KR20190015535A - 벤조[d][1,3]옥사티올, 벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드 또는 벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 함유하는 화합물 및 Ｇ 단백질 커플링된 수용체 119의 작용제로서 이의 방법/용도 - Google Patents

벤조[d][1,3]옥사티올, 벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드 또는 벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 함유하는 화합물 및 Ｇ 단백질 커플링된 수용체 119의 작용제로서 이의 방법/용도 Download PDF

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미카일 유딘
유리 게젠츠베이
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Abstract

본 발명에서는 벤조[d][1,3]옥사티올, 벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드, 및 벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 함유하는 화합물 뿐만 아니라 GPR119 이상조절과 관련된 질환 및 병태, 2형 진성 당뇨병, 및 관련된 대사 장애의 치료를 포함하는 상기 화합물에 관한 관련된 용도/방법이 제공된다.

Description

벤조[d][1,3]옥사티올, 벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드 또는 벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 함유하는 화합물 및 Ｇ 단백질 커플링된 수용체 119의 작용제로서 이의 방법/용도
본 발명(들)은 벤조[d][1,3]옥사티올, 벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드, 벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드, 및 관련된 화합물 및 화합물을 포함하는 약학적 조성물 뿐만 아니라 이와 관련된 용도 및 방법에 관한 것이다.
인슐린은 췌장에 의해 생성되는 혈당을 조절하는 호르몬이다. 당뇨병은 췌장이 충분한 인슐린을 생성하지 않거나 신체가 생성되는 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없을 때 발생하는 만성 질환이다. 고혈당증, 또는 상승된 혈당은 제어되지 않는 당뇨병의 흔한 효과이며 시간이 지남에 따라 많은 신체 체계, 특히 신경 및 혈관에 심각한 손상을 야기한다. 당뇨병의 전세계적인 유병률은 18세 이상 연령의 성인의 9%를 넘는 것으로 추정되며, 이는 지난 10년 동안 약 2배 증가에 상응한다. 세 가지 유형의 당뇨병이 있다: 인슐린 의존성 또는 소아형으로도 알려진 유형 1은 인슐린의 매일 투여를 필요로 한다. 비인슐린 의존성 진성 당뇨병으로도 알려진 유형 2 당뇨병(T2DM)은 인슐린을 조절하는 신체의 비효과적인 사용 또는 능력으로부터 야기된다. 임신성 당뇨병은 혈당 수치가 정상 이상이지만 임신 동안 발생하는 당뇨병의 이들 특징 미만인 병태이다. 당뇨병은 심부전, 뇌졸중, 족부에서의 신경병증, 실명의 중요한 원인이 되는 망막증, 및 신부전의 위험을 증가시킨다.
T2DM에 대한 몇몇 치료법은 환자에서 사용되어 왔고 다음을 포함한다: 1) 글루코스 강하 이펙터, 예를 들면, 간으로부터 글루코스 생성을 감소시키는 메트포르민; 2) 췌장 β 세포로부터 인슐린 생성을 증가시키는 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제, 예를 들면, 설포닐우레아; 3) 인슐린 작용을 강화시키는 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체-γ(PPAR-γ)의 활성화제, 예를 들면, 티아졸리딘디온; 4) 소화관 글루코스 생성을 방해하는 α-글루코시다제 억제제; 5) 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 유사체, 6) 나트륨 글루코스 수송체 2 억제제(SGLT2) 및 7) 디펩티딜 펩티다제 4(DPP-IV) 억제제(DeFronzo, R.A. et al. Diabetes Spectrum 2014, 27, 100-112). 연구 중인 다른 가능성 있는 치료법은 글루카곤 수용체 길항제, 글루코키나제 활성화제, 프럭토스-1,6-비스포스파타제 억제제, 아세틸-CoA 카복실라제 억제제, 담즙산 격리제, 담즙산 파르네소이드 X 수용체 및 AMPK 활성화제(Vangaveti, V. et al. Ther. Adv . Endocrin . Metabol. 2010, 1, 165-175), G 단백질 커플링된 수용체 139 및 142 및 소마토스타틴 수용체 3 길항제를 포함한다. 그러나, 부종, 체중 증가, 혈당강하 에피소드, 및 상대적으로 높은 빈도의 위장 부작용을 포함하는 현재 이용 가능한 치료와 연관된 결함이 존재한다. 소분자 DPP-4 억제제는 내인성 GLP-1의 분해를 억제함으로써 글루코스 의존성 인슐린 방출을 향상시킨다.
G 단백질 커플링된 수용체 119(GPR119)는 인간 게놈에서 관련된 가까운 일차 서열이 없는 A 등급(로돕신 유형) 오르판 GPCR이다(Shah, U. et al. Vitam. Horm., 2010, 84, 415-448). 이는 장의 L- 및 K-세포 및 췌장 및 태아 간의 β 세포에서 발현된다. GPR119 상동체는 설치류(래트, 마우스, 및 햄스터), 침팬지, 붉은털 원숭이, 소 및 개를 포함하는 몇몇 척추동물 종에서 확인되었다(Davey, J. Exp. Opin. Ther. Targ. 2004, 8, 165-170). GPR119의 높은 수치 발현은 아데닐레이트 사이클라제의 활성화를 통한 세포내 cAMP 수치에서의 증가를 야기하였고(Chu, Z.L. et al. Endocrin. 2007, 148, 2601-2609), 이는 이러한 수용체가 Gαs에 효과적으로 커플링한다는 것을 나타낸다. GPR119는 몇몇 중요 분자의 방출을 자극한다: 1) GIP, 십이지장 K 세포에서 주로 생성되는 소화관의 주요 인슐린친화성 호르몬, 2) GLP-1 및 3) 하나 이상의 다른 L-세포 펩타이드, 펩타이드 YY(3-36)(PYY)(Chu, Z.L. et al. Endocrin. 2008, 149, 2038-2047).
이들 발견은 T2DM, 비만 및 대사 증후군 치료에서 치료제로서 잠재적으로 사용될 수 있는 작용제 개발을 위한 생물학적 표적으로서 GPR119 수용체를 입증한다. APD668, APD597(WO05121121)(Semple, G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1750-1755), PSN-821(Fyfe, M. WO2009050522), HD047703(Kim, S. et al. Biomol. Ther. 2014, 22, 400-405), AS1669058(Oshima, H. et al. Life Sci. 2013, 92, 167-173), AS1535907(Yoshida, S. et al. Diabetes, Obesity Metabol. 2011, 13, 34-41)을 포함하여 설치류에서 활성을 갖는 많은 제제가 강력한 작용제로서 개시되었다(Ritter, K. et al. J. Med. Chem. 2016, 59, 3579-3592).
Figure pct00001
설폰 함유 작용제는 GSK-1292263(Zhu et al. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 2901-2907) 및 BMS-903452(Wacker, D.A. et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 7499-7508)를 포함한다.
Figure pct00002
MBX-2982는 설폰 작용기가 없는 테트라졸 함유 GPR 작용제이다(Jones, R.M. et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2009, 19, 1339-1359).
Figure pct00003
러시아 특허 출원 제RU2576037C1호에는 GPR119 수용체 작용제로서 치환된 1,3-벤족사티올이 개시되고, 여기서 R은 H, C1-C5 알킬, 할로겐 치환된 C1-C5 알킬, C1-C5 알킬(C=O) 및 페닐(C=O)의 군으로부터 선택된 아실, 할로겐 원자 또는 (C1-C5) 알킬에 의해 치환되는 2개의 질소 원자를 갖는 단환식 방향족 기를 나타내는 치환된 헤테로아릴, (C1-C3) 알킬설포닐, 페닐설포닐이고; R1, R2, R3, R4는 수소, 또는 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로겐 치환된 (C1-C3)알킬설포닐 및 시아노 기로부터 동시에 선택된 1 또는 2개의 치환기를 나타낸다.
Figure pct00004
지금까지, GPR119의 이상조절과 연관된 질환 및 병태, 예를 들면, T2DM, 당뇨병 매개된 질환 및 병태, 및 대사 장애는 여전히 주요 건강 염려로 남아 있다. GPR119 활성을 조절할 수 있는 추가의 화합물 뿐만 아니라 GPR119의 이상조절과 관련된 질환 및 병태, 예를 들면, T2DM, 당뇨병 매개된 질환 및 병태, 및 대사 장애의 치료에 치료적으로 유용한 화합물을 확인하는 분명한 현재의 요구가 존재한다.
본 발명의 다양한 실시양태는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 착물을 포함하는 화학식 (A-I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
X1은 O, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 O, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 O인 경우, X2는 O가 아니고;
X2가 O인 경우, X1은 O가 아니고;
X1이 SO2인 경우, X2는 SO2가 아니고;
X2가 SO2인 경우, X1은 SO2가 아니고;
X3은 CH, CF 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 각각의 경우 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
Figure pct00008
및
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C(O)O-tert-부틸, 및
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2b는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b, CH2C(O)OR10a,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
및
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
및
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
및
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
Figure pct00020
, NHR11, 및 CH2NHR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7b는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7c는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및
Figure pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 C1-6 알킬 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a는 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10b는 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은
Figure pct00022
및
Figure pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는
Figure pct00024
및
Figure pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및 C(O)O-tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X5는 N 및 CR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1은 1 또는 2이고;
n2는 1 또는 2이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
임의로, 단, 화합물은 화학식 (A-1a)의 임의의 화합물을 배제한다.
Figure pct00026
상기 식에서,
R15는 수소; C1-C5 알킬; 할로겐 치환된 C1-C5 알킬; C1-C5 알킬(C=O) 및 페닐(C=O)의 군으로부터 선택된 아실; 할로겐 또는 (C1-C5) 알킬에 의해 치환되는 2개의 질소 원자를 갖는 단환식 방향족 기를 나타내는 치환된 헤테로아릴; (C1-C3) 알킬설포닐; 또는 페닐설포닐이고;
R16a, R16b, R16c 및 R16d는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C3) 알킬, 할로겐 치환된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐 또는 시아노로부터 동시에 선택된 1 또는 2개의 치환기이다.
몇몇 실시양태에서, X3은 CF 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-II)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00027
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-III)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00028
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-IV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00029
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-V)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00030
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-VI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00031
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-VII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00032
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-VIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00033
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-IX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00034
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-X)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00035
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00036
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00037
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00038
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XIV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00039
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00040
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XVI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00041
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XVII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00042
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XVIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00043
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XIX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00044
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00045
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XXI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00046
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XXII)을 포함한다:
Figure pct00047
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XXIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00048
본 발명의 다양한 실시양태는 유효량의 본원에 정의된 하나 이상의 화합물 및 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 유효량의 본원에 정의된 하나 이상의 화합물 및 항당뇨병제에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 유효량의 본원에 정의된 하나 이상의 화합물, 항당뇨병제, 및 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 유효량의 본원에 정의된 하나 이상의 화합물 및 티로신 키나제 매개된 질환 또는 병태를 위한 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 유효량의 본원에 정의된 하나 이상의 화합물, 티로신 키나제 매개된 질환 또는 병태를 위한 치료, 및 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 당뇨병 매개된 질환 또는 병태, 예를 들면, 2형 진성 당뇨병 뿐만 아니라 GPR119 이상조절과 연관된 다른 질환 및 관련된 대사 장애 및 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상자에게 본원에 정의된 특정한 화합물(들) 또는 조성물(들)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 GPR119 수용체 활성(예를 들면, 전체 작용제이든 부분 작용제이든 작용제로서)을 조절하기 위한 시험관내 검정(assay)에서 본원에 정의된 특정한 화합물(들)의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 실시양태는 GPR119 수용체 활성(예를 들면, 전체 작용제이든 부분 작용제이든 작용제로서)을 조절하기 위한 생체내 검정에서 본원에 정의된 특정한 화합물(들)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 착물을 포함하는 화학식 (B-I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00049
상기 식에서,
X1은 O, S 및 SO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 O, S 및 SO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 O인 경우, X2는 O가 아니고;
X2가 O인 경우, X1은 O가 아니고;
X1이 S인 경우, X2는 S가 아니고;
X2가 S인 경우, X1은 S가 아니고;
X1이 SO인 경우, X2는 SO가 아니고;
X2가 SO인 경우, X1은 SO가 아니고;
X3은 CH, CF 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 각각의 경우 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는
Figure pct00050
및
Figure pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
Figure pct00052
및
Figure pct00053
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C(O)O-tert-부틸, 및
Figure pct00054
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2b는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b, CH2C(O)OR10a,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
, 및
Figure pct00058
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
및
Figure pct00061
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
및
Figure pct00064
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
Figure pct00065
, NHR11, 및 CH2NHR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7b는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7c는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및
Figure pct00066
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 C1-6 알킬 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a는 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10b는 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은
Figure pct00067
및
Figure pct00068
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는
Figure pct00069
및
Figure pct00070
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및 C(O)O-tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X5는 N 및 CR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1은 1 또는 2이고;
n2는 1 또는 2이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
몇몇 실시양태에서, X3은 CF 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-II)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00071
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-III)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00072
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-IV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00073
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-V)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00074
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-VI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00075
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-VII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00076
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-VIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00077
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-IX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00078
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-X)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00079
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00080
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00081
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00082
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XIV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00083
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00084
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XVI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00085
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XVII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00086
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XVIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00087
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XIX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00088
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00089
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XXI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00090
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XXII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00091
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 화학식 (B-XXIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00092
본 발명의 다양한 실시양태는 유효량의 본원에 정의된 하나 이상의 화합물 및 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 유효량의 본원에 정의된 하나 이상의 화합물 및 항당뇨병제에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 본원에 정의된 하나 이상의 화합물의 유효량, 항당뇨병제, 및 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 유효량의 본원에 정의된 하나 이상의 화합물 및 티로신 키나제 매개된 질환 또는 병태를 위한 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 유효량의 본원에 정의된 하나 이상의 화합물, 티로신 키나제 매개된 질환 또는 병태를 위한 치료, 및 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 GPR119 활성의 이상조절에 의해 유발된 질환 및 병태, 예를 들면, 2형 진성 당뇨병, 당뇨병 매개된 질환 또는 병태, 및 대사 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상자에게 본원에 정의된 특정한 화합물(들) 또는 조성물(들)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 GPR119 활성의 이상조절에 의해 유발된 질환 및 병태, 예를 들면, 2형 진성 당뇨병, 당뇨병 매개된 질환 또는 병태, 및 대사 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상자에게 본원에 정의된 특정한 화합물(들) 또는 조성물(들)의 유효량 및 부형제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 GPR119 활성의 이상조절에 의해 유발된 질환 및 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상자에게 본원에 정의된 특정한 화합물(들) 또는 조성물(들)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 GPR119 활성의 이상조절에 의해 유발된 질환 및 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상자에게 본원에 정의된 특정한 화합물(들) 또는 조성물(들)의 유효량 및 부형제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태는 GPR119 수용체 활성(예를 들면, 전체 작용제이든 부분 작용제이든 작용제로서)을 조절하기 위한 시험관내 검정에서 본원에 정의된 특정한 화합물(들)의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 실시양태는 GPR119 수용체 활성(예를 들면, 전체 작용제이든 부분 작용제이든 작용제로서)을 조절하기 위한 생체내 검정에서 본원에 정의된 특정한 화합물(들)의 용도에 관한 것이다.
특정한 신규한 벤조[d][1,3]옥사티올, 벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드, 벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 및 관련된 본 발명의 화합물은 GPR119 수용체의 작용제(전체 또는 부분 작용제로서)이다. 따라서, 특정한 이들 화합물은 GPR119 이상조절과 연관된 질환, 예를 들면, 2형 진성 당뇨병 뿐만 아니라 GPR119 이상조절과 연관된 다른 질환 및 관련된 대사 장애 및 병태를 치료할 수 있고/있거나 예방할 수 있다. 본 발명의 특정한 GPR119 활성 조절제(부분 또는 전체 작용제)는 GPR119 활성의 이상조절과 연관된 질환, 예를 들면, 2형 진성 당뇨병, 당뇨병 매개된 질환 또는 병태, 및 대사 장애를 치료하고 예방할 수 있다. 추가로, 이론에 의해 제한되는 것은 원하지 않고, 개시내용의 특정한 화합물은 GPR119 이상조절에 의해 유발된 질환 또는 병태를 개선하고 약화시키고, 그렇지 않으면 제어되는 것을 유발할 수 있는 것으로 생각된다.
조성물이 특정한 구성요소를 갖거나 포함하거나 함유하거나 방법이 특정한 방법 단계를 갖거나 포함하거나 함유하는 것으로 기재되는 서술 전반에서, 본 교시의 조성물은 기재된 구성요소로 본질적으로 구성되거나 이로 구성되고, 본 교시의 방법은 또한 기재된 방법 단계로 본질적으로 구성되거나 이로 구성되는 것으로 구려된다.
요소 또는 구성요소가 기재된 요소 또는 구성요소의 목록에 포함되고/거나 이로부터 선택된다고 하는 응용에서, 요소 또는 구성요소는 기재된 요소 또는 구성요소 중 임의의 하나일 수 있고, 기재된 요소 또는 구성요소 중 둘 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
달리 특정하게 기재되지 않는 한, 본원에서 단수형의 사용은 복수형을 포함한다(그 반대로 마찬가지이다). 추가로, 용어 "약"의 사용이 정량 값 전에 있는 경우, 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 본 교시는 또한 특정한 정량 값 그 자체를 포함한다.
단계의 순서 또는 특정한 작업을 수행하는 순서는 본 교시가 작동할 수 있는 한 중요하지 않다는 것을 이해하여야 한다. 게다가, 둘 이상의 단계 또는 작업은 동시에 수행될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, "특정한 실시양태", "다양한 실시양태", "실시양태" 및 유사한 용어는 그 실시양태 단독, 또는 다른 실시양태가 직접적으로 또는 간접적으로 언급되든 아니든 특징 또는 실시양태가 화합물, 방법, 생성물, 용도, 조성물 등의 문맥으로 기재되었는지 여부와 관계 없이, 본원에 기재된 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 조합으로 기재된 특정한 특징(들)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 플루오르 및 요오드를 의미할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 기재되지 않는 한, "알킬" 및/또는 "지방족"은 단독으로 사용되든 치환된 기의 부분으로서 사용되든 1 내지 20개의 탄소 원자 또는 이러한 범위 내의 임의의 수, 예를 들면, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 탄소 쇄를 지칭한다. 탄소 원자의 지정된 수(예를 들면, C1-6)는 독립적으로 알킬 잔기 또는 더 큰 알킬 함유 치환기의 알킬 부분에서 탄소 원자의 수를 지칭할 것이다. 알킬기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸 등을 포함한다. 알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 치환된 알킬기의 비제한적인 예는 하이드록시메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 1-클로로에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-카복시프로필 등을 포함한다. 다중 알킬기를 갖는 치환기, 예를 들면, (C1- 6알킬)2아미노에서, 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐" 및 "알키닐" 기는 단독으로 사용되든 치환기의 부분으로서 사용되든 2개 이상, 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 탄소 쇄를 지칭하고, 여기서 알케닐 쇄는 쇄에서 하나 이상의 이중 결합을 갖고, 알키닐 쇄는 쇄에서 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 알케닐 및 알키닐 기는 임의로 치환될 수 있다. 알케닐기의 비제한적인 예는 에테닐, 3-프로페닐, 1-프로페닐(또한 2-메틸에테닐), 이소프로페닐(또한 2-메틸에텐-2-일), 부텐-4-일 등을 포함한다. 치환된 알케닐기의 비제한적인 예는 2-클로로에테닐(또한 2-클로로비닐), 4-하이드록시부텐-1-일, 7-하이드록시-7-메틸옥트-4-엔-2-일, 7-하이드록시-7-메틸옥트-3,5-디엔-2-일 등을 포함한다. 알키닐기의 비제한적인 예는 에티닐, 프로프-2-인일(또한 프로파길), 프로핀-1-일, 및 2-메틸-헥스-4-인-1-일을 포함한다. 치환된 알키닐기의 비제한적인 예는 5-하이드록시-5-메틸헥스-3-인일, 6-하이드록시-6-메틸헵트-3-인-2-일, 5-하이드록시-5-에틸헵트-3-인일 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 단독으로 사용되든 또 다른 기의 부분으로서 사용되든 3 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자, 또는 심지어 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖고, 임의로 하나 이상의(예를 들면, 1, 2, 또는 3개의) 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 환형화된 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기를 포함하는 비방향족 탄소 함유 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환식(예를 들면, 사이클로헥실) 또는 다환식(예를 들면, 융합형, 브릿지형, 및/또는 스피로형 고리 시스템을 함유함)일 수 있고, 여기서 탄소 원자는 고리 시스템의 내부 또는 외부에 위치한다. 사이클로알킬기의 임의의 적합한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 사이클로알킬 고리는 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 2-메틸-사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 2,3-디하이드록시사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 데칼리닐, 2,5-디메틸사이클로펜틸, 3,5-디클로로사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 3,3,5-트리메틸사이클로헥스-1-일, 옥타하이드로펜탈레닐, 옥타하이드로-1H-인데닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-4-일, 데카하이드로아줄레닐; 비사이클로[6.2.0]데카닐, 데카하이드로나프탈레닐, 및 도데카하이드로-1H-플루오레닐을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 이환식 탄화수소 고리인 카보사이클릭 고리를 포함하고, 이의 비제한적인 예는 비사이클로-[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 및 비사이클로[3.3.3]운데카닐을 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 측쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 둘 다를 포함하는 것을 의도한다. 할로알킬기는 알킬기의 모든 수소가 할로겐으로 치환된 퍼할로알킬기(예를 들면, -CF3, -CF2CF3)를 포함한다. 할로알킬기는 임의로 할로겐 이외에 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 할로알킬기의 예는 플루오로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다. 용어 C3-C6 사이클릭 알콕시는 3 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 산소 원자를 함유하는 고리(예를 들면, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란)를 지칭한다. C3-C6 환형 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
단독으로 사용되거나 또 다른 기의 부분으로서 사용되는 용어 "아릴"은 6개의 탄소 원의 불포화 방향족 단환식 고리 또는 10 내지 14개의 탄소 원의 불포화 방향족 다환식 고리로 정의된다. 아릴 고리는, 예를 들면, 각각 임의로 하나 이상의 수소 원자를 치환할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리일 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸렌-1-일, 나프틸렌-2-일, 4-플루오로페닐, 2-하이드록시페닐, 3-메틸페닐, 2-아미노-4-플루오로페닐, 2-(N,N-디에틸아미노)페닐, 2-시아노페닐, 2,6-디-tert-부틸페닐, 3-메톡시페닐, 8-하이드록시나프틸렌-2-일, 4,5-디메톡시나프틸렌-1-일, 및 6-시아노-나프틸렌-1-일을 포함한다. 아릴기는 또한, 예를 들면, 방향족 및/또는 포화 또는 부분 포화 고리의 하나 이상의 탄소 원자에서 치환될 수 있는 하나 이상의 포화 또는 부분 포화 탄소 고리와 융합된 페닐 또는 나프틸 고리(예를 들면, 비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 인다닐)을 포함한다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 알킬-아릴기를 지칭하고, 여기서 알킬 및 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 아르알킬기는 임의로 치환된다. 아릴알킬기의 예는, 예를 들면, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 플루오레닐메틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭" 및/또는 "헤테로사이클" 및/또는 "헤테로사이클릴"은 단독으로 사용되든 또 다른 기의 부분으로 사용되든 하나 이상의 고리에서 하나 이상의 원자가 질소(N), 산소(O), 또는 황(S)으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 20개의 원자를 갖는 하나 이상의 고리로서 본원에서 정의되고, 여기서 추가로 헤테로원자를 포함하는 고리는 비방향족이다. 2개 이상의 융합된 고리를 포함하는 헤테로사이클기에서, 헤테로원자를 함유하지 않는 고리는 아릴(예를 들면, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 클로마닐)일 수 있다. 예시적인 헤테로사이클기는 1 내지 5개가 질소(N), 산소(O), 또는 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로사이클기에서 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클기는 임의로 치환될 수 있다.
단일 고리를 갖는 헤테로사이클릭 단위의 비제한적인 예는 디아지리닐, 아지리디닐, 우라졸릴, 아제티닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 옥사티아졸리디니노닐, 옥사졸리디노닐, 하이단토이닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리딘-2-온일(발레로락탐), 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-아제피닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 포함한다. 2개 이상의 고리를 갖는 헤테로사이클릭 단위의 비제한적인 예는 헥사하이드로-1H-피롤리지닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 클로마닐, 이소클로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 및 데카하이드로-1H-사이클로옥타[b]피롤릴을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 사용되든 또 다른 기의 부분으로 사용되든 하나 이상의 고리에서 하나 이상의 원자가 질소(N), 산소(O), 또는 황(S)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 추가로 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 고리가 방향족인 5 내지 20개의 원자를 갖는 하나 이상의 고리로 본원에서 정의된다. 2개 이상의 융합된 고리를 포함하는 헤테로아릴기에서, 헤테로원자를 함유하지 않는 고리는 카보사이클(예를 들면, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘) 또는 아릴(예를 들면, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴)일 수 있다. 예시적인 헤테로아릴기는 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고, 질소(N), 산소(O), 또는 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴기에서 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다. 헤테로아릴기는 치환될 수 있다. 단일 고리를 함유하는 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페네일, 피리미디닐, 2-페닐피리미디닐, 피리디닐, 3-메틸피리디닐, 및 4-디메틸아미노피리디닐을 포함한다. 2개 이상의 융합된 고리를 함유하는 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 신놀리닐, 나프티리디닐, 페난트리디닐, 7H-푸리닐, 9H-푸리닐, 6-아미노-9H-푸리닐, 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 2-페닐벤조[d]티아졸릴, 1H-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1-H-인돌릴, 퀴녹살리닐, 5-메틸퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 8-하이드록시-퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴기의 하나의 비제한적인 예는 C1-C5 헤테로아릴이고, 이는 1 내지 5개의 탄소 고리 원자, 및 질소(N), 산소(O), 또는 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 하나 이상의 추가의 고리 원자(바람직하게는 헤테로원자인 1 내지 4개의 추가의 고리 원자)를 갖는다. C1-C5 헤테로아릴의 예는 트리아지닐, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 이속사졸린-5-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 기재되지 않는 한, 2개의 치환기가 함께 특정한 수의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하는 경우(예를 들면, R2 및 R3이 이들이 부착된 질소(N)와 함께 3 내지 7개의 고리 원을 갖는 고리를 형성하는 경우), 고리는 탄소 원자, 및 질소(N), 산소(O), 또는 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 임의로 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 3개의) 추가의 헤테로원자를 가질 수 있다. 고리는 포화 또는 부분 포화일 수 있고 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 단일 헤테로원자를 포함하는 융합된 고리 단위 뿐만 아니라 스피로사이클릭 고리, 이환식 고리 등은 헤테로원자 함유 고리에 상응하는 환형 패밀리에 속하는 것으로 간주될 것이다. 예를 들면, 화학식
Figure pct00093
의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은, 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로사이클릭 단위로 간주된다. 화학식
Figure pct00094
의 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘은, 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로아릴 단위로 간주된다. 포화 및 아릴 고리 둘 다에서 융합된 고리 단위가 헤테로원자를 함유하는 경우, 아릴 고리가 우세하며 고리가 할당된 카테고리의 유형을 결정할 것이다. 예를 들면, 화학식
Figure pct00095
의 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘은, 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로아릴 단위로 간주된다.
용어 또는 이의 접두사 어근이 치환기의 명칭에서 나타나는 경우에는 언제든지, 명칭은 본원에 제공된 이들 한계를 포함하는 것으로 해석된다. 예를 들면, 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이의 접두사 어근이 치환기의 명칭에 나타나는 경우에는 언제든지(예를 들면, 아릴알킬, 알킬아미노), 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기 제공된 이들 제한을 포함하는 것으로 해석된다.
용어 "치환된"은 명세서 전반에서 사용된다. 용어 "치환된"은 비환형이든 환형이든 하기 본원에 정의되는 바와 같은 하나의 치환기 또는 몇몇의(예를 들면, 1 내지 10개의) 치환기에 의해 교체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 잔기로 본원에서 정의된다. 치환기는 단일 잔기의 1 또는 2개의 수소 원자를 동시에 치환할 수 있다. 추가로, 이들 치환기는 2개의 인접한 탄소 위의 2개의 수소 원자를 치환하여 상기 치환기, 새로운 잔기 또는 단위를 형성할 수 있다. 예를 들면, 단일 수소 원자 치환을 필요로 하는 치환된 단위는 할로겐, 하이드록실 등을 포함한다. 2개의 수소 원자 치환은 카보닐, 옥시미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자 치환은 에폭시 등을 포함한다. 용어 "치환된"은 명세서 전반에서 잔기가 치환기에 의해 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있다는 것을 나타내기 위하여 사용된다. 잔기가 "치환된"으로 기재되는 경우, 임의의 수의 수소 원자가 치환될 수 있다. 예를 들면, 디플루오로메틸은 치환된 C1 알킬이고; 트리플루오로메틸은 치화된 C1 알킬이고; 4-하이드록시페닐은 치환된 방향족 고리이고; (N,N-디메틸-5-아미노)옥타닐은 치환된 C8 알킬이고; 3-구라니디노프로필은 치환된 C3 알킬이고; 2-카복시피리디닐은 치환된 헤테로아릴이다.
본원에 정의된 다양한 기, 예를 들면, 본원에 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 기는 단독으로 사용되든 또 다른 기의 부분으로서 사용되든 임의로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 기는 그렇게 지시될 것이다.
다음은 잔기 위의 수소 원자를 치환할 수 있는 치환기의 비제한적인 예이다: 할로겐(염소(Cl), 브롬(Br), 플루오르(F) 및 요오드(A-I)), -CN, -NO2, 옥소(=O), -OR15, -SR15, -N(R15)2, -NR15C(O)R15, -SO2R15, -SO2OR15, -SO2N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-14 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴 기는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, 및 R15로부터 독립적으로 선택된 1-10개(예를 들면, 1-6개 또는 1-4개)로 임의로 치환되고; 여기서 R15은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, -OR16, -SR16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)N(R16)2, -SO2R16, -S(O)2OR16, -N(R16)2, -NR16C(O)R16, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 사이클로알킬(예를 들면, C3-6 사이클로알킬), 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이거나, 2개의 R15 단위는 이들이 결합된 원자(들)과 함께 임의로 치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 카보사이클 또는 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 원자를 갖고; 여기서 R16은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 사이클로알킬(예를 들면, C3-6 사이클로알킬), 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이거나, 2개의 R16 단위는 이들이 결합된 원자(들)과 함께 임의로 치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 카보사이클 또는 헤테로사이클은 바람직하게는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 치환기는 하기로부터 선택된다:
i) -OR17; 예를 들면, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3;
ii) -C(O)R17; 예를 들면, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3;
iii) -C(O)OR17; 예를 들면, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3;
iv) -C(O)N(R17)2; 예를 들면, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2;
v) -N(R17)2; 예를 들면, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3);
vi) 할로겐: -F, -Cl, -Br, 및 -I;
vii) -CHeXg; 여기서 X는 할로겐이고, m은 0 내지 2이고, e+g=3이고; 예를 들면, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, 또는 -CBr3;
viii) -SO2R17; 예를 들면, -SO2H; -SO2CH3; -SO2C6H5;
ix) C1-C6 선형, 분지형, 또는 환형 알킬;
x) 시아노
xi) 니트로;
xii) N(R17)C(O)R17;
xiii) 옥소 (=O);
xiv) 헤테로사이클; 및
xv) 헤테로아릴.
여기서, 각각의 R17은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬(예를 들면, 임의로 치환된 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬), 또는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬(예를 들면, 임의로 치환된 C3-C4 사이클로알킬)이거나; 2개의 R17 단위는 함께 3-7개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 양상에서, 각각의 R17은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C3-C6 사이클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
본 명세서의 여러 곳에서 화합물의 치환기는 군 또는 범위로 개시된다. 기재는 이러한 군 및 범위의 일원의 각각 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것이 구체적으로 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 개별적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6, 알킬을 개시하는 것이 구체적으로 의도된다.
