DE3127789A1 - "allophanoylpiperazinverbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und analgetische mittel, welche diese verbindungen als wirkstoffe enthalten" - Google Patents

"allophanoylpiperazinverbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und analgetische mittel, welche diese verbindungen als wirkstoffe enthalten"

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DE3127789A1
DE3127789A1 DE19813127789 DE3127789A DE3127789A1 DE 3127789 A1 DE3127789 A1 DE 3127789A1 DE 19813127789 DE19813127789 DE 19813127789 DE 3127789 A DE3127789 A DE 3127789A DE 3127789 A1 DE3127789 A1 DE 3127789A1
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Germany
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piperazine
trimethylallophanoyl
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DE19813127789
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Hajime Kyoto Fujimura
Yasuzo Otsu Hiramatu
Masakatu Hikone Hisaki
Takaji Honna
Makoto Tokushima Kajitani
Hidekazu Miyaku
Katsuo Naruto Takikawa
Takahiro Takarazuka Yabuuchi
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

PATENTANWÄLTE
REITSTÖTTER, KINZEBACH & PARTNER D-8 MÖNCHEN 43, BAUERüTR. ? POSTFACH 78Π
München, den 14. Juli 1981 M/22 170
TAIHO PHARMACEUTICAL COMPANY LTD. 9, Kandatsukasacho-3-chome, Chiyoda-ku
Tokyo (Japan)
Allophanoylpiperazinverbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und analgetische Mittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten
Die Erfindung betrifft Allophanoyl-piperazinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und analgetische Mittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Allophanoy!verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:
ti Λ
η I I /
Rx-N-C-N-C-N
Il Il v ο ο
N- R
(D
R für eine Niedrigalkyl- oder Phenylgruppe steht,
2 3
R und R jeweils ein Wasserstoffatorn oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen;
und
R eine Phenylgruppe oder eine mit einem Halogenatom oder einer Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy—, Methoxy-, Methylendioxy-, Nitro-, oder Carboxyl-Gruppe substituierte Phenylgruppe;
eine Pyridyl-, Pyrimidyl^ Thiazolyl-, Benzyl-Cinnamyl-, Cyclohexyl oder Niedrigalky1-gruppe, eine mit einem Chloratom oder einer Hydroxylgruppe substituierten Niedrigalkylgruppe;
oder eine Niedrigalkenylgruppe,
bedeutet.
Mit Niedrigalkyl- bzw. -alkenylgruppen sind hier Gruppen mit bis zu 8, vorzugsweise bis zu 5 C-Atomen, gemeint.
a ;
3:27789
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und nocht nicht in der Literatur beschrieben, sie haben nicht nur analgetische sondern auch anti-inflammatorische Wirkung.
Es wurde bis jetzt überhaupt keine Publikation über eine Verbindung mit dem Strukturgerüst:
-N-
Il
C-N
•ι \
N-
veröffentlicht, ganz zu schweigen von den Allophanoylpiperazinverb indungen der allgemeinen Formel I. Die Anmelderin hat umfangreiche Recherchen nach einem Analgetikum angestellt, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I gefunden wurden, welche überraschend diese Wirkungen haben.
Die erfindungsgemäßen Allophanoylpiperazinverbindungen werden nach einem der nachstehenden Verfahren hergestellt:
Methode A
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Allophanoylchlorid der allgemeinen Formel (II) mit einem Piperazin der allgemeinen Formel (III) nach folgendem Reaktionsschema umsetzt:
*;:\X3i27789
R2
I R-N-C-N-C-Cl + HN N-R4
j Il Il ^—^
! ο ο
(III)
R2 r3
η I I / \ 1,
R-N-C-N-C-N N -RH
O
(D
Die Umsetzung des Allophanoylchlorids der allgemeinen Formel II und der P ipera ζ in verbindung III nach dem obigen Schema erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel. Wenngleich jedes reaktionsinerte Lösuagsmittel verwendet werden kann, so werden im allgemeinen doch Äther, wie Äthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylole, bevorzugt. Falls nötig können geeignete Kondensationspromotoren, wie basische Mittel, z.B. Trialkylamine und Pyridin, verwendet werden. Ein vorteilhaftes Molverhältnis von Allophanoylchlorid (II) zu Piperazin (III) liegt im allgemeinen im Bereich von 1:2, obgleich auch in besonderen Fällen andere Molverhältnisse gewählt werden können. Auch die Reaktionstemperatur kann geeignet ausgewählt werden, vorteilhafterweise geht die Reaktion jedoch bei einer Temperatur im Bereich von -20 0C bis 50 0C gut voran.
