DE2848139A1 - Disubstituierte piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Disubstituierte piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2848139A1
DE2848139A1 DE19782848139 DE2848139A DE2848139A1 DE 2848139 A1 DE2848139 A1 DE 2848139A1 DE 19782848139 DE19782848139 DE 19782848139 DE 2848139 A DE2848139 A DE 2848139A DE 2848139 A1 DE2848139 A1 DE 2848139A1
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DE
Germany
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piperazine
het
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benzoxathiol
methyl7
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Roger Canevari
Michel Dr Laubie
Jean-Claude Dr Med Poignant
Gilbert Regnier
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Science Union et Cie
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    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Science Union et Cie.
Die Erfindung betrifft disubstituierte Piperazine, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Sie betrifft insbesondere disubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel I
V Hat
worin
'η 1 oder 2,
X ein Sauerstoffatom und
Y ein Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe oder X und Y Schwefelatome oder Sulfonylgruppen und Het eine fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Stickstoff und Schwefel umfassenden Gruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten.
Bevorzugte heterocyclische Gruppen mit der Bezeichnung Het sind beispielsweise Pyridylgruppen, Pyrimidinylgruppen, Thiazolylgruppen und Thiadiazolylgruppen.
Von besonderem Intersse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η einen Wert von 1 besitzt, X für ein Sauerstoffatom steht, Y ein Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe bedeutet und Het eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Thiazolylgruppe oder eine Thiadiazolylgruppe darstellt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Additionssalze
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der Verbindungen d_-r 'allgemeinen Formel I mit Säuren und insbesondere die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Halogenderivat, der allgemeinen Formel II
(II)
worin n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai für ein·Chloratom oder ein Bromatom steht, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
\*H - Η" (in)
worin Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert;
oder daß man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
Hai - Het (IV)
worin Het und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V ·
(V)
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worin η, X und Y dia "oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
In" beiden Fällen.ist es vorteilhaft, die Kondensation in . einer aromatischen Verbindung, einem aliphatischen Amid, wie beispielsweise Dimethylformamid, oder einem Alkohol mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise Butanol oder Pentanol, als Lösungsmittel durchzuführen. Vorzugsweise arbeitet man bei einer' Temperatur zwischen Ho und 14o°C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion freigesetzte Halogenwasserstoffsäure. Als Säureakzeptoren kann man beispielsweise Alkalimetallsalze der Kohlensäure, wie beispielsweise Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und organischen Basen, wie beispielsweise Triäthylamin, nennen. Gewünschtenfalls ist es natürlich möglich, diese Salze oder Basen durch einen Überschuß des N-monosubstituierten Piperazins der allgemeinen Formel III oder IV zu ersetzen, da diese Überschuß ebenfalls als Akzeptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure wirkt.
Die Erfindung betrifft ferner eine weitere Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen.der allgemeinen Formel I, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Mischung aus.einem Aldehyd der allgemeinen Formel VI
CHO (VI)
worin n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III, wie es oben definiert worden ist, einer alkylierenden Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff bei einem
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Druck zwischen etwa 5 und 7 bar (5 und .7 Atmosphären) in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in einem schwach polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat, unterwirft.
Vorzugsweise führt man diese Verfahrensvariante in der Weise durch, daß man eine im wesentlichen äquimolare Mischung aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und VI in 'Form einer Lösung in Äthylacetat in Gegenwart einer solchen Menge Palladium-auf-Kohlenstoff, daß die vorhandene Palladiummenne o,15 bis o,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln III und V-I beträgt, bei einer Temperatur zwischen 5o und 8o°C und einem Wasserstoffdruck zwischen etwa 5 und 7 bar (5 und 7 Atmosphären) hydriert.
Die bei diesen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können mit Hilfe von Verfahrensweisen hergestellt werden, die in der Literatur für die Herstel-' lung analoger Verbindungen beschrieben sind, wie sie beispielsweise in den nachstehenden Beispielen angegeben sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind schwache Basen, die durch Behandeln mit Säuren in Säureadditionssalze umgewandelt werden können. Hierfür geeignete Säuren sind insbesondere anorganische Säuren, -wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure,- Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure.
Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Anwendung physikalischer Verfahrensweisen, wie durch De-
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stillation, Kristallisation oder Chromatographie, oder mit Hilfe chemischer Methoden reinigen, beispielsweise durch Bildung von Additionssalzen, Kristallisation dieser Salze und Zersetzung dieser Salze mit Hilfe von alkaiischen Mitteln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere dopaminerge agonistische Wirkungen und Antiparkinson-Wirkungen sowie eine antiinf laminator is ehe, antihypertensive und periphere gefäßerweiternde Wirkung. Sie können demzufolge als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems und der Parkinson-Krankheit verwendet werden.
Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering, wobei ihr an der Maus bestimmter DL1- -Wert bei oraler Verabreichung oberhalb 2öo mg/kg und bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb loo mg/kg liegt.
Die neurologischen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden über die Änderungen nachgewiesen, die man bei der Ratte und der Maus bezüglich der Stereotypie, der Motorik und des Reizzustandes beobachten kann.
Bei der Maus liegt die mittlere wirksame Dosis bei intraperitonealer Verabreichung zwischen 25 und 5o mg/kg. Bei dieser Dosis beobachtet man eine Verminderung der Motorik und des Tonus.
Die 1'3we.;ti«, η ' e -. ·; ~;~ :- ei der otnr^otypien wur-
ά^ί nach ^ ■ - ·?λ ^- vor '-·ΐ;ν~- ~~ HalMweil -Mature,
I. ., i-;.r. -■" .-"-"-. " ? Cj/. . :■ - _ _. -irt, E^ .vura,- beobach-
7. ■- c ε Π - '■".-";:" -1 .■ -~i-"- -·-.■· ίν« u::r »-,?uch ^n Varbin-
Science Union et Cie.
düngen bei einer intraperitoneal verabreichten Dosis von 80 mg/kg in drei Stunden kumulierte Bewertungsziffern von bis zu 238 erreicht, während man bei der' oralen Verabreichung einer Dosis von 80 mg/kg eine kumulierte Bewertungsziffer von bis zu 227 erzielt!
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in Mischung oder Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff enthalten, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke,- Talkum, Äthylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter.
Die mit Hilfe dieser Bestandteile gebildeten pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel liegen im allgemeinen in Dosiseinheitsformen vor, die 25 bis 25o mg des Wirkstoffs enthalten. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien und injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosierungen von 25 bis 25o mg zwei- bis sechsmal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind, wenn nichts anderes angegeben ist, im Kapillarröhrchen bestimmt worden.
Beispiell
1-/T2H-1,3-Benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-(thiazol-2-yl)-piperazin.
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Man erhitzt eine Lesung von 13,6 g 1-(Thiazol-2-yl)-pipe7 razin und 8,5 g 5-Chlormethyl-2H-l,3-benzoxathiol in 15o ml Xylol und 3 ml Dimethylformamid während drei Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Ablauf dieser Zeit kühlt man die Mischung ab und filtriert das gebildete 1-(Thiazol-2-yl) -piperazin-hydrochlor id ab. Man extrahiert das Xylolfiltrat mehrfach mit 2n Methansulfonsäurelösung. Man" dekantiert die sauren Lösungen ab und stellt die Lösung mit überschüssigen Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert die Lösung dann mehrfach mit Chloroform, worauf man die erhaltene Chloroformlösung mit Wasser wäscht und über Kaliumcarbonat trocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungs-' mittels erhält man 14 g eines halbkristallinen Rückstandes, der nach der Umkristallisation aus 3o ml Äthanol 9,8 g_l-/T2H-l,3-Benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-(thiazol-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 8o bis 81°C liefert.
Das in Form eines rohen Öls als Ausgangsmaterial eingesetzte 5-Chlormethyl-2H-l,3-benzoxathiol erhält man durch Chlorieren von 5-Hydroxymethyl-2H-l,3-benzoxathiol mit Thionylchlorid in Äther (Siedepunkt/o,27 mbar (o,2 mm Hg)
OO
= 145 bis 15O0C7 η = 1,627), das man seinerseits durch Reduktion von 5-Formyl-2H-l,3-benzoxathiol mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther gebildet hat (Schmelzpunkt (Kofier) = 76°C), das man seinerseits durch Formylierung von 2H-1,3-Benzoxathiol mit Dichlormethylbutylather und Titantetrachlorid in Methylenchlorid nach der Verfahrensweise von S. Cabbidu et al. (Synthesis 12 (1977) 797) bereitet hat.
Beispiele 2 bis 5
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 bildet man die folgenden Verbindungen:
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2. 1-/T3,3-Dioxo-2H-1,3-benzoxathiol-6-yl)-methyl7-4- (thiazol-2-yl)-piperazin (F = 164 bis 165°C) erhält man ausgehend von 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin und 6-Brommethyl-3, 3-dioxo-2H-lA3-benzoxathiol. (F = 1460C),. das man seinerseits durch Bromieren von ö-Methyl-S,3-dioxo-2H-l,3-benzoxathiol (F = 148 c) mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff gebildet hat, welche Verbindung man seinerseits durch Oxidation von 6-Methyl—2H-1,3-benzoxathiol mit'Wasserstoffperoxid in Essigsäure hergestellt "hat, wobei man die Verbindung 6-Methyl-2H-l, 3-benzoxathiol nach der Verfahrensweise von S. Cabbidu et al. (Synthesis 12 (1977) 797) herstellt.
