KR102305436B1 - 4-아미노-6-(헤테로시클릭)피콜리네이트 및 6-아미노-2-(헤테로시클릭)피리미딘-4-카르복실레이트 및 제초제로서의 그의 용도 - Google Patents

4-아미노-6-(헤테로시클릭)피콜리네이트 및 6-아미노-2-(헤테로시클릭)피리미딘-4-카르복실레이트 및 제초제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

신규 4-아미노-6-(헤테로시클릭)피콜린산 및 그의 유도체 및 6-아미노-2-(헤테로시클릭)피리미딘-4-카르복실레이트 및 그의 유도체는 바람직하지 않은 식생을 방제하는데 유용하다. 바람직하지 않은 식생, 예를 들어 잡초의 발생은 작물, 목장 및 다른 환경에서 농부가 직면하는 지속적인 문제이다. 잡초는 작물과 경쟁하고, 작물 수확량에 부정적으로 영향을 미친다. 화학적 제초제의 사용은 바람직하지 않은 식생을 방제하는데 중요한 도구이다.

Description

4-아미노-6-(헤테로시클릭)피콜리네이트 및 6-아미노-2-(헤테로시클릭)피리미딘-4-카르복실레이트 및 제초제로서의 그의 용도 {4-AMINO-6-(HETEROCYCLIC)PICOLINATES AND 6-AMINO-2-(HETEROCYCLIC)PYRIMIDINE-4-CARBOXYLATES AND THEIR USE AS HERBICIDES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 61/790,391의 이익을 주장하며, 그의 개시내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 제초 화합물 및 조성물, 및 바람직하지 않은 식생을 방제하는 방법에 관한 것이다.
바람직하지 않은 식생, 예를 들어 잡초의 발생은 작물, 목장 및 다른 환경에서 농부가 직면하는 지속적인 문제이다. 잡초는 작물과 경쟁하고, 작물 수확량에 부정적으로 영향을 미친다. 화학적 제초제의 사용은 바람직하지 않은 식생을 방제하는데 중요한 도구이다.
보다 넓은 스펙트럼의 잡초 방제, 선택성, 최소 작물 손상, 저장 안정성, 취급의 용이성, 잡초에 대한 보다 높은 활성, 및/또는 현재 사용 중인 제초제에 대해 발생하는 제초제-내성을 해결하는 수단을 제공하는 신규 화학적 제초제에 대한 필요성이 남아있다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 농업상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112015099704234-pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CY이고, 여기서 Y는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오 또는 C1-C3 할로알킬티오이고;
R1은 OR1' 또는 NR1"R1 "'이고, 여기서 R1′는 수소, C1-C8 알킬, 또는 C7-C10 아릴알킬이고, R1" 및 R1"'는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐, 또는 C3-C12 알키닐이고;
R2는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 할로알킬아미노, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐, 시아노, 또는 화학식 -CR17=CR18-SiR19R20R21의 기이고, 여기서 R17은 수소, F, 또는 Cl이고; R18은 수소, F, Cl, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 할로알킬이고; R19, R20, 및 R21은 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C1-C10 알콕시, 또는 OH이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르바밀, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 트리알킬실릴, C1-C6 디알킬포스포닐이거나, 또는 R3 및 R4는 N과 함께 5- 또는 6원 포화 또는 불포화 고리이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =CR3'(R4')를 나타내고, 여기서 R3' 및 R4'는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬아미노이거나, 또는 R3' 및 R4'는 =C와 함께 5- 또는 6-원 포화 고리를 나타내고;
A는 하기 기 Ar1 내지 Ar28 중 하나이고;
Figure 112015099704234-pct00002
Figure 112015099704234-pct00003
Figure 112015099704234-pct00004
R5는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 또는 C2-C4 할로알킬아미노이고;
R6은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 또는 C2-C4 할로알킬아미노이고;
R6'는 수소 또는 할로겐이고;
R6"는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시클로프로필, 할로시클로프로필, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 할로알킬아미노, CN 또는 NO2이고;
R7 및 R7'는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고;
R8 및 R8'는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고;
R9, R9', R9" 및 R9"'는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고;
R10은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐, 또는 C1-C6 트리알킬실릴이고;
m은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이며;
단 A는
Figure 112015099704234-pct00005
가 아니다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 농업상 허용되는 염을 적용하는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 식생을 방제하는 방법이 또한 제공된다.
