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Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 3-Dihydrobenzofuranderivaten und ihren Salzen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen 2- (4-R1-Piperazino) -methyl- 2, 3-dihydrobenzofuranen der allgemeinen Formel
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jede der Gruppen alk, und alk2 für Niederalkylen steht und die Stickstoffatome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, jedes der Symbole R2 und Rg Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und Ph für einen 1, 2-Phenylenrest steht, und ihren Salzen und quaternären Verbindungen.
Der Rest R der Formel I ist vorzugsweise ein monocyclischer aromatischer Rest oder ein monocyclischer heterocyclischer Rest aromatischen Charakters, welcher höchstens zwei Heteratome, vorzugsweise Stickstoff-, Sauerstoff- undjoder Schwefelatome, enthält, wie Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyridazyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Oxazinyl oder Thiazinyl. Diese Reste sind unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Solche Substituenten sind Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, n-oder i-Propyl oder-Butyl, veräthertes Hydroxy oder Mercapto, wie NiederalkoxyNiederalkylendioxy oder Niederalkylmercapto, z. B. Methoxy, Aethoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy- Methylendioxy, Methylenmercapto oder Aethylmercapto, verestertes Hydroxy, wie Halogen, z. B.
Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, insbesondere Di-niederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino, oder Acyl, vorzugsweise Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
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Die Symbole R2 und Rg bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, z. B. ein oben genanntes Niederalkyl.
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Quaternäre Verbindungen sind vorzugsweise Niederalkyl- oder Aralkyl-quaternäre Verbindungen, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Benzyl-, l-oder 2-Phenyläthyl-quaternäre Verbindungen.
Die Verbindungen, die nach der vorliegenden Erfindung erhältlich sind, zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser ihren adrenergisch blockierenden Effekten, zeigen die neuen Verbindungen in erster Linie hypotensive Wirkungen, welche in Tierversuchen, z. B. an Säugetieren, wie Hunden, nachgewiesen werden können, wo sie in einem Dosenbereich von ungefähr 0, 1 und 15 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwischen ungefähr 0, 3 und 3 mg/kg/Tag, insbesondere in einer Einzeldosis von ungefähr 0, 4 bis 1, 7 mg/ kg/Tag, oral verabreicht werden. Die neuen Verfahrensprodukte können daher als antihypertensive Mittel, z. B. in der Behandlung der essentiellen Hypertonie, vasospastischen Zuständen und Schwangerschaftstoxämie, verwendet werden.
Weiter können die Verfahrenprodukte als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.
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oder (Niederalkanoyl)-1, 2-phenylen steht.
Besonders wichtig sind in bezug auf ihre antihypertensiven Wirkungen die Verbindungen der Formel
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worin jedes der Symbole R4 und Rs unabhängig von anderen Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Acetyl bedeutet, vor allem das racemische 1- (2-Methoxy-phenyl) -4- (5-methoxy-2, 3-dihydro-2-benzofuryl) - methyl-piperazin und seine optisch aktiven d-und e-Formen. Diese Verbindungen zeigen an normalen oder renal hypertensiven Hunden, bei oraler Verabreichung oder bei einer Applikation in das Lumen des Dünndarms, in einer bevorzugten Dosis von 0, 3 bis 5 mg/kg/Tag, hervorragende hypotensive Wirkungen.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden, dadurch hergestellt, dass man in Verbindungen der Formel
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worin jede der Gruppen alk3 und alk4 Niederalkylen oder Niederalkanoylen bedeutet, und T für Niederalkyliden, 1-Hydroxy-niederalkyliden oder Carbonyl steht, oder in ihren 2-Dehydro-Derivaten, welche Verbindungen mindestens eine Carbonylgruppe in alk3, alk4 und T, eine 1- HydroxY-IÚedera1kylidengruppe T, und/oder ein quaternäres Kohlenstoffatom in 2-Stellung enthalten, diese Gruppen zu Methylen bzw.
Niederalkyliden bzw. Methenyl (-CG < ) reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder quaternäre Verbindungen umwandelt, oder ein erhaltenes Salz oder eine quaternäre Verbindung in die freie Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt, und/oder eine erhaltene Verbindung (I) auf an sich bekannter Art in eine andere erfindungsgemässe Verbindung (I) überführt.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Reduktionsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck,
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gruppe oder Doppelbindung wird in der Reaktion vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, z. B. Platin- oder Nickelkatalysatoren, vorgenommen.
Erhaltene Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden in andere Verbindungen, deren Herstellung erfindungsgemäss vorgesehen ist, übergeführt werden. So kann z. B. eine Nitrogruppe eines Produkts zur Aminogruppe reduziert, oder eine Nitrogruppe durch Nitrierung, z. B. Behandlung mit Salpetersäure unter wasserfreien Bedingungen oder Behandlung von Nitraten mit starken Säuren, z. B. Trifluoressigsäure, eingeführt werden. Acylgruppen können gemäss der Friedel-Crafts-Reaktion, nämlich durch Umsetzung mit Säurehalogeniden in Gegenwart von Aluminiumchlorid eingeführt werden. Eine
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primäre Aininogruppe eines Verfahrensprodukts kann durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols durch den entsprechenden Kohlenwasserstoffrest substituiert werden.
Mann kann aber auch durch die Sandmeyer-Reaktion die Aminogruppe durch Hydroxy oder Halogen austauschen.