ΑΛ
- Xf-
Methode B
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isocyanat der allgemeinen Formel IV mit einer Carbamoylpiperazinverbindung der allgemeinen Formel V nach dem nachstehenden Reaktionsschema umsetzt. Dieses Verfahren ist
2
jedoch nur anwendbar, wenn R in» der allgemeinen Formel I
ein Wasserstoffatom bedeutet.
τ 0 ' f ^
R1 - NCO + H-N-C-N N-R
Il ^
(IV) 0 (V)
IT-N-C-N-C-N N-R
I ο
(i1)
Die Umsetzung des Isocyanats der allgemeinen Formel IV und der Carbamoylpiperaζinverbindung V erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators. Geeignete Katalysatoren sind Lewis Säuren, wie wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinn-iv-chiorid und Titantetrachlorid. Wenngleich jedes reaktionsinerte Lösungsmittel verwendet werden kann, sind im allgemeinen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylole geeignet. Obwohl das Verhältnis von Isocyanat IV zur Piperazinverbindung V und dem Katalysator entsprechend gewählt werden kann, verwendet man
■ΑΧ—
die Reaktionsteilnehmer vorteilhaft in etwa äquimolaren Mengen. Die Reaktionstemperatur kann ebenfalls geeignet gewählt werden, vorteilhaft läuft die Reaktion jedoch bei Temperaturen von -20 0C bis etwa Raumtemperatur ab.
Methode C
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Allophanoylpiperazinverbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel VII [worin X für ein Halogenatom steht und R eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl-, Benzyl- Cinnamyl·11-,· ■ Cyclohexyl, eine Niedrigalkyl-Gruppe, eine mit Chloratom(en) oder j Hydroxygruppen) substituierte Niedrigalky!gruppe bedeutet], j nach dem folgenden Reaktionsschema umsetzt. Dieses Verfahren
4 ist jedoch nicht anwendbar, wenn R in der allgemeinen Formel für Phenyl oder eine substituierte Phenylgruppe steht.
R2 r3
R-N-C-N-C-N NH + X - RD
Il Il ^ ο ο
(VI) (VII)
R2 r3
ι I I r-Λ 5
R-N-C-N-C-N N-R3
Il Il ^
ο ο
U")
-iV
Die Umsetzung der Allophanoylpiperazinverbindung VI und der Halogenverbindung VII nach dem obigen Schema erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie beispielsweise Trialkylamin, Pyridin oder Alkalicarbonat. Die verwendeten Lösungsmittel j sind im allgemeinen niedere Alkohole, wie Methanol, |
Äthanol und Propanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie j Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, i und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol j und Xylole, wenngleich auch andere reaktionsinerte Lösungsmittel verwendet werden können. Zwar können die Mengenverhältnisse zwischen Allophanoylpiperazin (VI), Halogenverbindung (VII) und basischer Verbindung geeignet gewählt werden, vorzugsweise jedoch verwendet man bei dieser Reaktion die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen. Auch die Reaktionstemperatur kann geeignet gewählt werden, die Reaktion läuft .jedooh vorteilhaft bei Temperaturen von -20 0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ab.
Die in der obigen Reaktion verwendeten Allophanoylpiperazinverbindungen sind neu und können leicht durch Umwandeln des Ausgangsmaterials 1-Formylpiperazin VIII in Verbindungen der allgemeinen Formel IX nach den vorstehend beschriebenen Verfahren A oder B und Entformylierung der Verbindung IX nach dem bekannten Verfahren [Yakugaku Zasshi (Journal of the .Pharmaceutical Society of Japan), JA' 1049-1052 (1954)] hergestellt werden.
R2 R3
/—\ η I I Γ~\
HN N - CHO —^ R - N - C - N - C - N N-CHO V^ H H ^-'
0 0
(VIII) (IX)
R2 r3
ll r-\
-N-C-N-C-N NH
Il Il ^ ο ο
(VI)
j Die nach einer der Methoden A, B oder C hergestellten
ί Verbindungen der allgemeinen Formel I können leicht nach herkömmlichen Methoden -isoliert werden.
; Die tägliche Dosis des erfindungsgemäßen Analgetikums I beträgt 0,5 bis 1 000 mg, vorzugsweise 1 bis 500 mg, bezogen j auf die Allophanoylpiperazinverbindung der allgemeinen ! Formel I, für einen Erwachsenen/ und wird in 1 bis 4 Einzel- ! dosen verabreicht. In einigen Fällen muß die Dosis abhängig vom klinischen Erscheinungsbild und dem Alter des Patienten eingestellt werden. Sie wird in verschiedenen Formen, wie als orale Präparate, Injektionen, Suppositorien ! zur rektalen Anwendung, und zur äußeren Anwendung veri abreicht.