정의
본원에 사용된 제초제 및 제초 활성 성분은 적절한 양으로 적용되는 경우에 바람직하지 않은 식생을 방제하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바람직하지 않은 식생의 방제 또는 바람직하지 않은 식생을 방제하는 것은 식생을 사멸시키거나 또는 방지하거나, 또는 식생에 일부 다른 불리한 변형 효과, 예를 들어 자연적 성장 또는 발생으로부터의 이탈, 조절, 탈수, 지체 등을 유발하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 제초 유효량 또는 식생 방제량은 적용시에 관련된 바람직하지 않은 식생을 방제하는 제초 활성 성분의 양이다.
본원에 사용된 제초제 또는 제초 조성물을 적용하는 것은 이를 표적 식생에 또는 그의 생육지에, 또는 바람직하지 않은 식생의 방제가 바람직한 영역에 직접적으로 전달하는 것을 의미한다. 적용의 방법은 출아전에 토양 또는 물에 접촉시키는 것, 출아후에 바람직하지 않은 식생 또는 바람직하지 않은 식생과 인접한 영역에 접촉시키는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 식물 및 식생은 휴면 종자, 발아 종자, 출아 묘목, 영양 번식체로부터 출아된 식물, 미성숙 식생, 및 확립된 식생을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 농업상 허용되는 염 및 에스테르는, 제초 활성을 나타내거나 또는 식물, 물 또는 토양에서 언급된 제초제로 전환되거나 전환될 수 있는 염 및 에스테르를 지칭한다. 예시적인 농업상 허용되는 에스테르는, 예를 들어 식물, 물, 또는 토양에서, pH에 따라 해리 또는 비해리 형태로 존재할 수 있는 상응하는 카르복실산으로 가수분해, 산화, 대사 또는 달리 전환되거나 또는 가수분해, 산화, 대사 또는 달리 전환될 수 있는 것이다.
적합한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로부터 유래된 것 및 암모니아 및 아민으로부터 유래된 것을 포함한다. 바람직한 양이온은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 하기 화학식의 아미늄 양이온을 포함한다:
Figure 112015099704234-pct00006
상기 식에서, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐 또는 C3-C12 알키닐을 나타내며, 이들 각각은 1개 이상의 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오 또는 페닐 기에 의해 임의로 치환되며, 단 R13, R14, R15 및 R16은 입체적으로 상용성이다. 추가로, 임의의 2개의 R13, R14, R15 및 R16은 함께 1 내지 12개의 탄소 원자 및 2개 이하의 산소 또는 황 원자를 함유하는 지방족 이관능성 모이어티를 나타낼 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물을 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨으로, 아민, 예컨대 암모니아, 트리메틸아민, 디에탄올아민, 2-메틸티오프로필아민, 비스알릴아민, 2-부톡시에틸아민, 모르폴린, 시클로도데실아민, 또는 벤질아민으로, 또는 테트라알킬암모늄 히드록시드, 예컨대 테트라메틸암모늄 히드록시드 또는 콜린 히드록시드로 처리하여 제조될 수 있다. 아민 염은 수용성이고 바람직한 수성계 제초 조성물의 제조에 적합하기 때문에, 종종 화학식 I의 화합물의 바람직한 형태이다.
화학식 I의 화합물은 N-옥시드를 포함한다. 피리딘 N-옥시드는 상응하는 피리딘의 산화에 의해 수득될 수 있다. 적합한 산화 방법은, 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods in organic chemistry], expanded and subsequent volumes to the 4th edition, volume E 7b, p. 565 f]에 기재되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 아실은 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, 및 C1-C3 할로알킬카르보닐을 지칭한다. C1-C6 아실은 포르밀, C1-C5 알킬카르보닐, 및 C1-C5 할로알킬카르보닐을 지칭한다 (상기 기는 총 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유함).
