockenen Diazoniumfluorborate thermisch zersetzen.
Verbindungen der Formel (XIII), in denen Rl ein Bromatom bedeutet, können auch aus Verbindungen der Formel (XIII), in denen R = OH ist, durch Bromierungsmittel wie POBrs, PBr5 oder SOBr 2'gegebenenfalls in einem inerten Mittel, zwischen 20 und 2000C bromiert werden. Die Herstellung von Verbindungen der Formel (XIII), worin Ri = F ist, kann in modifizierter Weise auch dadurch erfolgen, dass man zu einer Lösung von Verbindungen der Formel (XIII), worin R, eine Aminogruppe bedeutet, in konzentrierter wässeriger Fluorwas- serstoffsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C allmählich NaN02 hinzufügt, oder einen langsamen Strom von nitrosen Gasen einleitet.
Die Reduktion der Nitrogruppe sowie die anschliessende Einführung von Rs erfolgt in der bereits angegebenen Weise.
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umsetzt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln (aliphatische Alkohole Dioxan, Tetrahydrofuran, Pyridin, flüssiges Ammoniak), vorzugsweise zwischen 0 und 150 C, sowie gegebenenfalls unter Drucken zwischen 1 und 100 atü.
Die Ausgangsstoffe für die Verfahrensvariante b) werden nach der Verfahrensvariante a) erhalten.
Beispiel 1 : 3-Benzyl-5-phenyl-6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzdiazepinon- (2)
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Eine Mischung von 35 g d, I-Carbobenzoxy-phenylalanin, 400 ml Äther und 26 g Phosphorpentachlorid wird 20 min gerührt. Zu der Lösung fügt man dann 26 g 2-Benzoyl-3-amino-6-chlorpyridin und rührt 1 h bei Zimmertemperatur. Das hiebei ausfallende Produkt 12-Benzoyl-3- [ct- (benzyloxycarbonylamino)-3-phenylpro- pionyl-aminoJ-6-cMorpyridin, Fp. 182 C} wird abgesaugt und getrocknet. Dieses Zwischenprodukt (45 g) wird in Portionen zu einer Lösung von 35 g Bromwasserstoff in 120 ml Eisessig gegeben. Es tritt sofort CO-Entwick- lung ein. Es wird 1 h nachgerührt und zur Vervollständigung des Niederschlags Äther zugefügt.
Der Niederschlag wird abgesaugt, in Methanol aufgeschlämmt und konz. wässerige Ammoniaklösung zugefügt, worauf die Substanz inLösung geht. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, dass das zunächst gebildete offene Glycylderivat bei der Freisetzung der Base cyclisiert. Nach kurzem Stehen versetzt man mit Wasser bis zur
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: 28.Eine Mischung von 6 g Acetylhydrazin, 10 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-l, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinthion-(2) und 50 mIDioxan wird 20 min auf 50 bis 600C erwärmt. Die gewünschte Verbindung kristallisiert dabei aus. Sie wird nach dem Erkalten abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 10 g ; Fp. : 176 C.
DieAusgangssubstanz 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinthion-(2) wird wie folgt hergestellt :
Eine Mischung von 54 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2), 44 g Phosphorpentasulfid und 600 ml Toluol werden 2,5 h unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Der körnige Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Chloroform durchgerührt, schliesslich mit wässerigem Ammoniak behandelt und nochmals mit Chloroform extrahiert. Aus den Extrakten kristallisiert nach dem Trocknen das Thion rein aus.
Ausbeute : 30 g ; Fp. : 202oC.
Das 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepinon- (2) wird wie folgt erhalten :
21 g N-Benzyloxycarbonylglycin werden in 400 ml trockenem Äther aufgeschlämmt und unter Rühren 21 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, werden unter Rühren 23 g 2-Benzoyl- - 3-amino-6-chlorpyridin in 90 ml Chloroform zugefügt und 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, wobei das 2-Benzoyl-3-[(benzyloxycarbonylamino-acetyl)-amino]-6-chlorpyridin ausfällt. Es wird abgesaugt undmit Äther gewaschen (Ausbeute 30 g ; Fp. 130 C). 105 g dieser Zwischenstufe werden nun in Portionen zu einer Lösung von 100 g Bromwasserstoff in 360 ml Eisessig zugefügt. Sofort tritt unter Aufschäumen CO-Entwicklung ein.
Dann wird 1 h nachgerührt und zur Vervollständigung des Niederschlags Äther zugefügt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Methanol aufgeschlämmt und konz. wässerige Ammoniaklösung zugefügt, worauf die Substanz inLösung geht. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, dass das zunächst gebildete offene
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Nach kurzem Stehenbung, worauf die Substanz auskristallisiert. Sie wird auf Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 60 g ; Fp. 198 C.
Herstellung der Vorprodukte :
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Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 190 g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin und 117 g Benzy1cyanid in 2 l Dioxan fügt man unter Stickstoffatmosphäre allmählich 64 g Natriumhydrid (800/0 in Weissöl). Das Reaktionsgemisch färbt sich sofort tiefdunkelblau, allmählich beginnt ein feinkörniger Niederschlag sich abzuscheiden. die Temperatur steigt (bei Kühlung mit Eiswasser) auf 30 C. Nach 3 h wird mit zirka 20 ml Alkohol versetzt, noch 20 min gerührt, dann abgesaugt. Das tiefblaue Natriumsalz wird in 1 l Wasser gelöst, mit verdünnter Essigsäure bis zum Farbumschlag versetzt.
Das entstandene 2- (a-Cyanobenzyl) -3-nitro-6-chlorpyridin kristallisiert rein aus.
Fp. 165 C ; Ausbeute 146 g.
Eine Mischung von 200 g 2- (a-Cyanobenzyl)-3-nitro-6-chlorpyridin, 500 ml Aceton und 160 ml 301o Wasserstoffperoxydlösung wird unter Rühren bei 35 bis 400C tropfenweise mit einer konz. Kaliumhydroxydlösung (aus 75 g KOH und 50 ml Wasser) versetzt. Das Zutropfen erfolgt gerade so rasch, dass ein Farbumschlag noch nicht erfolgt. Sofort nach einem bleibenden Farbumschlag, der das Ende der Reaktion anzeigt, wird gekühlt und von der abgeschiedenen kristallinen Substanz abgesaugt.
Diese Substanz, deren Menge zwischen 30 und 40 g schwanken kann, ist das 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird. Fp. : 106 C. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf das 2-Benzoyl-3-nitro-6-hydioxypyridin in einer Menge zwischen 120 und 140 g ausfällt. Fp. 211 C.
Diese Hydroxyverbindung wird durch Chlorieren ebenfalls in das gewünschte 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlor- pyridin überführt. Hiezu rührt man 190 g 2-Benzoyl-3 -nitro -6-hydroxypyridin in einer Mischung von 200 ml Phosphortrichlorid, 500 ml Phosphoroxychlorid und 190 g Phosphorpentachlorid 4 h bei 72 C. Dann werden die Phosphorhalogenide im Rotationsverdampfer im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 11 Chloroform aufgenommen, mit Eiswasser, zweimal mit verdünnter Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Chloro- formlösung wird getrocknet, im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 145 g ; Fp. 10iPC.
110 g reines 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin werden in 500 ml Dioxan bei 60 atü und 20 C an 30 g Raney-Nickel katalytisch hydriert. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum auf zirka ein Drittel eingeengt, auf 5 C abgekühlt, das auskristallisierte 2-Benzoyl-3-amiDO-6-chlorpyridin nach 1 h abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 78 g ; Fp. 159 C.