Das erfindungsgemäße Analgetikum wird zur medizinischen
j Anwendung als Mittel verabreicht, welches die nach dem ! Stand der Technik verwendeten Träger enthält, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Saccharose, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatin, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Polyäthylenglycol, Carboxymethylcellulose, Silica, Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat, Hydroxypropyl-
methylcellulose und Schellack. Tabletten können nach dem Stand der Technik überzogen werden.
Zu den flüssigen Präparaten zur oralen Verabreichung gehören Suspensionen, Lösungen, Sirupe, Elixire in Wasser oder öl, welche auf bekannteWeise dosiert werden.
Für Injektionen verwendet man Suspensionen oder Lösungen in Wasser oder öl, oder vorgefüllte oder lyophilisierte Pulver, welche vor der Anwendung gelöst werden müssen. Die Injektionspräparate werden auf übliche Weise hergestellt.
Zur rektalen Anwendung wird das erfindungsgemäße Analgetikum als Suppositorium angeboten, welches die bekannten pharmazeutischen Bestandteile, wie beispielsweise Polyäthylenglycol, Lanolin, Kakaobutter und Fettsäuretriglyeeride enthält...
Die extern anzuwendenden Präparate werden bevorzugt als Salben oder Cremes angewandt, wobei der Wirkstoff bei der Herstellung auf übliche Weise in eine Salbengrundlage, etc. eingearbeitet wurde.
Die Erfindung wird nachstehend noch anhand von Synthesebeispielen für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), von Testergebnissen für die analgetische Aktivität der so erhaltenen Verbindungen und von Beispielen für pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, beschrieben.
Synthesebeispiele für Allophanoylpiperazinverbindungen der allgemeinen Formel I nach den Verfahren A, B und C werden nachstehend gegeben. Die Charakteristika der nach diesen Beispielen und in weiteren auf ähnliche Weise durchgeführten Verfahren erhaltenen Verbindungen sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
Synthesebeispiele nach Methode A:
Beispiel 1
ϊ (Synthese von Verbindung 6 in Tabelle I)
In 40 ml Dichlormethan löst man 6,5 g 1-Phenylpiperazin, dann gibt man zu der Lösung unter Rühren und Kühlen in Eis tropfenweise 3,0 g 2,4-Dimethylallophanoyl-chlorid. Nach 0,5 Stunden· Reaktion bei Raumtemperatur wäscht man die ' Reaktionsmischung mit Wasser und trocknet dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird durch Destillation ! entfernt und der Rückstand wird aus einer Mischung von '■ Äthanol und Petroläther kristallisiert, wobei man 4,0 g (72 % Ausbeute) 1-(2,4-Dimethylallophanoyl)-4-phenylpiperazin mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 80 0C erhält.
Beispiel 2
(Synthese von Verbindung 19 aus Tabelle I)
In 80 ml Dichlormethan löst man 10,8 g 1-(p-Fluorphenyl)-piperazin und 6,1 g Triäthylamin. Dann gibt man unter Rühren und Kühlen mit Eis tropfenweise 10,0 g 2,4,4-Trimethylallophanoylchlorid zur Lösung zu. Nach einstündiger Umsetzung bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird durch Destillieren entfernt und der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther kristallisiert, wobei man 13,7 g (74 % Ausbeute) 1-(p-Fluorphenyl)-4-(2,4,4-trimethylallophanoyl)-piperazin mit einem Schmelzpunkt von 83 - 84 0C erhält.
-Ik-
Synthesebeispiele nach Methode B:
Beispiel
(Synthese von Verbindung Nr. 1 in Tabelle I)
In 70 ml Dichlormethan löst man 4,1 g 4-Phenyl'piperaz±n-1-carboxamid und 1,2 g Methylisocyanat. Zu dieser Lösung gibt man dann, während man rührt und in Eis kühlt, tropfenweise 5,2 g Zinn-IV-chlorid. Nach 15 Stunden Umsetzung bei Raumtemperatur gibt man Wasser zu, wobei sich eine organische Schicht abtrennt. Die organische Schicht wird über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um, wobei man 2,7 g (51 % Ausbeute) 1-(4-Methylallophanoyl)-4-phenylpiperazin mit einem Schmelzpunkt von 198 - 200 C erhält.
