DE3125471A1 - "piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten" - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE J. REITSTÖTTER -5' W. KINZEBACH
TELEFON. (089) 37 68 83
TBLBXl 32ΙΒ20Θ ISAR D
BAUERSTRASSE 22, 8000 MÜNCHEN 4O
München, den 29.6.1981 M/22 163
Taiho Pharmaceutical Company, Limited, 9, Kandatsukasacho-2-chome, Chiyoda-ku
Tokyo, Japan
Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und
Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
POSTANBCHHIITl I1OSTKACH 780, D-8000 MÖNCHEN 43
J IZD4 / I
M/22 163 ~ }
Die Erfindung betrifft Piperazinderivate, ein Verfahren zu
ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, insbesondere analgetische Mittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff
enthalten.
Die Piperazinderivate der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I:
R1-N N-R2 (I)
R1 für eine Cyclopropylmethyl-, Isopropyl- oder Allylgruppe
steht, und
R0 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch ein oder zwei
Halogenatome und/oder eine Trifluormethylgruppe substituiert
ist. Bei dem bzw. den Halogenatom(en) handelt es sich vorzugsweise um Chlor-, Brom- oder Fluoratom(e).
Die erfindungsgemäßen Piperazinderivate können als Säureadditionssalze
vorliegen, vorzugsweise als Salze von pharmazeutisch verträglichen Säuren. Als anorganische Säuren kann
man für die Salzbildung beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
M/22 163 - βί -
Phosphorsäure oder Borsäure verwenden; als organische Säuren kann man für die Salzbildung beispielsweise Oxalsäure,
Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Äpfelsäure verwenden.
Verbindungen
Bei den erfindungsgemäßen/handelt es sich um neue Verbindungen mit vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen, insbesondere mit analgetischer Wirkung, sie sind daher insbesondere als Analgetika brauchbar.
Bei den erfindungsgemäßen/handelt es sich um neue Verbindungen mit vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen, insbesondere mit analgetischer Wirkung, sie sind daher insbesondere als Analgetika brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Piperazinderivate lassen sich auf
folgende Weise herstellen:
Verfahrensvariante A:
Eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel II wird mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III gemäß
folgendem Reaktionsschema:
R1X + HN N-R,,
(ID (HD
worin R1 und R? die oben genannten Bedeutungen haben und
X ein Halogenatom darstellt, umgesetzt.
Die Umsetzung zwischen der Halogenverbindung II und dem Piperazinderivat III wird in einem Lösungsmittel in Anwesenheit
einer basischen Verbindung, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Triäthylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin, durchgeführt. Als Lösungsmittel
kann man ein beliebiges inertes organisches Lösungsmittel verwenden. Zu den Beispielen für geeignete Lösungsmittel
gehören Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan,
Μ/22 163
Dichloräthan und Ν,Ν-Dimethylformaniid.
Die Anteile an halogenierter Verbindung II, Piperazinderivat III
und basischer Verbindung sollten im geeigneten Verhältnis gewählt werden, vorteilhafterweise verwendet man im allgemeinen
ungefähr äquimolare Mengen. Die Reaktionstemperatur j
sollte äich auch in geeigneten Bereichen bewegen, im allgemeinen
ist es vorteilhaft, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels zu arbeiten.
Verfahrensvariante B:
Ein Acylpiperazinderxvat der allgemeinen Formel IV wird gemäß folgendem Reaktionsschema:
Reduktion
R3-CO-N N-R2 > R3CH3-N
R3-CO-N N-R2 > R3CH3-N
(IV) (V)
worin R_ die oben genannten Bedeutungen besitzt und R_ eine
Cyclopropyl- oder Vinylgruppe bedeutet, reduziert. Die Reduktion des Acylpiperazinderivates IV wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel durchgeführt. Als
Lösungsmittel sollte man ein inertes organisches Lösungsmittel, das sich nicht an der Umsetzung beteiligt, verwenden;
vorzugsweise benutzt man Diäthyläther. Tetrahydrofuran oder
Diglyme. Man sollte eine ausreichende Menge Reduktionsmittel verwenden, im allgemeinen verwendet man vorteilhafterweise
etwa 0,5 bis etwa 5 Mole Reduktionsmittel pro Mol Acylpiperazin derivat der Formel IV. Man sollte bei einer geeigenten
Reaktionstemperatür arbeiten; vorteilhafterweise erfolgt
die Umsetzung im allgemeinen in einem Temperaturbereich, der von Raumtemperatur bis etwa Siedepunkt des Lösungsmittels I
reicht. !