본 발명의 목적을 위하여 용어 "화합물", "유사체," 및 "물질의 조성물"은 모든 거울상 이성질체 형태, 부분입체 이성질체 형태, 염 등을 포함하는 본원에 기재된 개시내용의 화합물을 동일하게 잘 의미하고, 용어 "화합물," "유사체," 및 "물질의 조성물"은 본 명세서 전반에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 원자(키랄 중심으로도 지칭됨)를 함유할 수 있고, 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 함유할 수 있고, 따라서 이는 광학 이성질체(거울상 이성질체) 및 부분입체 이성질체를 발생시킬 수 있다. 본 교시 및 본원에 개시된 화합물은 이러한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 뿐만 아니라 라세미체 및 분할된 거울상 이성질체적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체 뿐만 아니라 R 및 S 입체이성질체의 다른 혼합물 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 광학 이성질체는 부분입체 이성질체 염 형성, 속도론적 분할, 및 비대칭 합성을 포함하지만 이에 한정되지 않는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있다. 본 교시는 또한 알케닐 잔기(예를 들면, 알켄 및 이민)를 함유하는 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체를 포함한다. 본 교시는 또한 모든 가능한 위치이성질체, 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되고, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하지만 이에 한정되지 않는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 분리 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있다.
산성 잔기를 가질 수 있는 본 교시의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 유기 및 무기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 탈양자화에 이용 가능한 산성 수소의 수에 따라 일가음이온성 및 다가음이온성 염 둘 다가 고려된다. 염기에 의해 형성된 적합한 염은 금속 염, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 또는 마그네슘 염; 암모니아 염 및 유기 아민 염, 예를 들면, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민(예를 들면, 에틸-tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민), 또는 모노-, 디-, 또는 트리하이드록시 저급 알킬아민(예를 들면, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민)에 의해 형성된 것들을 포함한다. 무기 염기의 특정한 비제한적인 예는 NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4, 및 Na3PO4를 포함한다. 내부 염이 또한 형성될 수 있다. 유사하게, 본원에 개시된 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염은 유기 및 무기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들면, 염은 다음의 산으로부터 형성될 수 있다: 아세트산, 프로피온산, 락트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 디클로로아세트산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌설폰산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 인산, 프탈산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 및 캄포르설폰산 뿐만 아니라 다른 공지된 약학적으로 허용되는 산.
임의의 변수가 임의의 구성원 또는 임의의 화학식에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우에 이의 정의는 모든 다른 경우에 이의 정의와 독립적이다(예를 들면, N(R16)2에서, 각각의 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있다). 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료하다" 및 "치료하는" 및 "치료"는 환자가 고통 받는다고 의심되는 병태를 부분적으로 또는 완전히 완화, 억제, 개선 및/또는 경감하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료학적으로 유효한" 및 "유효량"은 목적하는 생물학적 활성 또는 효과를 야기하는 성분 또는 양을 지칭한다.
기재된 경우를 제외하고, 용어 "대상자" 또는 "환자"는 상호 교환적으로 사용되며 포유동물, 예를 들면, 인간 환자 및 비인간 영장류 뿐만 아니라 실험 동물, 예를 들면, 토끼, 래트, 및 마우스, 및 다른 동물을 지칭한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "대상자" 또는 "환자"는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 임의의 포유동물 환자 또는 대상자를 의미한다. 본 발명의 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따른 치료를 위한 대상자 환자를 확인하기 위하여, 허용되는 선별 방법은 표적이 되거나 의심되는 질환 또는 병태와 연관된 위험 인자를 결정하거나 대상자에 존재하는 질환 또는 병태의 상태를 결정하는데 이용된다. 이들 선별 방법은, 예를 들면, 표적이 되거나 의심되는 질환 또는 병태와 연관될 수 있는 위험 인자를 결정하는 통상적인 워크업(work-up)을 포함한다. 이들 및 다른 일상적인 방법은 임상의가 본 발명의 방법 및 화합물을 사용하는 치료법이 필요한 환자를 선택하도록 한다.
A.1 A군 실시양태
화학식 (A-I)의 화합물이 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 착물을 포함하여 개시된다:
Figure pct00096
상기 식에서,
X1은 O, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 O, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 O인 경우, X2는 O가 아니고;
X2가 O인 경우, X1은 O가 아니고;
X1이 SO2인 경우, X2는 SO2가 아니고;
X2가 SO2인 경우, X1은 SO2가 아니고;
X3은 CH, CF 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 각각의 경우 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는
Figure pct00097
및
Figure pct00098
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
Figure pct00099
및
Figure pct00100
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C(O)O-tert-부틸, 및
Figure pct00101
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2b는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b, CH2C(O)OR10a,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
및
Figure pct00104
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
및
Figure pct00107
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
및
Figure pct00110
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
Figure pct00111
, NHR11, 및 CH2NHR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7b는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7c는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및
Figure pct00112
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 C1-6 알킬 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a는 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10b는 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은
Figure pct00113
및
Figure pct00114
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는
Figure pct00115
및
Figure pct00116
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬 및 C(O)O-tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X5는 N 및 CR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1은 1 또는 2이고;
n2는 1 또는 2이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
임의로, 단, 화합물은 화학식 (A-1a)의 임의의 화합물을 배제한다:
Figure pct00117
상기 식에서,
R15는 수소; C1-C5 알킬; 할로겐 치환된 C1-C5 알킬; C1-C5 알킬(C=O) 및 페닐(C=O)의 군으로부터 선택된 아실; 할로겐 또는 (C1-C5) 알킬에 의해 치환되는 2개의 질소 원자를 갖는 단환식 방향족 기를 나타내는 치환된 헤테로아릴; (C1-C3) 알킬설포닐; 또는 페닐설포닐이고;
R16a, R16b, R16c 및 R16d는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C3) 알킬, 할로겐 치환된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐 또는 시아노로부터 동시에 선택된 1 또는 2개의 치환기이다.
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-II)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00118
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-III)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00119
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-IV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00120
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-V)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00121
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-VI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00122
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-VII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00123
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-VIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00124
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-IX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00125
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-X)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00126
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00127
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00128
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00129
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XIV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00130
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00131
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XVI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00132
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XVII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00133
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XVIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00134
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XIX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00135
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00136
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XXI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00137
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XXII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00138
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (A-XXIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00139
몇몇 실시양태에서 X1은 O이다.
몇몇 실시양태에서 X1은 SO2이다.
몇몇 실시양태에서 X2는 O이다.
몇몇 실시양태에서 X2는 SO2이다.
몇몇 실시양태에서 X3은 CH이다.
몇몇 실시양태에서 X3은 CF 또는 N이다.
몇몇 실시양태에서 X3은 CF이다.
몇몇 실시양태에서 X3은 N이다.
몇몇 실시양태에서 X4는 CH이다.
몇몇 실시양태에서 X4는 N이다.
몇몇 실시양태에서 A는
Figure pct00140
이다.
몇몇 실시양태에서 A는
Figure pct00141
이다.
몇몇 실시양태에서 A는
Figure pct00142
이다.
몇몇 실시양태에서 R는
Figure pct00143
이다.
몇몇 실시양태에서 R는 이다.
몇몇 실시양태에서 R는
Figure pct00145
이다.
몇몇 실시양태에서 R는
Figure pct00146
이다.
몇몇 실시양태에서 R는
Figure pct00147
이다.
몇몇 실시양태에서 R1은
Figure pct00148
이다.
몇몇 실시양태에서 R1은 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R1은 C(O)O-tert-부틸이다.
몇몇 실시양태에서 R2a는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R2a는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R2b는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R2b는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 C(O)R9이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 C(O)OR10이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 C(O)NR10aR10b이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 CH2C(O)OR10a이다.
몇몇 실시양태에서 R3은
Figure pct00149
이다.
몇몇 실시양태에서 R3은
Figure pct00150
이다.
몇몇 실시양태에서 R3은
Figure pct00151
이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 C(O)R9이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 C(O)OR10이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 C(O)NR10aR10b이다.
몇몇 실시양태에서 R4는
Figure pct00152
이다.
몇몇 실시양태에서 R4는
Figure pct00153
이다.
몇몇 실시양태에서 R4는
Figure pct00154
이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 C(O)R9이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 C(O)OR10이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 C(O)NR10aR10b이다.
몇몇 실시양태에서 R5는
Figure pct00155
이다.
몇몇 실시양태에서 R5는
Figure pct00156
이다.
몇몇 실시양태에서 R5는
Figure pct00157
이다.
몇몇 실시양태에서 R5는
Figure pct00158
이다.
몇몇 실시양태에서 R6은 NHR11이다.
몇몇 실시양태에서 R6은 CH2NHR12이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 C1-6 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 C1-6 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 C1-6 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서 R8은 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R8은 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서 R8은 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R8은 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R8은 C3-7 사이클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R9는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R9는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R9는
Figure pct00159
이다.
몇몇 실시양태에서 R10은 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R10은 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R10a는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R10a는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R10a는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R10b는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R10b는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R10b는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R11은
Figure pct00160
이다.
몇몇 실시양태에서 R11은
Figure pct00161
이다.
몇몇 실시양태에서 R12는
Figure pct00162
이다.
몇몇 실시양태에서 R12는
Figure pct00163
이다.
몇몇 실시양태에서 R13a는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R13a는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R13a는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R13b는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R13b는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R13b는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R14a는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R14a는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R14a는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R14a는 C(O)O-tert-부틸이다.
몇몇 실시양태에서 R14b는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R14b는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R14b는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 X5는 N이다.
몇몇 실시양태에서 X5는 CR7b이다.
몇몇 실시양태에서 n1은 1이다.
몇몇 실시양태에서 n1은 2이다.
몇몇 실시양태에서 n2는 1이다.
몇몇 실시양태에서 n2는 2이다.
몇몇 실시양태에서 m은 1이다.
몇몇 실시양태에서 m은 2이다.
몇몇 실시양태에서 m은 3이다.
몇몇 실시양태에서 m은 4이다.
몇몇 실시양태에서 m은 5이다.
몇몇 실시양태에서 m은 6이다.
몇몇 실시양태에서 m은 7이다.
예시적인 실시양태는 화학식 (A-XXIV)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드러그, 착물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00164
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, R2a, R2b 및 R3의 비제한적인 예는 본원에서 하기 표 A-1에 정의된다.
표 A-1: 예시적인 화학식 (A-XXIV)의 화합물
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00170
의 화합물은 화학명 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00171
의 화합물은 화학명 6-((3-플루오로-4-((1-이소프로필피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00172
의 화합물은 화학명 6-((3-플루오로-4-((1-tert-부틸피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00173
의 화합물은 화학명 4-((4-3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사미드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00174
의 화합물은 화학명 tert-부틸(2-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00175
의 화합물은 화학명 (2-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00176
의 화합물은 화학명 tert-부틸(S)-(1-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00177
의 화합물은 화학명((S)-2-아미노-1-(4-((4-(3,3-디옥시도--2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-)-3-메틸부탄-1-온을 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00178
의 화합물은 화학명 4-((4-3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-카복사미드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00179
의 화합물은 화학명 1-4-((4-3,3-디옥시도-2H-벤조[1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온을 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00180
의 화합물은 화학명 에틸-2-(4-{[4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-일)아세트산을 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00181
의 화합물은 화학명 6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00182
의 화합물은 화학명 tert-부틸 4-(((5-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00183
의 화합물은 화학명 6-(2-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00184
의 화합물은 화학명 6-(2-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00185
의 화합물은 화학명 5-(4-((1-5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00186
의 화합물은 화학명 6-(4-((1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
Figure pct00187
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00188
의 화합물은 화학명 6-(4-((1-(1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00189
의 화합물은 화학명 tert-부틸 3-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00190
의 화합물은 화학명 6-(4-(아제티딘-3-일메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00191
의 화합물은 화학명 6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00192
의 화합물은 화학명 6-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00193
의 화합물은 화학명 tert-부틸 4-(5-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00194
의 화합물은 화학명 6-(3-플루오로-4-((2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00195
의 화합물은 화학명 6-(4-((2-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00196
의 화합물은 화학명 6-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00197
의 화합물은 화학명 tert-부틸 4-(4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페닐]피페라진-1-카복실레이트를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00198
의 화합물은 화학명 6-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00199
의 화합물은 화학명 6-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00200
의 화합물은 화학명 6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00201
의 화합물은 화학명 5-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐--2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 갖는다.
본 발명의 목적을 위하여, 라세미 화학식, 예를 들면,
Figure pct00202
로 기재된 화합물은
화학식
Figure pct00203
또는
화학식
Figure pct00204
또는
화학식
Figure pct00205
또는
화학식
Figure pct00206
을 갖는 4개의 입체이성질체 중 하나 또는 이의 혼합물, 또는 제2 키랄 중심이 있는 경우, 모든 부분입체 이성질체를 동일하게 잘 의미할 것이다.
본원에 제공된 모든 실시양태에서, 적합한 임의의 치환기의 예는 청구된 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 본 발명의 화합물은 본원에 제공된 임의의 치환기, 또는 치환기의 조합을 함유할 수 있다.
포유동물에 투여된 후, 신체에서 대사작용되어 약리학적 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 것이 또한 당해 분야의 숙련가에게 인식될 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "프로드러그"로 기재될 수 있다. 화학식 (A-I)의 화합물의 모든 프로드러그는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
하기 나타낸 유사한 방법에 의해 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 이해된다. 또한 적절한 출발 구성요소를 사용하고 필요한 경우 합성의 파라미터를 변형하여 하기 구체적으로 예시되지 않은 화학식 (A-I)의 다른 화합물을 하기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 이해된다. 일반적으로, 출발 물질은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), TCI 등과 같은 제조사로부터 입수할 수 있거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 공급원에 따라 합성될 수 있다(문헌[Smith, M.B. and J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5th edition(Wiley, December 2000)] 참조).
A.2 조합 요법
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 개시내용의 화합물은 티로신 키나제 매개된 질환 및 병태의 치료를 위하여 개시내용의 하나 이상의 추가의 화합물과 조합될 수 있다. 개시내용의 화합물은 티로신 키나제 매개된 질환 및 병태를 위하여 개시내용의 하나 이상의 추가의 화합물과 동시에, 순차적으로 또는 분리되어 투여될 수 있다. 본 발명의 추가의 실시양태에서, 개시내용의 화합물은 티로신 키나제 매개된 질환 및 병태의 치료를 위하여 개시내용의 하나 이상의 추가의 화합물 및 부형제와 조합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 개시내용의 화합물은 2형 진성 당뇨병 매개된 질환 및 병태의 치료를 위하여 항당뇨병제와 조합될 수 있다. 상기 제제는 메트포르민, 설포닐우레아, 예를 들면, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 글리타존, 예를 들면, 피오글리타존 및 로시글리타존 및 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 유사체 및 수용체 작용제, 예를 들면, 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 엑세나티드-LAR, CJC 1134, AVE 0010, R-51077, 타스포글루티드, DPP-4 억제제, 예를 들면, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, BI 1356 BS, 멜로글립틴, AMG 222, MP 513, PHX 1149, PSN 9301, R 1579, SYR 472, TA 6666, 데나글립틴 GPR 작용제, 예를 들면, TAK-875, AMG 837 및 관련된 FFAR1 작용제. 조합 요법은 또한 GPR119 작용제, 예를 들면, APD668, APD597, BMS-903452, HD047703, GSK1292263 및 MBX-2982를 포함한다. 개시내용의 화합물은 티로신 매개된 질환 및 병태의 치료를 위하여 동시에, 순차적으로 또는 분리되어 투여될 수 있다.
A.3 본 발명의 화합물의 제조
본 발명은 추가로 개시내용의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 교시의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 상업적으로 이용 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터 본원에 개요가 서술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 유기 분자 및 작용기의 변형 및 조작의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차는 당해 분야의 관련 과학 문헌 또는 표준 참고서로부터 용이하게 수득될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 기재되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 유기 합성 분야의 숙련가는 나타낸 합성 단계의 성질 및 순서가 본원에 기재된 화합물의 형성을 최적화할 목적으로 다양할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에 기재된 공정은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광분석 수단, 예를 들면, 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들면, UV-가시광선), 질량 분석법, 또는 크로마토그래피, 예를 들면, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 기체 크로마토그래피(GC), 겔 투과 크로마토그래피(GPC), 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요 및 적절한 보호기의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들면, 문헌[Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed.(Wiley & Sons, 1991)]에서 찾을 수 있고, 이의 전체 개시내용은 어떠한 목적으로든 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 기재된 반응 또는 공정은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응이 수행되는 온도, 즉, 용매의 빙점 온도 내지 용매의 비등점 온도의 범위일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체, 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 제공된 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 중에 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매는 선택될 수 있다.
A.4 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식
본 발명의 화합물의 제조에서 사용되는 시약은 상업적으로 입수될 수 있거나 문헌에 기재된 표준 절차에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따라, 분류의 화합물은 하기 반응식 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
반응식 A-1
Figure pct00207
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-1)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 벤질 브로마이드와 반응하여 화학식 (A-2)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-2)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 크라운 에테르, 예를 들면, 18-크라운-6, 12-크라운-4 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 메틸렌 브로마이드와 반응하여 화학식 (A-3)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-3)의 화합물은 산, 예를 들면, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 등 중의 산화제, 예를 들면, 과산화수소에 의해, 임의로 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산화된다. 수득된 물질은 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 촉매 상 수소, 예를 들면, 차콜 상 팔라듐, 탄소 상 팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 라니 니켈 등과 반응하여 화학식 (A-4)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-4)의 화합물은 염기, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸 아민, 트리메틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응하여 화학식 (A-5)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-2
Figure pct00208
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-6)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 설포닐 클로라이드, 예를 들면, 메틸설포닐 클로라이드, 톨루엔 설포닐 클로라이드, p-니트로페닐 설포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (A-7)의 화합물을 제공하고, 여기서 G1은 메틸, 톨릴 및 p-니트로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (A-7)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-8)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-9)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-9)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란과 반응하여 화학식 (A-10)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-3
Figure pct00209
화학식 (A-10)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-11)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-12)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-4
Figure pct00210
화학식 (A-12)의 화합물은 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응하여 화학식 (A-13)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-5
Figure pct00211
화학식 (A-13)의 화합물은 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 리튬 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등의 존재하에, 임의로 산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 알데히드와 반응하여 화학식 (A-14)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (A-13)의 화합물은 환원제, 예를 들면,나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 리튬 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등의 존재하에, 임의로 산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 케톤과 반응하여 화학식 (A-14)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-6
Figure pct00212
대안적으로, 화학식 (A-13)의 화합물은 커플링제, 예를 들면, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸 메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트,1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 등의 존재하에, 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-15)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-16)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-7
Figure pct00213
대안적으로, 화학식 (A-13)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-17)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-16)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-8
Figure pct00214
화학식 (A-13)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 이소시아노트리메틸실란과 반응하여 화학식 (A-18)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-9
Figure pct00215
화학식 (A-13)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (A-19)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-20)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-10
Figure pct00216
화학식 (A-13)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (A-21)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-22)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-11
Figure pct00217
화학식 (A-13)의 화합물은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-23)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-24)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-24)의 화합물은 염기, 예를 들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 가수분해되어 화학식 (A-25)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-12
Figure pct00218
화학식 (A-26)의 화합물은 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 디이소프로필아미드, 칼륨 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등의 존재하에, 임의로 -78℃로의 냉각과 함께, 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄과 반응하여 화학식 (A-27)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-27)의 화합물은 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 환원성 수소화물 시약, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 수소화물 등과 반응하여 화학식 (A-28)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-28)의 화합물은 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 수지 결합된 트리페닐포스핀 등의 존재하에, 아조디카복실레이트, 예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트, 디-t-부틸아조디카복실레이트, 디-(4-클로로벤질)아조디카복실레이트 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-13)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-29)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-13
Figure pct00219
화학식 (A-13)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-30)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-31)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-14
Figure pct00220
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-32)의 화합물은 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산염, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 아세토니트릴 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (A-33)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-34)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-34)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란과 반응하여 화학식 (A-35)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-35)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-11)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-36)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-36)의 화합물은 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응한다. 수득된 물질은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-37)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-38)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-15
Figure pct00221
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-39)의 화합물은 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산염, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 아세토니트릴 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (A-40)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-41)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-41)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 설포닐 클로라이드, 예를 들면, 메틸설포닐 클로라이드, 톨루엔 설포닐 클로라이드, p-니트로페닐 설포닐 클로라이드 등과 반응하여 화학식 (A-42)의 화합물을 제공하고, 여기서 G1은 메틸, 톨릴 및 p-니트로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (A-42)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-43)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-44)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-44)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란과 반응하여 화학식 (A-45)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-45)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (A-11)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-46)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-16
Figure pct00222
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-47)의 화합물은 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 염기, 예를 들면, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨 등과 반응하여 화학식 (A-48)의 화합물을 제공한다. 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-48)의 화합물은 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리메틸아민, 2,6-루티딘, 피콜린 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 포스포일 클로라이드와 반응하여 화학식 (A-49)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-17
Figure pct00223
화학식 (A-13)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (A-49)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-50)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-18
Figure pct00224
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-51)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠 등 중에서 화학식 (A-52)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-53)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-53)의 화합물은 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 1,4-디옥산 등 중에서 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 수소화물, 디이소부틸 알루미늄 수소화물 등과 반응하여 화학식 (A-54)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-54)의 화합물은 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 수지 결합된 트리페닐포스핀 등의 존재하에, 아조디카복실레이트, 예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트 또는 디-t-부틸아조디카복실레이트, 디-(4-클로로벤질)아조디카복실레이트 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-55)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-56)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-56)의 화합물은 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응하여 화학식 (A-57)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-57)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-58)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-59)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-19
Figure pct00225
화학식 (A-5)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-60)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-61)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-61)의 화합물은 염기, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸 아민, 트리메틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응하여 화학식 (A-62)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-62)의 화합물은 유기인 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, (R)-(+)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔, [4(R)-(4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일]비스[디페닐포스핀], (S)-(+)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔, [4(S)-(4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일]비스[디페닐포스핀], (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타하이드로-1,1'-비나프틸, [(1R)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타하이드로-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일]비스[디페닐포스핀], (S)-(+)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔, [4(S)-(4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일]비스[디페닐포스핀], (R)-(+)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸, (S)-(-)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 등 중에서, 임의로 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-63)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-64)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-64)의 화합물은 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응하여 화학식 (A-65)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-65)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-66)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-67)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-20
Figure pct00226
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-5)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-68)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-69)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-21
Figure pct00227
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-5)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-70)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-71)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-22
Figure pct00228
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-72)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-73)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-74)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-74)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 아세트산칼륨의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (A-75)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-76)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-76)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-5)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-77)의 화합물을 제공한다. 그 다음, 화학식 (A-77)의 화합물은 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산 등과 반응하여 화학식 (A-78)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-78)의 화합물은 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 등의 존재하에, 임의로 산, 예를 들면, 아세트산, 포름산, 염산 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 알데히드와 반응하여 화학식 (A-79)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (A-78)의 화합물은 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 등의 존재하에, 임의로 산, 예를 들면, 아세트산, 포름산, 염산 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 케톤과 반응하여 화학식 (A-79)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-23
Figure pct00229
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-80)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-81)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-82)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-82)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 아세트산칼륨의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (A-83)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-84)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-84)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-85)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-86)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-24
Figure pct00230
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-87)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-88)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-89)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-89)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 아세트산칼륨의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (A-90)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-91)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-91)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-92)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-93)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-25
Figure pct00231
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-94)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-95)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-96)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-96)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 아세트산칼륨의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (A-97)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-98)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-98)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-99)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-100)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-26
Figure pct00232
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-101)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-102)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-103)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-103)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 아세트산칼륨의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (A-104)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-105)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-105)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-106)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-107)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-27
Figure pct00233
화학식 (A-108)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-109)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-110)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-28
Figure pct00234
화학식 (A-111)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 탄소 상 팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 수소와 반응하여 화학식 (A-112)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-29
Figure pct00235
화학식 (A-113)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-114)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-115)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-30
Figure pct00236
화학식 (A-116)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 탄소 상 팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 수소와 반응하여 화학식 (A-117)의 화합물을 제공한다.
반응식 A-31
Figure pct00237
화학식 (A-118)의 화합물은 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 디이소프로필아미드, 칼륨 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등의 존재하에, 임의로 -78℃로의 냉각과 함께, 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄과 반응하여 화학식 (A-119)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-119)의 화합물은 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 환원성 수소화물 시약, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 수소화물 등과 반응하여 화학식 (A-120)의 화합물을 제공한다. 화학식 (A-120)의 화합물은 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀,수지 결합된 트리페닐포스핀 등의 존재하에, 아조디카복실레이트, 예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트, 디-t-부틸아조디카복실레이트, 디-(4-클로로벤질)아조디카복실레이트 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (A-121)의 화합물과 반응하여 화학식 (A-122)의 화합물을 제공한다.
실시예 A-1: 6-(벤질옥시)벤조[ d ][1,3]옥사티올-2-온
Figure pct00238
6-(하이드록시)벤조[d][1,3]옥사티올-2-온(100 g, 0.6 mol)을 아세토니트릴(1000 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨(165 g, 1.2 mol) 및 벤질 브로마이드(77.8 mL, 0.66 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 무기 침전물을 여과하고, 여과액을 감압하에 150 mL의 부피로 농축하였다. 냉각 후, 침전물을 형성하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(123.3 g, 80%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-2: 6-((벤질옥시)벤조[ d ][1,3]옥사티올
Figure pct00239
디브로모메탄(235 mL) 및 물(16 mL) 중의 6-(벤질옥시)벤조[d][1,3]옥사티올-2-온(78.2 g, 0.3 mol) 용액에 탄산칼륨(125.5 g, 0.9 mol) 18-크라운-6(2.0 g, 7.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 무기 침전물을 형성하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여 오일을 디클로로메탄(400 mL)으로 처리하고, 유기층을 분리하고, 염수(2 × 100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔여 오일을 드라이 아이스-아세톤 조(bath) 중에 냉각하면서 건조 디에틸 에테르(200 mL)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 차가운 디에틸 에테르(100 mL)로 세척하여 건조하에 표제 화합물(62.5 g, 85%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-3: 6-(벤질옥시)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00240
과산화수소(125 mL, 30% 물) 용액을 아세트산(625 mL) 중의 6-((벤질옥시)벤조[d][1,3]옥사티올(62.5 g, 0.26 mol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(625 mL)로 켄칭하여 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 물(2 × 100 mL)로 세척하고 건조하여 6-(벤질옥시)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드(61.7 g, 87%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-4: 6-하이드록시-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00241
테트라하이드로푸란(816 mL) 중의 6-(벤질옥시)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드(68 g, 0.25 mol) 68 g(0,25 mol) 용액에 10% Pd/C(6.8 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소하에 주위 압력 및 온도에서 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔여 오일을 디에틸 에테르(100 mL)로 분쇄하고, 건조시켜 6-하이드록시-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드(39.3 g, 86%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-5: 3,3-디옥시도- 2H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00242
피리딘(392 mL) 중의 6-하이드록시-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드(39.2 g, 0.21 mol) 용액에 0℃에서 트리플산 무수물(39 mL, 0,23 mol)을 천천히 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 40분 동안 0℃에서, 그리고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여 오일을 에틸 아세테이트(400 mL) 중에서 교반하여 현탁액을 형성하고, 이를 수용액 시트르산(100 mL, 10%) 후, 염수(100 mL) 및 물(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 디에틸 에테르(100 mL)로 세척하고, 용액을 진공하에 감소시켜 오일을 수득하고, 이를 디클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.8 g, 85%)을 백색 분말로서 수득하였다: 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.6, 2.08 Hz, 1H), 5.54(s, 2H).
실시예 A-6: tert -부틸-4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00243
디메틸설폭사이드(800 mL) 중의 tert-부틸-4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(80.0 g, 0.27 mol), 4-브로모-2-플루오로페놀(62.5 g, 0.33 mol) 및 탄산칼륨(75.4 g, 0.55 mol)을 함유하는 현탁액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피에 의해 증명된 반응의 완료 후, 디메틸설폭사이드를 감압하에 증류시켰다. 잔여 오일을 물(800 mL)로 켄칭하고, 수득된 침전물을 여과하고 iso-프로판올로부터 재결정화하여 tert-부틸-4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(88.0 g, 83.1%)을 백색 결정 분말로서 수득하였다: 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50(dd, J = 10.85, 2.3Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 7.15(m, 1H), 3.96(d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.90(d, J = 6.4Hz, 2H), 2.66-2.79(m, 2H), 1.89-1.98(m, 1H), 1.72(d, J = 10.9Hz, 2H), 1.39(s, 9H), 1.09-1.23(m, 2H).
실시예 A-7: tert -부틸-4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00244
아세토니트릴(1000 mL) 중의 tert-부틸-4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(60.0 g, 0.15 mol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란(51.0 g, 0.2 mol)의 혼합물에 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2(5.63 g, 8 mmol) 및 아세트산칼륨(45.5 g, 0.46 mol)을 가하고, 용액을 아르곤하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1000 mL)로 희석하고, 염수(1000 mL)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 증발 후 잔여물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(10:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50.0 g, 74.3%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31(m, 1H), 7.15(m, 1H), 3.91-4.02(m, 4 H), 2.66-2.80(m, 2H), 1.89-2.02(m, 1H), 1.73(d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.39(s, 9H), 1.27(s, 12H), 1.07-1.22(m, 2H).
실시예 A-8: tert -부틸-4-((4-(3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00245
물-디옥산 혼합물(1000 mL, 1:1) 중의 tert-부틸-4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)페녹시]메틸)피페리딘-1-카복실레이트(36.1 g, 83 mmol), 3.3-디옥시도-1,3-벤즈옥시티올-6-일 트리플루오로메탄 설포네이트(26.5 g, 83 mmol), 탄산칼륨(69.0 g, 0.5 mmol) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(3.1 g, 4 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 정제를 수행하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 디옥산(200 mL) 중에 용해시키고, 레와티트(Lewatit)® 모노플러스(MonoPlus) SP 112 산성 수지(5.0 g)와 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물(28.4 g, 71.5%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 12.9, 1.9 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28(t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 3.94-4.02(m, 4H), 2.67-2.85(m,2H), 1.93(m, 1H), 1.74(d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.40(s, 9H), 1.11-1.24(m, 2H).
실시예 A-9: 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00246
디옥산(350 mL) 중의 tert-부틸-4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(24.0 g, 50 mmol) 용액에 디옥산 중의 염산 용액(4M) 50 mL를 가하고, 수득된 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 침전물을 형성하고, 이를 여과하여 건조하에 표제 화합물(19.5g, 93.7%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01(br s, 1 H), 8.69(br s, 1H), 7.90(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.62(s, 1H), 7.59(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.02(d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.29(d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.90(m, 2H), 2.11(br. s, 1H), 1.92(d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.57(m, 2H).
실시예 A-10: 6-((3-플루오로-4-((1-이소프로필피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00247
아세톤(20 mL) 중의 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(200 mg, 0.48 mmol) 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(307 mg, 1.44 mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔여 오일을 K2CO3의 10% 수용액(30 mL)으로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조하고, 구배 CH2Cl2:MeOH:25% 수성 NH4OH 혼합물(600:10:1-400:10:1-30:10:1-200:10:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.74(m, 1H), 7.53-7.65(m, 3H), 7.27(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 3.96(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.6-2.87(m, 3H), 2.03-2.18(m, 2H), 1.67-1.81(m, 3H), 1.2-1.36(m, 2H), 0.96(d, J = 6.4Hz, 6H).