본원에 사용된 알킬은 포화 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, C1-C10 알킬 기가 의도된다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸-에틸, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-프로필, 1,1-디메틸-에틸, 펜틸, 1-메틸-부틸, 2-메틸-부틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1,1-디메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 1-메틸-펜틸, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-펜틸, 4-메틸-펜틸, 1,1-디메틸-부틸, 1,2-디메틸-부틸, 1,3-디메틸-부틸, 2,2-디메틸-부틸, 2,3-디메틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸, 1-에틸-부틸, 2-에틸-부틸, 1,1,2-트리메틸-프로필, 1,2,2-트리메틸-프로필, 1-에틸-1-메틸-프로필 및 1-에틸-2-메틸-프로필을 포함한다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 지칭하며, 이들 기에서 수소 원자는 부분적으로 또는 전부 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, C1-C8 기가 의도된다. 예는 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일을 포함한다.
본원에 사용된 알케닐은 이중 결합을 함유하는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, C2-C8 알케닐이 의도된다. 알케닐 기는 1개 초과의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 포함한다. 비닐은 구조 -CH=CH2를 갖는 기를 지칭하고; 1-프로페닐은 구조 -CH=CH-CH3을 갖는 기를 지칭하고; 2-프로페닐은 구조 -CH2-CH=CH2를 갖는 기를 지칭한다.
본원에 사용된 알키닐은 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, C2-C8 알키닐 기가 의도된다. 알키닐 기는 1개 초과의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 예는 C2-C6-알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 (또는 프로파르길), 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 3-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐, 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐을 포함한다.
본원에 사용된 알콕시는 화학식 R-O-의 기를 지칭하며, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 달리 명시되지 않는 한, R이 C1-C8 알킬 기인 알콕시 기가 의도된다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸-에톡시, 부톡시, 1-메틸-프로폭시, 2-메틸-프로폭시, 1,1-디메틸-에톡시, 펜톡시, 1-메틸-부틸옥시, 2-메틸-부톡시, 3-메틸-부톡시, 2,2-디메틸-프로폭시, 1-에틸-프로폭시, 헥속시, 1,1-디메틸-프로폭시, 1,2-디메틸-프로폭시, 1-메틸-펜톡시, 2-메틸-펜톡시, 3-메틸-펜톡시, 4-메틸-페녹시, 1,1-디메틸-부톡시, 1,2-디메틸-부톡시, 1,3-디메틸-부톡시, 2,2-디메틸-부톡시, 2,3-디메틸-부톡시, 3,3-디메틸-부톡시, 1-에틸-부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸-프로폭시, 1,2,2-트리메틸-프로폭시, 1-에틸-1-메틸-프로폭시, 및 1-에틸-2-메틸-프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 할로알콕시는 R이 상기 정의된 바와 같은 할로알킬인 화학식 R-O-의 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, R이 C1-C8 알킬 기인 할로알콕시 기가 의도된다. 예는 클로로메톡시, 브로모메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 1-브로모에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-옥시를 포함한다.
본원에 사용된 알킬티오는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 R-S-의 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, R이 C1-C8 알킬 기인 알킬티오 기가 의도된다. 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸-프로필티오, 2-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오, 펜틸티오, 1-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 3-메틸부틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 1,1-디메틸프로필티오, 1,2-디메틸프로필티오, 1-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 4-메틸펜틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 1-에틸부틸티오, 2-에틸부틸티오, 1,1,2-트리메틸프로필티오, 1,2,2-트리메틸 프로필티오, 1-에틸-1-메틸프로필티오, 및 1-에틸-2-메틸프로필티오를 포함한다.