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Bei den als Ausgangsmaterial für die obige Umsetzung verwendeten Acylpiperazinderivaten der Formel IV handelt es
sich um neue Verbindungen. Sie sind durch Kondensation einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VI oder eines reaktionsfähigen
Derivates einer derartigen Säure mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III nach folgendem Reaktionsschema :
r~\ r~^
R--COOH + HN N-R0 >
R,-CO-N N-R0
3 \/2 3 \ / 2
(VI) (III) (IV)
erhältlich. Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure VI
kann man beispielsweise Acylhalogenide, wie Acylchloride
und Acylbromide; Acylazide; Ester, z.B. den Methylester, Äthylester oder p-Nitrophenylester; oder Säureanhydride,
z.B. gemischte Säureanhydride, die durch Umsetzung von MethyI-
chlorcarbonat oder Äthylchlorcarbonat mit einer Carbonsäure der Formel VI erhalten werden, verwenden. Man kann das
reaktionsfähige Derivat einer Carbonsäure der Formel VI ohne es vorher zu isolieren für die Kondensation mit einem
Piperazinderivat der Formel III verwenden. Man kann auch -das bei der Kondensation gebildete Acylpiperazinderivat^ der
Formel VI, ohne es zu isolieren, direkt für die anschließende Reduktionsreaktion verwenden.
Die nach den Verfahrensvarianten A oder B erhältlichen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können isoliert
und auf übliche Weise gereinigt werden, z.B. durch Extraktion, Umkristallisation oder Säulenchromatographie. Die Salze der
Verbindungen der Formel I werden ebenfalls auf übliche Weise hergestellt.
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Die erfindungsgemäßen Piperazinderivate zeichnen sich durch
eine sehr gute und vorteilhafte analgetische Wirkung aus. Für einen erwachsenen Menschen beträgt die Tagesdosis
gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 1000 mg, bezogen auf gereinig+r;
Verbindung der Formel I. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise in zwei oder drei Einzeldosen. Die Dosis sollte den
jeweiligen Umständen entsprechend gewählt werden und dem klinischen Erscheinungsbild und Alter des Patienten angepaßt
werden. Der Wirkstoffgehalt eines erfindungsgemäßen analgetic |
ι sehen Präparates liegt im allgemeinen im Bereich von etwa
0,1 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 500 mg pro Einzeldosis.
Man kann das erfindungsgemäße analgetische Mittel in verschiedenen
Formen anwenden, z.B. als orales Präparat, als Injektion, als' Suppositorium für die rektale Anwendung und
als extern anwendbares Präparat.
Das erfindungsgemäße Analgetikum wird für medizinische
Zwecke im Gemisch mit irgeneinem üblichen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel verwendet und
auf übliche Weise verarbeitet.
Für die Herstellung oraler Präparate, z.B. Tabletten,
Kapseln, Granulat und Pulver, kann man übliche Verdünnungsmittel verwenden, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat,
Stärke, Rohrzucker, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Sorbit,
mikrokristalline Cellulose, Polyäthylenglycol, Carboxymethylcellulose,
Silica, Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulose und Schellack. Die Tabletten
können in an sich bekannter Weise überzogen werden.
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Die flüssigen Präparate der vorliegenden Erfindung für die orale Verabreichung sind beispielsweise Suspensionen,
Lösungen, Sirupe, Elixire oder andere Flüssigkeiten auf Basis Wasser oder öl, wie sie üblicherweise für derartige
Zwecke hergestellt werden.
Erfindungsgemäße Injektionspräparate sind z.B. Suspensionen
und Lösungen in Wasser oder öl oder abgefüllte Pulver und lyophilisierte Pulver, die vor Gebrauch aufgelöst werden.
Die Injektionspräparate werden auf übliche Weise hergestellt.
Ein erfindungsgemäßes Suppositorienpraparat für die rektale
Anwendung kann die üblichen Exzipxenten enthalten, z.B. Polyäthylenglycol, Lanolin, Kakaobutter und Fettsäuretriglyceride.