실시예 A-11: 1- tert -부틸피페리딘-4-카브알데히드
Figure pct00248
테트라하이드로푸란(72 mL) 중의 디이소프로필아민(19.65 g, 194.2 mmol) 용액에 -15℃에서 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 9.36 mL, 23.4 mmol)을 가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중의 2M, 11.7 mL, 23.4 mmol)을 -75℃에서 가하고, 수득된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 1-tert-부틸피페리딘-4-온(3.0 g, 19.3 mmol) 용액을 -75℃에서 가하고, 수득된 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가열되도록 둔 다음, 밤새 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 가하고, 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 물(100 mL)을 가하고, 수득된 혼합물을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔여 오일을 EtOAc(120 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔(24 g)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.64(s, 1H), 2,92-3.02(m, 2H), 2.16-2.27(m, 2H), 1.87-1.96(m, 2H), 1.61-1.82(m, 3H), 1.07(s, 9H).
실시예 A-12: (1- tert -부틸피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00249
메탄올(50 mL) 중의 1-tert-부틸피페리딘-4-카브알데히드(2.1 g, 12.4 mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.5 g, 12.4 mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 탄산칼륨의 10% 수용액(50 mL)으로 처리하고, 수득된 현탁액을 디클로로메탄(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.03-3.12(m, 2H), 2.02-2.15(m, 2H), 1.57-1.83(m, 3H), 1.41-1.56(m, 1H), 1.21-1.35(m, 2H), 1.03-1.18(m, 11H).
실시예 A-13: 6-((3-플루오로-4-((1- tert -부틸피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00250
테트라하이드로푸란(9 mL) 중의 (1-tert-부틸피페리딘-4-일)메탄올(150 mg, 0.88 mmol), 4-(3,3-디옥시도-1,3-벤족사티올-6-일)-2-플루오로페놀(171 mg, 0.613 mmol) 및 트리페닐포스핀(459 mg, 1.75 mmol) 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(354 mg, 1.75 mmol)를 0℃에서 적가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 물(40 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수산화칼륨의 1M 수용액(30 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 CH2Cl2:MeOH:25% NH4OH 혼합물(20:1:0.1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 분취 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(34.4 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.74(m, 1H), 7.52-7.64(m, 3H), 7.19-7.32(m, 1H), 5.43(s, 2H), 3.92-4.19(m, 1H), 2.92-3.12(m, 1H), 2.57-2.8(m, 2H), 1.44-2.16(m, 6H), 0.91-1.33(m, 10H) LCMS 체류 시간 5.3분, [M+1]+ 434
실시예 A-14: 4-((4-3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)- N , N -디메틸피페리딘-1-카복사미드
Figure pct00251
아세토니트릴(50.0 mL) 중의 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(0.25 g, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 g, 1.5 mmol) 용액에 0℃에서 디메틸카바믹 클로라이드(750 mg, 7.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 염산의 0.1N 수용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물(0.23 g, 85.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72(dd, J = 12.9, 1.84 Hz, 1H), 7.62(s, 1 H), 7.58(dd, J = 8.1, 1.59 Hz, 2H), 7.29(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 3.99(d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.56(d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.72(m, 8H), 1.96(s, 1H), 1.75(d, J = 11.3, 2H), 1.27(m, 2H).
실시예 A-15: 1-4-((4-3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온
Figure pct00252
아세토니트릴(10 mL) 중의 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(0.25 g, 0.6 mmol) 및 피발산(72 mg, 0.7 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(0.18 mg, 1.8 mmol) 후, N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로-포스페이트(HBTU, 265 mg, 0.7 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(156 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.74(dd, J = 12.84 Hz, J = 2.1 Hz 1H), 7.62(s, 1 H), 7.58(m, 2 H), 7.29(t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.30(d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.00(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82(d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.08(s, 1H), 1.80(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.2(m, 12H).
실시예 A-16: tert -부틸(2-(4-((4-(3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트
Figure pct00253
아세토니트릴(10 mL) 중의 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(0.25 g, 0.6 mmol) 및 N-(tert-부톡시카보닐)글리신(0.12 g, 0.7 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(0.182 g, 1.8 mmol) 후, N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 0.3 g, 0.8 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 아세토니트릴을 감압하에 제거하고, 잔여물을 물(20 mL)로 처리하였다. 고체 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(0.3 g, 93.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-17: (2-(4-((4-(3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00254
디옥산(15 mL) 중의 tert-부틸(2-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트(1.2 g, 2.3 mmol) 용액을 디옥산(3 mL) 중의 4M 염산으로 처리하고, 7℃에서 24시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 물 중의 탄산칼륨 1M 용액 30 mL 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여 건조하에 표제 화합물(0.17g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71(dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.58(dd, J = 8.25, 7.28(t, J = 8.80 Hz, 2H), 5.43(s, 2H), 1.14(m, 2H), 4.40(d, J = 12.35 Hz, 1H), 3.99(d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.76(d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.32(m, 3H), 2.97(t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.62(t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.06(s, 1H), 1.78(d, J = 12.1 Hz 2H), 1.56(s, 2 H), 1.28 Hz, 2H).
실시예 A-18: tert -부틸( S )-(1-(4-((4-(3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
Figure pct00255
6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(0.23 g, 0.57 mmol), N-(tert-부톡시카보닐)-L-발린(0.12 g, 0.57 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.147 g, 1.14 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCl, 1.11 g, 0.57 mmol) 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 증발시키고, 물(50 mL)을 가하였다. 생성물을 디클로로메탄(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이에 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 생성물(0.2 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-19: (( S )-2-아미노-1-(4-((4-(3,3-디옥시도--2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-)-3-메틸부탄-1-온
Figure pct00256
메틸렌 클로라이드(20 mL) 중의 tert-부틸(S)-(1-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(0.2 g, 0.35 mmol) 용액을 디옥산 중의 HCl 4M 용액(4 mL, 1.0 mmol)으로 처리하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 에테르로 세척하여 건조하에 표제 화합물(0.15 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10(bs, 3H), 7.89(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72(d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.64-7.55(m, 3H), 7.33-7.26(m, 1H), 5.43(s, 2H), 4.46(t, J = 14.3 Hz, 1H), 4.34-4.21(m, 1H), 4.05-3.97(m, 3H), 3.12(t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.73(t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.19-2.00(m, 2H), 1.94-1.80(m, 2H), 1.40-1.14(m, 2H), 1.00(m, 3H), 0.91(m, 3H).
실시예 A- 20: 4 -((4-3,3- 디옥시도 -2 H - 벤조[ d ][1,3]옥사티올 -6-일)-2- 플루오로페니옥시 )메틸)-피페리딘-1-카복사미드
Figure pct00257
아세토니트릴(50.0 mL) 중의 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(0.25 g, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 g, 1.5 mmol) 용액에 0℃에서 이소시아네이토(트리메틸)실란(0.08 g, 7.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 순차적으로 0.1N 수성 염산(20 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(0.18 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.73(s, 1 H), 7.62(m, 1 H), 7.28(t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.88(s, 2 H), 5.43(s, 2 H), 3.99(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95(s, 2H), 2.68(t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.96(m, 1 H), 1.70(d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.18(m, 2 H).
실시예 A- 21: 1 -4-((4-3,3- 디옥시도 -2 H - 벤조[ d ][1,3]옥사티올 -6-일)-2- 플루오로페니옥시 )메틸)-피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온
Figure pct00258
아세토니트릴(10 mL) 중의 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(0.25 g, 0.6 mmol) 및 2-메틸프로판산(0.062 g, 0.7 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(0.182 g, 1.8 mmol)을 가하였다. 수득된 용액에 N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU, 300 mg, 0.8 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 형성된 침전물을 여과하여 건조하에 표제 화합물(0.108 g, 40%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 12.9, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59(m, 3H), 4.42(d, J = 13.2, 1H), 4.00(m, 3H), 3.05(t, J = 11.9, 1H), 2.88(q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.5(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.82(m, 2H), 7.30(t, J = 8.7, 1H), 1.20(m, 2H), 0.98(d, J = 5.9 Hz, 6H).
실시예 A-22: 에틸-2-(4-((-(3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니-옥시)메틸)-피페리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00259
디클로로메탄(30 mL) 중의 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(1000 mg, 2.4 mmol) 및 에틸 옥소아세테이트(271 mg, 2.6 mmol) 및 트리에틸아민(269 mg, 2.6 mmol) 용액에 주위 온도에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(768 mg, 3.6 mmol)를 소분하여 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 완료 후, 물(3 × 10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 증발 후, 오일 잔여물을 아세토니트릴(5 mL)로 분쇄하여 표제 화합물(716 mg, 65%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71(d, J = 12.8 Hz, 1H, 5.43(s, 2H), 1.19(t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.54-7.63(m, 3H), 7.27(t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19(s, 2H), 1.27-1.41(m, 2H), 2.86(d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.18(t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.67-1.83(m, 3H).
실시예 A-23: 2-(4-((4-(3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-일)아세트산
Figure pct00260
에탄올(2 mL) 중의 에틸-2-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-일)아세테이트(0.5 g, 1.1 mmol) 현탁액에 물(0.5 mL) 중의 수산화칼륨(73 mg, 1.3 mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 1N 염산 용액에 의해 pH 5로 산성화하였다. 그 다음, 용액을 여과하여 침전물을 제거하고, 물(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(440 mg, 93%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H -NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.55-7.63(m, 3H), 7.29(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.00(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21(s, 2H), 1.43-1.58(m, 2H), 3.19(d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.57(t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.76-1.98(m, 3H).
실시예 A-24: 6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00261
아세토니트릴(50 mL) 중의 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(0.23 g, 0.57 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(0.086 g, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민(0.23 g, 2.3 mmol) 용액을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 두고, 여과하여 침전물을 제거하였다. 그 결과, 여과액을 물 및 헥산으로 세척한 다음, 디클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(0.2 g, 74%)을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24(s, 2H), 7.89(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71(d, J = 12.5Hz, 1H), 7.64-7.55(m, 3H), 7.29(t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.67(d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.01(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89(t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.46-2.39(m, 2H), 2.10(bs, 1H), 1.84(d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.30-1.19(m, 2H), 1.13(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 A-25: tert -부틸 4-(((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00262
테트라하이드로푸란(200 mL) 중의 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(18.37 g, 0.085 mol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘(15.0 g, 0.077 mol) 혼합물에 미네랄 오일 중의 수소화나트륨(3.07g, 0.128 mol) 현탁액(60%)을 가하고, 수득된 혼합물을 아르곤하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 에탄올(15 mL)을 반응 혼합물에 천천히 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 증발 후 잔여물에 부피 5:1의 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 tert-부틸 4-(((5-브로모 -피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 15.13g(52.4%)을 백색 분말로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-26: tert -부틸 4-(((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00263
아세토니트릴(300 mL) 중의 tert-부틸 4-(((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(11.0 g, 0.03 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란(7.5 g. 0.03 mol) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(1.0 g, 1.3 mmol) 및 아세트산칼륨(8.7g, 0.09 mol) 혼합물을 아르곤하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 증발 후 잔여물에 부피 8:1의 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(4.5g, 36.4%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.81(s, 2H), 1.27(m, 2H), 4.26(s, J = 6.7 Hz, 2H), 4.14(m, 2H), 2.74(t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.02(m, 1H), 1.84(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.46(s, 9H), 1.35(s, 12H).
실시예 A-27: tert -부틸 4-(((5-(3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00264
부피 1:1의 물-디옥산 혼합물(50 mL) 중의 tert-부틸 4-(((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)옥시}메틸)피페리딘-1-카복실레이트(2.77 g, 6.7 mmol), 3.3-디옥시도-1,3-벤즈옥시티올-6-일 트리플루오로메탄 설포네이트(1.57 g, 4.9 mmol), 탄산칼륨(4.0 g, 29.4 mmol) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(0.36 g, 0.5 mmol) 혼합물을 아르곤하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 물질을 디옥산(30 mL) 중에 용해시키고, 레와티트® 모노플러스 SP-112 수지(0.5 g)와 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 용매를 증류시켜 표제 화합물(1.66 g, 73.4%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02(s, 2H), 7.97(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(d, J = 8.16 Hz, 1H), 5.45(s, 2H), 4.24(d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.97(d, J = 11.8, Hz, 2H), 2.74(m, 2 H), 1.98(m, 1 H), 1.98(m, 1H), 1.72(m, J = 12.4 Hz, 2H), 1.17(m, 2H) 1.40(s, 9H).
실시예 A-28: 6-(2-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-5-일)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00265
디옥산(30 mL) 중의 tert-부틸 4-(((5-(3,3-디옥시도-1,3-벤족사티올-6-일)-피리미딘-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.66 g, 3.6 mmol) 용액을 디옥산(5 mL) 중의 염산 용액(4M)으로 처리하고, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하여 표제 화합물(1.3 g, 91%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11(br. s, 1H), 9.03(s, 2H), 8.76(br. s, 1H), 7.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.66(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 4.27(d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.29(d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.90(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.89(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.55(m, 2H).
실시예 A-29: 6-(2-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00266
아세토니트릴(20 mL) 중의 6-(2-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(0.6 g, 1.5 mmol) 및 2,5-디클로로피리미딘(0.22 g, 0.63 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(0.6 g, 2 mmol)을 가하고, 수득된 혼합물 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 화합물을 감압하에 제거하고, 잔여물을 물(20 mL)로 분쇄하여 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 에테르(10 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(0.24 g, 33.8%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74(s, 2H), 8.24(s, 2H), 7.80(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.27(s, 2H), 1.39(m, 2H), 5.12(s, 2H), 4.79(d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.33(d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.95(t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.22(m, 1H), 1.98(d, J = 11.6 Hz, 2H).
실시예 A-30: 5-하이드록시벤조[ d ][1,3]옥사티올-2-온
Figure pct00267
2N 수성 염산(200 mL) 중의 티오우레아(30 g, 0.39 mol) 용액에 빙초산(28.4 g, 0.26 mol) 중의 퀴닌(28.4 g, 0.26 mol) 용액을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이러한 시간 동안 결정질 티오우로늄 염의 덩어리가 침전되었다. 스팀 조(steam bath)에서 가열 후, 염을 재용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열한 다음, 결정화가 완료될 때까지 얼음 조(ice bath)에서 냉각시켰다. 고체 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(55 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-31: 5-벤질옥시벤조[ d ][1,3]옥사티올-2-온
Figure pct00268
아세토니트릴(100 mL) 중의 5-하이드록시벤조[d][1,3]옥사티올-2-온(10 g, 0.06 mol) 용액을 탄산칼륨(16.5 g, 0.12 mol) 및 벤질 브로마이드(7.8 mL, 0.07 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 용액을 여과하여 무기 염을 제거하고, 여과액을 감압하에 150 mL의 부피로 농축하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 생성물(11.8 g, 77%)을 백색 분말로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-32: 5-벤질옥시벤조[ d ][1,3]옥사티올
Figure pct00269
디브로모메탄(100 mL) 및 물(4 mL) 중의 5-벤질옥시벤조[d][1,3]옥사티올-2-온(11.8 g, 0,046 mol), 탄산칼륨(11.8 g, 0.046 mol) 및 18-크라운-6(0.2 g, 0.8 mmol) 혼합물을 환류하에 아르곤하에 48시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 무기 염을 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 증발 후 잔여물을 디클로로메탄(150 mL)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염수(2 × 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 증발 후 잔여물을 드라이 아이스-아세톤 조 중에서 냉각하면서 건조 에테르(50 mL)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 차가운 무수 에테르(20 mL)로 필터 위에서 세척하여 표제 화합물(9.0 g, 81.5%)을 백색 분말로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-33: 5-벤질옥시벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00270
아세트산(100 mL) 중의 5-벤질옥시벤조[d][1,3]옥사티올(9 g, 0.037 mol) 용액에 과산화수소(30% 물 용액 25 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물(2 × 30 mL)로 세척하여 공기 중에 건조하에 5-(벤질옥시)-1,3-벤족사티올 3,3-디옥사이드 6.2 g(63%)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-34: 5-하이드록시-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00271
10% 미네랄 오일 중의 5-벤질옥시벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드(5.0 g, 0.018 mol) 및 차콜 상 팔라듐(Pd/C, 0.7 g) 혼합물에 테트라하이드로푸란(70 mL)을 가하고, 수소하에 주위 압력 및 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 증발 후 잔여물을 에테르(30 mL)로 세척하여 표제 화합물(3.01 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-35: 3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-5-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00272
피리딘(30 mL) 중의 5-하이드록시-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드(3.01g, 0.016 mol) 용액을 0℃에서 트리플산 무수물(5.2 g, 0.019 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 0℃에서, 그리고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 용액을 농축하여 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(70 mL)로 처리하였다. 현탁액을 시트르산의 10% 수용액(70 mL) 후, 염수(50 mL) 및 물(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 증발 후 잔여물에 디클로로메탄 용리의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 생성물(3.4 g, 66%)을 백색 분말로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-36: (1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00273
아세토니트릴(1000 mL) 중의 (피페리딘-4-일)메탄올(124.6 g, 1.08 mol), 2,5-디클로로피리미딘(161.2 g, 1.08 mol) 및 트리에틸아민(438 g, 4.3 mol)을 함유하는 용액을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 여과하였다. 고체를 에테르(300 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(203.2 g, 82.4%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36(s, 2H), 4.58(d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.47(t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.26(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87(td, J = 12.7, 2.2 Hz, 2H), 1.67(m, 3H), 1.05(m, 2 H).
실시예 A-37: (1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00274
디클로로메탄(1500 mL) 중의 (1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(203 g, 0.89 mol) 및 트리에틸아민(180.4g, 1.78 mol) 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(112.3 g, 0.98 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 순차적으로 0.1N 염산(500 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기층을 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 표제 생성물(120.1 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 2H), 4.76(d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.10(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02(s, 3H), 2.90(td, J = 12.9, 2.52 Hz, 2H), 2.06(m, 1H), 1.84(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.30(m, 2H).
실시예 A-38: 2-(4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸]피페리딘-1-일)-5-클로로 피리미딘
Figure pct00275
디메틸설폭사이드(2.5 L) 중의 (1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(244.3 g, 0.8 mol), 4-브로모-2-플루오로페놀(206.0 g, 1.07 mol) 및 탄산칼륨(331.0 g, 2.4 mol) 현탁액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 디메틸설폭사이드를 감압하에 제거하고, 수득된 잔여물을 물(2.0 L)로 처리하였다. 고체가 침전되었고, 이를 여과하고, 이소프로판올(1.5 L)로부터 재결정화하여 표제 생성물(246.1 g, 77%)을 백색 결정질 분말로서 수득하였다: 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 2H), 7.24(dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18(dt, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.83(t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77(d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.87(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94(td, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 2.14(m, 1H), 1.93(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.34(qd, J = 12.5, 4.28 Hz, 2H).
실시예 A-39: 5-클로로-2-(4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸}피페리딘-1-일)피리미딘
Figure pct00276
아세토니트릴(2.5 L) 중의 2-(4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘(246.0 g, 0.6 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란(187.0 g, 0.746 mol), 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(22.5 g, 0.05 mol) 및 아세트산칼륨(241.0 g, 2.45mol) 혼합물을 아르곤하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(2.0 L)로 희석하고, 염수(1.0 L)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 부피 10:1의 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(234.8 g, 85.4%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(s, 2H), 7.42(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31(d, J = 11.74, 1.85 Hz, 1H), 1.27(s, 12H), 7.15(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61(d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.96(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94(t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.06(m, 1H), 1.82(d, J = 13.5 Hz, 2H).
실시예 A-40: 5-(4-((1-5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00277
(1:1) 물-디옥산 혼합물(34 mL) 중의 5-클로로-2-(4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸}피페리딘-1-일)피리미딘(1.0 g, 3.1 mmol), 3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-5-일 트리플루오로메탄설포네이트(1.4 g, 3.1 mmol), 탄산칼륨(1.28 g, 9.3 mmol) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(0.15 g, 0.2 mmol) 혼합물을 아르곤하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 이 물질을 디옥산(20 mL) 중에 용해시키고, 레와티트® 모노플러스 SP-112 수지(0.5 g)와 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 증발시켜 표제 생성물(0.15 g, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39(s, 1 H), 1.27(m, 2H), 7.98(dd, J = 8.8, 1.84, 1H), 7.65(dd, J = 12.8, 2.0, 1H), 7.36(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22(t, J = 8.9, 1H), 5.44(s, 2 H), 4.62(d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.99(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97(t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.12(m, 1H), 1.84(d, J = 13.1 Hz, 2H).
실시예 A-41: 6-(4-((1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00278
아세토니트릴(20 mL) 중의 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(500 mg, 1.2 mmol), 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(217 mg, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민(390 mg, 3.0 mmol) 현탁액을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔여물을 물(20 mL)로 분쇄하였다. 고체 침전물을 여과하고, MeOH의 차가운 메탄올(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물(540 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-42: 6-(4-((1-(1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00279
THF(150 mL) 중의 6-(4-((1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드(500 mg, 1.0 mmol) 및 10% 차콜 상 팔라듐(Pd/C, 11 mg) 혼합물을 수소하에 주위 온도 및 압력에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 메탄올(50 mL)로 분쇄하여 침전물을 형성하였다. 이 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(396 mg, 85%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(s, 2H), 7.89(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 7.72(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.55-7.64(m, 3H), 1.18-1.34(m, 2H), 7.29(t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.90(d, J = 13.2 Hz, 2H) 2.11-2.24(m, 1H), 3.01(t, J = 13.2 Hz, 2H), 4.02(d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.71(d, J = 13.2 Hz, 2H).
실시예 A-43: tert -부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00280
0℃에서 디클로로메탄(50.0 mL) 중의 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(5.0 g, 26.7 mmol) 및 트리에틸아민(7.4 mL, 53.4 mmol)을 함유하는 교반 중인 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.3 mL, 29.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 순차적으로 0.1N 염산(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물(6.6 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.34(d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.86-3.96(m, 2H), 3.57-3.67(m, 2H), 3.21(s, 1H), 2.84-2.96(m, 1H), 1.38(s, 9H).
실시예 A-44: tert -부틸 3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00281
디메틸설폭사이드(100 mL) 중의 tert-부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(6.6 g, 24.9 mmol), 4-브로모-2-플루오로페놀(5.7 g, 29.9 mmol) 및 탄산칼륨(6.9 g, 49.8 mmol) 현탁액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 디메틸설폭사이드를 진공하에 제거하고, 잔여물을 물(100 mL)로 분쇄하였다. 고체 침전물을 형성하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(7.9 g, 88%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17(t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18(d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.87-4.03(m, 2H), 3.61-3.75(m, 2H), 2.89-3.02(m, 1H), 1.38(s, 9H).
실시예 A-45: tert -부틸 3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00282
아세토니트릴(100 mL) 중의 tert-부틸 3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(7.9 g, 21.9 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란(6.7 g, 26.3 mmol), (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(0.64 g, 0.85 mmol) 및 아세트산칼륨 혼합물을 아르곤하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(8.9 g, 100%)을 백색 분말로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19(t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.20(d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88-4.03(m, 2H), 3.59-3.76(m, 2H), 2.90-3.04(m, 1H), 1.37(s, 9H), 1.15(s, 12H).
실시예 A-46: tert -부틸 3-((4-(3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00283
1:1 물-디옥산 혼합물(260 mL) 중의 tert-부틸 3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(8.9 g, 21.9 mmol), 3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-5-일 트리플루오로메탄설포네이트(6.95 g, 21.9 mmol), 탄산칼륨(18.1 g, 131.4 mmol) 및 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(0.8 g, 1.1 mmol)를 함유하는 용액을 아르곤하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다. 이 물질을 디옥산(50 mL) 중에 용해시키고, 레와티트® 모노플러스 SP-112 수지(1.2 g)와 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(2.6 g, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.56-7.64(m, 3H), 7.31(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.26(d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88-4.05(m, 2H), 3.62-3.78(m, 2H), 2.92-3.06(m, 1H), 1.38(s, 9H).
실시예 A-47: 6-(4-(아제티딘-3-일메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00284
디옥산(15 mL) 중의 tert-부틸 3-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(1.2 g, 2.3 mmol) 용액을 디옥산(3 mL) 중의 4M 염산 용액으로 처리하고, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 고체를 형성하고, 이를 여과하여 표제 화합물(1.0 g, 97%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(br.s, 2H), 7.90(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.56-7.68(m, 3H), 7.33(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.33(d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.01-4.12(m, 2H), 3.80-3.91(m, 2H), 3.19-3.30(m, 1H).
실시예 A-48: 6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00285
아세토니트릴(10 mL) 중의 6-(4-(아제티딘-3-일메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(200 mg, 0.52 mmol) 및 2,5-디클로로피리미딘(93 mg, 0.63 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(209 mg, 2.08 mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 물(20 mL)로 분쇄하였다. 고체 침전물을 여과하고, 메탄올(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(63 mg, 26%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41(s, 2H).3.12-3.25(m, 1H), 7.89(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.54-7.66(m, 3H), 7.33(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.36(d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.15-4.26(m, 2H), 3.86-3.99(m, 2H).
실시예 A-49: 3-이소프로필-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00286
톨루엔(40 mL) 중의 N-하이드록시이소부티르아미딘(7 g, 48 mmol), 트리클로로아세트산무수물(42 g, 137 mmol) 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응을 물(200 mL)로 켄칭하고, 수득된 혼합물을 디클로로메탄(2 × 150 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(15.7 g, 100%)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-50: 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-올
Figure pct00287
에탄올(300 mL) 중의 3-이소프로필-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(50 g, 219 mmol) 및 수산화칼륨(24.0 g, 428 mmol) 용액을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축하고, 물(500 mL)로 희석하고, pH 값을 33% 염산으로 5로 조절하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 × 300 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합물(250 mL, 부피 1:10)로부터 재결정화하여 표제 화합물(24.0 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(br.s, 1H), 2.76-2.90(m, 1H), 1.18(d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 A-51: 5-클로로-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00288
피리딘(10 mL) 중의 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-올(300 mg, 2.23 mmol), 포스포릴 클로라이드(1.02 g, 6.71 mmol) 용액을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응을 물(50 mL)로 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 표제 화합물(103 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.27(d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.05-3.19(m, 1H).
실시예 A-52: 6-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제티딘-3-일)메톡시) 페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00289
아세토니트릴(10 mL) 중의 6-(4-(아제티딘-3-일메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(300 mg, 0.78 mmol) 및 5-클로로-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸(171 mg, 1.17 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(157 mg, 1.56 mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 물(20 mL)로 분쇄하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 메탄올(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(28 mg, 8%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18(d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.77-2.87(m, 1H), 3.21-3.30(m, 1H), 3.99-4.07(m, 2H), 3.27-4.34(m, 2H), 4.35(d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 7.32(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56-7.65(m, 3H), 7.73(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.9 Hz, 1H)
실시예 A-53: 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00290
톨루엔(500 mL) 중의 에틸 클로로아세테이트(50.0 g, 0.409 mol) 및 에틸 포르메이트(30.3 g, 0.409 mol) 용액에 0℃에서 나트륨 에톡사이드(33.0 g, 0.49 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250 mL)로 켄칭하고, 에테르(2 × 250 mL)로 추출하였다. 수성층을 0℃로 냉각하고, 5N 염산 용액에 의해 pH 4로 산성화하였다. 그 다음, 수성층을 에테르(3 × 300 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(20.0 g, 19%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.21(t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.14(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.94(s, 1H), 11.74(br.s, 1H).
실시예 A-54: tert -부틸 4-(5-(에톡시카보닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00291
톨루엔(40 mL) 중의 tert-부틸 4-(아미노카보노티오일)피페리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 8.2 mmol) 및 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트(2.5 g, 16.4 mmol) 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트(200 mL, 부피 1:1)로 분할하였다. 유기물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 증발 후 오일 잔여물에 부피 3:7 혼합물의 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(2.0g, 72%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.28(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40(s, 9H), 1.49-1.62(m, 2H), 2.03(d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.80-2.99(m, 2H), 3.21-3.30(m, 1H), 4.00(d, J = 13.2 Hz, 2H), 8.33(s, 1H).
실시예 A-55: tert -부틸 4-(5-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00292
테트라하이드로푸란(30 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(에톡시카보닐)-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.70 g; 6.58 mmol) 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(7.60 mL, 7.60 mmol) 중의 리튬 알루미늄 수소화물의 1M 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 물(0.76 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 10분 동안 교반 후, 수산화나트륨 수용액(5 N, 0.38 mL)의 용액을 가하고, 다시 추가 10분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(0.8 g, 46%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51(s, 1H), 5.46(t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.62(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99(d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.09-3.20(m, 1H), 2.79-2.99(m, 2H), 1.45-1.58(m, 2H), 1.99(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.40(s, 9H).
실시예 A-56: tert -부틸 4-(5-((4-(3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로 페녹시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00293
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(233 mg, 0.78 mmol), 4-(3,3-디옥시도-1,3-벤족사티올-6-일)-2-플루오로페놀(219 mg, 0.78 mmol), 트리페닐포스핀(225 mg, 0.85 mmol) 용액에 0℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(174 mg, 0.85 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물(40 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 1M 수용액 수산화칼륨(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 클로로포름-테트라하이드로푸란의 부피 10:1 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(410 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90(d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40(s, 9H), 7.83(s, 1H), 7.74(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.56-7.67(m, 3H), 7.44(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 5.43(s, 2H), 3.99(d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.14-3.24(m, 1H), 2.79-2.98(m, 2H), 2.01(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.47-1.61(m, 2H).
실시예 A- 57: 6 -(3- 플루오로 -4-((2-피페리딘-4-일)티아졸-5-일) 메톡시 )페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00294
디옥산(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로 페녹시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.41 g, 0.73 mmol) 용액을 디옥산(1 mL) 중의 염산 4M 용액으로 처리하고, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(0.26 g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07(br s, 1H), 8.89(brs, 1H), 7.90(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.74(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.56-7.65(m, 3H), 7.56-7.65(m, 3H), 7.45(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 5.44(s, 2H), 3.27-3.40(m, 3H), 2.94-3.07(m, 2H), 2.18(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.85-1.99(m, 2H).
실시예 A- 58: 6 -(4-((2-(1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00295
아세토니트릴(10 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-((2-피페리딘-4-일)티아졸-5-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(130 mg, 0.26 mmol) 및 2,5-디클로로피리미딘(43 mg, 0.29 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(66 mg, 0.65 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 고체를 수득하고, 이를 에테르(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(96 mg, 64%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41(s, 1H), 7.89(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.73(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.55-7.65(m, 3H), 7.44(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 5.44(s, 2H), 4.63(d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.27-3.41(m, 1H), 3.11(t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.11(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.56-1.70(m, 2H).
실시예 A-59: 6-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시) 페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00296
아세토니트릴(10 mL) 중의 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(145 mg, 0.35 mmol) 및 5-클로로-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸(103 mg, 0.70 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(124 mg, 1.22 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔여물을 물(20 mL)로 분쇄하였다. 고체 침전물을 여과하고, 차가운 메탄올(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(41 mg, 24%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.54-7.64(m, 3H), 7.29(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.01(d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.03(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.15(t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.74-2.88(m, 1H), 2.01-2.16(m, 1H), 1.88(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.29-1.43(m, 2H), 1.19(d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 A-60: 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
Figure pct00297
아세토니트릴(200 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로페놀(5.0 g, 26.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(7.97 g, 31.4mmol) 및 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(1.32 g, 1.8 mmol) 용액에 아세트산칼륨(10.3 g, 104.8 mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 67℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 증발 후 잔여물을 물(300 mL)로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 150 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 증발 후 잔여물을 헥산(150 mL)에 흡수시키고, 수득된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고, 용액을 뜨겁게 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켜 표제 화합물(5.8 g, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.55(m, 2H), 6.99(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79(br.s, 1H), 1.34(s, 12H),
실시예 A-61: 6-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)- 2H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00298
톨루엔(50 mL) 중의 3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(1.0 g, 3.1 mmol), 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(1.1 g, 4.6 mmol), 2M 수성(4.7 mL, 9.3 mmol) 용액의 현탁액에 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(150 mg, 0.2 mmol)를 아르곤하에 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응을 물(20 mL)로 켄칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(구배 4:1-2:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26(br.s, 1H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.6-7.67(m, 1H), 7.51-7.59(m, 2H), 7.41-7.48(m, 1H), 7.05(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42(s, 2H).