본원에 사용된 할로알킬티오는 탄소 원자가 부분적으로 또는 전부 할로겐 원자로 치환된 것인 상기 정의된 바와 같은 알킬티오 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, R이 C1-C8 알킬 기인 할로알킬티오 기가 의도된다. 예는 클로로메틸티오, 브로모메틸티오, 디클로로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 클로로플루오로메틸티오, 디클로로플루오로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 1-클로로에틸티오, 1-브로모에틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 2-클로로-2-플루오로에틸티오, 2-클로로-2-디플루오로에틸티오, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸티오, 2,2,2-트리클로로에틸티오, 펜타플루오로에틸티오, 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일티오를 포함한다.
본원에 사용된 아릴, 뿐만 아니라 아릴옥시와 같은 파생 용어는 페닐, 인다닐 또는 나프틸 기를 지칭하며, 페닐이 바람직하다. 용어 "헤테로아릴", 뿐만 아니라 "헤테로아릴옥시"와 같은 파생 용어는 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어 N, O 또는 S를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 지칭하며; 이들 헤테로방향족 고리는 다른 방향족계에 융합될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나, 또는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 아실, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 카르바모일, 히드록시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬아미노카르보닐, C1-C6 디알킬아미노카르보닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 단 치환기는 입체적으로 상용성이고, 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙을 충족시킨다. 바람직한 치환기는, 할로겐, C1-C2 알킬 및 C1-C2 할로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 알킬카르보닐은 카르보닐 기에 결합된 알킬 기를 지칭한다. C1-C3 알킬카르보닐 및 C1-C3 할로알킬카르보닐은 C1-C3 알킬 기가 카르보닐 기에 결합된 기를 지칭한다 (상기 기는 총 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유함).
본원에 사용된 알콕시카르보닐은 R이 알킬인 화학식
Figure 112015099704234-pct00007
의 기를 지칭한다.
본원에 사용된 아릴알킬은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. C7-C10 아릴알킬은 기 내 탄소 원자의 총 개수가 7 내지 10개인 기를 지칭한다.
본원에 사용된 알킬아미노는 1개의, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 할로알킬아미노는 알킬 탄소 원자가 부분적으로 또는 전부 할로겐 원자로 치환된 알킬아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 C1-C6 알킬아미노카르보닐은 R이 C1-C6 알킬인 화학식 RNHC(O)-의 기를 지칭하고, C1-C6 디알킬아미노카르보닐은 각각의 R이 독립적으로 C1-C6 알킬인 화학식 R2NC(O)-의 기를 지칭한다.
본원에 사용된 알킬카르바밀은 질소 상에서 알킬 기로 치환된 카르바밀 기를 지칭한다.
본원에 사용된 알킬술포닐은 R이 알킬인 화학식
Figure 112015099704234-pct00008
의 기를 지칭한다.
본원에 사용된 카르바밀 (카르바모일 및 아미노카르보닐로도 지칭됨)은 화학식
Figure 112015099704234-pct00009
의 기를 지칭한다.
본원에 사용된 디알킬포스포닐은 R이 각 경우에 독립적으로 알킬인 화학식
Figure 112015099704234-pct00010
의 기를 지칭한다.
본원에 사용된 C1-C6 트리알킬실릴은 각각의 R이 독립적으로 C1-C6 알킬 기인 화학식 -SiR3의 기를 지칭한다 (상기 기는 총 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유함).