Die erfindungsgemäßen externen Präparate werden in Form von
Salben oder Cremes angewendet. Man stellt sie her, indem man den erfindungsgemäßen Wirkstoff in an sich bekannter Weise
in einen für diese Zwecke geeigneten Grundstoff oder ein Basismaterial einarbeitet.
Die nachfolgenden Herstellungs- und Präparate-Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
■
Tabelle I enthält die charakteristischen Daten der nach den Beispielen und anderen gemäß den Beispielen durchgeführten Versuchen erhaltenen erfindungsgemäßen Piperazinderivate.
Tabelle I enthält die charakteristischen Daten der nach den Beispielen und anderen gemäß den Beispielen durchgeführten Versuchen erhaltenen erfindungsgemäßen Piperazinderivate.
3 1 Z b 4 7
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Synthesebeispiel gemäß Verfahrensvariante A: Beispiel 1
(Synthese der Verbindung Nr. 2 in Tabelle I)
In 50 ml Äthanol werden 3,6 g (0,02 Mol) 1-(4-Fluorphenyl)- ]
piperazin, 2,0 g (0,022 Mol) Cycloproylmethylchlorid und j
1,9 g (0,023 Mol) Natriumbicarbonat eingetragen. Das Gemisch }
wird unter Rühren 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung durch Filtrieren
von anorganischen Bestandteilen befreit und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man löst den Rückstand in Diäthylather und
leitet gasförmigen Chlorwasserstoff unter Kühlen in die Lösung ein, wobei Kristalle ausfallen, die abfiltriert
werden. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält mam 4,7 g (77 % Ausbeute) i-iCyclopropylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 153 - 154 °i
(Synthese der Verbindung Nr. 12 in Tabelle I)
Eine Mischung aus 2,3 g (0,01 Mol) 1-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin,
1,3 g (0,01 Mol) Isopropylbromid, 1,3 g Natriumbicarbonat
.und 25 ml N,N-Dimethy1formamid wird 5 Stunden lang
am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen und Entfernen der anorganischen Bestandteile durch Filtrieren wird das Filtrat
im Vakuum eingeent. Man löst den Rückstand in Diäthyläther und leitet gasförmigen Chlorwasserstoff unter Kühlen in die
Ätherlösung ein, wobei Kristalle ausfallen, die abfiltriert werden. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,8 g
(81 % Ausbeute) 1-(3-Trifluormethyl)-4-isopropylpiperazindihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 179 - 180 0C.
M/22 163
(Synthese von Verbindung Nr. 14 in Tabelle I)
Man erhält i-Allyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperzindihydrochlorid
in einerAusbeute von 80 %, wenn man 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin und Allylbromid wie
in Beispiel 2 beschrieben reagieren läßt.
' Synthesebeispiel gemäß Verfahrensvariante B:
Beispiel 4 (Synthese der Verbindung 6 in Tabelle I)
In 40 ml Dichlormethan löst man 2,3 g (0,01 Mol) 1-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin
und 1,0 g (0,01 Mol) Triäthylamin. Zu.der erhaltenen Lösung gibt man unter Kühlen, wobei man
rührt, tropfenweise eine Lösung von 1,05 g (0,01 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid in 10 ml Dichlormethan. Man läßt
die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang reagieren. Dann wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser,
verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser, trocknet dann
über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab, wobei man öliges 1-(Cyclopropancarbony1)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin
erhält.
Zu 0,38 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran
gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung des oben erhaltenen 1-(Cyclopropan-carbonyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)
-piperazin in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch unter Rühren
7 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser und verdünnte, wässrige Natriumhydroxidlösung
zu und engt im Vakuum ein. Man extrahiert den Rückstand mit
M/22 163 . - K3 -
Äther und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Dann führt
man trockenen, gasförmigen Chlorwasserstoff in die wasserfreie j
Lösung ein, wobei man in Eis kühlt- Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol
umkristallisiert, wobei man 2,8 g (78 % Ausbeute) J
1-(Cyclopropylmethyl)-4- (3-trifluormethylphenyl)-piperazindihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173 C | erhält.