Beispiel
(Synthese von Verbindung Nr. 12 in Tabelle I)
In 70 ml Dichlormethan löst man 4,3 g 1-(Methylcarbamoyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin und 0,9 g Methylisocyanat. Zu dieser Lösung gibt man, während man rührt und in Eis kühlt 3,9 g wasserfreies Zinn-IV-chlorid. Nach 15-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und in einer Mischung von Dichlormethan und Wasser gerührt. Man trennt die organische Schicht ab und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation kristallisiert man den Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther um, wobei man 3,2 g (62 % Ausbeute) 1-(2,4-Di-
methylallophanoyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin erhält.
Synthesebeispiele nach Methode C
Beispiel 5 (Synthese von Verbindung 44 in Tabelle I)
Zu 20 ml Äthanol gibt man 5,0 g 1-(2,4,4-trimethylallophanoyl)-piper.azin-hydrochlorid und 3,7 g Natriumcarbonat. Zu der erhaltenen Mischung gibt man dann tropfenweise unter Rühren 2,5 g Isopropylbromid, läßt die Mischung 8 Stundem am Rückfluß reagieren und entfernt den Niederschlag durch Abfiltrieren. Man engt das Filtrat ein und reinigt den Rückstand aüfeiner Silicagel-Säule, wobei man ein öl erhält. Dieses öl führt man dann auf übliche Weise in das Hydrochlorid über und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man 3,8 g (65 % Ausbeute) 1-(Isopropyl)-4-(2,4,4-trimethylallophanoyl)-piperazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 215 0C erhält.
Das 1-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-piperazin-hydrochlorid, das in dem obigen Verfahren verwendet wurde, wird wie folgt hergestellt:
In 600 ml Tetrahydrofuran löst man 41 g 1-Formylpiperazin und 54,5 g Triäthylamin. Zu der Lösung gibt man dann, während man rührt und in Eis kühlt, tropfenweise 56 g 2,4,4-Trimethylallophanoylchlorid. Man läßt diese Mischung bei Raumtemperatur 6 Stunden reagieren und entfernt dann den Niederschlag durch Abfiltrieren. Man engt das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Tetrahydrofuran um, wobei man 41 g 1-Formyl-4-(2,4,4-trimethylallophanoyl)-
-VS-
piperazin erhält. Diese Verbindung mischt man mit 800 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und erhitzt die Mischung unter Rühren eine Stunde lang auf 60 0C. Man engt die Reaktionsmischung ein und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man 35,2 g 1-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-piperazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 215 C erhält.
Analyse CgH 18N4O2 .HCl C 11
43, 92
berechnet: 42,
gefunden:
H 64 N ,35
7, 90 22 ,11
7, 22
Tabelle I
Verbindung
R2
R -N-C-^-
N-R4
RJ
-CH.
-H
-H
-CH,
H3C
OVCH.
Synthesemethode
Schmelzpunkt
(0C)
198- 200
I77-I78
I56-I57
208 - 209
160- 161
79- 80
Summrnformel
C14H17P3N4O2
Tabelle I (Fortsetzung)
Elementaranalyse
berechnet (gefunden)
C
59.53
(59.43)
60.85
(60.74)
60.85
(60.95)
60.85
(60.75)
50.91
(50.89)
60.85
(60.83)
H N
6.92
(7.15)		 2I.36
(21.27)
7.30
(7.20)		 20.28
(20.35)
7.30
(7-30)		 20.28
(20.35)
7.30
(7.28)		 20.28
(20.19)
5.19
(5.21)		 I6.96
(16.84)
7.30
(7.49)		 20.28
(20.16)
co ro
CO
» ■ ■ *
• ·■ · *
» ft
• *
Tabelle I (Fortsetzung)
-CH.
-H
-CH.
[oyca
OVCH, OVOCH.
CPi
118 - 119
- 115
120 - 121
111- 112
122 - 123
97-98
67-69
GO
ro
OO CD
♦ t *«
Tabelle 1 (Fortsetzung)
6.16
(6.12)		 18.03
(17.90)
54.11
(54.14)		 6.16
(6.37)		 I8.03
(17.85)
54.11
(53-84)		 6.16
(5.96)		 I8.03
(17.99)
54.11
(53-99)		 7.64
(7.67)		 19.30
(19.05)
62.05
(62.05)		 7.24
(7-22)		 18.29
(18.08)
58.81
(58.65)		 5.56
(5.78)		 16.27
(16.08)
52.32
(52.10)		 7.64
(7.67)		 19.30
(19.12)
62.05
(61.76)
(S)
GO
OO
CD
• · ■
Tabelle I (Fortsetzung)
-CH,
-CH,
-CH.