실시예 A-62: 4-(3,3-디옥시도- 2H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로 메탄설포네이트
Figure pct00299
피리딘(6 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드(1.0 g, 3.57 mmol) 현탁액에 0℃에서 트리플산 무수물(1.1 g, 3.92 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 10% 수용액 시트르산(40 mL), 물(40 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔여 오일을 에테르(10 mL)와 초음파처리하여 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(1.05 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05-8.11(m, 1H). 7.99(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72-7.88(m, 3H), 7.66(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47(s, 2H).
실시예 A-63: tert -부틸 4-[4-(3,3- 디옥시도 -2 H - 벤조[ d ][1,3]옥사티올 -6-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00300
톨루엔(15 mL) 중의 4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로 메탄설포네이트(515 mg, 1.25 mmol), tert-부틸 1-피페라진카복실레이트(279 mg, 1.5 mmol), 탄산세슘(610 mg, 1.87 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP, 93 mg, 0.14 mmol), 팔라듐 아세테이트(23 mg, 0.1 mmol) 혼합물을 아르곤하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 구배(5:1-3:1)의 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 63%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.69(m, 4H), 7.14(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 3.45-3.53(m, 4H), 3.0-3.08(m, 4H), 1.43(s, 9H).
실시예 A-64: 6-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00301
디클로로메탄(30 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(250 mg, 0.56 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(15 mL)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 건조물로 증발시켜 표제 화합물(190 mg, 97%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84-7.91(m, 1H), 7.51-7.66(m, 4H), 7.05-7.14(m, 1H), 5.42(s, 2H), 2.97-3.03(m, 4H), 2.81-2.88(m, 4H).
실시예 A-65: 6-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00302
아세토니트릴(30 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드(200 mg, 0.57 mmol) 및 2,5-디클로로피리미딘(94.1 mg, 0.63 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(116 mg, 1.14 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 휘발물질을 증발시키고, 잔여물을 물(50 mL)로 세척하였다. 세척 후 잔여물에 아세톤(15 mL)을 가하고, 용액을 환류하에 30분 동안 가열하고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하여 고체를 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 표제 화합물(80 mg, 30%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46(s, 2H), 7.88(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52-7.72(m, 4H), 7.16(t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 3.85-3.95(m, 4H), 3.11-3.21(m, 4H).
실시예 A-66: 6-(3-플루오로-4-(1-(5-이소프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00303
아세토니트릴(50 mL) 중의 6-(3-플루오로-4(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드(230 mg, 0.57 mmol) 및 2-클로로-5-이소프로필피리미딘(94.1 mg, 0.63 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(230 mg, 2.3 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 차가운 물 및 헥산으로 세척한 다음, 디클로로메탄-에테르 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(190 mg, 67%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 2H), 7.88(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.71(d, J = 12.8 Hz, 1H) 7.64-7.55(m, 3H), 7.29(t, J = 8.7Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 5.44(s, 2H), 4.67(d, J =12.6 Hz, 2H), 4.02(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89(J = 12.1 Hz, 2H), 2.79-2.72(m, 1H), 2.10(bs, 1H), 1.83(d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.30-1.19(m, 2H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 A-67: 6-(3-플루오로-4-(1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00304
아세토니트릴(20 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드(290 mg, 0.7 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시피리미딘(115 mg, 0.85 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(63 mg, 0.6 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 차가운 물 및 헥산으로 세척한 다음, 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(76 mg, 22%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39(s, 1H), 8.39(s, 1 H), 8.16(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.65(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.21(t, J = 8.93 Hz, 1H), 5.45(s, 2 H), 4.62(d, J = 13.23 Hz, 2H), 3.99(d, J = 6.36 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.97(t, J = 12.71 Hz, 2H), 2.12(m, 1H), 1.84(d, J = 13.08 Hz, 2H), 1.27(m, 2H).
실시예 A-68: ( R )-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올
Figure pct00305
(R)-피롤리딘-2-일메탄올(1.0 g, 9.9 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(2.8 g, 19.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4.2 g, 32.7 mmol) 혼합물에 요오드화구리 CuI(60 mg, 0.3 mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 통상적인 CEM 마이크로파 시스템에서 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물(50 mL)을 조심스럽게 가한 후, 시트르산의 5% 수용액을 pH ~6-7까지 가하였다. 염수 용액을 가하고, 유기층을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 증발시켜 오일 잔여물을 수득하고, 이를 헥산:에틸 아세테이트 구배 혼합물(4:1에서 1:1로)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 오일(1.3 g, 63%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.16(s, 2H), 6.2(br.s, 1H), 4.29-4.17(m, 1H), 3.84-3.51(m, 4H), 2.47(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.07(m, 1H), 2.06-1.84(m, 2H), 1.77-1.65(m, 1H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A-69: (R)-2-(2-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-에틸푸리미딘
Figure pct00306
테트라하이드로푸란(40 mL) 중의 (R)-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]메탄올(1.3 g, 6.3 mmol), 4-브로모-2-플루오로페놀(1.2 g, 6.3 mmol), 트리페닐포스핀(3.3 g, 12.6 mmol) 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(2.6 g, 12.6 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 완료 후, 용매를 건조물로 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 건조물로 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.1 g, 46%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 2H), 7.54-7.46(m, 1H), 7.36-7.28(m, 2H), 4.41-4.32(m, 1H), 4.29-4.21(m, 1H), 4.02(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59-3.5(m, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 2.47-2.38(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14-1.89(m, 4H), 1.13(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A-70: ( R )-5-에틸-2-(2-((2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘
Figure pct00307
1,4-디옥산(40 mL) 중의 (R)-2-(2-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-에틸푸리미딘(1.1 g, 2.9 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(0.89 g, 3.5 mmol), (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(150 mg, 0.2 mmol) 용액에 아세트산칼륨(1.2 g, 11.6 mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 교반하고, 90℃로 밤새 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)의 1:1 혼합물에 부었다. 용액을 셀라이트 패드(길이 1 cm)를 통해 여과하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 건조물로 증발시켰다. 잔여물에 헥산(50 mL)을 가하고, 수득된 용액을 환류하에 가열한 다음, 이를 뜨겁게 유지하면서 여과하였다. 냉각 후 형성된 침전물을 여과하고, 헥산:에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.0 g, 81%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.21(s, 2H), 7.56-7.43(m, 2H), 7.23(t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 4.45-4.37(m, 1H), 4.03(t, J = 8. 3Hz, 1H), 3.77-3.65(m, 1H), 3.58-3.47(m, 1H), 2.48(q, J = 7.6Hz, 2H), 2.30-1.97(m, 4H), 1.34(s, 12H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A-71. ( R )-6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)-3-플루오로페닐-2 H -벤조[ d ]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00308
디옥산(20 mL) 중의 (R)-5-에틸-2-(2-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘(470 mg, 1.1 mmol) 용액에 3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(350 mg, 1.1mmol), Na2CO3 용액(2M, 1.7 mL) 및 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(40 mg, 0.06 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 교반하에 물(70 mL)을 용액에 가한 후, 에틸 아세테이트(50 mL)를 가한 다음, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 용액을 수집하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔여 오일을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 미정제 생성물을 에테르(20 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 입상으로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(280 mg, 54%)를 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28(s, 2H), 7.88(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.68(m, 1H), 7.64-7.54(m, 3H), 7.47(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.45-4.3(m, 2H), 4.08(t, J = 8.4Hz, 1H), 3.62-3.52(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 2.44(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18-1.9(m, 4H), 1.13(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A-72: tert -부틸-4-(((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00309
디메틸설폭사이드(100 mL) 중의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(6.2 g, 21.1 mmol), 2-클로로피리미딘-5-올(2.5 g, 19.2 mmol) 및 탄산칼륨(13.3 g, 96 mmol) 현탁액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디메틸설폭사이드를 감압하에 증류시켰다. 그 다음, 잔여물을 물(50 mL)로 처리하고, 침전물을 형성하고, 여과하고, 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(부피 3:2)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 31.7%)을 백색 결정질 분말로서 수득하였다: 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53(s, 2H), 4.02(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96(d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.23(m, 1H), 2.74(s, 2H), 2.02 - 1.85(m, 1H), 1.73(d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.39(s, 9H), 1.24 - 1.02(m, 2H).
실시예 A-73: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2 H -벤조[ d ]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00310
아세토니트릴(30 mL) 중의 3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(2.0 g, 6.3 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥탄에틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란(1.93 g, 7.6 mmol) 현탁액에 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2(0.22 g, 0.3 mmol) 및 아세트산칼륨(2.5 g, 25 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 증발 후 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(10:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.65 g, 35%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 5.40(s, 2H), 1.3(s, 12H).
실시예 A-74: tert -부틸 4-(((2-(3,3-디옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00311
1:1 물:디옥산 혼합물(50 mL) 중의 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[d]옥사티올 3,3-디옥사이드(0.95 g, 3.2 mmol), tert-부틸-4-(((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.05 g, 3.2 mmol), 탄산나트륨(2.65 g, 19.2 mmol) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2(0.22 g, 0.3 mmol) 혼합물을 아르곤하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(4:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.5 g, 33.8%)을 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71(s, 2H), 8.20(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.97(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 4.11(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98(d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 1.99(s, 1H), 1.77(d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.40(s, 9H), 1.27 - 1.10(m, 2H).
실시예 A-75: 6-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00312
디옥산(30 mL) 중의 tert-부틸 4-(((2-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.5 g, 1.1 mmol) 용액을 디옥산(5 mL) 중의 4M 염화수소로 처리하고, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체(0.29 g, 66.3%)를 수득하였다.
실시예 A-76: 6-(5-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00313
아세토니트릴(20 mL) 중의 6-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드(290 mg, 0.7 mmol) 및 2-클로로-5-에틸피리미딘(128 mg, 0.7 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(210 mg, 2.1 mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물(20 mL)로 분쇄하였다. 고체 침전물을 형성하고, 여과하고, 에테르(10 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 생성물(56 mg, 17.1%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 2H), 8.26(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20(s, 2H), 8.14(s, 1H), 7.75(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.83(d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.01(d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94(t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.48(q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.17(s, 1H), 1.96(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.31(m, 2H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A-77: ( S )-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올
Figure pct00314
(R)-피롤리딘-2-일메탄올(2.0 g, 19.8 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(3.7 g, 25.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7.7 g, 59.4 mmol) 혼합물에 요오드화구리 CuI(380 mg, 2.0 mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 통상적인 CEM 마이크로파 시스템에서 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물(50 mL)을 조심스럽게 가한 후, 시트르산의 5% 수용액을 pH ~6-7까지 가하였다. 염수 용액을 가하고, 유기층을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건소시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 증발시켜 오일 잔여물을 수득하고, 헥산:에틸 아세테이트 구배 혼합물(4:1에서 1:1로)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 오일(1.3 g, 63%)을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.16(s, 2H), 6.2(br.s, 1H), 4.29-4.17(m, 1H), 3.84-3.51(m, 4H), 2.47(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.07(m, 1H), 2.06-1.84(m, 2H), 1.77-1.65(m, 1H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A-78: ( S )-2-(2-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-에틸피리미딘
Figure pct00315
테트라하이드로푸란(40 mL) 중의 (S)-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(1.7 g, 8.2 mmol), 4-브로모-2-플루오로페놀(1.7 g, 9.0 mmol), 트리페닐포스핀(2.4 g, 9.0 mmol) 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(1.8 g, 9.0 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 완료 후, 용매를 건조물로 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 건조물로 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(420 mg, 13%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 2H), 7.54-7.46(m, 1H), 7.36-7.28(m, 2H), 4.41-4.32(m, 1H), 4.29-4.21(m, 1H), 4.02(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59-3.5(m, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 2.47-2.38(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14-1.89(m, 4H), 1.13(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A-79: ( S )-5-에틸-2-(2-((2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘
Figure pct00316
1,4-디옥산(40 mL) 중의 (S)-2-(2-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-에틸푸리미딘(420 mg, 1.1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(336 mg, 1.3 mmol), (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(56 mg, 0.08 mmol)를 함유하는 용액에 아세트산칼륨(433 mg, 4.4 mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 교반하고, 90℃로 밤새 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)의 1:1 혼합물에 부었다. 용액을 셀라이트 패드(길이 1 cm)를 통해 여과하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 건조물로 증발시켰다. 잔여물에 헥산(50 mL)을 가하고, 수득된 용액을 환류하에 가열한 다음, 이를 뜨겁게 유지하면서 여과하였다. 냉각 후 형성된 침전물을 여과하고, 헥산:에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(395 mg, 83%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.21(s, 2H), 7.56-7.43(m, 2H), 7.23(t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 4.45-4.37(m, 1H), 4.03(t, J = 8. 3 Hz, 1H), 3.77-3.65(m, 1H), 3.58-3.47(m, 1H), 2.48(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30-1.97(m, 4H), 1.34(s, 12H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A-80: ( S )-6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)-3-플루오로페닐-2 H -벤조[ d ]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00317
디옥산(5 mL) 중의 (S)-5-에틸-2-(2-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘(197 mg, 0.46 mmol) 용액에 3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(147 mg, 0.46 mmol), Na2CO3 용액(2M, 0.8 mL) 및 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(23 mg, 0.03 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물(35 mL)을 교반하에 용액에 가한 후, 에틸 아세테이트(50 mL)를 가한 다음, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 용액을 수집하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔여 오일을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 미정제 생성물을 에테르(10 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 입상으로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(92 mg, 42%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 2H), 7.88(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.68(m, 1H), 7.64-7.54(m, 3H), 7.47(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.45-4.3(m, 2H), 4.08(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62-3.52(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 2.44(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18-1.9(m, 4H), 1.13(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A-81: tert-부틸-(S)-3-((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00318
메틸렌 클로라이드(50.0 mL) 중의 tert-부틸(S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 9.9 mmol) 및 트리에틸아민(2.8 mL, 19.8 mmol) 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.85 mL, 10.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 순차적으로 0.1N 염화수소 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 생성물 2.5 g(90%)을 오일로서 수득하였다. [M+1]+ 280.
실시예 A-82: tert -부틸-( S )-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00319
방법 A: 디메틸포름아미드(100 mL) 중의 tert-부틸-(S)-3-((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.2 g, 7.9 mmol), 4-브로모-2-플루오로페놀(1.8 g, 9.5 mmol) 및 탄산칼륨(2.2 g, 15.8 mmol) 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 아세토니트릴(100 mL)로 처리하고, 수득된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 건조물로 증발시키고, 잔여물을 물(50 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 혼합물로 용리되는 실리카 겔 패드(3 cm) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(2.9 g, 98%)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ,) δ 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08-3.96(m, 2H), 3.56-3.06(m, 4H), 2.75-2.59(m, 1H), 2.09-1.95(m, 1H), 1.81-1.64(m, 1H), 1.40(s, 9H).
방법 B: 아세토니트릴(200 mL) 중의 tert-부틸-(S)-3-((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(8.3 g, 29.7 mmol), 4-브로모-2-플루오로페놀(6.8 g, 35.6 mmol) 용액에 탄산칼륨(12.3 g, 89.1 mmol), 18-크라운-6(300 mg) 및 테트라 n-부틸암모늄 브로마이드(0.48 g, 1.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 환류하에 밤새 가열하였다. 냉각 후, 물(300 mL) 및 에틸 아세테이트(300 mL)를 가하였다. 유기 상을 분리하고, 탄산칼륨의 5% 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켰다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(9.9 g, 89%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.15(m, 2H), 6.84(t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.96(d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.66 - 3.31(m, 3H), 3.28 - 3.16(m, 1H), 2.79 - 2.63(m, 1H), 2.17 - 2.02(m, 1H), 1.89 - 1.73(m, 1H), 1.48(s, 9H).
실시예 A-83: ( S )-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00320
디옥산(30 mL) 중의 tert-부틸-(S)-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(9.9 g, 26.5 mmol)의 교반된 용액에 디옥산(80 mL) 중의 염화수소의 3M 용액을 가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 디옥산을 10 mL의 잔여 부피로 증발시키고, 디에틸 에테르(150 mL)를 가하였다. 침전물을 형성한 다음, 20분 동안 교반하고, 여과하고, 공기 건조시켜 표제 생성물(8.2 g, 99%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ,) δ 9.48(br.s, 2H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15-4.03(m, 2H), 3.40-3.10(m, 3H), 3.03-2.94(m, 1H), 2.80-2.66(m, 1H), 2.15-2.02(m, 1H), 1.81-1.67(m, 1H).
실시예 A-84: ( S )-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-에틸피리미딘
Figure pct00321
디메틸포름아미드(150 mL) 중의 (S)-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(1.70 g, 5.5 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(0.85 g, 6.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.77 g, 13.8 mmol) 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물(200 mL)로 처리하였다. 갈색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 용액에 투명해질 때까지 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시켰다. 그 다음, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 3 cm 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 그 다음, 용액을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(4:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.3 g, 62%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21(s, 2H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.19(t, J =8.7 Hz, 1H), 4.17-4.02(m, 2H), 3.77-3.58(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H),2.41(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 A-85: ( S )-5-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘
Figure pct00322
디옥산(50 mL) 중의 (S)-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘-1-일}-5-에틸피리미딘(1.3 g, 3.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(1.0 g, 4.1 mmol) 및 아세트산칼륨(1.3 g, 12 mmol) 용액에 아르곤 대기하에 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(170 mg, 0.2 mmol)를 가하고, 혼합물을 85℃로 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 뜨거운(50℃) 디옥산(100 mL)으로 세척하고, 세척액을 여과액과 조합하고, 건조물로 증발시켰다. 잔여물에 에테르로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 미정제 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 헥산(100 mL) 중에 용해시키고, 냉동고에 3일 동안 두었다. 백색 결정이 형성되었고, 이를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(0.83 g, 56%)을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21(s, 2H), 7.43(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19-4.05(m, 2H), 3.77-3.58(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H),2.41(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.16(s, 12H), 1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 A-86: ( S )-6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00323
디옥산(5 mL) 중의 3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(150 mg, 0.47 mmol) 및 (S)-5-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일}피리미딘(201 mg, 0.47 mmol) 용액에 물(5 mL) 중의 탄산칼륨(195 mg, 1.41 mmol) 용액을 천천히 가하였다. 아르곤하에 10분 동안 교반한 후, (비스디페닐포스피노) 페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(24 mg, 0.03 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 물(30 mL)을 가하고, 침전물을 형성하고, 여과하고, 공기 건조시켰다. 침전물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(95 mg, 43%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22(s, 2H), 7.88(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73(d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.64-7.54(m, 3H), 7.33(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.21-4.09(m, 2H), 3.77-3.58(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H),2.41(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 A-87: ( S )-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-클로로피리미딘
Figure pct00324
디메틸포름아미드(15 mL) 중의 (S)-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(4.09 g, 13.2 mmol) 용액에 2,5-디클로로피리미딘(1.0 g, 14.5 mmol) 및 트리에틸아민(4.0 g, 39.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, "CEM" 마이크로파 시스템(150℃, 3시간)에서 가열하였다. 완료 후, 혼합물을 감압하에 건조물로 증발시키고, 물(50 mL)을 잔여물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 5% 시트르산 수용액, 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트(1:1) 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 무색 오일(4.5 g, 88.2%)로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-88: ( S )-5-클로로-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘
Figure pct00325
(S)-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘-1-일}-5-클로로피리미딘(4.5 g, 11.6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(1.0 g, 4.1 mmol) 및 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(878 mg, 1.2 mmol)을 함유하는 용액에 디옥산(50 mL) 중의 아세트산칼륨(1.3 g, 12 mmol)을 아르곤 대기하에 가하고, 수득된 혼합물을 90℃로 가열하에 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)과 물(100 mL)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켰다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트(1:1) 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 황색 고체(1.9 g, 29.8%)로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A-89: ( S )-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00326
디옥산(15 mL) 중의 (S)-5-클로로-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘(300 mg, 0.7 mmol) 용액에 3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(223 mg, 0.7 mmol), 탄산나트륨의 2M 수용액(15 mL) 및 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 교반하고, 85℃에서 3시간 가열한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 물(50 mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켰다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(232 mg, 69.63%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40(s, 2H), 7.89(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72(d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.47(m, 3H), 7.32(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.35 - 4.00(m, 2H), 3.79 - 3.35(m, 4H), 2.94 - 2.67(m, 1H), 2.29 - 2.03(m, 1H), 1.99 - 1.81(m, 1H).
실시예 A-90: (S)-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-4-에틸피리미딘
Figure pct00327
디메틸아세트아미드(10 mL) 중의 (S)-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(2.0 g, 6.4 mmol) 용액에 2-클로로-4-에틸피리미딘(1.0 g, 7.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.7 g, 12.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, "CEM" 마이크로파 시스템(150℃, 3시간)에서 가열하였다. 완료 후, 혼합물을 건조물로 증발시키고, 잔여물에 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 5% 수성 시트르산, 중탄산나트륨의 포화 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.8 g, 74%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.21(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.10(m, 2H), 6.85(t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.40(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04(d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.70(m, 2H), 3.69 - 3.56(m, 1H), 3.49(dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.76(m, 1H), 2.62(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.15(m, 1H), 2.04 - 1.87(m, 1H), 1.27(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A-91: ( S )-4-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘
Figure pct00328
1,4-디옥산(60 mL) 중의 (S)-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-4-에틸피리미딘(1.8 g, 4.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(1.0 g, 4.1 mmol), (1.42 g, 5.6 mmol) 및 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(220 mg, 0.3 mmol) 용액에 아세트산칼륨(1.9 g, 18.8 mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 교반하고 90℃로 밤새 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(100 mL)의 혼합물에 부은 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켰다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.9 g, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.45(m, 2H), 6.95(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.08(d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89(dd, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.72(m, 1H), 3.68 - 3.57(m, 1H), 3.49(dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.80(m, 1H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 - 2.20(m, 1H), 2.00 - 1.89(m, 1H), 1.34(s, 12H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A-92: ( S )-6-(4-((1-(4-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드
Figure pct00329
디옥산(13 mL) 중의 (S)-4-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘(295 mg, 0.69 mmol) 용액에 순차적으로 3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(220 mg, 0.69 mmol), 탄산나트륨의 2M 수용액(1.1 mL) 및 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(25 mg, 0.03 mmol)를 가하였다. 혼합물을 교반하고, 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물(50 mL)을 가하고, 용액을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켰다. 생성물을 헥산: 에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메탄올(20 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(85 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.89(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.47(m, 4H), 7.34(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49(d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.32 - 4.07(m, 2H), 3.84 - 3.37(m, 4H), 2.87 - 2.69(m, 1H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 - 2.06(m, 1H), 1.97 - 1.77(m, 1H), 1.17(t, J = 7.5 Hz, 3H).
A.5 제제
본 발명은 또한 본 발명의 릴루졸 프로드러그 제제를 포함하는 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 유효한 본 발명에 따른 하나 이상의 릴루졸 프로드러그 제제 및 이의 염의 유효량 및 하나 이상의 부형제를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여 용어 "부형제" 및 "담체"는 본 발명의 기재 전반에서 상호 교환적으로 사용되고, 상기 용어는 "안전하고 유효한 약학적 조성물의 제제화의 실시에서 사용되는 성분"으로서 정의된다.
제제화하는 사람은 부형제가 전달을 위한 전체 비히클의 부분 뿐만 아니라 활성 성분의 수용자에 의해 유효한 흡수를 달성하기 위한 수단을 제공하는 안전하고 안정하고 기능적인 약제의 전달을 제공하는데 주로 사용된다는 것을 이해할 것이다. 부형제는 불활성 충전제로서 단순하고 직접적인 역할을 할 수 있거나, 본원에서 사용되는 부형제는 pH 안정화 시스템의 부분 또는 위장까지 안전하게 성분을 전달하는 것을 보장하는 코팅일 수 있다. 제제화하는 사람은 또한 본 발명의 화합물이 개선된 세포 효능, 약동학적 성질 뿐만 아니라 개선된 경구 생체이용률을 갖는다는 사실을 이용할 수 있다.
본 교시는 또한 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 담체의 예는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 허용되는 약학적 절차, 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)]에 기재된 것들에 따라 제조될 수 있고, 이의 전체 개시내용은 어떠한 목적으로든 본원에서 참조로서 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는"은 독물학적 관점에서 약학적 응용에서 사용이 허용되고 활성 성분과 역으로 상호작용하지 않는 성분을 지칭한다. 따라서, 약학적으로 허용되는 담체는 제제 중의 다른 성분과 혼화성이고 생물학적으로 허용되는 것들이다. 보충 활성 성분이 또한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다.
본 교시의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로, 순수하게 또는 통상적인 약학적 담체와 조합으로 투여될 수 있다. 응용 가능한 고체 담체는 또한 향미제, 활택제, 안정화제, 현탁제, 충전제, 유동화제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 화합물은 통상적인 방식으로, 예를 들면, 공지된 릴루졸 프로드러그 제제에 대하여 사용되는 것과 유사한 방식으로 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 화합물을 함유하는 경구 제제는 정제, 캡슐, 구강 형태, 트로키, 로젠지 및 경구 액체, 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 화합물과 혼합되는 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 본원에 개시된 화합물은 적합한 비율로 필요한 압축 성질을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 분말 및 정제는 화합물의 99% 이하로 함유될 수 있다.
캡슐은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물(들)과 불활성 충전제(들) 및/또는 희석제(들), 예를 들면, 약학적으로 허용되는 전분(예를 들면, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말 셀룰로스(예를 들면, 결정질 및 미세결정질 셀룰로스), 밀가루, 겔라틴, 검 등의 혼합물을 함유할 수 있다.
유용한 정제 제제는 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고, 약학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 활택제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제를 이용할 수 있고, 이는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 시트르산나트륨, 실리케이트 착물, 탄산칼슘, 글리신, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 저융점 왁스, 및 이온 교환 수지를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르산칼슘, 세토스테아를 알코올, 세토마크로골 유화제 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 경구 제제는 화합물(들)의 흡수를 변경하는 표준 지연형 또는 시간형 방출 제제를 이용할 수 있다. 경구 제제는 또한 필요한 경우, 적절한 안정화제 또는 유화제를 함유한 물 또는 과일 주스 중에 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것으로 구성될 수 있다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서제의 제조, 및 흡입 전달을 위하여 사용될 수 있다. 본 교시의 화합물은 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 물, 유기 용매, 또는 둘의 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 오일 또는 지방 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 약학적 첨가제, 예를 들면, 안정화제, 유화제, 버퍼, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 색소, 점성 조절제, 안정화제, 및 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 예는 물(특히 본원에 개시된 첨가제, 예를 들면, 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액 함유), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면, 글리콜 포함) 및 이의 유도체, 및 오일(예를 들면, 정제 코코넛 오일 및 땅콩 오일)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여를 위하여, 담체는 유성 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 무균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 무균 액체 형태 조성물에서 사용된다. 가압된 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
무균 용액 또는 현탁액인 액체 약학적 조성물은, 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 무균 용액은 또한 정맥내 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
바람직하게는 약학적 조성물은 단위 제형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립, 또는 좌제이다. 이러한 형태에서, 약학적 조성물은 적절한 양의 화합물을 함유하는 단위 용량(들)으로 세분될 수 있다. 단위 제형은 포장된 조성물, 예를 들면, 포켓에 넣은 분말, 바이알, 앰플, 미리 충전된 주사기 또는 액체를 함유한 사셰일 수 있다. 대안적으로, 단위 제형은 캡슐 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 포장 형태의 적절한 수의 임의의 이러한 조성물일 수 있다. 이러한 단위 제형은 약 1 mg/kg의 화합물 내지 약 500 mg/kg의 화합물을 함유할 수 있고, 단일 용량 또는 2개 이상의 용량으로 제공될 수 있다. 이러한 용량은 경구적으로, 이식물을 통해, 비경구적으로(정맥내, 복강내 및 피하 주사 포함), 직장으로, 질로, 및 경피를 포함하는 화합물(들)을 수용자의 혈류로 보내는데 유용한 임의의 방식으로 투여될 수 있다.
특정한 질환 상태 또는 질병의 치료 또는 억제를 위하여 투여되는 경우, 유효 투여량은 이용되는 특정한 화합물, 투여 방식, 및 치료되는 병태의 중증도 뿐만 아니라 치료되는 개체와 관련된 다양한 신체적 요건에 따라 다양할 수 있다. 치료적 응용에서, 본 교시의 화합물은 질환을 이미 겪고 있는 환자에게 질환 및 이의 합병증을 치료하거나 이의 증상을 적어도 부분적으로 완화시키는데 충분한 양으로 제공될 수 있다. 특정한 개체의 치료에서 사용되는 투여량은 전형적으로 담당의에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 포함된 변수는 특정한 병태 및 이의 상태 뿐만 아니라 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.
몇몇 경우에 장치, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 계량 흡입기, 호흡 작동 흡입기, 다중용량 건조 분말 흡입기, 펌프, 스퀴즈 구동 분무 스프레이 디스펜서, 에어로졸 디스펜서, 및 에어로졸 네뷸라이저를 사용하여 화합물을 환자의 기도에 직접적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입에 의해 투여에 있어서, 본 교시의 화합물은 액체 조성물, 고체 조성물, 또는 에어로졸 조성물로 제제화될 수 있다. 액체 조성물은, 예시의 방식으로, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 중에 용해되거나 부분적으로 용해되거나 현탁된 본 교시의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있고, 예를 들면, 펌프 또는 스퀴즈 구동 분무 스프레이 디스펜서에 의해 투여될 수 있다. 용매는, 예를 들면, 등장성 식염수 또는 정균성 물일 수 있다. 고체 조성물은, 예시의 방식으로, 락토스 또는 기관지내 사용이 허용되는 기타 불활성 분말과 혼합된 본 교시의 하나 이상의 화합물을 포함하는 분말 제조물일 수 있고, 예를 들면, 에어로졸 디스펜서, 또는 고체 조성물을 둘러싼 캡슐을 파괴하거나 천공하고 흡입을 위하여 고체 조성물을 전달하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸 조성물은. 예시의 방식으로, 본 교시의 하나 이상의 화합물, 추진제, 계면활성제, 및 공용매를 포함할 수 있고, 예를 들면, 계량된 장치에 의해 투여될 수 있다. 추진제는 클로로플루오로카본(CFC), 하이드로플루오로알칸(HFA), 또는 생리학적으로 환경적으로 허용되는 기타 추진제일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 이들 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 에스테르의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 예를 들면, 하이드록실-프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물 중에 제조될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이의 혼합물 중에 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건하에, 이들 제조물은 전형적으로 미생물의 성장을 억제하는 보존제를 함유한다.
주사에 적합한 약학적 형태는 무균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위하여 무균 수용액 또는 분산액 및 무균 분말을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 형태는 무균일 수 있고, 이의 점성은 이것이 주사기를 통해 흐르는 것을 허용한다. 형태는 바람직하게는 제조 및 저장의 조건하에 안정하고, 미생물, 예를 들면, 박테리아 및 진균류의 오염 작용에 대하여 보존될 수 있다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 경피적으로 투여될 수 있고, 즉, 상피 및 점막 조직을 포함한 신체의 표면 및 신체 통로의 내부 내벽을 통하여 투여될 수 있다. 이러한 투여는 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁액, 용액, 및 좌제(직장 및 질)의 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 에스테르를 포함한 본 교시의 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.