본원에 사용된 Me는 메틸 기를 지칭하고; OMe는 메톡시 기를 지칭하고; i-Pr은 이소프로필 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로"와 같은 파생 용어를 비롯한 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
본원에 사용된 식물 및 식생은 발아 종자, 출아 묘목, 영양 번식체로부터 출아된 식물, 미성숙 식생, 및 확립된 식생을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 및 농업상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 카르복실산 또는 농업상 허용되는 에스테르 또는 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 카르복실산 또는 그의 메틸 에스테르이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 농업상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure 112015099704234-pct00011
상기 식에서,
X는 N 또는 CY이고, 여기서 Y는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오 또는 C1-C3 할로알킬티오이고;
R1은 OR1' 또는 NR1"R1 "'이고, 여기서 R1'는 수소, C1-C8 알킬, 또는 C7-C10 아릴알킬이고, R1" 및 R1"'는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐, 또는 C3-C12 알키닐이고;
R2는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 할로알킬아미노, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐, 시아노, 또는 화학식 -CR17=CR18-SiR19R20R21의 기이고, 여기서 R17은 수소, F, 또는 Cl이고; R18은 수소, F, Cl, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 할로알킬이고; R19, R20, 및 R21은 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C1-C10 알콕시, 또는 OH이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르바밀, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 트리알킬실릴, C1-C6 디알킬포스포닐이거나, 또는 R3 및 R4는 N과 함께 5- 또는 6원 포화 고리이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =CR3'(R4')를 나타내고, 여기서 R3' 및 R4'는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬아미노이거나, 또는 R3' 및 R4'는 =C와 함께 5- 또는 6-원 포화 고리를 나타내고;
A는 하기 기 Ar1 내지 Ar24 중 하나이고;
Figure 112015099704234-pct00012
Figure 112015099704234-pct00013
R5는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 또는 C2-C4 할로알킬아미노이고;
R6은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 또는 C2-C4 할로알킬아미노이고;
R6'는 수소 또는 할로겐이고;
R6"는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시클로프로필, 할로시클로프로필, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 할로알킬아미노, CN 또는 NO2이고;
R7 및 R7'는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고;
R8 및 R8'는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고;
R9, R9', R9" 및 R9"'는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고;
R10은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐, 또는 C1-C6 트리알킬실릴이고;
m은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이며;
단 A는
Figure 112015099704234-pct00014
가 아니다.
일부 실시양태에서, m은, 존재하는 경우에, 0 또는 1이고; n은, 존재하는 경우에, 0 또는 1이다. 특정 실시양태에서, m은, 존재하는 경우에, 0이고; n은, 존재하는 경우에, 0이다. 특정 실시양태에서, m은, 존재하는 경우에, 1이고; n은, 존재하는 경우에, 1이다.
일부 실시양태에서, R1은 OR1'이고, 여기서 R1'는 수소, C1-C8 알킬, 또는 C7-C10 아릴알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로겐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, 또는 C1-C4-알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, C2-C4-알케닐, 또는 C1-C4-알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 Cl, OMe, 비닐, 또는 1-프로페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R2는 OMe이다. 일부 실시양태에서, R2는 비닐 또는 1-프로페닐이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르바밀이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =CR3'(R4')를 나타내고, 여기서 R3' 및 R4'는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 알킬아미노이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =CR3'(R4')를 나타내고, 여기서 R3' 및 R4'는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 알킬아미노이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 적어도 1개는 수소이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 다 수소이다.
일부 실시양태에서, X는 N, CH, 또는 CF이다. 일부 실시양태에서, X는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이다. 일부 실시양태에서, X는 CF이다.
일부 실시양태에서: Ar은 Ar1, Ar3, Ar4, Ar7, Ar9, Ar10, Ar13, Ar15, Ar16, Ar19, Ar21, Ar22, Ar25, 또는 Ar27이다.
일부 실시양태에서: Ar은 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar25, Ar26, Ar27, 또는 Ar28이다.
일부 실시양태에서: Ar은 Ar1, Ar3, Ar7, Ar9, Ar10, Ar13, Ar15, Ar16, Ar19, Ar21, 또는 Ar22이다.
일부 실시양태에서: Ar은 Ar2, Ar4, Ar5, Ar6, Ar8, Ar11, Ar12, Ar14, Ar17, Ar18, Ar20, Ar23, Ar24, Ar26, 또는 Ar28이다.
일부 실시양태에서: Ar은 Ar2, Ar5, Ar6, Ar8, Ar11, Ar12, Ar14, Ar17, Ar18, Ar20, Ar23, 또는 Ar24이다.
일부 실시양태에서: Ar은 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar6, 또는 Ar7이다.
일부 실시양태에서: Ar은 Ar15, Ar16, Ar17, 또는 Ar18이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, 또는 C1-C3 할로알킬티오이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 F이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 F이다.
일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 F이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R6은 F이다.