C)I
oVp
OVBr
210 - 100
98- 100
95-96
102 -
76-77
83-84
91-93
C15H21BrN4O2
• · « A
·» 1
Tabelle I (Fortsetzung)
7.09
(6.97)		 17.14
(16.98)
55.12
(54.81)		 6.52
(6.77)		 17.25
(17.02)
55.47
(55.38)		 6.52
(6.70)		 17.25
(17.07)
55.47
(55.26)		 6.52
(6.36)		 17.25
(17.15)
55.47
(55-37)		 6.86
(6.78)		 18.17
(18.31)
58.43
(58.55)		 6.86
(7.09)		 18.17
(18.13)
58.43
(58.60)		 5.73
(5.76)		 15.17
(15.16)
48.79
(48.66)
co
NJ
• · ♦·
Tabelle I (Fortsetzung)
21 22 23 24
25 26
27
-CH.
-CH,
-CH,
CF-
OCH,
OH
106 - 107
98- 100
78- 80
102 - 104
101 - 103
144- 145
175-177
OO CD
Km«
••»•it
Tabelle I (Fortsetzung)
7.95
(7.82)		 17.49
(17.22)
63.13
(63.03)		 5.91
(5.88)		 15.63
(15.61)
53.63
(53.57)		 5.91
(6.05)		 15.63
(15.71)
53.63
(53.64)		 7-55
(7-28)		 17.49
(17.46)
59.98
(60.06)		 7.55
(7-73)		 17.49
(17.22)
59.98
(59.79)		 7.24
(7.40)		 18.29
(18.49)
58.81
(58.77)		 7.24
(7.36)		 18.29
(18.13)
58.81
(59.05)
co
ro ■-j •-j CXD CO
Tabelle I (Fortsetzung)
-CH.
-CH,
-CH.
'oVcooH
CA
ca
OVOH
132 - 131»
203 - 205
81- 83
108 -110
225- 227
193-195
ro -j -j
OO CD
t · 4
( € «
Tabelle I (Fortsetzung)
6.31
(6.68)		 20.88
(20.77)
53-72
(53.96)		 6.69
(6.83)		 16.53
(16.52)
56.71
(56.75)		 5.61
(5.65)		 15.60
(15.58)
VJlVJI
O O
O M
VOVJI 		5.35
(5.22)		 14.16
(14.14)
45.53
(45.70)		 6.21
(6.23)		 16.44
(16.21)
52.86
(52.81)		 5.65
(5.90)		 14.97
(14.93)
51.33
(51.77)
GO
ro -J
OQ
co
• · i • ft *
Tabelle I (Fortsetzung)
-CH3 -CH3 -CH3 CP3 A 110 - 112 •
31» η It .11 /0CH3 A 177 - 180 i
I
C16H19CAP3N11O2-HCJl j
(
I
35 Il Il ti /Os A 136 - 137 C17H20N11O14-HCA
36 Il Il It A 108 - 109 C16H22N11O11
37 ti Il Il A 166-167 C14H21N5O2
38 ti Il ti -a A 159 - 161 C13H20N6O2
39 C12H19N5O2S
Tabelle I (Fortsetzung)
4.93
(5.09)		 13.05
(12.93)
44.77
(44.76)		 7.03
(7.22)		 14.48
(14.26)
52.78
(52.54)		 6.63
(6.89)		 16.76
(16.54)
57-47
(57-28)		 7.27
(7.17)		 24.04
(23.90)
57.71
(57-75)		 6.90
(7.10)		 28.75
(28.41)
53.41
(53-37)		 6.44
(6.88)		 23.55
(23.51)
48.47
(48.84)
co
ro
-j
I OO
co
• ·
•
t
a · ■ *
•
•
• · » ·
• »
• *
* · ·
• * ·
• a *
* ·
Tabelle I (Fortsetzung)
-CH.
-CH.
-CH,
-CH2CH=CH-Zo'
-CH,
-CH(CH0)
3)2
-(CH2)
-CH0CH=C(CH0)
3)
95-97
208 - 210
212 - 214
189 - 191
213 - 215
191-193
199-200
Cl6H24N4°2
Cl4H26N4°2'HC£
■ ·
Tabelle I (Fortsetzung)
63.13
(62.98)		 7.95
(8.31)		 18.41
(18.18)
58.93
(58.92)		 7.42
(7-53)		 15.27
(15.28)
54.12·
(53.99)		 8.78
(8.84)		 16.83
(16.87)
45.36
(45.46)		 7.99
(8.07)		 21.16
(21.06)
49.22
(48.95)		 8.61
(9.05)		 19-14
(19.09)
50.89
(50.54)		 8.87
(9.20)		 18.26
(18.16)
VJl VJl
ro ro
OO—J
OJ Jr 		8.53
(8.63)		 17.57
(17.30)
co ro
OO CD
Tabelle I (Fortsetzung)
-CH.