3. 1-/T3,3-Dioxo-2H-l,3-benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-(thiazol-2-yl)-piperazin (F = 193 bis 195°C) erhält man ausgehend von 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin und 5-Brommethyl-3,3-dioxo-2H-l,3-benzoxathiol (F = 19o°C), welch letztere Verbindung man durch Bromieren von 5-Methyl-3,3-dioxo-2H-I73-benzoxathiol (F = 128°C) mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff bereitet hat. 5-Methyl-3,3-dioxo-2H-1,3-benzoxathiol erhält man seinerseits durch Oxidation von nach der Verfahrensweise von S. Cabbidu et al. (Synthesis 12 (1977) 797) hergestelltem 5-Methyl-2H-l,3-benzoxathiol mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure.
4. 1-/T2H-1,3-Benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-(pyrid-2-yl)-piperazin (F = Io2 bis lo3°C) erhält man ausgehend von
1-(Pyrid-2-yl)-piperazin und 5~Chlormethyl-2H-l,3-benzoxathiol .
3o
5. l-/l2H-l,3-Benzodithiol-5-yl)-methyl7-4-(pyrid-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von 1-(Pyrid-2-yl)-piperazin und 5-B.rommethyl-2H-l, 3-benzodithiol. "
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Beispiel 6
1-/T2H-1,3-Benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-(1,3,4-thiadiazol-2-.yl) -piperazin.
5
ö "ι
Man erhitzt eine Lösung von 4 g 2-Brom-l,3,4-thiadiazol- und 13 g 1-/T2H-1,3-Benzoxathiol-S-yl)-methylZ-piperazin ■in 2oo ml Xylol und Io ml wasserfreiem Dimethylformamid während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Ablauf dieser Zeit kühlt man die Mischung ab, filtriert und saugt die im Verlaufe der Reaktion gebildeten Kristalle des Hydrobromids von 1-/T2H-1, 3-Benzoxathiol-5-yl) -methyl-7-piperazin ab und extrahiert das Xylolfiltrat mehrfach mit 2n Methansulfonsäure. Nach dem Dekantieren stellt man die saure Lösung mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert die rohe Base mit Chloroform. Nach dem Waschen der organischen Lösung mit Wasser trocknet man diese mit trockenem Kaliumcarbonat und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert die erhaltenen 8 g des zurückbleibendes .Öls unter hohem Druck (in einer Waters-Vorrichtung) in einem Methylenchlorid/Methanol-System (98/2).
Nach dem Eindampfen der verschiedenen Eluate erhält man 1,6 g. 1-/T2H-1,3-Benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 258 bis 262°C schmelzen.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-/T2H-1,3-Benzoxathiol-5-yl)-methylZ-piperazin^ dessen Hydrochlorid bei
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275 bis 278°c schmilzt, erhält man durch Hydrolyse des entsprechenden Formylderivats (in Form eines rohen Öls) mit alkoholischer Kaliumhydroxidiösung. Das Formyiderivat erhält man seinerseits durch Kondensation von 5-Chlormethyl-2H-1,3-benzoxathiol mit einem Überschuß 1-Formyl-piperazin.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Brom-l,3,4-thiadiazol erhält man nach der Methode von Goerdeler et al. (Ber. 84 (1956) 1534) .
*
Beispiele 7 bis Io
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise bereitet man die folgenden Verbindungen:
7. 1-/T3,3-Dioxo-2H-l,3-benzoxathiol-ö-yl)-methyl7-4-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von 2-Brom-1, 3, 4-thiadiazol und 1-/T3, 3-010X0-211-1-, 3-benzoxathiol-6-yl)-methylZ-piperazin-dihydrochlorid (F = 262 bis 265 C), das man seinerseits durch Hydrolyse des entsprechenden Formylderivats mit alkoholischer Kaliumhydroxidlösung gebildet hat.
8. 1-/T2H-1,3-Benzodithiol-5-yl)-methyl7-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von 2-Brom-1,3,4-thiadiazol und 1-/T2H-1,3-Benzodithiol-5-yl)-methyl7-piperazin.
9. 1-/11, 4-Benzoxathian-6-yl)-methyl7-4- (1,-3, 4-thiadiazol-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von 2-Brom-l,3,4-thiadiazol und 1-/Tl74-Benzoxathian-6-yl)-methyl7-piperazin. ■
10. l-/Tl,4-Benzodithian-6-yl)-methyl7-4-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von 2-Brom-l,3,4-thiadiazol und 1-/Tl,4-Benzodithian-6-yl)-m zin..
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Beispiel II ·
1-/T2H-1,3-Benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-(pyrimidin-2-yl) piperazin.