경피 투여는 화합물, 예를 들면, 본원에 개시된 화합물, 및 화합물에 불활성이고 피부에 비독성이며 피부를 통해 혈류로 전신 흡수를 위한 화합물의 전달을 허용할 수 있는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 달성될 수 있다. 담체는 임의의 수의 형태, 예를 들면, 크림 및 연고, 페이스트, 겔, 및 및 폐색 장치를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 점성이 있는 액체 또는 수중유 또는 유중수 유형의 반고체 에멀젼일 수 있다. 화합물을 함유한는 석유 또는 친수성 석유 중에 분산된 흡수성 분말을 포함하는 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 다양한 폐색 장치, 예를 들면, 화합물을 담체와 함께 또는 담체 없이 함유하는 반투과성 막으로 감싼 저장소, 또는 화합물을 함유하는 매트릭스가 화합물을 혈류로 방출하는데 사용될 수 있다. 다른 폐색 장치는 문헌에 공지되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 직장으로 또는 질로 통상적인 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 좌제 제제는 코코아 버터, 좌제의 융점을 변경하는 왁스의 첨가와 함께 또는 이것 없이, 및 글리세린을 포함하는 전통적인 물질로 만들어질 수 있다. 수용성 좌제 베이스, 예를 들면, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다.
지질 제제 또는 나노캡슐은 본 교시의 화합물을 호스트 세포로 시험관내 또는 생체내 도입하는데 사용될 수 있다. 지질 제제 및 나노캡슐은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 교시의 화합물의 효과를 증가시키기 위하여, 화합물을 표적 질환의 치료에 효과적인 다른 제제와 조합하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 표적 질환을 치료하는데 효과적인 다른 활성 화합물(즉, 다른 활성 성분 또는 제제)은 본 교시의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 다른 제제는 본원에 개시된 화합물과 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다.
본 교시의 화합물은 포유동물, 예를 들면, 인간 대상자에서 병리학적 병태 또는 질병의 치료 또는 억제에 유용할 수 있다. 따라서, 본 교시는 포유동물에게 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 교시의 화합물, 또는 본 교시의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 조합으로 또는 이와 연관되어 포함하는 약학적 조성물을 제공함으로써 병리학적 병태 또는 질병을 치료하거나 억제하는 방법을 제공한다. 본 교시의 화합물은 단독으로 또는 병리학적 병태 또는 질병의 치료 또는 억제에 치료적으로 유효한 다른 화합물 또는 치료법과 조합으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 비제한적인 예는 본 발명에 따른 하나 이상의 릴루졸 프로드러그 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg 및 하나 이상의 부형제; 본 발명에 따른 하나 이상의 릴루졸 프로드러그 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 및 하나 이상의 부형제; 및 본 발명에 따른 하나 이상의 릴루졸 프로드러그 약 0.1 mg 내지 약 10 mg; 및 하나 이상의 부형제를 포함한다.
A.6 생물학적 시험
개시내용의 대표적인 화합물의 생물학적 활성을 표 A-2에 나타낸다. GPR119 수용체 작용제의 효능은 인간 GPR119 수용체(Chantest, cat.# A633)를 안정적으로 발현하는 CHO 세포에서 LANCE 울트라(Ultra) cAMP 검정(Perkin Elmer, TRF0264)에 의하여 GPR119-매개된 cAMP 생성의 자극을 측정함으로써 평가하였다. CHO-GPR119 세포는 37℃, 5% CO2에서 10% FBS 및 1% NEAA로 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양하고 분취하고 액체 질소 중에 냉동하였다.
검정을 위하여, 세포를 수조에서 37℃에서 해동하고, 행크 균형 염 용액(HBSS)으로 세척하고, 30분 동안 자극 버퍼 1(SB1) 중에 재현탁시켰다: HBSS 중의 5 mM HEPES, pH 7.2-7.4, 0.1% BSA. 그 다음, 세포를 SB2 버퍼(SB1 중의 1mM IBMX) 중에 회수하고, 세포 농도를 800 000 세포/mL로 조절하였다. ULight-항-cAMP 항체(Perkin Elmer, TRF0264)를 세포 현탁액에 가하여 믹스(Mix)[세포 현탁액/4xULight-항-cAMP 항체]를 제조하였다. 수득된 세포 현탁액 믹스를 384-웰 검정 플레이트(Corning, white low volume, #3674) 5 uL/웰에 플레이팅하였다. 검정 플레이트를 200 g, 5초로 원심분리하였다.
시험된 화합물의 연속 희석(100 x)을 바이오멕(Biomek) 2000을 사용하여 384-웰 플레이트(Greiner, 781280)에서 반-로그(half-log) 단계로 DMSO 중에 30 nM 내지 1 mM 범위로 제조하였다. 2회 반복으로 10개의 시험 농도를 각각의 CRC에 대하여 제조하였다. 이를 SB1 중에 50배 희석하였고, 각각 시험된 농도를 검정 플레이트-5 uL/웰로 세포에 가하였다. 검정 플레이트를 30분 실온에서 250 rpm의 쉐이커에서 배양하여 GPR119 수용체 자극을 허용하였다. cAMP 수준은 표준 키트 공급자 프로토콜(PerkinElmer, cat.# TRF0264)에 따라 측정하였다.
Eu-cAMP 트레이서(Perkin Elmer, TRF0264)의 스톡 용액을 cAMP 검출 버퍼(Perkin Elmer, TRF0264) 중에 1:100으로 희석하여 2x 작업 농도를 제조하고, 검정 플레이트에 웰당 10 μL로 가하였다. 검정 플레이트를 180 g, 1초로 원심분리하였다. 그 다음, 검정 플레이트를 60' 동안 실온에서 250 rpm의 쉐이커에서 배양하여 cAMP 검출을 허용하였다. TR-FRET 신호를 판독기 테칸(Tecan) M1000에서 Ex-340nm/Em-615 및 Ex-340nm/Em-665 nm에서 측정하였다. 0%의 cAMP 자극은 DMSO 단독의 세포에 상응하고, 100%의 cAMP 자극은 10 uM 포스콜린이 있는 세포에 상응한다. 1/2 최고 반응을 제공하는 약물의 농도로서 정의된 EC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prizm) 5.0 소프트웨어를 사용하여 계산하고, 포스콜린은 각각의 시험에서 참조로서 사용하였다. 표 A-2의 항목 1-17은 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 사용하여 특정한 대표적인 화합물의 생물학적 활성을 보여준다. 표 A-2의 항목 18-25에 있어서, 프로토콜은 500 세포/웰을 사용하도록 수정되었고, 이는 더 우수한 신호/잡음 및 기타 통계적 파라미터를 제공하는 것으로 확인되었다. 이러한 수정된 프로토콜에서, 천연 리간드, 올레오일 에탄올아미드는 100% 최대 cAMP 자극에서 592 nM의 EC50를 가졌다. 포스콜린은 124% 최대 자극에서 28.5 nM의 EC50을 가졌다.
표 A-2. 개시내용의 대표적인 화합물의 생물학적 데이터
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
따라서, 본원에 개시된 특정한 화합물 및 조성물은 GPR119 수용체 활성 조절제로서(예를 들면, 전체 또는 부분 작용제로서) 유용하고, 예를 들면, 특정한 화합물은 시험관내에서 사용할 수 있거나, 대안적으로 특정한 화합물은 생체내에서 유용할 수 있다. 본원에 개시된 특정한 화합물 및 조성물은 시험관내에서 전체 또는 부분 작용제로서 유용할 수 있다. 본원에 개시된 특정한 화합물 및 조성물은 인간 또는 비인간 동물(예를 들면, 설치류 및 비인간 영장류)에서 GPR119의 전체 또는 부분 작용제로서 유용할 수 있다. 따라서, GPR119 수용체를 시험관내에서, 또는 대안적으로 생체내에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물(예를 들면, 화학식 A-I 내지 A-XXIV 중 임의의 하나의 화합물, 또는 실시예 A-1 내지 A-92 중 임의의 하나에 나타낸 임의의 활성 조절제 화합물, 또는 표 A-2에 확인된 임의의 화합물)과 접촉시키는 단계를 포함하는 GPR119 수용체의 활성을 조절하는(예를 들면, 수용체의 활성화) 방법이 기재된다.
B.1 B군 실시양태
화학식 (B-I)의 화합물이 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 착물을 포함하여 본원에 개시된다:
Figure pct00334
상기 식에서,
X1은 O, S 및 SO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 O, S 및 SO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 O인 경우, X2는 O가 아니고;
X2가 O인 경우, X1은 O가 아니고;
X1이 S인 경우, X2는 S가 아니고;
X2가 S인 경우, X1은 S가 아니고;
X1이 SO인 경우, X2는 SO가 아니고;
X2가 SO인 겨우, X1은 SO가 아니고;
X3은 CH, CF 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 각각의 경우 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는
Figure pct00335
및
Figure pct00336
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
Figure pct00337
및
Figure pct00338
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은수소, C(O)O-tert-부틸, 및
Figure pct00339
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2b는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b, CH2C(O)OR10a,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
및
Figure pct00343
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
및
Figure pct00346
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
및
Figure pct00349
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
Figure pct00350
, NHR11, 및 CH2NHR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7b는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬; C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7c는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬 C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-6 알킬 및 C3-7 분지형 알킬, 및
Figure pct00351
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 C1-6 알킬 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a는 수소, C1-6 알킬 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10b는 수소, C1-6 알킬 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은
Figure pct00352
및
Figure pct00353
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는
Figure pct00354
및
Figure pct00355
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및 C(O)O-tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X5는 N 및 CR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1은 1 또는 2이고;
n2는 1 또는 2이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-II)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00356
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-III)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00357
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-IV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00358
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-V)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00359
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-VI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00360
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-VII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00361
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-VIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00362
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-IX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00363
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-X)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00364
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00365
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00366
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00367
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XIV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00368
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00369
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XVI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00370
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XVII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00371
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XVIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00372
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XIX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00373
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XX)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00374
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XXI)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00375
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XXII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00376
본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 및 착물을 포함하는 화학식 (B-XXIII)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00377
몇몇 실시양태에서 X1은 O이다.
몇몇 실시양태에서 X1은 S이다.
몇몇 실시양태에서 X1은 SO이다.
몇몇 실시양태에서 X2는 O이다.
몇몇 실시양태에서 X2는 S이다.
몇몇 실시양태에서 X2는 SO이다.
몇몇 실시양태에서 X3은 CH이다.
몇몇 실시양태에서 X3은 CF 또는 N이다.
몇몇 실시양태에서 X3은 CF이다.
몇몇 실시양태에서 X3은 N이다.
몇몇 실시양태에서 X4는 CH이다.
몇몇 실시양태에서 X4는 N이다.
몇몇 실시양태에서 A는
Figure pct00378
이다.
몇몇 실시양태에서 A는
Figure pct00379
이다.
몇몇 실시양태에서 A는
Figure pct00380
이다.
몇몇 실시양태에서 R은
Figure pct00381
이다.
몇몇 실시양태에서 R은
Figure pct00382
이다.
몇몇 실시양태에서 R은
Figure pct00383
이다.
몇몇 실시양태에서 R은
Figure pct00384
이다.
몇몇 실시양태에서 R은
Figure pct00385
이다.
몇몇 실시양태에서 R1은
Figure pct00386
이다.
몇몇 실시양태에서 R1은
Figure pct00387
이다.
몇몇 실시양태에서 R1은
Figure pct00388
이다.
몇몇 실시양태에서 R1은 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R1은 C(O)O-tert-부틸이다.
몇몇 실시양태에서 R2a는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R2a는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R2b는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R2b는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 C(O)R9이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 C(O)OR10이다.
몇몇 실시양태에서 R3은
Figure pct00389
이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 C(O)NR10aR10b이다.
몇몇 실시양태에서 R3은 CH2C(O)OR10a이다.
몇몇 실시양태에서 R3은
Figure pct00390
이다.
몇몇 실시양태에서 R3은
Figure pct00391
이다.
몇몇 실시양태에서 R3은
Figure pct00392
이다.
몇몇 실시양태에서 R3은
Figure pct00393
이다.
몇몇 실시양태에서 R3은
Figure pct00394
이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 C(O)R9이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 C(O)OR10이다.
몇몇 실시양태에서 R4는
Figure pct00395
이다.
몇몇 실시양태에서 R4는 C(O)NR10aR10b이다.
몇몇 실시양태에서 R4는
Figure pct00396
이다.
몇몇 실시양태에서 R4는
Figure pct00397
이다.
몇몇 실시양태에서 R4는
Figure pct00398
이다.
몇몇 실시양태에서 R4는
Figure pct00399
이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 C(O)R9이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 C(O)OR10이다.
몇몇 실시양태에서 R5는
Figure pct00400
이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 C(O)NR10aR10b이다.
몇몇 실시양태에서 R5는
Figure pct00401
이다.
몇몇 실시양태에서 R5는
Figure pct00402
이다.
몇몇 실시양태에서 R5는
Figure pct00403
이다.
몇몇 실시양태에서 R5는
Figure pct00404
이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 NHR11이다.
몇몇 실시양태에서 R5는 CH2NHR12이다.
몇몇 실시양태에서 R6은
Figure pct00405
이다.
몇몇 실시양태에서 R6은 NHR11이다.
몇몇 실시양태에서 R6은 CH2NHR12이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7a는 C1-6 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7b는 C1-6 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R7c는 C1-6 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서 R8은 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R8은 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서 R8은 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R8은 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R8은 C3-7 사이클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R9는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R9는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R9는
Figure pct00406
이다.
몇몇 실시양태에서 R10은 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R10은 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R10a는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R10a는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R10a는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R10b는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R10b는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R10b는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R11은
Figure pct00407
이다.
몇몇 실시양태에서 R11은
Figure pct00408
이다.
몇몇 실시양태에서 R12는
Figure pct00409
이다.
몇몇 실시양태에서 R12는
Figure pct00410
이다.
몇몇 실시양태에서 R13a는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R13a는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R13a는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R13b는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R13b는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R13b는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R14a는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R14a는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R14a는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R14a는 C(O)O-tert-부틸이다.
몇몇 실시양태에서 R14b는 수소이다.
몇몇 실시양태에서 R14b는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 R14b는 C3-7 분지형 알킬이다.
몇몇 실시양태에서 X5는 CR7b이다.
몇몇 실시양태에서 X5는 N이다.
몇몇 실시양태에서 n1은 1이다.
몇몇 실시양태에서 n1은 2이다.
몇몇 실시양태에서 n2는 1이다.
몇몇 실시양태에서 n2는 2이다.
몇몇 실시양태에서 m은 1이다.
몇몇 실시양태에서 m은 2이다.
몇몇 실시양태에서 m은 3이다.
몇몇 실시양태에서 m은 4이다.
몇몇 실시양태에서 m은 5이다.
몇몇 실시양태에서 m은 6이다.
몇몇 실시양태에서 m은 7이다.
예시적인 실시양태는 화학식 (B-XXIV)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드러그, 착물, 또는 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다:
Figure pct00411
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, R2a, R2b 및 R3의 비제한적인 예는 본원에서 하기 표 B-1에 정의된다.
표 B-1: 예시적인 화학식 (B-XXIV)의 화합물
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00416
의 화합물은 화학명 6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00417
의 화합물은 화학명 6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00418
의 화합물은 화학명 1-(4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)-피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온을 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00419
의 화합물은 화학명 6-(3-플루오로-4-((1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00420
의 화합물은 화학명 6-(4-((1-(4-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-(플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00421
의 화합물은 화학명 2-(4-((4-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-4-에틸피리미딘을 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00422
의 화합물은 화학명 6-(4-((1-(5-에톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00423
의 화합물은 화학명 6-(3-플루오로-4-((1-(5-이소프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00424
의 화합물은 화학명 6-(3-플루오로-4-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00425
의 화합물은 화학명 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00426
의 화합물은 화학명 tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00427
의 화합물은 화학명(S)-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드를 갖는다.
본 발명의 화합물이 본원에서 명명되고 지칭되는 방식의 증명을 목적으로, 화학식
Figure pct00428
의 화합물은 화학명(R)-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드를 갖는다.
본 발명의 목적을 위하여, 라세미 화학식, 예를 들면,
Figure pct00429
로 기재된 화합물은
화학식
Figure pct00430
또는
화학식
Figure pct00431
의 2개의 거울상 이성질체 중 하나 또는 이의 혼합물, 또는 제2 키랄 중심이 존재하는 경우, 모든 부분입체 이성질체를 동일하게 잘 나타낼 것이다.
본원에 제공된 모든 실시양태에서, 적합한 최적의 치환기의 예는 청구된 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 본 발명의 화합물은 본원에 제공된 임의의 치환기, 또는 치환기의 조합을 함유할 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 이것이 포유동물에게 투여될 수 있고 따라서 신체에서 대사작용되어 약물학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는
"프로드러그"로 기재될 수 있다. 화학식 (B-I)의 화합물의 모든 프로드러그는 본 발명의 범위에 포함된다.
당해 분야의 숙련가는 하기 나타낸 바와 유사한 방법 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 본 발명을 제조할 수 있다는 것을 이해한다. 또한 당해 분야의 숙련가는 적절한 출발 구성요소를 사용하고, 필요한 경우, 합성의 파라미터를 수정하여 하기 구체적으로 예시화되지 않은 화학식 (B-I)의 다른 화합물을 하기 기재된 바와 유사한 방식으로 만들 수 있다는 것을 이해한다. 일반적으로, 출발 물질은 시그마 알드리치, TCI 등과 같은 공급원으로부터 입수할 수 있거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 공급원에 따라 합성할 수 있다(문헌[Smith, M.B. and J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5th edition(Wiley, December 2000] 참조).
B.2 조합 요법
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 개시내용의 화합물은 티로신 키나제 매개된 질환 및 병태의 치료를 위하여 개시내용의 하나 이상의 추가의 화합물과 조합될 수 있다. 개시내용의 화합물은 티로신 키나제 매개된 질환 및 병태를 위하여 개시내용의 하나 이상의 추가의 화합물과 동시에, 순차적으로 또는 분리되어 투여될 수 있다. 본 발명의 추가의 실시양태에서, 개시내용의 화합물은 티로신 키나제 매개된 질환 및 병태의 치료를 위하여 개시내용의 하나 이상의 추가의 화합물 및 부형제와 조합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 개시내용의 화합물은 2형 진성 당뇨병 매개된 질환 및 병태의 치료를 위하여 항당뇨병제와 조합될 수 있다. 상기 제제는 메트포르민, 설포닐우레아, 예를 들면, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 글리타존, 예를 들면, 피오글리타존 및 로시글리타존 및 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 유사체 및 수용체 작용제, 예를 들면, 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 엑세나티드-LAR, CJC 1134, AVE 0010, R-51077, 타스포글루티드, DPP-4 억제제, 예를 들면, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, BI 1356 BS, 멜로글립틴, AMG 222, MP 513, PHX 1149, PSN 9301, R 1579, SYR 472, TA 6666, 데나글립틴 GPR 작용제, 예를 들면, TAK-875, AMG 837 및 관련된 FFAR1 작용제. 조합 요법은 또한 GPR119 작용제, 예를 들면, APD668, APD597, BMS-903452, HD047703, GSK1292263 및 MBX-2982를 포함한다. 개시내용의 화합물은 티로신 매개된 질환 및 병태의 치료를 위하여 동시에, 순차적으로 또는 분리되어 투여될 수 있다.
B.3 본 발명의 화합물의 제조
본 발명은 추가로 개시내용의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 교시의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 상업적으로 이용 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터 본원에 개요가 서술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 유기 분자 및 작용기의 변형 및 조작의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차는 당해 분야의 관련 과학 문헌 또는 표준 참고서로부터 용이하게 수득될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 기재되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 유기 합성 분야의 숙련가는 나타낸 합성 단계의 성질 및 순서가 본원에 기재된 화합물의 형성을 최적화할 목적으로 다양할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에 기재된 공정은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광분석 수단, 예를 들면, 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들면, UV-가시광선), 질량 분석법, 또는 크로마토그래피, 예를 들면, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 기체 크로마토그래피(GC), 겔 투과 크로마토그래피(GPC), 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요 및 적절한 보호기의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들면, 문헌[Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed.(Wiley & Sons, 1991)]에서 찾을 수 있고, 이의 전체 개시내용은 어떠한 목적으로든 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 기재된 반응 또는 공정은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응이 수행되는 온도, 즉, 용매의 빙점 온도 내지 용매의 비등점 온도의 범위일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체, 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 제공된 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 중에 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매는 선택될 수 있다.
B.4 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식
본 발명의 화합물의 제조에서 사용되는 시약은 상업적으로 입수될 수 있거나 문헌에 기재된 표준 절차에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따라, 분류의 화합물은 하기 반응식 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
반응식 B-1
Figure pct00432
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-1)의 화합물은 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 네오펜탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-2)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-3)의 화합물을 제공하고, 여기서 M은 금속, 예를 들면, 나트륨, 리튬, 칼륨 등이다.
반응식 B-2
Figure pct00433
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-4)의 화합물을 루이스산, 예를 들면, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 삼염화붕소, 트리메틸 보레이트, 트리에틸 보레이트, 염화알루미늄, 염화철, 염화마그네슘, 염화크롬, 티타늄 테트라메톡사이드, 티타늄 테트라에톡사이드, 염화주석, 염화코발트 로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-3)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-5)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-5)의 화합물은 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 크라운 에테르, 예를 들면, 18-크라운-6, 12-크라운-4, 15-크라운-5 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등과 반응하여 화학식 (B-6)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-3
Figure pct00434
화학식 (B-6)의 화합물은 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산화제, 예를 들면, m-클로로퍼옥시벤조산, 모노퍼프탈산, 과아세트산, 퍼프로피온산, 퍼트리플루오로아세트산, 칼륨 페리오데이트, 나트륨 메타페리오데이트, 나트륨 퍼보레이트, 칼륨 퍼옥시모노설페이트(Oxone®), 칼륨 퍼옥시디설페이트, 디메틸디옥시란 등과 반응하여 화학식 (B-7)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (B-6)의 화합물은 레늄 촉매, 예를 들면, ReOCl3(PPh3)2 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 설폭사이드, 예를 들면, 디페닐 설폭사이드, 디메틸 설폭사이드 등과 반응하여 화학식 (B-7)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (B-6)의 화합물은 레늄 촉매, 예를 들면, ReOCl3(PPh3)2 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 우레아 과산화수소 착물과 반응하여 화학식 (B-7)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (B-6)의 화합물은 티타늄(IV) 이소프로프옥사이드-디에틸타르타레이트의 존재하에, 임의로 아미노 알코올, 예를 들면, 2-아미노-3-페닐프로판-1-올, 2-아미노-4-메틸펜탄-1-올, 2-아미노-4-(메틸티오)부탄-1-올, 2-아미노프로판-1-올 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 과산화수소와 반응하여 화학식 (B-7)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (B-6)의 화합물은 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산화환원효소, 예를 들면, 바이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 단일산소화효소, 시토크롬 P450 2C9, 시토크롬 P450 2C19, 시토크롬 P450 3A4와 반응하여 화학식 (B-7)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (B-6)의 화합물은 임의로 버퍼 용액, 예를 들면, 인산나트륨 용액, 인산칼륨 용액 등 중에서 전기화학적으로 산화되어 화학식 (B-7)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (B-6)의 화합물은 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 광화학적으로 산화되어 화학식 (B-7)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-7)의 화합물은 용매, 예를 들면, 메틸렌 브로마이드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 트리플루오아세트산, 염산, 황산, 수소 브로마이드 등과 반응하여 화학식 (B-8)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-8)의 화합물은 염기, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸 아민, 트리메틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 설포닐 무수물, 예를 들면, 메틸설포닐 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등과 반응하여 화학식 (B-9)의 화합물을 제공하고, 여기서 G1은 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
반응식 B-4
Figure pct00435
대안적으로, 화학식 (B-6)의 화합물은 용매, 예를 들면, 메틸렌 브로마이드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 트리플루오아세트산, 염산, 황산, 수소 브로마이드 등과 반응하여 화학식 (B-8a)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-8a)의 화합물은 염기, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸 아민, 트리메틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 설포닐 무수물, 예를 들면, 메틸설포닐 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등과 반응하여 화학식 (B-9a)의 화합물을 제공하고, 여기서 G1은 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 B-5
Figure pct00436
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-10)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-11)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-12)의 화합물을 제공하고, 여기서 G2는 메틸, 트리플루오로메틸, 톨릴, 및 p-니트로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (B-12)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 디메틸설폭사이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-13)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-14)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-14)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 리튬 tert-부톡사이드 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-15)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-16)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-6
Figure pct00437
화학식 (B-17)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 리튬 tert-부톡사이드 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-18)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-19)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-7
Figure pct00438
화학식 (B-20)의 화합물은 임의로 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응하여 화학식 (B-21)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-21)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-22)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-23)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-8
Figure pct00439
화학식 (B-20a)의 화합물은 임의로 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응하여 화학식 (B-21a)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-21a)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-22a)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-23a)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-9
Figure pct00440
화학식 (B-24)의 화합물은 임의로 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응하여 화학식 (B-25)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-25)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-26)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-27)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-27)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 리튬 tert-부톡사이드 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-28)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-29)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-10
Figure pct00441
화학식 (B-24a)의 화합물은 임의로 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응하여 화학식 (B-25a)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-25a)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-26a)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-27a)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-27a)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 리튬 tert-부톡사이드 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-28a)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-29a)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-11
Figure pct00442
화학식 (B-30)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-31)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-32)의 화합물을 제공하고, 여기서 G1은 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
반응식 B-12
Figure pct00443
화학식 (B-30)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-31)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-32)의 화합물을 제공하고, 여기서 G1은 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
반응식 B-13
Figure pct00444
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-33)의 화합물은 염기, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸 아민, 트리메틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응하여 화학식 (B-34)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-34)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리메틸아민, 피리딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 크라운 에테르, 예를 들면, 18-크라운-6, 12-크라운-4 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 메틸렌 브로마이드와 반응하여 화학식 (B-35)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-35)의 화합물은 임의로 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산화제, 예를 들면, m-클로로벤조산, 산, 예를 들면, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 중의 과산화수소 등에 의해 산화되어 화학식 (B-36)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-14
Figure pct00445
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-37)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 설포닐 클로라이드, 예를 들면, 메틸설포닐 클로라이드, 톨루엔 설포닐 클로라이드, p-니트로페닐 설포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (B-38)의 화합물을 제공하고, 여기서 G3은 메틸, 톨릴 및 p-니트로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (B-38)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-39)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-40)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-40)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란과 반응하여 화학식 (B-41)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-15
Figure pct00446
화학식 (B-41)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-42)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-43)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-16
Figure pct00447
화학식 (B-43)의 화합물은 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응하여 화학식 (B-44)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-17
Figure pct00448
화학식 (B-44)의 화합물은 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 리튬 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등의 존재하에, 임의로 산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 알데히드와 반응하여 화학식 (B-45)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (B-44)의 화합물은 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 리튬 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등의 존재하에, 임의로 산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 케톤과 반응하여 화학식 (B-45)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-18
Figure pct00449
대안적으로, 화학식 (B-44)의 화합물은 커플링제, 예를 들면, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드, 헥사플루오로포스페이트, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸 메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트,1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 등의 존재하에, 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-46)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-47)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-19
Figure pct00450
대안적으로, 화학식 (B-44)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-48)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-49)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-20
Figure pct00451
화학식 (B-44)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-50)의 시약과 반응하여 화학식 (B-51)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-21
Figure pct00452
화학식 (B-44)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 중에서 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-52)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-53)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-22
Figure pct00453
화학식 (B-44)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-54)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-55)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-23
Figure pct00454
화학식 (B-56)의 화합물은 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 디이소프로필아미드, 칼륨 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등의 존재하에, 임의로 -78℃로의 냉각과 함께, 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄과 반응하여 화학식 (B-57)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-57)의 화합물은 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 환원성 수소화물 시약, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 수소화물 등과 반응하여 화학식 (B-58)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-58)의 화합물은 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀,수지 결합된 트리페닐포스핀 등의 존재하에, 아조디카복실레이트, 예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트, 디-t-부틸아조디카복실레이트, 디-(4-클로로벤질)아조디카복실레이트 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-59)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-60)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-24
Figure pct00455
화학식 (B-44)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-61)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-62)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-25
Figure pct00456
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-63)의 화합물은 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산염, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 아세토니트릴 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-64)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-65)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-65)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란과 반응하여 화학식 (B-66)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-66)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-67)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-68)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-68)의 화합물은 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응하였다. 수득된 물질은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-69)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-70)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-26
Figure pct00457
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-71)의 화합물은 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산염, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 아세토니트릴 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-72)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-73)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-73)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 설포닐 클로라이드, 예를 들면, 메틸설포닐 클로라이드, 톨루엔 설포닐 클로라이드, p-니트로페닐 설포닐 클로라이드 등과 반응하여 화학식 (B-74)의 화합물을 제공하고, 여기서 G5는 메틸, 톨릴 및 p-니트로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (B-74)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-75)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-76)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-76)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란과 반응하여 화학식 (B-77)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-77)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-78)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-79)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-27
Figure pct00458
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-80)의 화합물은 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 염기, 예를 들면, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨 등과 반응하여 화학식 (B-81)의 화합물을 제공한다. 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-81)의 화합물은 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리메틸아민, 2,6-루티딘, 피콜린 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 포스포일 클로라이드와 반응하여 화학식 (B-82)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-28
Figure pct00459
화학식 (B-83)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-82)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-84)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-29
Figure pct00460
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-85)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠 등 중에서, 화학식 (B-86)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-87)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-87)의 화합물은 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 1,4-디옥산 등 중에서 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 수소화물, 디이소부틸 알루미늄 수소화물 등과 반응하여 화학식 (B-88)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-88)의 화합물은 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 수지 결합된 트리페닐포스핀 등의 존재하에, 아조디카복실레이트, 예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트 또는 디-t-부틸아조디카복실레이트, 디-(4-클로로벤질)아조디카복실레이트 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-89)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-90)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-90)의 화합물은 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응하여 화학식 (B-91)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-91)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-92)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-93)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-30
Figure pct00461
화학식 (B-94)의 화합물은 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-95)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-96)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-96)의 화합물은 염기, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸 아민, 트리메틸아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응하여 화학식 (B-97)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-97)의 화합물은 유기인 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, (R)-(+)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔, [4(R)-(4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일]비스[디페닐포스핀], (S)-(+)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔, [4(S)-(4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일]비스[디페닐포스핀], (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타하이드로-1,1'-비나프틸, [(1R)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타하이드로-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일]비스[디페닐포스핀], (S)-(+)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔, [4(S)-(4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일]비스[디페닐포스핀], (R)-(+)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸, (S)-(-)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 등 중에서, 임의로 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-98)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-99)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-99)의 화합물은 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 등과 반응하여 화학식 (B-100)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-100)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-101)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-102)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-31
Figure pct00462
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-103)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐, 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-104)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-105)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-32
Figure pct00463
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-106)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐, 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-107)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-108)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-33
Figure pct00464
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-109)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-110)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-111)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-111)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 아세트산칼륨의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-112)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-113)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-113)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-114)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-115)의 화합물을 제공한다. 그 다음, 화학식 (B-115)의 화합물은 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산 등과 반응하여 화학식 (B-116)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-116)의 화합물은 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 등의 존재하에, 임의로 산, 예를 들면, 아세트산, 포름산, 염산 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 알데히드와 반응하여 화학식 (B-117)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (B-116)의 화합물은 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 등의 존재하에, 임의로 산, 예를 들면, 아세트산, 포름산, 염산 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 케톤과 반응하여 화학식 (B-117)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-34
Figure pct00465
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-118)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-119)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-120)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-120)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 아세트산칼륨의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-121)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-122)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-122)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등 중에서, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-123)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-124)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-35
Figure pct00466
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-125)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-126)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-127)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-127)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 아세트산칼륨의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-128)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-129)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-129)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐 포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-130)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-131)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-36
Figure pct00467
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-132)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-133)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-134)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-134)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 아세트산칼륨의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-135)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-136)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-136)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-137)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-138)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-37
Figure pct00468
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-139)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-140)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-141)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-141)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 아세트산칼륨의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 화학식 (B-142)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-143)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-143)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 존재하에, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등의 존재하에, 임의로 물의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-144)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-145)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-38
Figure pct00469
화학식 (B-146)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-147)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-148)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-39
Figure pct00470
화학식 (B-149)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 탄소 상 팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 수소와 반응하여 화학식 (B-150)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-40
Figure pct00471
화학식 (B-151)의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-152)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-153)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-41
Figure pct00472
화학식 (B-154)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 탄소 상 팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, (트리디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 수소와 반응하여 화학식 (B-155)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-42
Figure pct00473
화학식 (B-156)의 화합물은 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 디이소프로필아미드, 칼륨 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등의 존재하에, 임의로 -78℃로의 냉각과 함께, 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄과 반응하여 화학식 (B-157)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-157)의 화합물은 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 환원성 수소화물 시약, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 수소화물 등과 반응하여 화학식 (B-158)의 화합물을 제공한다. 화학식 (B-158)의 화합물은 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀,수지 결합된 트리페닐포스핀 등의 존재하에, 아조디카복실레이트, 예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트, 디-t-부틸아조디카복실레이트, 디-(4-클로로벤질)아조디카복실레이트 등의 존재하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드 등의 존재하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-159)의 화합물과 반응하여 화학식 (B-160)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-43
Figure pct00474
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-161)의 화합물은 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 보란 디메틸설파이드과 반응하여 화학식 (B-162)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-161)의 화합물은 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 메틸렌 디브로마이드와 반응하여 화학식 (B-162)의 화합물을 제공한다.