-CH,
-CH.
-CH2CH2OH
-CH2CH2CA,
-H
-H
-CH.
CF-
-CH.
159-161
I56-I58
18H -I87
119-120
CD
Tabelle I (Fortsetzung)
7.86
(8.04)		 19.01
(19.05)
44.82
(44.73)		 7.08
(7.05)		 17-89
(17.63)
42.18
(42.20)		 6.92
(7.08)		 21.36
(21.27)
59.93
(59.31)		 5.21
(5.26)		 13.79
(13.82)
59.11
(58.91)
Ο»
ho
oo co
♦ · · I
Pharmakologische Tests
Die Methoden zur Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit und der akuten Toxizität sind wie nachstehend beschrieben und die Veraucli.sercjobniy.so sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Analgetische Wirksamkeit
1) Essigsäure-induzierter Strecktest
\ Nach dem Verfahren von Koster et al. [Fed. Pro., 18, ; 412 (1959)], werden männliche ddy-Mäuse (jeweils mit ■ einem Körpergewicht von 20 bis 25 g) verwendet. Eine
Stunde nach der oralen Verabreichung von 100 mg/kg der Testverbindung werden 0,35 ml einer 0,6 %-igen Essig— ; säurelösung intraperitoneal jeder Maus verabreicht,
j um das Strecksymptom zu beobachten und die Hemmwirkung
; zu berechnen (in %). In Tabelle II sind Zahlen mit einem
! Sternchen (*) mittlere wirksame Dosen, ED50 (mg/kg),
J und NT steht für "nicht getestet".
2) Haffner-Methode
Der Test wurde nach der von Fujimura et al. [Bulletin of the Institute for Chemical Research, Kyoto University, 25. 36 (1051)] modifizierten Methode durchgeführt unter Verwendung von männlichen ddy-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g. 30 Minuten nach der oralen Verabreichung von 100 mg/kg der Testverbindung wird ein'e Schwellenwert-Dosis (2,5 mg/kg) Horphinhydrochlorid subcutan verabreicht. Die Schmerzreaktion der Maus, welche durch
die Klammern verursacht wird, wurde 1 Stunde lang beobachtet, um die Hemmwerte (in %) zu bestimmen. In Tabelle II sind die mit einem Sternchen (*) versehenen Zahlen mittlere wirksame Dosen, ED1-» (mg/kg) , und NT steht für nicht getestet.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität wird mit Hilfe von männlichen ddy-Mäusen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 bis 25 g gemessen. Jede Maus wird nach Verabreichung der Testverbindung eine Woche lang auf allgemeine Symptome hin beobachtet. Die Dosis (mg/kg) und das entsprechende Verhältnis (Anzahl der toten Tiere) / (Anzahl' der Testtiere in einer Gruppe), sind in Tabelle II zusammengefaßt, worin die mit einem Sternchen (*) bezeichneten Zahlen mittlere letale Dosen, LD^n (mg/kg) sind.
Bei den oben beschriebenen Versuchen werden die Medikamente als Lösung oder Suspension in einer 0,1 bis 0,25 %^i Carboxymethylcellulose-Lösung verwendet.