So kann die Aminogruppe durch Diazotierung und Hydrolyse der erhaltenen Diazoniumgruppe durch eine Hydroxygruppe ausgetauscht, oder, wenn man die Diazoniumhalogenide oder tetrafluoroborate, vorzugsweise in Anwesenheit von Kupferpulver oder Kupfer- (I)-halogeniden, erhitzt, durch ein Halogenatom ersetzt werden. Erhaltene tertäre Amine können, z. B. durch Umsetzung mit Niederalkyl-halogeniden oder Aralkyl-halogeniden, z. B. mit den entsprechenden Chloriden, Bromiden, oder Jodiden, quaternisiert werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure oder Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-,
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der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, nach an sich bekannten Methoden, z. B. analog zu den in den USA-Patentschriften Nr. 3, 070, 606 und Nr. 3, 365, 453 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die in der verfahrensgemässen Reaktion genannten Ausgangsstoffe können z. B. durch Umsetzung eines 2-Benzofuroyl-halogenids oder eines 1- (2-Benzofuryl) -niederalkyl-halogenids oder eines 2-Alkanoyl-benzofurans, oder ihrer 2, 3-Dihydro-Derivate, mit einem I-R1-Piperazin oder 1-Ri-Mono- oder-dioxopiperazin, oder ihren Metallsalzen, worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten werden.
Ausgangsstoffe oder Endprodukte, welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können auch in die optischen Antipoden z. B. durch Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der d-oder e-Tartrate, - Malate,-Mandelate oder-Kampfer-sulfonate, getrennt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten für die Humanmedizin, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Zucker, z. B. Milchzucker, Glukose oder Rohrzucker, Stärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearylalkohol, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Farb- oder Geschmackstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt und enthalten ungefähr 0, 1 bis 75%, insbesondere l bis 50% des Wirkstoffes.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 16, 2 g I-Phenyl-4- (5-methoxy-2, 3-dihydro-2-benzofuroyl) -piperazin in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren, tropfenweise, zu einem Gemisch von 2, 5 g Lithiumaluminiumhydrid und 500 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht
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hydroxyd und 9 ml Wasser, in dieser Reihenfolge versetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält das l-Phenyl-4- (5-methoxy- 2, 3-dihydro-2-benzofuryl) -methyl-piperazin der Formel
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welches bei 115-117 0 schmilzt.
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o.0, 8 g dieses Produkts wird in einer minimalen Menge Äthanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das d-l- (2-Methoxy-phenyl)-4- (5-methoxy-2, 3-dihydro-2-benzofuryl)-methyl-piperazin- hydrochlorid der Formel
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[OC] 25Dimethylsulfoxyd).
0, 5 g dieses Produkts werden in einer minimalen Menge Wasser gelöst, die Lösung mit wässerigem Ammoniak basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und im
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(2-Methoxy-phenyl) -4- (5-methoxy-2, 3-dihydro-2-benzofuryl) -0, 32 g dieses Produkts wird in einer minimalen Menge Äthanol aufgenommen und die Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das e-1-(2-Methoxy-phenyl)-4-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofuryl)-methyl- piperazin-hydrochlorid, welches bei 236-237 schmilzt. [ < x] =-49, 5 (23, 3 mg/ml Dimethylsulf- oxyd).
Beispiel 4 : Eine Lösung von 5 g 1-(2-Methoxy-phenyl)-4-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofuryl)- methyl-piperazin in 25 ml warmem Äthanol wird mif frisch hergestellter 4-normaler äthanolischer Schwefel- säure angesäuert. Nach Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus 95%igem wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Disulfat, welches bei 195 unter Zersetzung schmilzt.
Lässt man eine 10% ige wässerige Lösung dieses Produkts über Nacht im Kühlschrank stehen, so fällt das entsprechende Monosulfat, welches bei 225-230'unter Zersetzung schmilzt, aus.
Beispiel 5 : Eine Lösung von l g 1-(2-Methoxy-phenyl)-4-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofuryl)methyl-piperazin in einer minimalen Menge Äthanol wird mit einer gesättigten äthanolischen Lösung von 1, 5 g Cyclohexyl-sulfaminsäure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Di-cyclohexylsulfamat, welches bei 138-1410 schmilzt.
Beispiel 6 : Eine heisse Lösung von 1, 1 g l- (2-Methoxy-phenyl)-4- (5-methoxy-2, 3-dihydro-2-benzo- furyl)-methyl-piperazin (=A) in 20 ml Äthanol wird mit 0, 6 g Citronensäure in 10 ml Äthanol versetzt.
Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther trituriert, filtriert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält das entsprechende Citrat-hemihydrat, welches bei 78-83 schmilzt.
Eine heisse Lösung von 0, 23 g (A) in 2 ml Äthanol wird zuerst mit 0, 07 ml einer 85% igen Phosphorsäure und nachher mit 2 ml Äther versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässerigem Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Diphosphat-monohydrat, welches bei 159 bis 1630 schmilzt.
Eine heisse Lösung von 0, 12 g (A) in 2 ml Äthanol wird mit 0, 035 g Maleinsäure in 0, 5 ml Äthanol versetzt und das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther trituriert und abfiltriert.
Man erhält das entsprechende Maleat, welches bei 161-1630 schmilzt.
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