반응식 B-44
Figure pct00475
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-163)의 화합물은 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 보란 디메틸설파이드와 반응하여 화학식 (B-164)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (B-163)의 화합물은 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로파 조사하면서, 메틸렌 디브로마이드와 반응하여 화학식 (B-164)의 화합물을 제공한다.
실시예 B-1: tert -부틸 2,2,2-트리클로로아세트아미데이트
Figure pct00476
디에틸 에테르(69 mL) 중의 트리클로로아세토니트릴(100 g, 0.69 mol)의 차가운 용액에 0℃로 유지된 디에틸 에테르(69 mL) 중의 칼륨 t-부톡사이드(69 mL, t-부탄올 중의 1M) 용액을 30분의 기간 동안 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가열되도록 둔 다음, 환류하에 가열하에 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 헥산(140 mL) 중에 용해시키고, 여과하여 칼륨 염을 제거하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔여 오일을 진공 증류로 정제하였다. 2.4 mm Hg 및 40℃에서 분별 증류로 수집하여 표제 화합물(105 g, 69%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.21(br, s, 1H), 1.58, (s, 9H).
실시예 B-2: 6- tert -부톡시-1,3-벤족사티올-2-온
Figure pct00477
테트라하이드로푸란 100 mL 중의 6-하이드록시-1,3-벤족사티올-2-온(9.2 g, 54.7 mmol) 용액에 실온에서 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 t-부틸 트리클로로아세트아미데이트(23.9 g, 109.4 mmol) 용액 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트(0.5 g, 3.5 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 고체 중탄산나트륨(9.24 g, 110 mmol)을 교반하에 용액에 가하고, 용액을 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하고, 차가운 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-tert-부톡시-1,3-벤족사티올-2-온(10.4 g, 85%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.27(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.97(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92(dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 1.39(s, 9H).
실시예 B-3: 6- tert -부톡시-1,3-벤족사티올
Figure pct00478
디브로모메탄 200 mL 및 물 10 mL 중의 6-tert-부톡시-1,3-벤족사티올-2-온(10.4 g, 46.3 mmol) 용액에 탄산칼륨(19.2 g, 139 mmol) 및 18-크라운-6-에테르(1 g, 3.7 mmol)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 아르곤 대기하에 48시간 동안 부드럽게 환류시켰다. 냉각 후, 무기 염을 여과로 제거하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여 오일을 메틸렌 클로라이드(400 mL)에 부었다. 메틸렌 클로라이드 층을 포화 염화나트륨 용액(2 × 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 증발시켰다. 잔여 오일을 메틸렌 클로라이드로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-tert-부톡시-1,3-벤족사티올(8.8 g, 90%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.04(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55(m, 2H), 5.71(s, 2H), 1.33(s, 9H).
실시예 B-4: 1,3-벤족사티올-6-올
Figure pct00479
트리플루오로아세트산(20 mL)을 메틸렌 클로라이드(50 mL) 중의 6-tert-부톡시-1,3-벤족사티올(1.5 g, 7.1 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가열되도록 두었다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(30 mL) 중에 용해시키고, CH2Cl2:CH2Cl2:Et2O(1:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,3-벤족사티올-6-올(0.45 g, 41%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 6.99(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44-6.38(m, 2H), 5.70(s, 2H), 4.90(br s, 1H).
실시예 B-5: 1,3-벤족사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00480
트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.82g, 2.9 mmol)을 피리딘 10 mL 중의 1,3-벤족사티올-6-올(0.45 g, 2.9 mmol) 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 밤새 교반하에 실온으로 가열되도록 두었다. 그 다음, 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 잔여 오일을 메틸렌 클로라이드 50 mL 중에 용해시키고, 10% 시트르산 수용액 50 mL, 포화 염화나트륨 용액 50 mL 후, 물 100 mL로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,3-벤족사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(8)(0.81 g, 97%)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82(dd, J 1 = 2.3 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 6.76(d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.81(s, 2H).
실시예 B-6: tert -부틸-4-((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00481
디클로로메탄(1500 mL) 중의 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(100.0 g, 0.46 mol) 및 트리에틸아민(94.0 g, 0.93 mol) 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(58.5 g, 0.51 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 순차적으로 0.1N 염산(500 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(120.1 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.06(d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.95(m, 2H), 3.16(s, 3H), 2.71(br s, 2H), 1.86(m, 1H), 1.64(d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.39(s, 9 H), 1.09(m, 2 H).
실시예 B-7: tert -부틸-4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00482
디메틸설폭사이드(800 mL) 중의 tert-부틸-4-((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(80.0 g, 0.27 mol), 4-브로모-2-플루오로페놀(62.5 g, 0.33 mol) 및 탄산칼륨(75.4 g, 0.55 mol)을 함유하는 현탁액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피에 의해 증명된 바, 반응 완료 후, 디메틸설폭사이드를 감압하에 증류시켰다. 잔여 오일을 물(800 mL)로 켄칭하고, 수득된 침전물을 여과하고, 이소프로판올로부터 재결정화하여 tert-부틸-4-((4-브로모-2-플루오로 페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(88.0 g, 83.1%)를 백색 결정질 분말로서 수득하였다: 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50(dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 7.15(m, 1H), 3.96(d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.90(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66-2.79(m, 2H), 1.89-1.98(m, 1H), 1.72(d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.39(s, 9H), 1.09-1.23(m, 2H).
실시예 B-8: tert -부틸-4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)페녹시]메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00483
아세토니트릴(1000 mL) 중의 tert-부틸-4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(60.0 g, 0.15 mol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란(51.0 g, 0.2 mol) 혼합물에 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2(5.63 g, 8 mmol) 및 아세트산칼륨(45.5 g, 0.46 mol)을 가하고, 용액을 아르곤하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1000 mL)로 희석하고, 염수(1000 mL)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 증발 후 잔여물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(10:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50.0 g, 74.3%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31(m, 1H), 7.15(m, 1H), 3.91-4.02(m, 4 H), 2.66-2.80(m, 2H), 1.89-2.02(m, 1H), 1.73(d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.39(s, 9 H), 1.27(s, 12 H), 1.07-1.22(m, 2 H).
실시예 B-9: (1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00484
단계 1: 아세토니트릴(1000 mL) 중의 피페리딘-4-일메탄올(124.6 g, 1.08 mol) 및 2,5-디클로로피리미딘(161.2 g, 1.08 mol) 및 트리에틸아민(438 g, 4.3 mol) 현탁액을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 에테르(300 mL)로 세척하고, 건조시켜 (1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(203.2 g, 82.4%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36(s, 2H), 4.58(d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.47(t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.26(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87(td, J = 12.7, 2.2 Hz, 2H), 1.67(m, 3H), 1.05(m, 2 H).
단계 2: 디클로로메탄(1500 mL) 중의 (1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(203 g, 0.89 mol) 및 트리에틸아민(180.4 g, 1.78 mol) 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(112.34 g, 0.98 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 순차적으로 0.1N 염산 용액(500 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(120.1 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 2H), 4.76(d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.10(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02(s, 3H), 2.90(td, J = 12.9, 2.5 Hz, 2H), 2.06(m, 1H), 1.84(d, J = 12.5, 2H), 1.30(m, 2H).
실시예 B-10: 2-(4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸]피페리딘-1-일}-5-클로로피리미딘
Figure pct00485
디메틸설폭사이드(2.5 L) 중의 (1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(244.3 g, 0.8 mol), 4-브로모-2-플루오로페놀(206.0 g, 1.07 mol) 및 탄산칼륨(331.0 g, 2.4 mol) 현탁액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 디메틸설폭사이드를 감압하에 증류시키고, 잔여물을 물(2.0 L)로 처리하였다. 고체 침전물을 여과하고, 이소프로판올(1.5 L)로부터 재결정화하여 표제 생성물(246.1 g, 77%)을 백색 결정질 분말로서 수득하였다: 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 2 H), 7.24(dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18(dt, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.83(t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77(d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.87(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94(td, J = 12.9, 2.5 Hz, 2H), 2.14(m, 1H), 1.93(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.34(qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H).
실시예 B-11: 9-클로로-2-(4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸}피페리딘-1-일)피리미딘
Figure pct00486
아세토니트릴(2.5 L) 중의 2-(4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘(246.0 g, 0.6 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란(187.0 g, 0.746 mol), Pd(dppf)Cl2(22.5 g, 0.05 mol) 및 아세트산칼륨(241.0 g, 2.45mol) 혼합물을 아르곤하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2.0 L)로 희석하고, 염수(1.0 L)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 증발 후 잔여물에 부피 10:1의 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 생성물(234.8 g, 85.4%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(s, 2 H), 7.42(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31(d, J = 11.7, 1.85 Hz, 1H), 1.27(s, 12H), 7.15(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61(d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.96(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94(t, J = 14 Hz, 2H), 2.06(m, 1H), 1.82(d, J = 13.5 Hz, 2H).
실시예 B-12: 2-(4-((4-벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시]메틸)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘
Figure pct00487
디옥산(30 mL) 중의 5-클로로-2-(4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸}피페리딘-1-일)피리미딘(0.5 g, 1.1 mmol) 용액에 1,3-벤족사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.32 g, 1.1 mmol) 및 탄산세슘(1 g, 3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 정화하고, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(dppf)Cl2(0.1g, 0.1 mmol)를 가하고, 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여 오일을 CH2Cl2:CH2Cl2:Et2O(1:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.08 g, 16%)을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40(s, 2H), 7.52(d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.3Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18(m, 3H), 5.80(s, 2H), 4.64(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.97(d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.96(t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.11(m, 1H), 1.85(d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.25(m, 2H).
실시예 B-13: 6- tert -부톡시-1,3-벤족사티올 3-옥사이드
Figure pct00488
m-클로로퍼벤조산(70%, 5.25 g, 21.3 mmol)을 CH2Cl2 100 mL 중에 용해된 6-tert-부톡시-1,3-벤족사티올(4.48 g, 21.3 mmol) 용액에 가하고, 0℃로 냉각하였다. 반응 덩어리를 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 여과하여 침전물을 제거하였다. 여과액을 탄산나트륨 용액(2 × 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여 오일을 CH2Cl2:CH2Cl2:Et2O(1:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-tert-부톡시-1,3-벤족사티올 3-옥사이드(4 g, 83%)를 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.74(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79(m, 2H), 5.48(d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.04(d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.44(s, 9H).
실시예 B-14: 1,3-벤족사티올-6-올 3-옥사이드
Figure pct00489
메틸렌 클로라이드(50 mL) 중에 용해된 6-tert-부톡시-1,3-벤족사티올 3-옥사이드(4 g, 17.6 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(20 mL)를 가하고, 수득된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔여 오일을 에테르에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 1,3-벤족사티올-6-올 3-옥사이드(1.9 g, 63%)를 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.51(s, 1H), 7.80(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62(m, 2H), 5.52(d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.15(d, J = 1.0 1Hz, 1H).
실시예 B-15: 3-옥시도-1,3-벤족사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00490
트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.15 g, 1.1 mmol)을 피리딘 20 mL 중의 1,3-벤족사티올-6-올 3-옥사이드(1.9 g, 11.1 mmol) 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 그 온도에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 잔여 오일을 메틸렌 클로라이드 100 mL 중에 용해시키고, 10% 시트르산 수용액 100 mL, 포화 염화나트륨 용액 100 mL 후, 물 100 mL로 연속하여 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 증발시켰다. 잔여 오일을 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중에 용해시키고, CH2Cl2로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-옥시도-1,3-벤족사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(1.79 g, 53%)를 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13(dd, J 1 = 2.1 Hz, J 2 = 8.6 Hz, 1H), 5.61(d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.14(d, J = 11.1 Hz, 1H).
실시예 B-16: 6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00491
디옥산(30 mL) 중의 5-클로로-2-(4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸}피페리딘-1-일)피리미딘(0.63 g, 1.4 mmol) 용액에 3-옥시도-1,3-벤족사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.43 g, 1.4 mmol) 및 탄산세슘(1 g, 3 mmol)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 정화하고, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(dppf)Cl2(0.1g, 0.1 mmol)를 가하고, 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여 오일을 CH2Cl2:Et2O(1:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.35 g, 52%)을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.23(s, 2H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30(m, 4H), 7.04(t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55(d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.06(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.78(d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.96(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96(t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.20(m, 1H), 1.99(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.38(m, 2H).
실시예 B-17: tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(3- 옥시도 -1,3- 벤족사티올 -6-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00492
디옥산(30 mL) 중의 tert-부틸-4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)페녹시]메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.6 g, 1.4 mmol), 3-옥시도-1,3-벤족사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.43 g, 1.4 mmol) 및 탄산세슘(1 g, 3 mmol) 용액을 아르곤으로 정화하고, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2(0.1 g, 0.1 mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 휘발물질을 진공하에 증발시키고, 잔여 오일에 디클로로메탄-에테르 혼합물 1:1로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(0.51 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.29(m, 4H), 7.04(t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.54(d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.06(d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.19(bs, 2H), 3.94(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.78(t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.87(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.48(s, 9H), 1.36-1.25(m, 2H).
실시예 B-18: 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00493
메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-1,3-벤족사티올-6-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.51 g, 1.1 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 가하고, 수득된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 휘발물질을 진공하에 증류시키고, 증발 후 잔여물을 에테르와 함께 초음파 처리하였다. 형성된 침전물을 여과하여 건조하에 표제 화합물(0.47 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 B- 19: 6 -(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일) 메톡시 )-3- 플루오로페닐 )-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00494
아세토니트릴(50 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(0.27 g, 0.57 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(0.086 g, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민(0.23 g, 2.3 mmol) 용액을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도가 되도록 두고, 형성된 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 결과적으로 물 및 헥산으로 세척하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물에 디클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 생성물(0.2 g, 75%)을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23(s, 2H), 8.08(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.59-7.49(m, 2H), 7.28(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.67(d, J = 12.7 Hz 2H), 4.01(d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.89(t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.46-2.39(m, 2H), 2.15-2.05(bs, 1H), 1.84(d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.31-1.19(m, 2H), 1.13(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 B-20: 2-옥소벤조[ d ][1,3]옥사티올-5-일-트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00495
피리딘 50 mL 중에 용해된 5-하이드록시-1,3-벤족사티올-2-온(5.1 g, 30.0 mmol) 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(10.3 g, 36.0 mmol)을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 그 온도에서 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(70 mL)로 처리하여 현탁액을 수득하고, 이를 10% 시트르산(70 mL) 후, 염수(50 mL) 및 물(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에테르(50 mL)로 세척하고, 메틸렌 클로라이드로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-tert-부톡시-1,3-벤족사티올-2-온(10.4 g, 85%)을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ, 7.41(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28(m, 1H).
실시예 B-21: 벤조[ d ][1,3]옥사티올-5-일-트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00496
디브로모메탄 25 mL 및 물 2 mL 중의 2-옥소벤조[d][1,3]옥사티올-5-일-트리플루오로메탄설포네이트(1.4 g, 4.7 mmol) 용액에 연속적으로 탄산칼륨(2.6 g, 20 mmol) 및 18-크라운-6-에테르(0.2 g, 0.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 아르곤 대기하에 48시간 동안 부드럽게 환류시켰다. 냉각 후, 무기 염을 여과로 제거하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여 오일을 메틸렌 클로라이드(150 mL)에 부었다. 메틸렌 클로라이드 층을 포화 염화나트륨 용액(2 × 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 증발시켰다. 잔여 오일을 에테르(50 mL)로 처리하고, 드라이 아이스 조에서 30분 동안 냉각시켰다. 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 에테르(20 mL)로 세척하고, 수집하여 표제 화합물(0.8 g, 60%)을 수득하였다. 19F NMR(377 MHz, 벤젠-d 6 ) δ 72.64(s, 1F).
실시예 B-22: 3-옥시도-벤조[ d ][1,3]옥사티올-5-일-트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00497
m-클로로퍼벤조산(70%, 0.48 g, 2.8 mmol)을 디클로로메탄(30 mL) 중의 벤조[d][1,3]옥사티올-5-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.8 g, 2.8 mmol) 용액에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 그 온도에서 교반한 다음, 여과하여 침전물을 제거하였다. 여과액을 포화 용액 탄산나트륨(2 × 20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 증발시키고, 잔여 오일을 디클로로메탄-에테르 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(0.6 g, 70%)을 수득하였다. 19F NMR(377 MHz, 벤젠-d 6) δ 72.49(s, 1F).
실시예 B-23: 1-(4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)-피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온
Figure pct00498
아세토니트릴(15 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드 하이드로클로라이드(0.5 g, 1.4 mmol) 및 3-메틸부탄산(0.15 g, 1.5 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(0.43 g, 4.2 mmol) 및 N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(0.68 g, 1.8 mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(0.4 g, 64%)을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 1H), 7.63(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.23(d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.43(d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.99(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.92(d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.03(t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.52(m, 2H), 2.19(d, J =7.0 Hz, 2H), 1.91-2.11(m, 2H), 1.80(t, J = 16.7 Hz, 2H), 1.06-1.27(m, 2H), 0.90(d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 B-24: 6-(3-플루오로-4-((1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시) 페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00499
디메틸아세트아미드(10 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드 하이드로클로라이드(0.20 g, 0.65 mmol), 2-클로로-5-메톡시피리미딘(0.13 g, 0.90 mmol) 및 탄산세슘(0.25 g, 0.75 mmol) 현탁액을 CEM 마이크로파 시스템에서 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(100 mL)의 혼합물로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 유성 잔여물을 메탄올(20 mL)로 세척하여 고체 물질을 형성하고, 이를 여과하고, 공기 건조시켰다. 이 물질에 에틸 아세테이트-헥산 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체(76 mg, 27%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 2H), 8.07(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69(m, 1H), 7.63(s, 1 H), 7.49-7.59(m, 2H), 7.28(t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63(d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.24(d, J =11.4 Hz, 1H), 4.56(d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.01(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.88(t, J =11.6 Hz, 2H), 2.08(m, 1H), 1.82(d, J =13.3 Hz, 2H), 1.18-1.32(m, 2H).
실시예 B-25: 6-(4-((1-(4-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-(플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00500
아세토니트릴(10 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드 하이드로클로라이드(0.25 g, 0.70 mmol), 및 2-클로로-4-에틸피리미딘(0.12 g, 0.83 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(0.13 g, 1.04 mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물(20 mL)로 분쇄하였다. 고체 침전물을 여과하고, 메탄올(10 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(0.21 g, 65%)을 담황색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.21(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70(d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.60-7.48(m, 2H), 7.28(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48(d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.75(d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.01(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89(t, J =12.8 Hz, 2H), 2.54(q, J =7.6 Hz, 2H), 2.18-2.02(m, 1H), 1.85(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.31-1.17(m, 5H).
실시예 B-26: 2-(4-((4-벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-4-에틸피리미딘
Figure pct00501
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 6-(4-((1-(4-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-(플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(90 mg, 0.19 mmol) 용액에 아르곤하에 테트라하이드로푸란 중의 보란 디메틸설파이드 착물 용액(2M, 0.3 mL, 0.57 mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 용액을 메탄올(1-2 mL) 적가로 조심스럽게 켄칭하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물에 클로로포름-메탄올 혼합물(40:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(58 mg, 67%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.21(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.52(d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33(d, J =7.7 Hz, 1H), 7.25-7.16(m, 2H), 6.48(d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.80(s, 1H), 4.74(d, J =12.8 Hz, 2H), 3.97(d, J =6.5 Hz, 2H), 2.88(t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.54(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-2.01(m, 1H), 1.84(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.31-1.12(m, 5H).
실시예 B-27: 6-(4-((1-(5-에톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00502
디메틸아세트아미드(10 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드 하이드로클로라이드(0.21 g, 0.60 mmol), 2-클로로-5-에톡시피리미딘(0.14 g, 0.90 mmol) 및 탄산세슘(0.25 g, 0.75 mmol) 현탁액을 CEM 마이크로파 시스템에서 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(100 mL)의 혼합물로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 유성 잔여물을 메탄올(20 mL)로 세척하여 고체 물질을 형성하고, 이를 여과하고, 공기 건조시켰다. 이 물질에 에틸 아세테이트-헥산 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체(71 mg, 25%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17(s, 2H), 8.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.48(m, 4H), 7.28(t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.64(d, J =11.5 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.58(d, J =13.7 Hz, 2H), 4.07-3.96(m, 4H), 2.87(t, J =11.6 Hz, 2H), 2.14-2.02(m, 1H), 1.82(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.34-1.19(m, 5H).
실시예 B-28: 6-(3-플루오로-4-((1-(5-이소프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00503
디메틸포름아미드(10 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드 하이드로클로라이드(0.20 g, 0.55 mmol), 2-클로로-5-이소프로필피리미딘(0.09 g, 0.57 mmol) 및 트리에틸아민(0.23 g, 2.3 mmol) 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하여 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 차가운 물 및 헥산으로 세척하였다. 이 물질에 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체(0.21 g, 81%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 2H), 8.07(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70(d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.55(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.67(d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.02(d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89(t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.80-2.72(m, 1H), 2.15-2.05(bs, 1H), 1.84(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.31-1.20(m, 2H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 B-29: 6-(3-플루오로-4-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00504
디메틸포름아미드(10 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드 하이드로클로라이드(0.20 g, 0.55 mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.11 g, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민(0.20 g, 2.0 mmol) 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하여 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 차가운 물 및 헥산으로 세척하였다. 이 물질에 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체(0.20 g, 71%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41(s, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 4H), 7.05(t, J = 8.6Hz, 1H), 6.69(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.55(d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.07(d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.51(d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.97(d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01(t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.27-2.17(bs, 1H), 2.02(d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.49-1.37(m, 2H).
실시예 B-30: 6-하이드록시-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드; ( S )-6-하이드록시-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드 및 ( R )-6-하이드록시-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드의 분할
Figure pct00505
하기 조건을 사용하여 분취용 키랄 분할을 수행하였다: 시마즈(Shimadzu) 시스템 SIL-10Ap; 펌프 LC-20Ap x2; SPD-M20A UV 검출기; CBM-20A 제어 유닛; FRC-10A 분획 수집기; LC 솔루션 소프트웨어; 분취용 컬럼: 페노메넥스 럭스(Phenomenex Lux) 5u 셀룰로스-4 AXIA F 250x30.00; 용리액: 등용매 20 mL/분 헥산＼이소프로필 알코올(IPA)＼포름산(HCOOH) 850/150/4 온도 23℃; 샘플의 컬럼 로드 50 mg(8 mL IPA + 200 uL(HCOOH) 중); 검출기 세트: UV 262 nm. 6-하이드록시-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드 2 g 로드.
제1 분획은 49-56분으로부터 930 mg(수율 93%; ee 99.8%)을 수집하였다.
제2 부획은 58-69분으로부터 850 mg(수율 85%; ee 97.2%)을 수집하였다.
분석용 대조군을 분석용 크로마토그래피 착물에서 수행하였다: 펌프: 시마즈 LC-20; 제어 유닛: CBM-10; 오토샘플러: SIL-10AD; 온조조절기: LCT 5100; 검출기: 자스코(Jasco) 모델 CD-2095 원평광 이색성 키랄 검출기/UV 검출기; 컬럼: 페노메넥스 셀룰로스-4 4.5x50 mm 3uM; 프리컬럼: 페노메넥스 셀룰로스-4 4.5x3 mm 3uM; 소프트웨어: LC 솔루션; 용리액: 262 nm에서 UV 및 CD 상의 검출과 함께 등용매 1 ml＼분 헥산＼IPA＼HCOOH 850＼150＼4 23℃.
제1 거울상 이성질체: 체류 시간 = 4.92분(CD 음성)
제2 거울상 이성질체: 체류 시간 = 5.85분(CD 양성)
실시예 B-31: ( S )-3-옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00506
4.92분의 체류 시간을 갖는 거울상 이성질체(0.25 g, 1.4 mmol)를 피리딘(20 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.45 g, 1.6 mmol) 용액을 0℃에서 가하고, 혼합물을 30분 동안 그 온도에서 교반한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 휘발물질을 증발시키고, 증발 후 잔여물을 디클로로메탄(10 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 결과적으로 10% 시트르산 수용액(10 mL), 포화 염화나트륨 용액(10 mL) 및 물(10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 증발시켰다. 잔여물에 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(0.12 g, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13(dd, J 1 = 2.1 Hz, J 2 = 8.6 Hz, 1H), 5.61(d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.14(d, J = 11.1 Hz, 1H).
실시예 B-32: ( S )-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00507
디옥산(30 mL) 중의 5-클로로-2-(4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸}피페리딘-1-일)피리미딘(0.18 g, 0.4 mmol) 용액을 (S)-6-((트리플루오로메틸)설포닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(0.12 g, 0.4 mmol) 및 탄산세슘(0.3 g, 1 mmol)으로 아르곤하에 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 정화하고, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(0.03 g, 0.03 mmol)를 천천히 가한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 휘발물질을 진공하에 증발시키고, 잔여물에 디클로로메탄-에테르 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(6 mg, 3%)을 수득하였다. (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23(s, 2H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30(m, 4H), 7.04(t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55(d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.06(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.78(d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.96(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96(t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.20(m, 1H), 1.99(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.38(m, 2H).
실시예 B-33: ( R )-3-옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00508
5.85분의 체류 시간을 갖는 거울상 이성질체(0.25 g, 1.4 mmol)를 피리딘(20 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.45 g, 1.6 mmol) 용액을 0℃에서 가하고, 혼합물을 30분 동안 그 온도에서 교반한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 휘발물질을 증발시키고, 증발 후 잔여물을 디클로로메탄(10 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 결과적으로 10% 시트르산 수용액(10 mL), 포화 염화나트륨 용액(10 mL) 및 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 증발시켰다. 잔여물에 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(0.23 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13(dd, J 1 = 2.1 Hz, J 2 = 8.6 Hz, 1H), 5.61(d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.14(d, J = 11.1 Hz, 1H).
실시예 B-34: ( R )-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로 페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00509
디옥산(30 mL) 중의 5-클로로-2-(4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸}피페리딘-1-일)피리미딘(0.34 g, 0.76 mmol) 용액을 (R)-6-((트리플루오로메틸)설포닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(0.23 g, 0.76 mmol) 및 탄산세슘(0.6 g, 2 mmol)으로 아르곤하에 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 정화하고, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(0.06 g, 0.06 mmol)를 천천히 가한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 휘발물질을 진공하에 증발시키고, 잔여물에 디클로로메탄-에테르 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 3%)을 수득하였다. (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23(s, 2H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30(m, 4H), 7.04(t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55(d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.06(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.78(d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.96(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96(t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.20(m, 1H), 1.99(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.38(m, 2H).
실시예 B-35: 6-(4-((1-(4-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00510
아세토니트릴(10 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드 하이드로클로라이드(0.25 g, 0.69 mmol), 2-클로로-4-에틸피리미딘(0.12 g, 0.83 mmol) 및 트리에틸아민(0.13 g, 1.04 mmol) 현탁액을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 증발시켜 오일을 형성하고, 이를 물(20 mL)로 분쇄하여 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 차가운 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 분말(0.21 g, 65%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70(d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.60-7.48(m, 2H), 7.28(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48(d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.75(d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.01(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89(t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.54(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18-2.02(m, 1H), 1.85(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.31-1.17(m, 5H).
실시예 B-36: 4-((4-(벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘
Figure pct00511
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(200 mg, 0.56 mmol) 용액에 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란(1.4 mL, 2.9 mmol) 중의 보란-디메틸설파이드(BH3*SMe2) 용액을 천천히 가하고, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 메탄올(2 mL)을 적가하고, 수득된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(110 mg, 57%)을 회색 분말로서 수득하였다. [M+1]+ 344.
실시예 B-37: 2-(4-((4-(벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘
Figure pct00512
아세토니트릴(30 mL) 중의 4-((4-((벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘(0.15 g, 0.43 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(0.08 g, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민(0.3 g, 3 mmol) 용액을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 두고, 침전물을 형성하고, 여과하고, 순차적으로 물 및 헥산으로 세척하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(65 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23(s, 2H), 7.52(d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.13(m, 3H), 5.80(s, 2H), 4.66(d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.96(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.88(t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.42(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-2.03(bs, 1H), 1.84(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.29-1.17(m, 2H), 1.12(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 B-38: 2-(4-((4-(벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-이소프로필피리미딘
Figure pct00513
아세토니트릴(30 mL) 중의 4-((4-((벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘(0.15 g, 0.43 mmol), 2-클로로-5-(1-메틸에틸)피리미딘(80 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민(0.3 g, 3 mmol) 용액을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 두고, 침전물을 형성하고, 여과하고, 순차적으로 물 및 헥산으로 세척하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(57 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 2H), 7.52(d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.16(m, 3H), 5.80(s, 2H), 4.67(d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.97(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89(t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.80-2.71(m, 1H), 2.15-2.05(bs, 1H), 1.84(d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.30-1.13(m, 8H).
실시예 B-39: 2-(4-((4-(벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-메톡스피리미딘
Figure pct00514
아세토니트릴(10 mL) 중의 4-((4-((벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘(155 mg, 0.45 mmol), 2-클로로-5-메톡시피리미딘(78 mg, 0.54 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(87 mg, 0.68 mmol) 현탁액을 환류하에 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 두고, 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 헥산: 에틸 아세테이트(4:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(63 mg, 31%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 2H), 7.52(d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.16(m, 3H), 5.80(s, 2H), 4.58(d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.96(d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.87(t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.15-2.03(bs, 1H), 1.83(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.29-1.17(m, 2H).
실시예 B-40: 1-(4-((4-(벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온
Figure pct00515
아세토니트릴(30 mL) 중의 4-((4-((벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘(150 mg, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민(300 mg, 3 mmol) 용액에 주위 온도에서 3-메틸부탄오일 클로라이드(48 mg, 4 mmol)를 가하고, 수득된 용액을 6시간 동안 교반하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 순차적으로 물 및 헥산으로 세척하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(50 mg, 38%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.46 - 7.14(m, 3H), 7.14 - 6.85(m, 3H), 5.75(s, 2H), 5.01 - 4.43(m, 1H), 4.20 - 3.71(m, 3H), 3.24 - 2.98(m, 1H), 2.78 - 2.46(m, 1H), 2.31 - 2.21(m, 2H), 2.20 - 2.06(m, 2H), 2.05 - 1.94(m, 1H), 1.94 - 1.80(m, 1H), 1.30(s, 2H), 1.15 - 0.78(m, 6H); [M+1]+ 435.5.