Tabelle II
Verbindung
Nr.		 1 Akute
Toxizität		 ι analgetxsche Wirksamkeit.(%) Haffner-
Test
1 2000 - 0/4 Strecktest
mit
Essigsäure		 25
2 2000 - 0/4 75 25
3 2000 - 0/4 37-5 37-5
4 2000 - 0/4 75 62.5
VJl 2000 - 0/4 37.5 25
6 1000 - 0/4
2000 - 4/4		 50 50
7 1000 - 0/4
2000 - 4/4		 62.5 25
8 1000 - 0/4
2000 - 1/4		 75 37.5
9 1000 - 2/4
2000 - 3/4		 75 50
10 2000 - 1/4 87.5 50
11 1000 - 0/4
2000 - 1/4		 ^ 75 37-5
12 500 - 0/4
1000 - 4/4		 NT 75
13 1000 - 0/4
2000 - 1/4		 *8.0 50
14 500 - 1/4
1000 - 4/4		 37.5 *20
15 500 - 1/4
1000 - 4/4		 *39 50
16 500 - 2/4
1000 - 4/4		 100 62.5
100
-VS-Tabelle II (Fortsetzung)
17 *546 •2.1 •15.1
18 *500 *2.5 *30
19 •660 *3-0 *26
20 *432 •1.0 »6.2
21 1000 - 3/4 87-5 50
22 *715 *2.2 *8.2
23 *28l •11 60
24 •1012 *8.0 60
25 500 - 0/4
1000 - 4/4		 25 62.5
26 2000 - 0/4 37-5 NT
27 2000 - 0/4 37-5 NT
28 500 - 1/6
1000 - 6/6		 *30 *30
29 1000 - 0/6
2000 - 1/6		 *60 *40
30 500 - 3/6
1000 - 6/6		 •15 •15
31 500 - 0/6
1000 - 2/6		 •61.5 NT
32 2000 - 0/4 3-7.5 NT
33 2000 - 0/4 37-5 NT
34 250 - 0/6
500 - 2/6		 »14.6 *13.3
35 1000 - 0/4
2000 - 4/4		 *25. NT
36 500 - 0/4
1000 - 4/4		 *28 80
37 1000 - 1/4
2000 - 4/4		 50 25
Tabelle II (Fortsetzung)
38 500 - 0/4
1000 - 4/4		 25 12.5
39 1000 - 0/4
2000 - 4/4		 62.5 50
40 500 - 0/4
1000 - 4/4		 50 37.5
41 500 - 0/4
1000 - 4/4		 25 25
42 1000 - 3/4 *91 *64
43 2000 - 0/4 *74 *60
44 2000 - 0/4 75 50
45 2000 - 0/4 37-5 37.5
46 1000 - 0/4
2000 - 3/4		 50 37-5
47 2000 - 0/4 *82 »103
48 500 - 4/4 NT *62
49 500 - 0/4
1000 - 2/4		 50 NT
50 1000 - 0/4 25 37-5
Amino-
pyrin		 *792 *45 60
Phenyl
butazon		 *689 *120 •
37.5
- 34 -
Schließlich werden noch einige Beispiele für pharmazeutische Präparate aufgeführt, welche die erfindungsgemäßen Allophanoy!piperazine enthalten.
Präparat-Beispiel 1
Granulat wird auf übliche Weise nach der folgenden Formulierung hergestellt:
1-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2,4,4-trimethylallophanoyl)-piperazin (Verbindung Nr. 22)
Lactose
Maisstärke
Hydroxypropylcellulose
pro Packung
mg
695
280
20
,000
Präparat-Beispiel 2
Tabletten werden auf übliche Weise nach der folgenden Formulierung hergestellt:
1-(4-Chlorphenyl)-4-(2,4,4-trimethylallophanoy1)-piperazin (Verbindung Nr. 17)
Lactose
kristalline Cellulose Hydroxypropylstärke Talkum
Magnesiumstearat
pro Tablette
mg
180
Präparat-Beispiel 3
Auf übliche Weise werden Kapseln nach folgender Formulierung j hergestellt: j
1-(3-Nitrophenyl)-4-(2,4,4-trimethy1-allophanoyl)-piperazin (Verbindung Nr. 28)
Lactose
Kartoffelstärke kristalline Cellulose Magnesiumstearat pro Kapsel
mg
100 50 50
109 1
400
Präparat-Beispiel 4
Auf übliche Weise werden Suppositorien nach der folgenden Formulierung hergestellt:
1-(3-Trifluormethylphenyl)-A-
(2,4,4-trimethylallophanoyl)-
piperazin (Verbindung Nr. 22)
Witepzol W-35 (Handelsbezeichnung von Dynamit Nobel Co.)
pro Stück
mg 10
990 1,000
Präparat-Beispiel 5
Auf übliche Weise wird ein Injektionspräparat folgender Formulierung hergestellt:
1-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-A-phenylpiperazin (Verbindung Nr. 14)
Natriumchlorid
destilliertes Wasser für Injektionen bis zu
mg 5
2 ml/Ampulle
-VZ-
Präparat-Beispiel 6
Eine Salbe wird auf übliche Weise nach folgender Formulierung hergestellt:
1- (3,4-Dichlorpheny1)-4-(2,4,4-trimethylallophanoyl)-piperazin (Verbindung Nr. 30)
weißes Petrolatum Stearylalkohol Propylenglycol Natriumlaurylsulfat Äthyl-p-hydroxybenzoat Propy1-p-hydroxyb en ζ oa t mit gereinigtem Wasser auffüllen auf 2,0
23,0 22,0 12,0 1,5 0,025 0,015 100

Claims (1)

  1. 31277S9
    Patentansprüche
    1. Allophanoylpiperaζinverbindungen der allgemeinen Formel:
    R2 R3
    ι ' ' r~\ 4
    -"'■■■ R-N-C-N-C-N N-R
    Il Il \ /
    0 0
    worin
    R für eine Niedrigalkyl- oder Phenylgruppe steht,
    R und R jeweils ein· Wasserstoffatom oder eine Niedrig-
    alkylgruppe bedeuten,
    und
    R für eine Phenylgruppe oder eine durch ein Halogenatom oder Methyl, Trifluormethyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Nitro- oder Carboxylgruppe substituierte
    Phenylgruppe;
    eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl-, Benzyl-, Cinnamyl.