Ver bin dune |
,- Ri | R2 | P | Salz typ |
Schmelz punkt (0C) |
Summenformel | Elementaranalyse berechnet (gefunden) |
H | N |
IN IT · | O* | Hydro- chlorid |
197- 200 |
C | 6.89 (6.79) |
9.12 (9.50) |
|||
1 | Cl | Il | 153- 154 |
Cl4H19PN2"2HC1 | 54.73 (54.44) |
6.89 (6.62) |
9.12 (9-37) |
||
2 | -Qoi | η | 183- 186 |
C14H19PN2'2HC1 | 54.73 (54.47) |
6.54 (6.68) |
8.65 (8.99) |
||
3 | Il | 180.5- 182.5 |
Cl4H19C1N2"2HC1 | 51.95 (52.33) |
6.54 (6.7D |
8.65 (8.84) |
|||
• | ti | 190 (Zers.) |
C1I1H19ClN2^HCl | 51.95 (52.06) |
5.63 (6.02) |
7.82 (8.22) |
|||
5 | 46.95 (47.31) |
||||||||
to
CTl
(Fortsetzung)
Tabelle I (Fortsetzung)
CP3
Hydrochlorid
Oxalat
Maleat
Tartarat
Citrat.
Hydrochloric!
172-173
164-165
156-158
45-50
105-107
173-175
C15H19P3N2-2HCl
C15H19F3N2-C2H2O2,
C15H19P3N2.
C15H19F3N2-C6H8O7
C15H18ClF3N2-HCl
50.43 (50.58)
54.54 (54.92)
59.37 (59.67)
52.53 (52.33)
52.94 (53.05)
50.70 (50.61)
5.93 (5.95)
5.65 (5-79)
6.03 (6.15)
5.80 (6.32)
5.71 (5.66)
5.39 (5.80)
7.84 (8.02)
7.48 (7.82)
7.29 (7.40)
6.45 (6.60)
5.88 (6.17)
7.88 (7.92)
(Fortsetzung)
22
63
ir -P-
Tabelle I (Fortsetzung)
N) K)
-CH(CH3)2 | Hydro- chlorid |
179- 180 |
G1I1H19P3N2-2HCl | 48.71 ■ (48.57) |
6.13 (6.19). |
8.11 (8.31) |
|
12 | -CH(CH3)2 | Citrat | 133- 131I |
Cl4H19P3N2'C6H8°7 | 51.72 (51.82) |
6.03 (6.14) |
5.86 (5.76) |
13 | -CH2CH=CH2 | Hydro- chlorid |
177- 178 |
C111H17P N2-2HCl | 48.99 (49-02) |
5.58 (5.88) |
8.16 (8.40) |
14 | |||||||
CTi Ul
M/22 163
Präparat-Beispiel 1
Man stellt auf übliche Weise Injektionspräparate her, indem man folgende Formulierung verwendet:
1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethyl-
phenyl)-piperazin-dihydrochlord
(Verbindung Nr. 6) 5 mg
und füllt mit physiologischer Kochsalzlösung
auf 2 ml pro Ampulle'auf.
auf 2 ml pro Ampulle'auf.
Präparat-Beispiel 2
Man stellt auf übliche Weise Tabletten folgender
Formulierung her:
Formulierung her:
1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
(Verbindung Nr. 6) 50 mg
(Verbindung Nr. 6) 50 mg
Lactose 85 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Hydroxypropylstärke 30 mg
Talkum 4 mg
Magnesiumstearat - . 1 mg
gesamt 220 mg/Tablette
Präparat-Beispiel 3
Man stellt auf übliche Weise Kapseln folgender
Formulierung her:
Formulierung her:
1 -(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethyl-
phenyl)-piperazin-dihydrochlorid (Verb. Nr. 6) 100 mg
Lactose 50 mg
Kartoffelstärke 50 mg
-'" ■_ | gesamt | 109 1 |
3 ι | 25 | 471 | |
M/22 163 | -JA- | 310 | ||||
kristalline Cellulose Magnesiumstearat |
mg mg |
|||||
mg | pro | Kapse! | ||||
Präparat-Beispiel 4 | ||||||
Suppositorien werden wie üblich mit folgender Formulierung hergestellt:
1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-citrat
(Verbindung Nr. 10) 250 mg
Witepzol W-35 (Handelsbezeichnung
von Dynamit Nobel Co.) 750 mg
gesarat 1 000 mg pro Suppositorium
Präparat-Beispiel 5
Granulat wird auf übliche Weise nach folgender Formulierung hergestellt:
1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-citrat
200 mg
(Verbindung Nr. 10)
Lactose
Maisstäkre
Hydroxypropylcellulose ·
gesamt 1 000 mg pro Briefchen
500 | mg |
280 | mg |
20 | mg |
3120471
M/22 163
! Pharmakologische Tests
Die Ergebnisse der Versuche hinsichtlich der analgetischen !