Man hydriert eine Lösung von 16,6 g 5-Formyl-2H-l,3-benzoxathiol und 18,6 g 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin in 15o ml - Äthylacetat bei einem Wasserstoffdruck zwischen 5 und 7 bar (5 und 7 Atmosphären) in Gegenwart von 2 bis 5 g Io % Palladium enthaltendem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator bei einer Temperatur von 5o°C. Nach der Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein.'Den kristallinen Rückstand kristallisiert man aus 6o ml Äthanol um. Man erhält 21 g 1-/T2H-1,3-Benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 9o bis 91°C schmelzen. Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 27o°C
Die folgenden Beispiele verdeutlichen erfindungsgemäße Arzneimittel, die als Wirkstoff eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Beispiel 12
Zur Herstellung einer intravenös· zu injizierenden Lösung, die in einer 25 mg 1-/T2H-1,3-Benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-(1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-piperazin enthaltenden Ampulle vorliegt, verwendet man die folgenden Bestandteile:
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l-/T2H-l/3-Benzoxarhiol-5-yl)-methyl7-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin-dihydrochlorid o,o3o8 g
Natriumchlorid o,o4 g
destilliertes Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Beispiel 13 -"
Für.die Herstellung einer Gelkapsel, die als Wirkstoff loo mg 1-/T2H-1,3-Benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin als Wirkstoff enthält, verwendet man dre folgenden Bestandteile:
1-/T2H-1,3-Benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-
(pyrimidin-2-yl)^piperazin-dihydrochlorid - o,125 g
mikrokristalline Cellulose - o,o75 g
kolloidales Siliciumdioxid o,ooo5 g
Polyvinylpyrrolidon o,oo5 g
Gelkapsel Nr. 1 ' 1 Einheit
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Claims (1)

  1. Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Veicicmann, Di?l.-Phys. Dr. K. Fincke
    Dipl.-Ing. F. A.¥eickmann, Dipl.-Chem. B. Huber Da. Ing. H. LiSKA 2848139
    8000 MÜNCHEN 86, DEN -£ L f'(- V, t978
    POSTFACH 860820 -
    MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
    Gase: 7918
    HtM/cb .
    ■" SCIENCE UNION ET CIE.
    (Societe Francaise de Recherche Medicale)
    14, rue du VaI d'Or, 9215o Suresnes/Frankreich
    Disubstituierte Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
    Patentansprüche
    1.) Disubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel I
    (CH3- Jl -j CH N^ \j
    in der
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    ORIGINAL INSPECTED
    Science Union et Cie.
    2848133
    η 1 oder 2,
    X ein Sauerstoffatom,
    Y ein Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe oder X und Y jeweils Schwefelatome oder SuIfonylgruppen
    Het eine fünfgliedrige oder sechsgliedrige "heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Stickstoffatome und Schwefelatome umfassenden.Gruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppeimit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten
    sowie deren Additionssalze mit geeigneten Säuren und insbesondere physiologisch verträglichen Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der
    η den Wert 1 besitzt,
    X für ein Sauerstoffatom steht,
    Y für ein Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe steht und
    Het einen Pyridylrest, einen Pyrimidinylrest, eine Thiazolylrest oder einen Thiadiazolylrest bedeutet,
    sowie die physiologisch verträglichen Additionssalze dieser Verbindungen.
    3. l-/T2H-l,3-Benz6xathiol-5-yl)-methyl7-4-(thiazol-2-yl)-piperazin.
    4. l-/T3,3-Dioxo-2H-l,3-benzoxathiol-6-yl)-methyl7-4-(thiazol-2-yl)-piperazin.
    5. 1-/73,3-Dioxo-2H-l,3-benzoxathiol-5-yl)-methyl7-4-(thiazol-2-yl)-piperazin.
    35
    909819/0892
    Science Union et Cie.
    6. 1-/T2H-1, 3-Ber.2oxathiol-5-yl) -methyl7-4- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-piperazin.
    7 .- 1-/X2H-1, 3-Benzoxathiol-5-yl) -methyl/^- (pyrimidin-2-yl)-piperazin.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach"Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein■-Halogeriderivat der'allgemeinen Formel II Io
    CH7 - Hai · (II)
    worin n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
    HN N - Het (III)
    worin Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
    9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
    Hai - Het . (IV)
    worin Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen
    9098 19/0892 '
    Science Union et Cie.
    Formel V
    CV)
    worin η, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
    Io. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Mischung aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel VI
    CHO (VI)
    worin n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und·einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
    HN N- Het (III)
    worin Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, einer alkylierenden Reduktion unter einem Wasserstoffdruck zwischen etwa 5 und 7 bar in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator unterwirft.
    11. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens' einer Verbindung gemäß den Ansprüchen .1 bis 7 und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
    909819/089 2
DE19782848139 1977-11-09 1978-11-06 Disubstituierte piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Ceased DE2848139A1 (de)

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IT (1) IT1109266B (de)
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