    Cyclohexyl-, Niedrigalkyl, eine substituierte Niedrigalkylgruppe, die durch ein Chloratom oder eine
    Hydroxylgruppe substituiert ist;
    oder eine Niedrigalkenylgruppe, steht.
    2. 1 -(2,4-Dimethylallophanoyl)-4-phenylpiperazin.
    3. 1 - (2,4,4-Trimethylallophanoyl) -4- (3-fluorphenyl) piperazin.
    4 . 1- (4-Methylallophanoyl) -4-phenylpiperazin.
    5. 1 - (2,4-Dimethylallophanoyl)-4- (3-trifluormethylphenyl)-piperazin.
    . 1 -(2 f 4,4-Trimethylallophanoyl)-4-isopropyl-piperazinhydrochlorid.
    7. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(3-trifluormethylphenyl) piperazin.
    8. 1-(2,4,4 -Trimethylallophanoyl) -4- (4-chlorphenyl)-piperazin
    9. 1-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(3-nitrophenyl)-piperazin.
    10. 1 - (2,4,4-Trimethylallophanoyl) -4-phenyl-piperazin.
    11. 1 - (2,4 ,4-Trimethylallophanoyl) -4- (3,4-dichlorphenyl) piperazin.
    12. 1 - (2,4,4-Trimethylallophanoyl) -4- (4-f luorphenyl) piperazin.
    13. 1 - (2,4,4-Trimethylallophanoyl) -4- (4-bromphenyl) piperazin.
    14. 1- (2,4,4-Trimethylallophanoyl) -4- (3-methoxyphenyl) piperazin.
    • ·
    15. 1-(2,4,4-Trimethylallophanoy1)-4-(4-carboxyphenyl)-piperazin.
    16. 1-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-piperazin.
    17. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoy1)-4-(3,4-dimethoxypheny1)-piperazin.
    18. 1-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-piperazin.
    19. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoy1)-4-cyclohexy1-piperazin.
    20. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-methylpiperazin.
    21. 1 - (2,Λ,4-Trimethylallophanoyl)-4-(ß-hydroxyäthyl)-piperazin.
    22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 2.1,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Allophanoylchlorid der allgemeinen Formel II:
    R2 R3
    R-N-C-N-C-Cl (II)
    Il H
    worin R1, R2 und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel III:
    HN
    worin R wie oben beschrieben ist, umsetzt.
    Verfahren zur Herstellung der Allophanoylpiperazinverbindungen der allgemeinen Formel I1
    R -N-C-N-C-N ■ι Ii N
    N-R
    (I1)
    worin R1, R3 und R die oben angegebenen Bedeutungen
    besitzen»
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Isocyanatverbindung der allgemeinen Formel (IV1):
    R - NCO (IV)
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    3Ί27789
    mit einer Carbamoylpiperazinverbindung der allgemeinen Formel V:
    R3
    H-N-C-N N-R
    worm
    umsetzt.
    R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    24. Verfahren zur Herstellung von Allophanoylpiperazinverbindungen der allgemeinen Formel I11:
    R -
    R
    N-C
    Il
    N-C-N
    Il \
    N - R"
    worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen
    besitzen, und
    R5 für eine Pyridyl- Pyrimidyl-, Thiazolyl-, Benzyl-, Cinnamyl-, Cyclohexyl-, Niedrigalkyl-Gruppen, mit einem Chloratom oder einer Hexylgruppe substituiertenNiedrigalkylgruppe oder für eine Alkeny!gruppe steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Allophanoylpiperaζinverbindung der allgemeinen Formel VI:
    R -
    N-C
    N-C
    It
    - N
    NH
    (VI)
    12 3 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer halogenierten Verbindung der allgemeinen Formel VII:
    X - R~
    (VII)
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom ist, umsetzt.
    25. Analgetisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
DE19813127789 1981-07-14 1981-07-14 "allophanoylpiperazinverbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und analgetische mittel, welche diese verbindungen als wirkstoffe enthalten" Granted DE3127789A1 (de)

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