실시예 B-41: tert -부틸-( R) -4-((2- 플루오로 -4-(3- 옥시도 -2 H - 벤조[ d ][1,3]옥사티올 -6-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00516
디옥산(20 mL) 중의 tert-부틸-4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일) 페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.05 g, 2.4 mmol) 용액에 (R)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.73 g, 2.4 mmol) 및 탄산세슘(1.0 g, 3 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 아르곤으로 정화하고, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(0.1 g, 0.1 mmol)를 실온에서 가하고, 수득된 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여 오일을 디클로로메탄:에테르 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(0.92 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.29(m, 4H), 7.04(t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.54(d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.06(d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.19(b s, 2H), 3.94(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.78(t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.87(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.48(s, 9H), 1.36-1.25(m, 2H).
실시예 B-42: ( R )-6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00517
메틸렌 클로라이드(30 mL) 중의 tert-부틸-(R)-4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(910 mg, 1.97 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(3.0 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 아세토니트릴(2 mL) 중에 재용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(30 mL)으로 분쇄하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 공기 건조시켜 표제 생성물(665 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ 362.1
실시예 B-43: tert -부틸-( S )-4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00518
디옥산(20 mL) 중의 tert-부틸-4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)페녹시]메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.05 g, 2.4 mmol) 용액에 (S)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.73 g, 2.4 mmol) 및 탄산세슘(1.0 g, 3 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 아르곤으로 정화하고, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(0.1 g, 0.1 mmol)를 실온에서 가하고, 수득된 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여 오일을 디클로로메탄:에테르 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(0.92 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.29(m, 4H), 7.04(t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.54(d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.06(d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.19(b s, 2H), 3.94(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.78(t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.87(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.48(s, 9H), 1.36-1.25(m, 2H).
실시예 B-44: ( S )-6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00519
메틸렌 클로라이드(30 mL) 중의 tert-부틸-(S)-4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시]메틸} 피페리딘-1-카복실레이트(910 mg, 1.97 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(3.0 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 아세토니트릴(2 mL) 중에 재용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(30 mL)으로 분쇄하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(665 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ 362.1
실시예 B-45: ( S )-6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00520
아세토니트릴(50 mL) 중의 (S)-4-((2-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(0.27 g, 0.57 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(86 mg, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민(0.23 g, 2.3 mmol) 용액을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 순차적으로 물 및 헥산으로 세척하고, 디클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 생성물(200 mg, 75%)을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23(s, 2H), 8.08(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.59-7.49(m, 2H), 7.28(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.67(d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.01(d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.89(t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.46-2.39(m, 2H), 2.15-2.05(bs, 1H), 1.84(d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.31-1.19(m, 2H), 1.13(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 B-46: ( S )-6-(3-플루오로-4-((1-(5-이소프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00521
디메틸포름아미드(10 mL) 중의 (S)-4-((2-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(200 mg, 0.55 mmol), 2-클로로-5-이소프로필피리미딘(90 mg, 0.57 mmol) 및 트리에틸아민(0.23 g, 2.3 mmol) 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 순차적으로 물 및 헥산으로 세척하고, 디클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 생성물(210 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 2H), 8.07(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70(d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.55(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.67(d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.02(d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89(t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.80-2.72(m, 1H), 2.15-2.05(bs, 1H), 1.84(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.31-1.20(m, 2H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 B-47: 4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00522
디옥산(40 mL) 중의 tert-부틸 4-[(4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 B-7, 6.5 g, 16.7 mmol) 용액에 디옥산 중의 3M 염화수소 용액(200 mL)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 에테르(300 mL)를 천천히 가하여 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(4.7 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01(br.s, 1H), 8.67(br.s, 1H), 7.53(dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17(t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.27(d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.88(q, J = 12.3 Hz, 2H), 2.17 - 1.98(m, 1H), 1.89(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.39(m, 2H).
실시예 B-48: 2-(4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘
Figure pct00523
디메틸포름아미드(20 mL) 중의 4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘 하이드로클로라이드(5.6 g, 17.3 mmol) 용액에 2-클로로-5-메톡시피리미딘(2.7 g, 19.0mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.6 g, 43.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, "CEM" 마이크로파 시스템(140℃, 17시간)에서 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 부었다. 침전물을 여과하고, 공기 건조시키고, 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(9:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(2.9 g, 42%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18(s, 2H), 7.51(d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14(t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.56(d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.88(m, 2H), 3.75(s, 3H), 2.85(t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.15 - 1.92(m, 1H), 1.80(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.22(dd, J = 22.1, 9.6 Hz, 2H).
실시예 B-49: 2-4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘
Figure pct00524
디옥산(15 mL) 중의 2-(4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)]피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘(2.9 g, 7.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(2.8 g, 11.0 mmol) 및 아세트산칼륨(2.9 g, 29 mmol) 용액에 아르곤 대기하에 디옥산(15 0mL) 중의 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(0.54 g, 0.7 mmol)를 가하고, 아세트산칼륨(2.9 g, 29 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 95℃로 밤새 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트 545 패드를 통해 여과하고, 건조물로 증발시켰다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(5:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정?아ㅕ 표제 화합물(1.9 g, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18(s, 2H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33(d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.17(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57(d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.96(d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.86(t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.17 - 1.95(m, 1H), 1.81(d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.13(m, 14H).
실시예 B-50: ( S )-6-(3-플루오로-4-((1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00525
디옥산(20 mL) 중의 2-4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘(0.91 g, 2.1 mmol) 용액에 (S)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.62 g, 2.1 mmol)를 가한 후, 물(20 mL) 중의 탄산칼륨(0.85 g, 6.3 mmol) 용액 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(105 mg, 0.14 mmol)를 가하였다. 혼합물을 교반하고, 85℃로 2시간 동안 가열하고, 냉각 후, 이를 증발시켜 잔여물을 수득하고, 이를 물(60 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)에 흡수시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.80 g, 83%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 2H), 8.07(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.62(s, 1 H), 7.59-7.49(m, 2H), 7.27(t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.23(d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.58(d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.00(d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 2.87(t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.83(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.30-1.20(m, 2H).
실시예 B-51: ( R )-6-(3-플루오로-4-((1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00526
아세토니트릴(20 mL) 중의 (R)-4-((2-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(150 mg, 0.41 mmol), 2-클로로-5-메톡시피리미딘(72 mg, 0.49 mmol) 및 트리에틸아민(63 mg, 0.60 mmol) 용액을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 형성하고, 여과하고, 순차적으로 물 및 헥산으로 세척하였다. 세척 후 미정제 생성물에 디클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(58 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 2H), 8.07(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69(m, 1H), 7.63(s, 1 H), 7.49-7.59(m, 2H), 7.28(t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63(d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.24(d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.56(d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.01(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76(s, 3 H), 2.88(t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.08(m, 1H), 1.82(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.18-1.32(m, 2H).
실시예 B-52: ( R )-6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00527
아세토니트릴(20 mL) 중의 (R)-4-((2-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(150 mg, 0.41 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(72 mg, 0.49 mmol) 및 트리에틸아민(63 mg, 0.60 mmol) 용액을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 형성하고, 여과하고, 순차적으로 물 및 헥산으로 세척하였다. 세척 후 미정제 생성물에 디클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(78 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23(s, 2H), 8.08(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.59-7.49(m, 2H), 7.28(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.67(d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.01(d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.89(t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.46-2.39(m, 2H), 2.15-2.05(b s, 1H), 1.84(d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.31-1.19(m, 2H), 1.13(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 B-53: ( R )-6-(3-플루오로-4-((1-(5-이소프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00528
아세토니트릴(20 mL) 중의 (R)-4-((2-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(150 mg, 0.41 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(72 mg, 0.49 mmol) 및 트리에틸아민(63 mg, 0.60 mmol) 용액을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 형성하고, 여과하고, 순차적으로 물 및 헥산으로 세척하였다. 세척 후 미정제 생성물에 디클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(54 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 2H), 8.07(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70(d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.55(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.67(d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.02(d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89(t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.80-2.72(m, 1H), 2.15-2.05(bs, 1H), 1.84(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.31-1.20(m, 2H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 B-54: tert -부틸 4-(((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00529
테트라하이드로푸란(200 mL) 중의 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(18.4 g, 85 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘(15.0 g, 77 mmol) 혼합물에 미네랄 오일 중의 수소화나트륨(3.07 g, 128 mmol)의 현탁액(60%)을 가하고, 수득된 혼합물을 아르곤하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 에탄올(15 mL)을 반응 혼합물에 천천히 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 증발 후 잔여물에 부피 5:1의 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 15.13g(52.4%)을 백색 분말로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 B-55: tert -부틸 4-(((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00530
아세토니트릴(300 mL) 중의 tert-부틸 4-(((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(11.0 g, 30 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥소보롤란(7.5 g, 30 mmol) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(1.0 g, 1.3 mmol) 및 아세트산칼륨(8.7g, 09 mmol) 혼합물을 아르곤하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 증발 후 잔여물에 부피 8:1의 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(4.5 g, 36.4%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.81(s, 2H), 1.27(m, 2H), 4.26(s, J = 6.7 Hz, 2H), 4.14(m, 2H), 2.74(t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.02(m, 1H), 1.84(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.46(s, 9H), 1.35(s, 12H).
실시예 B-56: tert -부틸( R )-4-(((5-(3-옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00531
물-디옥산(1:1) 혼합물(30 mL) 중의 tert-부틸 4-(((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(420 mg, 1 mmol), (R)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(300 mg, 1.0 mmol), 탄산칼륨(820 mg, 6.0 mmol) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(70 mg, 0.1 mmol) 혼합물을 아르곤하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 디옥산(30 mL) 중에 추가로 용해시키고, 레와티트 모노플러스 SP-112 수지(500 mg)와 2시간 동안 교반하였다. 여과 후, 용매를 증류시켜 표제 생성물(445 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01(s, 2H), 8.16(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.67(d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.24(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.24(d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.99(m, 2H), 2.74(m, 2 H), 1.99(m, 1H), 1.73(d, J =12.6 Hz, 2H), 1.40(s, 9H), 1.11-1.24(br m, 2H).
실시예 B-57: ( R )-6-(2-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-5-일)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00532
디클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(((5-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일]피리미딘-2-일}옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(445 mg, 1 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(25 mL)을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 7분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 잔여물에 포화 탄산칼륨 용액을 가하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(340 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 2H), 7.99(d, J = 8.1, 1H), 7.31-7.41(m, 3H), 5.57(d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.08(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.28(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17(d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.70(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.89(d, J = 13.1, 2H), 1.29-1.45(br. m, 2H).
실시예 B-58: ( R )-6-(2-((1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00533
아세토니트릴(20 mL) 중의 (R)-6-(2-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(346 mg, 1.0 mmol) 및 2,5-디클로로피리미딘(193 mg, 1.3 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(0.3 g, 3.0 mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물로 분쇄하였다. 고체 침전물을 형성하고, 여과하고, 에테르(10 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(50 mg, 11%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02(s, 2H), 8.40(s, 2H), 8.15(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.59(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.65(d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.25(d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.62(d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.27(d, J = 56.0 Hz, 2H), 2.95(m, 2 H), 2.15(m, 1H), 2.15(d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.17-1.32(br. m, 2H).
실시예 B-59: ( S )-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
방법 B;
Figure pct00534
5-클로로-2-(4-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸}피페리딘-1-일)피리미딘(3.67 g, 14.9 mmol) 용액을 물:디옥산 혼합물(150 mL, 1:1) 중에 용해시키고, (S)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(3.75 g, 12.4 mmol)를 가한 후, 탄산나트륨(3.94 g, 37.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 정화한 다음, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(0.44 g, 0.6 mmol)를 천천히 가하고, 이를 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트:에테르 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(3.8 g. 64.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40(s, 2 H), 8.08(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69(d, J = 12 .9 Hz, 1H), 7.6-7.52(m, 1 H), 7.26(t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.64(d, J =11.4 Hz, 1H), 5.23(d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.62(d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.01(d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.98(m, 2 H), 2.13(m, 1 H), 1.86(d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.27(m, 2 H).
실시예 B-60 : tert -부틸( S )-4-(((5-(3-옥시도-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00535
물-디옥산 혼합물(1:1)(30 mL) 중의 tert-부틸 4-(((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(420 mg, 1.0 mmol), (S)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.3 g, 1.0 mmol), 탄산칼륨(820 mg, 6.0 mmol) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(70 mg, 0.1 mmol) 현탁액을 아르곤하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 그 다음, 이 물질을 디옥산(30 mL) 중에 용해시키고, 레와티트 모노플러스 SP-112 수지(500 mg)와 2시간 동안 교반하였다. 여과 후, 용매를 증류시켜 표제 화합물(445 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01(s, 2H), 8.16(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.22 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.67(d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.24(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.24(d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.99(m, 2H), 2.74(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.73(d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.40(s, 9H), 1.11-1.24(br. m, 2H).
실시예 B-61: ( S )-6-(2-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-5-일)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00536
디클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸(S)-4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.45 g, 1.0 mmol) 용액을 트리플루오로아세트산(25 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 이를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 포화 탄산나트륨 수용액에 부었다. 고체 물질을 여과하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(0.34 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 2H), 7.99(d, J =8.1 Hz, 1H), 7.31-7.41(m, 3H), 5.57(d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.08(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.28(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17(d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.70(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.89(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.29-1.45(br. m, 2H).
실시예 B-62: ( S )-6-(2-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00537
아세토니트릴(20 mL) 중의 (S)-6-(2-피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(346 mg, 1.0 mmol) 및 2,5-디클로로피리미딘(193 mg, 1.3 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(0.3 g, 3.0 mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물로 분쇄하였다. 고체 침전물을 형성하고, 여과하고, 디에틸 에테르(10 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(15 mg, 3.3%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02(s, 2H), 8.40(s, 2H), 8.15(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.59(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.65(d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.25(d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.62(d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.27(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95(m, 2H), 2.15(m, 1H), 2.15(d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.17-1.32(br. m, 2H).
실시예 B-63: tert -부틸-( R )-3-((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00538
메틸렌 클로라이드(15 mL) 중의 tert-부틸(R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(0.4 g, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민(0.55 mL, 4.0 mmol) 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.25 mL, 2.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 순차적으로 0.1N 염화수소 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 생성물 2.5 g(90%)을 오일로서 수득하였다. [M+1]+ 280.
실시예 B-64: 6-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00539
디옥산(50 mL) 중의 3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(3.1 g, 10.3 mmol), 2-(2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(2.4 g, 10.3 mmol) 및 2M 탄산나트륨 용액(16 mL, 30.9 mmol) 현탁액에 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2(375 mg, 0.52 mmol)를 아르곤하에 천천히 가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 주위 온도로 냉각한 다음, 디옥산을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 1N HCl에 의해 pH 4로 산성화하여 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 1.5 g(55%)을 갈색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.17(br.s, 1H), 8.06(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66-7.56(m, 2H), 7.50-7.41(m, 2H), 7.05(t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.5 Hz, 1H).
실시예 B-65: tert -부틸(3 R )-3-((2- 플루오로 -4-(3- 옥시도 -2 H - 벤조[ d ][1,3]옥사티올 -6-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00540
디메틸포름아미드(20 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(525 mg, 2.0 mmol) 및 탄산칼륨(550 mg, 4.0 mmol)의 교반된 현탁액에 tert-부틸-(R)-3-((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(555 mg, 2.0 mmol)를 가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 휘발성 화합물을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(510 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30(t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.23(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.17-4.04(m, 2H), 3.56-3.06(m, 4H), 2.75-2.59(m, 1H), 2.09-1.95(m, 1H), 1.81-1.64(m, 1H), 1.40(s, 9H).
실시예 B-66: 6-(3-플루오로-4((( R )-피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00541
트리플루오로아세트산(3 mL)을 디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸(3R)-3-([2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.4 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 10% 중탄산나트륨 수용액으로 분쇄하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 공기 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체(155 mg, 98%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30(t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.23(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.13-3.94(m, 2H), 3.37-2.66(m, 5H), 2.05-1.77(m, 1H), 1.72-1.35(m, 1H)
실시예 B-67: 6-(4-((( R )-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00542
아세토니트릴(10 mL) 중의 6-(3-플루오로-4-(((R)-피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(155 mg, 0.45 mmol) 및 2-클로로-5-에틸피리미딘(76 mg, 0.54 mmol) 및 트리에틸아민(87 mg, 0.67 mmol) 현탁액을 환류하에 밤새 가열하였다. 휘발성 화합물을 감압하에 제거하고, 잔여물을 물(20 mL)로 분쇄하였다. 고체를 형성하고, 여과하고, 메탄올(10 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(138 mg, 68%)을 담황색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22(s, 2H), 8.08(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J =12.6 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31(t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.21-4.09(m, 2H), 3.77-3.58(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H),2.41(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 B-68: ( R )-3-((4-벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘
Figure pct00543
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 6-플루오로-4-(((R)-피롤리딘-3-일)메톡시)페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드(200 mg, 0.58 mmol) 용액에 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란 중의 보란-디메틸설파이드(BH3*SMe2) 용액(1.4 mL, 2.9 mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 메탄올(2 mL)을 적가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 was 포화 중탄산나트륨 수용액으로 분쇄하여 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(110 mg, 57%)을 회색 grey 분말로서 수득하였다. [M+1]+ 332
실시예 B-69: ( R )-2-(3-((4-벤조[ d ][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-에틸피리미딘
Figure pct00544
아세토니트릴(10 mL) 중의 (R)-3-((4-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시]메틸}피롤리딘(134 mg, 0.40 mmol) 및 2-클로로-5-에틸피리미딘(69 mg, 0.48 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(78 mg, 0.60 mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 휘발성 화합물을 감압하에 제거하고, 잔여물을 클로로포름:메탄올 혼합물(40:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(62 mg, 35%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21(s, 2H), 7.53(d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28-7.16(m, 3H), 5.80(s, 1H), 4.20-4.06(m, 2H), 3.75-3.58(m, 2H), 3.53-3.33(m, 2H), 2.84-2.72(m, 1H),2.42(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21-2.10(m, 1H), 1.92-1.80(m, 1H), 1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 B-70: tert -부틸-( S )-3-((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00545
메틸렌 클로라이드(50.0 mL) 중의 tert-부틸(S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 9.9 mmol) 및 트리에틸아민(2.8 mL, 19.8 mmol) 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.85 mL, 10.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 순차적으로 0.1N 염화수소 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 생성물 2.5 g(90%)을 오일로서 수득하였다. [M+1]+ 280.
실시예 B-71: tert -부틸-( S )-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00546
디메틸포름아미드(100 mL) 중의 tert-부틸-(S)-3-((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.2 g, 7.9 mmol), 4-브로모-2-플루오로페놀(1.8 g, 9.5 mmol) 및 탄산칼륨(2.2 g, 15.8 mmol) 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 아세토니트릴(100 mL)로 처리하고, 수득된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 건조물로 증발시키고, 잔여물을 물(50 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(4:1)로 용리되는 실리카 겔 패드(3 cm) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(2.9 g, 98%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ,) δ 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08-3.96(m, 2H), 3.56-3.06(m, 4H), 2.75-2.59(m, 1H), 2.09-1.95(m, 1H), 1.81-1.64(m, 1H), 1.40(s, 9H).
실시예 B-72: ( S )-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00547
디옥산(30 mL) 중의 tert-부틸-(S)-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.9 g, 7.7 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중의 3M 염화수소 용액(10 mL)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 디옥산을 잔여 부피 10 mL로 증발시키고, 디에틸 에테르(150 mL)를 가하였다. 침전물을 형성한 다음, 20분 동안 교반하고, 여과하고, 공기 건조시켜 표제 생성물(1.7 g, 71%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ,) δ 9.48(br.s, 2H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15-4.03(m, 2H), 3.40-3.10(m, 3H), 3.03-2.94(m, 1H), 2.80-2.66(m, 1H), 2.15-2.02(m, 1H), 1.81-1.67(m, 1H).
실시예 B-73: ( S )-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘-1-일)-5-에틸피리미딘
Figure pct00548
디메틸포름아미드(150 mL) 중의 (S)-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(1.70 g, 5.5 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(0.85 g, 6.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.77 g, 13.8 mmol) 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물(200 mL)로 처리하였다. 갈색 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 용액이 투명해질 때까지 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시켰다. 그 다음, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 3 cm 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 그 다음, 용액을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(4:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.3 g, 62%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21(s, 2H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.19(t, J =8.7 Hz, 1H), 4.17-4.02(m, 2H), 3.77-3.58(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H),2.41(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 B-74: ( S )-5-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸]피롤리딘-1-일)피리미딘
Figure pct00549
디옥산(50 mL) 중의 (S)-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-에틸피리미딘(1.3 g, 3.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(1.0 g, 4.1 mmol), 및 아세트산칼륨(1.3 g, 12 mmol) 용액에 아르곤 대기하에 (비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(170 mg, 0.2 mmol)를 가하고, 혼합물을 85℃로 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 뜨거운(50℃) 디옥산(100 mL)으로 세척하고, 세척액을 여과액과 조합하고, 건조물로 증발시켰다. 잔여물에 에테르로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 미정제 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 헥산(100 mL) 중에 용해시키고, 냉동고에 3일 동안 넣었다. 백색 결정을 형성하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(0.83 g, 56%)을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21(s, 2H), 7.43(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19-4.05(m, 2H), 3.77-3.58(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H),2.41(q, J = 7.5Hz, 2H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.16(s, 12H), 1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 B-75: ( S )-6-(4-((( S )-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00550
디옥산(2.5 mL) 중의 (S)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(112 mg, 0.37 mmol) 및 (S)-5-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘(158 mg, 0.37 mmol) 용액에 물(2.5 mL) 중의 탄산칼륨(153 mg, 1.11 mmol) 용액을 가하였다. 아르곤 대기하에 10분 동안 교반한 후, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.03 mmol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반한 다음, 물(30 mL)을 가하고, 회색 침전물을 형성하였고, 이를 여과하고, 공기 건조시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(24 mg, 15%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400, MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22(s, 2H), 8.08(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31(t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.21-4.09(m, 2H), 3.77-3.58(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H),2.41(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 B-76: ( R )-6-(4-((( S )-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시-3-플루오르페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00551
디옥산(3.0 mL) 중의 (R)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(121 mg, 0.40 mmol) 및 (S)-5-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘(171 mg, 0.40 mmol) 용액에 물(3.0 mL) 중의 탄산칼륨(166 mg, 1.20 mmol) 용액을 가하였다. 아르곤 대기하에 10분 동안 교반한 후, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(21 mg, 0.03 mmol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 물(30 mL)을 가하고, 회색 침전물을 형성하고, 여과하고, 공기 건조시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(24 mg, 14%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22(s, 2H), 8.08(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31(t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.21-4.09(m, 2H), 3.77-3.58(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H),2.41(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 B-77: ( S )-6-(4-((( R )-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00552
디옥산(2.5 mL) 중의 (S)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(112 mg, 0.37 mmol) 및 (R)-5-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘(158 mg, 0.37 mmol) 용액에 물(2.5 mL) 중의 탄산칼륨(153 mg, 1.11 mmol) 용액을 가하였다. 아르곤 대기하에 10분 동안 교반한 후, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.03 mmol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 물(30 mL)을 가하고, 회색 침전물을 형성하고, 여과하고, 공기 건조시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(25 mg, 15%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400, MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22(s, 2H), 8.08(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31(t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.21-4.09(m, 2H), 3.77-3.58(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H),2.41(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 B-78: ( R )-6-(4-((( R )-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00553
디옥산(2.5 mL) 중의 (R)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(112 mg, 0.37 mmol) 및 (R)-5-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸]피롤리딘-1-일)피리미딘(158 mg, 0.37 mmol) 용액에 물(2.5 mL) 중의 탄산칼륨(153 mg, 1.11 mmol) 용액을 가하였다. 아르곤 대기하에 10분 동안 교반한 후, 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.03 mmol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 물(30 mL)을 가하고, 회색 침전물을 형성하고, 여과하고, 공기 건조시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(25 mg, 15%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400, MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22(s, 2H), 8.08(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31(t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.21-4.09(m, 2H), 3.77-3.58(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H),2.41(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 B-79: ( S )-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-클로로피리미딘
Figure pct00554
디메틸아세트아미드(15 mL) 중의 (S)-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(4.09 g, 13.2 mmol), 2,5-디클로로피리미딘(1.0 g, 7.1 mmol) 및 트리에틸아민(4.0 g, 39.6 mmol) 용액을 교반하고, CEM 마이크로파 시스템(150℃, 3시간)에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 디메틸아세트아미드를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 5% 시트르산, 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 그 다음, 용액을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(4.5 g, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 B-80: ( S )-5-클로로-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘
Figure pct00555
디옥산(120 mL) 중의 (S)-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일}-5-클로로피리미딘(4.50 g, 11.6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(1.0 g, 4.1 mmol) 및 아세트산칼륨(4.55 g, 45.2 mmol) 용액에 아르곤 대기하에 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(878 mg, 1.2 mmol)를 가하고, 혼합물을 90℃로 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물의 용액(100 mL:100 mL)에 붓고, 셀라이트 545 패드(1 cm)를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 세척액을 여과액과 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조물로 증발시켰다. 잔여물에 헥산:에틸 아세테이트로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(1.9 g, 30%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21(s, 2H), 7.43(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19-4.05(m, 2H), 3.77-3.58(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.16(s, 12H).
실시예 B-81: ( S )-6-(4-((( S )-1-(5-클로로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00556
디옥산(15 mL) 중의 (S)-5-클로로-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘(300 mg, 0.7 mmol) 용액에 (S)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(212 mg, 0.7 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(15 mL) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하에 3시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 물(50 mL)을 가하고, 유기 상을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(112 mg, 37.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40(s, 2H), 8.08(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.23(d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.33 - 3.99(m, 2H), 3.82 - 3.58(m, 2H), 3.57 - 3.44(m, 1H), 3.42 - 3.34(m, 1H), 2.98 - 2.69(m, 1H), 2.30 - 2.06(m, 1H), 2.01 - 1.76(m, 1H).
실시예 B-82: ( S )-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-4-에틸피리미딘
Figure pct00557
디메틸아세트아미드(10 mL) 중의 (S)-3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(2.0 g, 6.4 mmol), 2-클로로-4-에틸피리미딘(1.0 g, 7.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.7 g, 12.8 mmol) 용액을 교반하고, CEM 마이크로파 시스템(150℃, 3시간)에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 디메틸아세트아미드를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 5% 시트르산, 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 그 다음, 용액을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 74%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.21(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.10(m, 2H), 6.85(t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.40(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04(d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.70(m, 2H), 3.69 - 3.56(m, 1H), 3.49(dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.76(m, 1H), 2.62(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.15(m, 1H), 2.04 - 1.87(m, 1H), 1.27(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 B-83: ( S )-4-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸]피롤리딘-1-일)피리미딘
Figure pct00558
디옥산(120 mL) 중의 (S)-2-(3-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일}-4-에틸피리미딘(1.8 g, 4.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(1.4 g, 5.6 mmol) 및 아세트산칼륨(1.9 g, 18.8 mmol) 용액에 아르곤 대기하에 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(220 mg, 0.3 mmol)를 가하고, 혼합물을 90℃로 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물의 용액(100 mL: 100 mL)에 붓고, 셀라이트 545 패드(1 cm)를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 세척액을 여과액과 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조물로 증발시켰다. 잔여물에 헥산:에틸 아세테이트(2:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 담황색 오일(1.9 g, 94%)로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.45(m, 2H), 6.95(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.08(d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89(dd, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.72(m, 1H), 3.68 - 3.57(m, 1H), 3.49(dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.80(m, 1H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 - 2.20(m, 1H), 2.00 - 1.89(m, 1H), 1.34(s, 12H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 B-84: ( S )-6-(4-((( S )-1-(4-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00559
디옥산(15 mL) 중의 (S)-4-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘(311 mg, 0.73 mmol) 용액에 (S)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(220 mg, 0.73 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(1.1 mL) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(27 mg, 0.04 mmol)를 가하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 물(50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켰다. 증발 후 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(73 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.43(m, 4H), 7.32(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49(d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.65(d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.23(d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.05(m, 2H), 3.81 - 3.59(m, 2H), 3.57 - 3.33(m, 2H), 2.88 - 2.70(m, 1H), 2.55(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.07(m, 1H), 1.95 - 1.77(m, 1H), 1.17(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 B-85: ( R )-6-(4-((( S )-1-(4-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00560
디옥산(15 mL) 중의 (S)-4-에틸-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘(311 mg, 0.73 mmol) 용액에 (R)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(220 mg, 0.73 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(1.1 mL) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(27 mg, 0.04 mmol)를 가하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 물(50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켰다. 증발 후 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(127 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.43(m, 4H), 7.32(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49(d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.65(d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.23(d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.05(m, 2H), 3.81 - 3.59(m, 2H), 3.57 - 3.33(m, 2H), 2.88 - 2.70(m, 1H), 2.55(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.07(m, 1H), 1.95 - 1.77(m, 1H), 1.17(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 B-86: ( R )-6-(4-((( S )-1-(5-클로로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00561
디옥산(15 mL) 중의 (S)-5-클로로-2-(3-((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘(300 mg, 0.7 mmol) 용액에 (R)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(212 mg, 0.7 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(1.1 mL) 및 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.7 mmol)를 가하였다. 혼합물을 교반하고, 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물(50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켰다. 증발 후 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.40(s, 2H), 8.08(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64(d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.23(d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.33 - 3.99(m, 2H), 3.82 - 3.58(m, 2H), 3.57 - 3.44(m, 1H), 3.42 - 3.34(m, 1H), 2.98 - 2.69(m, 1H), 2.30 - 2.06(m, 1H), 2.01 - 1.76(m, 1H).
실시예 B-87: tert -부틸( S )-3-((4-브로모페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00562
디메틸포름아미드(100 mL) 중의 tert-부틸(S)-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.7 g, 9.7 mmol), 4-브로모페놀(2.0 g, 11.6 mmol) 및 탄산칼륨(4.0 g, 29.1 mmol)을 함유하는 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 아세토니트릴(100 mL)로 처리한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 건조물로 증발시킨 다음, 물(50 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(4:1)로 용리되는 실리카 겔 패드(3 cm) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(3.2 g, 93%)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 - 3.86(m, 2H), 3.50 - 3.34(m, 2H), 3.29 - 3.15(m, 1H), 3.11 - 3.01(m, 1H), 2.68 - 2.54(m, 1H), 2.08 - 1.88(m, 1H), 1.79 - 1.59(m, 1H), 1.39(s, 9H).
실시예 B-88: ( S )-3-((4-브로모페녹시)메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00563
디옥산(30 mL) 중의 tert-부틸(S)-3-((4-브로모페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3.2 g, 9.0 mmol) 용액에 디옥산 중의 3M 염화수소 용액(10 mL)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 가열하여 밤새 교반하였다. 디옥산을 잔여 부피 약 10 mL로 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르(150 mL)로 분쇄하였다. 침전물을 형성하고, 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(2.3 g, 87%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29(br.s, 2H), 7.46(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.06 - 3.92(m, 2H), 3.32 - 3.07(m, 3H), 3.06 - 2.92(m, 1H), 2.77 - 2.63(m, 1H), 2.18 - 1.98(m, 1H), 1.83 - 1.64(m, 1H).