Wirksamkeit und der akuten Toxizität, welche bei den | erfindungsgemäßen Verbindungen und Aminopyrin als Vergleichsverbindung durchgeführt wurden, werden nachstehend beschrieben, j
Die Versuchsergebnisse für repräsentative Verbindungen sind in Tabelle II zusammengefaßt.
1. Analgetische Wirksamkeit
(1) Essigsäure-induzierter Streck-Test
Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen (vom dd-Stamm)
mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 18g wurden für den Versuch verwendet. Die jeweilige Maus
erhielt die zu untersuchende Verbindung oral verabreicht 30 Minuten nach der Verabreichung wurden 0,1 ml/10 g
einer 0,6 %-igen Essigsäurelösung intraperitoneäl injiziert. 25 Minuten nach der Essigsäureinjektion
wurde das Streck-Symptom 5 Minuten lang beobachtet. Der Prozentsatz der Wirksamkeit wurde wie folgt
bestimmt:
Anzahl der Tiere
ohne Symptom % Wirksamkeit = χ 100
Anzahl der Testtiere
Aus den Wirksamkeitswerten wurde die mittlere
effektive Dosis (ED50) und ihre 9 5 %-ige Vertrauensgrenze
nach dem Verfahren von Litchfield-Wilcoxon errechnet.
125471
M/22 163 - 2*6
(2) Modifizierte Haffner-Methode
Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen (dd-Stamm) mit einem. ' durchschnittlichen Körpergewicht von 19 g)
wurden für diesen Test verwendet. 30 Minuten nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Droge wurden
subkutan 2 mg/kg Morphinhydrochlorid injiziert. Nach
15 Minuten wird die Schwanzwurzel der Mäuse viermal, jeweils in einem Zeitabstand von 15 Minuten mit
Kocher-Klammern geklemmt, . um die Schmerzreaktion
, der Maus zu beobachten. Die prozentuale Wirksamkeit
I wurde nach folgender Formel berechnet:
Anzahl der Mäuse ohne Schmerzreaktion
% Wirksamkeit = : χ 100
Anzahl der Testtiere
Aus den Wirksamkeitsdaten wird die mittlere effektive
Dosis (EDcn) unc* ihre 95 %-ige Vertrauensgrenze nach
der Methode von Litchfield-Wilcoxon errechnet.
2. Akute Toxizität
Gruppen von jeweils 4 bis 6 männlichen Mäusen (dd-Stamm) mit einem Körpergewicht von etwa 19g werden für diesen
Versuch verwendet. Die Mäuse werden nach Verabreichung der zu untersuchenden Droge 72 Stunden lang beobachtet.
Die mittlere letale Dosis (LD5n) und ihre 95 %-igen Vertrauensgrenzen
wurden aus der Sterblichkeit innerhalb der 72-stündigen Beobachtungszeit berechnet.
Wenn die mittlere letale Dosis nicht feststellbar war,
sind die Dosis (mg/kg) und das Verhältnis (Anzahl toter Tiere)/ (Anzahl Testtiere) in Tabelle II
i aufgeführt.