실시예 B-89: ( S )-2-(3-((4-브로모페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-에틸피리미딘
Figure pct00564
디메틸포름아미드(50 mL) 중의 (S)-3-((4-브로모페녹시)메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(1.15 g, 3.9 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(0.62 g, 4.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.27 g, 9.7 mmol) 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물(200 mL)로 처리하였다. 갈색 침전물을 형성한 다음, 모액을 디캔팅하였다. 침전물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 헥산:에틸 아세테이트 혼합물 구배(4:1에서 2:1로)로 용리되는 3 cm 실리카 겔 패드 상에서 정제하여 표제 생성물(0.73 g, 51%)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21(s, 2H), 7.44(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.12 - 3.87(m, 2H), 3.75 - 3.55(m, 2H), 3.52 - 3.39(m, 1H), 3.37 - 3.26(m, 1H), 2.79 - 2.64(m, 1H), 2.41(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 - 2.05(m, 1H), 1.91 - 1.75(m, 1H), 1.11(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 B-90: ( S )-5-에틸-2-(3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘
Figure pct00565
디옥산(50 mL) 중의 (S)-2-(3-((4-브로모페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-에틸피리미딘(900 mg, 2.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(950 mg, 3.8 mmol) 및 아세트산칼륨(970 mg, 10 mmol) 용액에 아르곤 대기하에 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(0.18 g, 0.25 mmol)을 가하고, 혼합물을 85℃로 밤새 가열하였다. 냉각 후, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 뜨거운(50℃) 디옥산(100 mL)으로 세척하였다. 여과액을 건조물로 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에 흡수시키고, 에테르로 용리하여 미정제 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+1]+ 410
실시예 B-91: ( S )-6-(4-((( S )-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-2 H -벤조[ d ][1,3]옥사티올 3-옥사이드
Figure pct00566
디옥산(3 mL) 중의 (S)-3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(150 mg, 0.50 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(1.1 mL) 및 (S)-5-에틸-2-(3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘(203 mg, 0.50 mmol)을 함유하는 용액에 1,1'(비스디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) Pd(dppf)Cl2(25 mg, 0.035mmol)를 아르곤 대기하에 가한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 물(30 mL)을 가하고, 회색 침전물을 형성하고, 여과하고, 공기 건조시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 46%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22(s, 2H), 8.07(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.64(d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.22(d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.18 - 3.97(m, 2H), 3.78 - 3.56(m, 2H), 3.54 - 3.41(m, 1H), 3.40 - 3.34(m, 1H), 2.85 - 2.67(m, 1H), 2.42(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 - 2.06(m, 1H), 1.96 - 1.78(m, 1H), 1.12(t, J = 7.6 Hz, 3H).
B.5 제제
본 발명은 또한 본 발명에 따른 GPR119 활성 조절제를 포함하는 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 유효한 본 발명에 따른 하나 이상의 GPR119 활성 조절제 및 이의 염의 유효량 및 하나 이상의 부형제를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여 용어 "부형제" 및 "담체"는 본 발명의 기재 전반에서 상호 교환적으로 사용되고, 상기 용어는 "안전하고 유효한 약학적 조성물의 제제화의 실시에서 사용되는 성분"으로서 정의된다.
제제화하는 사람은 부형제가 전달을 위한 전체 비히클의 부분 뿐만 아니라 활성 성분의 수용자에 의해 유효한 흡수를 달성하기 위한 수단을 제공하는 안전하고 안정하고 기능적인 약제의 전달을 제공하는데 주로 사용된다는 것을 이해할 것이다. 부형제는 불활성 충전제로서 단순하고 직접적인 역할을 할 수 있거나, 본원에서 사용되는 부형제는 pH 안정화 시스템의 부분 또는 위장까지 안전하게 성분을 전달하는 것을 보장하는 코팅일 수 있다. 제제화하는 사람은 또한 본 발명의 화합물이 개선된 세포 효능, 약동학적 성질 뿐만 아니라 개선된 경구 생체이용률을 갖는다는 사실을 이용할 수 있다.
본 교시는 또한 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 담체의 예는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 허용되는 약학적 절차, 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)]에 기재된 것들에 따라 제조될 수 있고, 이의 전체 개시내용은 어떠한 목적으로든 본원에서 참조로서 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는"은 독물학적 관점에서 약학적 응용에서 사용이 허용되고 활성 성분과 역으로 상호작용하지 않는 성분을 지칭한다. 따라서, 약학적으로 허용되는 담체는 제제 중의 다른 성분과 혼화성이고 생물학적으로 허용되는 것들이다. 보충 활성 성분이 또한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다.
본 교시의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로, 순수하게 또는 통상적인 약학적 담체와 조합으로 투여될 수 있다. 응용 가능한 고체 담체는 또한 향미제, 활택제, 안정화제, 현탁제, 충전제, 유동화제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 화합물은 통상적인 방식으로, 예를 들면, 공지된 GPR119 활성 조절제에 대하여 사용되는 것과 유사한 방식으로 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 화합물을 함유하는 경구 제제는 정제, 캡슐, 구강 형태, 트로키, 로젠지 및 경구 액체, 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 화합물과 혼합되는 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 본원에 개시된 화합물은 적합한 비율로 필요한 압축 성질을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 분말 및 정제는 화합물의 99% 이하로 함유될 수 있다.
캡슐은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물(들)과 불활성 충전제(들) 및/또는 희석제(들), 예를 들면, 약학적으로 허용되는 전분(예를 들면, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말 셀룰로스(예를 들면, 결정질 및 미세결정질 셀룰로스), 밀가루, 겔라틴, 검 등의 혼합물을 함유할 수 있다.
유용한 정제 제제는 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고, 약학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 활택제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제를 이용할 수 있고, 이는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 시트르산나트륨, 실리케이트 착물, 탄산칼슘, 글리신, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 저융점 왁스, 및 이온 교환 수지를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르산칼슘, 세토스테아를 알코올, 세토마크로골 유화제 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 경구 제제는 화합물(들)의 흡수를 변경하는 표준 지연형 또는 시간형 방출 제제를 이용할 수 있다. 경구 제제는 또한 필요한 경우, 적절한 안정화제 또는 유화제를 함유한 물 또는 과일 주스 중에 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것으로 구성될 수 있다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서제의 제조, 및 흡입 전달을 위하여 사용될 수 있다. 본 교시의 화합물은 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 물, 유기 용매, 또는 둘의 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 오일 또는 지방 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 약학적 첨가제, 예를 들면, 안정화제, 유화제, 버퍼, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 색소, 점성 조절제, 안정화제, 및 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 예는 물(특히 본원에 개시된 첨가제, 예를 들면, 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액 함유), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면, 글리콜 포함) 및 이의 유도체, 및 오일(예를 들면, 정제 코코넛 오일 및 땅콩 오일)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여를 위하여, 담체는 유성 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 무균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 무균 액체 형태 조성물에서 사용된다. 가압된 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
무균 용액 또는 현탁액인 액체 약학적 조성물은, 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 무균 용액은 또한 정맥내 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
바람직하게는 약학적 조성물은 단위 제형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립, 또는 좌제이다. 이러한 형태에서, 약학적 조성물은 적절한 양의 화합물을 함유하는 단위 용량(들)으로 세분될 수 있다. 단위 제형은 포장된 조성물, 예를 들면, 포켓에 넣은 분말, 바이알, 앰플, 미리 충전된 주사기 또는 액체를 함유한 사셰일 수 있다. 대안적으로, 단위 제형은 캡슐 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 포장 형태의 적절한 수의 임의의 이러한 조성물일 수 있다. 이러한 단위 제형은 약 1 mg/kg의 화합물 내지 약 500 mg/kg의 화합물을 함유할 수 있고, 단일 용량 또는 2개 이상의 용량으로 제공될 수 있다. 이러한 용량은 경구적으로, 이식물을 통해, 비경구적으로(정맥내, 복강내 및 피하 주사 포함), 직장으로, 질로, 및 경피를 포함하는 화합물(들)을 수용자의 혈류로 보내는데 유용한 임의의 방식으로 투여될 수 있다.
특정한 질환 상태 또는 질병의 치료 또는 억제를 위하여 투여되는 경우, 유효 투여량은 이용되는 특정한 화합물, 투여 방식, 및 치료되는 병태의 중증도 뿐만 아니라 치료되는 개체와 관련된 다양한 신체적 요건에 따라 다양할 수 있다. 치료적 응용에서, 본 교시의 화합물은 질환을 이미 겪고 있는 환자에게 질환 및 이의 합병증을 치료하거나 이의 증상을 적어도 부분적으로 완화시키는데 충분한 양으로 제공될 수 있다. 특정한 개체의 치료에서 사용되는 투여량은 전형적으로 담당의에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 포함된 변수는 특정한 병태 및 이의 상태 뿐만 아니라 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.
몇몇 경우에 장치, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 계량 흡입기, 호흡 작동 흡입기, 다중용량 건조 분말 흡입기, 펌프, 스퀴즈 구동 분무 스프레이 디스펜서, 에어로졸 디스펜서, 및 에어로졸 네뷸라이저를 사용하여 화합물을 환자의 기도에 직접적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입에 의해 투여에 있어서, 본 교시의 화합물은 액체 조성물, 고체 조성물, 또는 에어로졸 조성물로 제제화될 수 있다. 액체 조성물은, 예시의 방식으로, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 중에 용해되거나 부분적으로 용해되거나 현탁된 본 교시의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있고, 예를 들면, 펌프 또는 스퀴즈 구동 분무 스프레이 디스펜서에 의해 투여될 수 있다. 용매는, 예를 들면, 등장성 식염수 또는 정균성 물일 수 있다. 고체 조성물은, 예시의 방식으로, 락토스 또는 기관지내 사용이 허용되는 기타 불활성 분말과 혼합된 본 교시의 하나 이상의 화합물을 포함하는 분말 제조물일 수 있고, 예를 들면, 에어로졸 디스펜서, 또는 고체 조성물을 둘러싼 캡슐을 파괴하거나 천공하고 흡입을 위하여 고체 조성물을 전달하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸 조성물은. 예시의 방식으로, 본 교시의 하나 이상의 화합물, 추진제, 계면활성제, 및 공용매를 포함할 수 있고, 예를 들면, 계량된 장치에 의해 투여될 수 있다. 추진제는 클로로플루오로카본(CFC), 하이드로플루오로알칸(HFA), 또는 생리학적으로 환경적으로 허용되는 기타 추진제일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 이들 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 에스테르의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 예를 들면, 하이드록실-프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물 중에 제조될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이의 혼합물 중에 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건하에, 이들 제조물은 전형적으로 미생물의 성장을 억제하는 보존제를 함유한다.
주사에 적합한 약학적 형태는 무균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위하여 무균 수용액 또는 분산액 및 무균 분말을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 형태는 무균일 수 있고, 이의 점성은 이것이 주사기를 통해 흐르는 것을 허용한다. 형태는 바람직하게는 제조 및 저장의 조건하에 안정하고, 미생물, 예를 들면, 박테리아 및 진균류의 오염 작용에 대하여 보존될 수 있다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 경피적으로 투여될 수 있고, 즉, 상피 및 점막 조직을 포함한 신체의 표면 및 신체 통로의 내부 내벽을 통하여 투여될 수 있다. 이러한 투여는 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁액, 용액, 및 좌제(직장 및 질)의 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 에스테르를 포함한 본 교시의 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.
경피 투여는 화합물, 예를 들면, 본원에 개시된 화합물, 및 화합물에 불활성이고 피부에 비독성이며 피부를 통해 혈류로 전신 흡수를 위한 화합물의 전달을 허용할 수 있는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 달성될 수 있다. 담체는 임의의 수의 형태, 예를 들면, 크림 및 연고, 페이스트, 겔, 및 및 폐색 장치를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 점성이 있는 액체 또는 수중유 또는 유중수 유형의 반고체 에멀젼일 수 있다. 화합물을 함유한는 석유 또는 친수성 석유 중에 분산된 흡수성 분말을 포함하는 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 다양한 폐색 장치, 예를 들면, 화합물을 담체와 함께 또는 담체 없이 함유하는 반투과성 막으로 감싼 저장소, 또는 화합물을 함유하는 매트릭스가 화합물을 혈류로 방출하는데 사용될 수 있다. 다른 폐색 장치는 문헌에 공지되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 직장으로 또는 질로 통상적인 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 좌제 제제는 코코아 버터, 좌제의 융점을 변경하는 왁스의 첨가와 함께 또는 이것 없이, 및 글리세린을 포함하는 전통적인 물질로 만들어질 수 있다. 수용성 좌제 베이스, 예를 들면, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다.
지질 제제 또는 나노캡슐은 본 교시의 화합물을 호스트 세포로 시험관내 또는 생체내 도입하는데 사용될 수 있다. 지질 제제 및 나노캡슐은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 교시의 화합물의 효과를 증가시키기 위하여, 화합물을 표적 질환의 치료에 효과적인 다른 제제와 조합하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 표적 질환을 치료하는데 효과적인 다른 활성 화합물(즉, 다른 활성 성분 또는 제제)은 본 교시의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 다른 제제는 본원에 개시된 화합물과 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다.
본 교시의 화합물은 포유동물, 예를 들면, 인간 대상자에서 병리학적 병태 또는 질병의 치료 또는 억제에 유용할 수 있다. 따라서, 본 교시는 포유동물에게 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 교시의 화합물, 또는 본 교시의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 조합으로 또는 이와 연관되어 포함하는 약학적 조성물을 제공함으로써 병리학적 병태 또는 질병을 치료하거나 억제하는 방법을 제공한다. 본 교시의 화합물은 단독으로 또는 병리학적 병태 또는 질병의 치료 또는 억제에 치료적으로 유효한 다른 화합물 또는 치료법과 조합으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 비제한적인 예는 본 발명에 따른 하나 이상의 GPR119 활성 조절제 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg 및 하나 이상의 부형제; 본 발명에 따른 하나 이상의 GPR119 활성 조절제 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 및 하나 이상의 부형제; 및 본 발명에 따른 하나 이상의 GPR119 활성 조절제 약 0.1 mg 내지 약 10 mg; 및 하나 이상의 부형제를 포함한다.
B.6 생물학적 시험
개시내용의 대표적인 화합물의 생물학적 활성을 표 B-2에 나타낸다. GPR119 수용체 작용제의 효능은 인간 GPR119 수용체(Chantest, cat.# A633)를 안정적으로 발현하는 CHO 세포에서 LANCE 울트라 cAMP 검정(Perkin Elmer, TRF0264)에 의하여 GPR119-매개된 cAMP 생성의 자극을 측정함으로써 평가하였다. CHO-GPR119 세포는 37℃, 5% CO2에서 10% FBS 및 1% NEAA로 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양하고 분취하고 액체 질소 중에 냉동하였다.
검정을 위하여, 세포를 수조에서 37℃에서 해동하고, 행크 균형 염 용액(HBSS)으로 세척하고, 30분 동안 자극 버퍼 1(SB1) 중에 재현탁시켰다: HBSS 중의 5 mM HEPES, pH 7.2-7.4, 0.1% BSA. 그 다음, 세포를 SB2 버퍼(SB1 중의 1mM IBMX) 중에 회수하고, 세포 농도를 800 000 세포/mL로 조절하였다. ULight-항-cAMP 항체(Perkin Elmer, TRF0264)를 세포 현탁액에 가하여 믹스[세포 현탁액/4xULight-항-cAMP 항체]를 제조하였다. 수득된 세포 현탁액 믹스를 384-웰 검정 플레이트(Corning, white low volume, #3674) 5 uL/웰에 플레이팅하였다. 검정 플레이트를 200 g, 5초로 원심분리하였다.
시험된 화합물의 연속 희석(100 x)을 바이오멕 2000을 사용하여 384-웰 플레이트(Greiner, 781280)에서 반-로그 단계로 DMSO 중에 30 nM 내지 1 mM 범위로 제조하였다. 2회 반복으로 10개의 시험 농도를 각각의 CRC에 대하여 제조하였다. 이를 SB1 중에 50배 희석하였고, 각각 시험된 농도를 검정 플레이트-5 uL/웰로 세포에 가하였다. 검정 플레이트를 30분 실온에서 250 rpm의 쉐이커에서 배양하여 GPR119 수용체 자극을 허용하였다. cAMP 수준은 표준 키트 공급자 프로토콜(PerkinElmer, cat.# TRF0264)에 따라 측정하였다.
Eu-cAMP 트레이서(Perkin Elmer, TRF0264)의 스톡 용액을 cAMP 검출 버퍼(Perkin Elmer, TRF0264) 중에 1:100으로 희석하여 2x 작업 농도를 제조하고, 검정 플레이트에 웰당 10 μL로 가하였다. 검정 플레이트를 180 g, 1초로 원심분리하였다. 그 다음, 검정 플레이트를 60' 동안 실온에서 250 rpm의 쉐이커에서 배양하여 cAMP 검출을 허용하였다. TR-FRET 신호를 판독기 테칸 M1000에서 Ex-340nm/Em-615 및 Ex-340nm/Em-665 nm에서 측정하였다. 0%의 cAMP 자극은 DMSO 단독의 세포에 상응하고, 100%의 cAMP 자극은 10 uM 포스콜린이 있는 세포에 상응한다. 1/2 최고 반응을 제공하는 약물의 농도로서 정의된 EC50 값은 그래프패드 프리즘 5.0 소프트웨어를 사용하여 계산하고, 포스콜린은 각각의 시험에서 참조로서 사용하였다. 표 B-2의 항목 1-14는 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 사용하여 특정한 대표적인 화합물의 생물학적 활성을 보여준다. 표 B-2의 항목 15-39에 있어서, 프로토콜은 500 세포/웰을 사용하도록 수정되었고, 이는 더 우수한 신호/잡음 및 기타 통계적 파라미터를 제공하는 것으로 확인되었다. 이러한 수정된 프로토콜에서, 천연 리간드, 올레오일 에탄올아미드는 100% 최대 cAMP 자극에서 592 nM의 EC50를 가졌다. 포스콜린은 124% 최대 자극에서 28.5 nM의 EC50을 가졌다.
표 B-2: 개시내용의 대표적인 화합물의 생물학적 데이터
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
특정한 시험 화합물을 작용성 리포터로서 β-갈락토시다제를 갖는 효소 절편 보완(EFC) 기술(DiscoverX Corporation, Fremont, CA U.S.A.; www.discoverx.com)을 사용하는 균질한 비-이미징 검정 형식으로 GPR119의 활성을 모니터링하는 패쓰헌터(PathHunter)® β-아레스틴 검정을 사용하여 평가하였다. 이들 결과는 표 B-3에 나타낸다.
표 B-3
Figure pct00572
Figure pct00573
따라서, 본원에 개시된 특정한 화합물 및 조성물은 GPR119 수용체 활성 조절제로서(예를 들면, 전체 또는 부분 작용제로서) 유용하고, 예를 들면, 특정한 화합물은 시험관내에서 사용할 수 있거나, 대안적으로 특정한 화합물은 생체내에서 유용할 수 있다. 본원에 개시된 특정한 화합물 및 조성물은 시험관내에서 전체 또는 부분 작용제로서 유용할 수 있다. 본원에 개시된 특정한 화합물 및 조성물은 인간 또는 비인간 동물(예를 들면, 설치류 및 비인간 영장류)에서 GPR119의 전체 또는 부분 작용제로서 유용할 수 있다. 따라서, GPR119 수용체를 시험관내에서, 또는 대안적으로 생체내에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물(예를 들면, 화학식 B-I 내지 B-XXIV 중 임의의 하나의 화합물, 또는 실시예 B-1 내지 B-91 중 임의의 하나에 나타낸 임의의 활성 조절제 화합물, 또는 표 B-2 또는 표 B-3에 확인된 임의의 화합물)과 접촉시키는 단계를 포함하는 GPR119 수용체의 활성을 조절하는(예를 들면, 수용체의 활성화) 방법이 기재된다.

Claims (66)

  1. 화학식 (A-I)의 화합물, 또는 화학식 (A-I)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드러그 또는 착물:
    Figure pct00574

    상기 식에서,
    X1은 O, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 O, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 O인 경우, X2는 O가 아니고;
    X2가 O인 경우, X1은 O가 아니고;
    X1이 SO2인 경우, X2는 SO2가 아니고;
    X2가 SO2인 경우, X1은 SO2가 아니고;
    X3은 CH, CF 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4는 각각의 경우 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는
    Figure pct00575
    및
    Figure pct00576
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    ,
    Figure pct00579
    ,
    Figure pct00580
    및
    Figure pct00581
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, C(O)O-tert-부틸,
    Figure pct00582
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2a는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2b는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b, CH2C(O)OR10a,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    및
    Figure pct00585
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
    Figure pct00586
    ,
    Figure pct00587
    및
    Figure pct00588
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
    Figure pct00589
    ,
    Figure pct00590
    및
    Figure pct00591
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은
    Figure pct00592
    , NHR11, 및 CH2NHR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7b는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7c는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및
    Figure pct00593
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 C1-6 알킬 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10a는 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10b는 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은
    Figure pct00594
    및
    Figure pct00595
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는
    Figure pct00596
    및
    Figure pct00597
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및 C(O)O-tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X5는 N 및 CR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1은 1 또는 2이고;
    n2는 1 또는 2이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    단, 화합물은 화학식 (A-1a)의 임의의 화합물을 배제한다:
    Figure pct00598

    상기 식에서,
    R15는 수소; C1-C5 알킬; 할로겐 치환된 C1-C5 알킬; C1-C5 알킬(C=O) 및 페닐(C=O)의 군으로부터 선택된 아실; 할로겐 또는 (C1-C5) 알킬에 의해 치환되는 2개의 질소 원자를 갖는 단환식 방향족 기를 나타내는 치환된 헤테로아릴; (C1-C3) 알킬설포닐; 또는 페닐설포닐이고;
    R16a, R16b, R16c 및 R16d는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C3) 알킬, 할로겐 치환된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐 또는 시아노로부터 동시에 선택된 1 또는 2개의 치환기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (A-II)의 화합물, 또는 화학식 (A-II)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00599
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (A-III)의 화합물, 또는 화학식 (A-III)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00600
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (A-IV)의 화합물, 또는 화학식 (A-IV)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00601
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (A-V)의 화합물, 또는 화학식 (A-V)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00602
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (A-VI)의 화합물, 또는 화학식 (A-VI)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00603
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (A-VII)의 화합물, 또는 화학식 (A-VII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00604
  8. 제1항에 있어서, 화학식 (A-VIII)의 화합물, 또는 화학식 (A-VIII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00605
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (A-IX)의 화합물, 또는 화학식 (A-IX)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00606
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (A-X)의 화합물, 또는 화학식 (A-X)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00607
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XI)의 화합물, 또는 화학식 (A-XI)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00608
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XII)의 화합물, 또는 화학식 (A-XII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00609
  13. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XIII)의 화합물, 또는 화학식 (A-XIII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00610
  14. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XIV)의 화합물, 또는 화학식 (A-XIV)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00611
  15. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XV)의 화합물, 또는 화학식 (A-XV)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00612
  16. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XVI)의 화합물, 또는 화학식 (A-XVI)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00613
  17. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XVII)의 화합물, 또는 화학식 (A-XVII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00614
  18. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XVIII)의 화합물, 또는 화학식 (A-XVIII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00615
  19. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XIX)의 화합물, 또는 화학식 (A-XIX)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00616
  20. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XX)의 화합물, 또는 화학식 (A-XX)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00617
  21. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XXI)의 화합물, 또는 화학식 (A-XXI)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00618
  22. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XXII)의 화합물, 또는 화학식 (A-XXII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00619
  23. 제1항에 있어서, 화학식 (A-XXIII)의 화합물, 또는 화학식 (A-XXIII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00620
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 CF 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  25. 6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-((3-플루오로-4-((1-이소프로필피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-((3-플루오로-4-((1-tert-부틸피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    4-((4-3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사미드;
    tert-부틸(2-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트;
    (2-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    tert-부틸(S)-(1-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트;
    ((S)-2-아미노-1-(4-((4-(3,3-디옥시도--2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-)-3-메틸부탄-1-온;
    4-((4-3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-카복사미드;
    1-4-((4-3,3-디옥시도-2H-벤조[1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
    에틸-2-(4-{[4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-일)아세트산;
    6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    tert-부틸 4-(((5-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    6-(2-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(2-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    5-(4-((1-5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-((1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-((1-(1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    tert-부틸 3-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트;
    6-(4-(아제티딘-3-일메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    tert-부틸 4-(5-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    6-(3-플루오로-4-((2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-((2-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    tert-부틸 4-(4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페닐]피페라진-1-카복실레이트;
    6-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    5-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐--2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-(1-(5-이소프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-(1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    (R)-6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)-3-플루오로페닐-2H-벤조[d]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    tert-부틸 4-(((2-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    6-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드 하이드로클로라이드;
    6-(5-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    (S)-6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)-3-플루오로페닐-2H-벤조[d]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    (S)-6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    (S)-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    (S)-6-(4-((1-(4-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드; 또는
    이의 약학적으로 허용되는 형태
    인 화합물.
  26. 제1항 또는 제25항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구성원인 조성물:
    6-((3-플루오로-4-피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-((3-플루오로-4-((1-이소프로필피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-((3-플루오로-4-((1-tert-부틸피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    4-((4-3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사미드;
    tert-부틸(2-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트;
    (2-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    tert-부틸(S)-(1-(4-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트;
    ((S)-2-아미노-1-(4-((4-(3,3-디옥시도--2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-)-3-메틸부탄-1-온;
    4-((4-3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-카복사미드;
    1-4-((4-3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
    에틸-2-(4-{[4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페니옥시)메틸)-피페리딘-1-일)아세트산;
    6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    tert-부틸 4-(((5-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    6-(2-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(2-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    5-(4-((1-5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-((1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-((1-(1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    tert-부틸 3-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트;
    6-(4-(아제티딘-3-일메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    tert-부틸 4-(5-((4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    6-(3-플루오로-4-((2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-((2-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    tert-부틸 4-(4-(3,3-디옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페닐]피페라진-1-카복실레이트;
    6-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드;
    5-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드; 또는
    이의 약학적으로 허용되는 형태.
  29. 제27항에 있어서, 항당뇨병제를 추가로 포함하는 조성물.
  30. GPR119 이상조절과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 대상자에게 제1항 또는 제25항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물로 투여되는 것인 방법.
  32. 2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상자에게 제1항 또는 제25항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물로 투여되는 것인 방법.
  34. 화학식 (B-I)의 화합물, 또는 화학식 (B-I)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드러그 또는 착물:
    Figure pct00621

    상기 식에서,
    X1은 O, S 및 SO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 O, S 및 SO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 O인 경우, X2는 O가 아니고;
    X2가 O인 경우, X1은 O가 아니고;
    X1이 S인 경우, X2는 S가 아니고;
    X2가 S인 경우, X1은 S가 아니고;
    X1이 SO인 경우, X2는 SO가 아니고;
    X2가 SO인 경우, X1은 SO가 아니고;
    X3은 CH, CF 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4는 각각의 경우 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는
    Figure pct00622
    및
    Figure pct00623
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은
    Figure pct00624
    ,
    Figure pct00625
    ,
    Figure pct00626
    ,
    Figure pct00627
    및
    Figure pct00628
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, C(O)O-tert-부틸, 및
    Figure pct00629
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2a는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2b는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b, CH2C(O)OR10a,
    Figure pct00630
    ,
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    및
    Figure pct00633
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
    Figure pct00634
    ,
    Figure pct00635
    및
    Figure pct00636
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)R9, C(O)OR10, C(O)NR10aR10b,
    Figure pct00637
    ,
    Figure pct00638
    및
    Figure pct00639
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은
    Figure pct00640
    , NHR11, 및 CH2NHR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7b는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7c는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및
    Figure pct00641
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 C1-6 알킬 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10a는 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10b는 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은
    Figure pct00642
    및
    Figure pct00643
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는
    Figure pct00644
    및
    Figure pct00645
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14a는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 분지형 알킬, 및 C(O)O-tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14b는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-7 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X5는 N 및 CR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1은 1 또는 2이고;
    n2는 1 또는 2이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
  35. 제34항에 있어서, 화학식 (B-II)의 화합물, 또는 화학식 (B-II)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00646
  36. 제34항에 있어서, 화학식 (B-III)의 화합물, 또는 화학식 (B-III)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00647
  37. 제34항에 있어서, 화학식 (B-IV)의 화합물, 또는 화학식 (B-IV)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00648
  38. 제34항에 있어서, 화학식 (B-V)의 화합물, 또는 화학식 (B-V)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00649
  39. 제34항에 있어서, 화학식 (B-VI)의 화합물, 또는 화학식 (B-VI)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00650
  40. 제34항에 있어서, 화학식 (B-VII)의 화합물, 또는 화학식 (B-VII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00651
  41. 제34항에 있어서, 화학식 (B-VIII)의 화합물, 또는 화학식 (B-VIII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00652
  42. 제34항에 있어서, 화학식 (B-IX)의 화합물, 또는 화학식 (B-IX)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00653
  43. 제34항에 있어서, 화학식 (B-X)의 화합물, 또는 화학식 (B-X)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00654
  44. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XI)의 화합물, 또는 화학식 (B-XI)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00655
  45. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XII)의 화합물, 또는 화학식 (B-XII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00656
  46. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XIII)의 화합물, 또는 화학식 (B-XIII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00657
  47. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XIV)의 화합물, 또는 화학식 (B-XIV)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00658
  48. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XV)의 화합물, 또는 화학식 (B-XV)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00659
  49. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XVI)의 화합물, 또는 화학식 (B-XVI)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00660
  50. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XVII)의 화합물, 또는 화학식 (B-XVII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00661
  51. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XVIII)의 화합물, 또는 화학식 (B-XVIII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00662
  52. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XIX)의 화합물, 또는 화학식 (B-XIX)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00663
  53. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XX)의 화합물, 또는 화학식 (B-XX)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00664
  54. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XXI)의 화합물, 또는 화학식 (B-XXI)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00665
  55. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XXII)의 화합물, 또는 화학식 (B-XXII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00666
  56. 제34항에 있어서, 화학식 (B-XXIII)의 화합물, 또는 화학식 (B-XXIII)의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 착물:
    Figure pct00667
  57. 제34항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 CF 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  58. 5-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    1-(4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)-피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온;
    6-(3-플루오로-4-((1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(4-((1-(4-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-(플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    2-(4-((4-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-4-에틸피리미딘;
    6-(4-((1-(5-에톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-((1-(5-이소프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    tert-부틸-4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    (S)-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (R)-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(4-((1-(4-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    4-((4-((벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘;
    2-((4-((4-(벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘;
    2-((4-((4-(벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-이소프로필피리미딘;
    2-(4-((4-((벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-메톡스피리미딘;
    1-(4-((4-(벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온;
    tert-부틸-(R)-4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    (R)-6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    tert-부틸-(S)-4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    (S)-6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (S)-6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (S)-6-(3-플루오로-4-((1-5-이소프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (S)-6-(3-플루오로-4-((1-5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (R)-6-(3-플루오로-4-((1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (R)-6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (R)-6-(3-플루오로-4-((1-(5-이소프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    tert-부틸(R)-4-(((5-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일]피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    (R)-6-(2-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (R)-6-(2-((1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (S)-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    tert-부틸(S)-4-(((5-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    (S)-6-(2-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (S)-6-(2-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    tert-부틸(3R)-3-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트;
    6-(3-플루오로-4(((R)-피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(4-(((R)-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (R)-3-((4-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘;
    (R)-2-(3-((4-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-에틸피리미딘;
    (S)-6-(4-(((S)-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (R)-6-(4-(((S)-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (S)-6-(4-(((R)-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (R)-6-(4-(((R)-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (S)-6-(-4-(((S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (S)-6-(4-(((S)-1-(4-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (R)-6-(4-(((S)-1-(4-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (R)-6-(4-(((S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (S)-6-(4-(((S)-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드; 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태
    인 화합물.
  59. 제34항 또는 제58항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구성원인 조성물:
    5-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    1-(4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)-피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온;
    6-(3-플루오로-4-((1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(4-((1-(4-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-(플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    2-(4-((4-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-4-에틸피리미딘;
    6-(4-((1-(5-에톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-((1-(5-이소프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(3-옥시도-2H-벤조[d][1,3]옥사티올-6-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    (S)-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드;
    (R)-6-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2H-벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드; 또는
    이의 약학적으로 허용되는 형태.
  62. 제60항에 있어서, 항당뇨병제를 추가로 포함하는 조성물.
  63. GPR119 이상조절과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 대상자에게 제34항 또는 제58항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물로 투여되는 것인 방법.
  65. 2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상자에게 제34항 또는 제58항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물로 투여되는 것인 방법.
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