S to
Verbindung Nr. |
Analgetische Wirksamkeit ED50 (mg/kg) |
Haffner Test |
Akute Toxizität LD50 (mg/kg) oder Anzahl toter Tiere Dosis |
1 | Streck-Test mit Essigsäure |
11.0 (4.8 - 25.2) |
1™„ /1 V Anzahl der (mg/kg) Testtiere |
2 | 12.6 (6.4 - 24.8) |
13.2 (9.6 - 18.2) |
250 - 2/6 500 - 3/6 100 - 6/6 |
3 | 9.4 (4.9 - 18.0) |
I3.8 (9.5 - 20.0) |
250 - 1/6 500 - 5/6 1000 - 6/6 |
4 | 6.3 (3.8 - 10.4) |
250 - 0/6 500 - 2/6 1000 - 6/6 |
|
5 | 17.9 (8.3 - 38.5) |
7.2 (4.3 - 12.0) |
250 - 0/6 500 - 5/6 1000 - 6/6 |
17.2 (8.1 - 36.5) |
250 - 0/6 500 - 2/6 1000 - 6/6 |
||
(Ti
ui
(Portsetzung)
to
u>
a η tr
Tabelle II (Fortsetzung)
6 | 2.8 (1.7 - 4. |
6) | 3.7 (2.2 - 6.0) |
250 500 1000 |
- 0/6 - 4/6 - 6/6 |
7 | 5.5 (3.1 - 9.6) |
250 500 1000 |
- 0/6 - 2/6 - 6/6 |
||
9 | 4.9 (2.3 - 10.2) |
250 500 1000 |
- 0/6 - 3/6 - β/6 |
||
10 | 8.7 (4.6 - 16. |
4) | 2.5 (1.2 - 5.4) |
250 500 1000 |
- 0/6 - 2/6 - 6/6 |
11 | 20.2 (12.1 - 33 |
.7) | 5.8 (4.1 - 8.3) |
250 500 1000 |
- 0/6 - 5/6 - 6/6 |
12 | 4.2 (2.6 - 6. |
8) | 4.9 (3.4 - 7.1) |
250 500 1000 |
- 0/6 - 6/6 - 6/6 |
14 | 13.6 (6.2 - 29 |
.9) | 7.0 (4.2 - 11.6) |
250 500 1000 |
- 0/6 - 4/6 - 6/6 |
Aminopyrin | 63.0 (44.7 - 88 |
.8) | 65.0 (45.8 - 92.3) |
(74.1 | 750 - 75.9) |
OY U)
J. S
I I
Claims (20)
- M/22 163 - / -PATENTANSPRÜCHEι 1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I:R1-N N - R„ (I)worinR1 eine Cyclopropylmethyl-, Isopropyl- oder Allylgruppe bedeutet undR„ eine Phenylgruppe, die durch ein oder zwei Halogenatome und/oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist, darstellt , sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
- 2. Piperazinderivate nach Anspruch 1, worin R_ eine Phenylgruppe, die eine Trifluormethylgruppe trägt, bedeutet.
- 3. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(2-fluorphenyl)-piperazindihydrochlorid.
- 4. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperaζiridihydrochlorid.M/22 163 - 2 -
- 5. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazindihydrochlorid.
- 6. 1-(Cyclopropylmethyl·)-4-(4-chlorphenyl)-piperazindihydrochlorid.
- 7. 1-(Cyclopropylmethyl-^-(3,4-dichlorphenyl)-piperazindihydrochlorid.
- 8. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylpheny1)-piperazin-dihydrochlorid.
- 9.■ 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-oxalat.
- 10. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-maleat.
- 11. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-tartrat. .
- 12. 1- (CyclopropyMethyl) -4- O-trifiuormethylphenyl) piperazin-citrat.
- 13. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)piperazin-hydrochlorid.
- . i-Isopropyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazindihydrochlorid.
- 15. 1-Isopropy1-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazincitrat.
- 16. 1-Ally1-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazindihydrochlorid.M/22 163 - 3 -
- 17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 16,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:R1X (IDworin R1 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt und X für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:HN N-R0 (III)worin R„ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt, umsetzt.
- 18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch der allgemeinen Formel V:R3-CH2-N . N-R2 (V)worin R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt und R eine Cyclopropyl-, oder Vinylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acylpiperazinderivat der allgemeinen Formel IV:0" /"Λ ιR0-C-N N-R0 (IV)3 \_v 2worin R„ und R die bereits genannten Bedeutungen besitzen, reduziert.M/22 163 - 4 -
- 19. Pharmazeutische Mittel, enthaltend als Wirkstoff wenigstens ein Piperazinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16.
- 20. Mittel nach Anspruch 19 in Form eines analgetxschen Mittels.
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