일부 실시양태에서, R6'는 수소 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R6'는 수소 또는 F이다. 일부 실시양태에서, R6'는 수소이다. 일부 실시양태에서, R6'는 F이다.
일부 실시양태에서, R6"는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시클로프로필, C2-C4 알키닐, CN, 또는 NO2이다. 일부 실시양태에서, R6"는 수소, 할로겐, C1-C4 할로알킬, 또는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R6"는 수소 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R6"는 C1-C4 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6"는 CN이다. 일부 실시양태에서, R6"는 NO2이다.
일부 실시양태에서:
R2는 할로겐, C2-C4-알케닐, C2-C4 할로알케닐, 또는 C1-C4-알콕시이고;
R3 및 R4는 둘 다 수소이고;
X는 N, CH 또는 CF이다.
일부 실시양태에서:
R2는 할로겐, C2-C4-알케닐, 또는 C1-C4-알콕시이고;
R3 및 R4는 둘 다 수소이고;
X는 N, CH, 또는 CF이고;
Ar은 Ar1, Ar3, Ar7, Ar9, Ar10, Ar13, Ar15, Ar16, Ar19, Ar21, 또는 Ar22이고;
R5는 수소 또는 F이고;
R6은 수소 또는 F이고;
R6'는 수소이고;
R7, R7', R8, R8', R9, R9', R9", 및 R9"'는, 관련 Ar 기에 적용가능한 경우에, 독립적으로 수소 또는 플루오린이다.
일부 실시양태에서:
R2는 할로겐, C2-C4-알케닐, 또는 C1-C4-알콕시이고;
R3 및 R4는 둘 다 수소이고;
X는 N, CH, 또는 CF이고;
Ar은 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar15, Ar16, Ar25, Ar26, Ar27, 또는 Ar28이고;
R5는 수소 또는 F이고;
R6은 수소 또는 F이고;
R6'는 수소이고;
R7, R7', R8, R8', R9, R9', R9", 및 R9"'는, 관련 Ar 기에 적용가능한 경우에, 독립적으로 수소 또는 플루오린이다.
일부 실시양태에서:
R2는 염소, 메톡시, 비닐, 또는 1-프로페닐이고;
R3 및 R4는 수소이고;
X는 N, CH, 또는 CF이다.
일부 실시양태에서:
R2는 염소이고;
R3 및 R4는 수소이고;
X는 N, CH, 또는 CF이다.
일부 실시양태에서:
R2는 메톡시이고;
R3 및 R4는 수소이고;
X는 N, CH, 또는 CF이다.
일부 실시양태에서:
R2는 비닐 또는 1-프로페닐이고;
R3 및 R4는 수소이고;
X는 N, CH, 또는 CF이다.
일부 실시양태에서:
R2는 염소, 메톡시, 비닐, 또는 1-프로페닐이고;
R3 및 R4는 수소이고;
X는 N이다.
일부 실시양태에서:
R2는 염소이고;
R3 및 R4는 수소이고;
X는 CH이다.
일부 실시양태에서:
R2는 염소, 메톡시, 비닐, 또는 1-프로페닐이고;
R3 및 R4는 수소이고;
X는 CF이다.
예시적인 화합물
하기 표 1은
R1이 OR1'이고;
R3 및 R4가 수소이고;
R1', R2, X, Ar, m, R5, R6, R6', R6", R7, 및 R7', R8, R8', 및 R10이 하기 조합 중 하나인
화학식 I의 예시적인 화합물을 기재한다.
<표 1>
Figure 112015099704234-pct00015
Figure 112015099704234-pct00016
Figure 112015099704234-pct00017
Figure 112015099704234-pct00018
화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 예시적인 절차가 하기 제공된다.
화학식 I의 4-아미노-6-(헤테로시클릭)피콜린산을 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 반응식 I에 도시된 바와 같이, 염기, 예컨대 플루오린화칼륨 및 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에 극성 양성자성 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴-물 중에서 온도, 예컨대 110℃에서, 예를 들어 마이크로웨이브 반응기에서 보론산 또는 에스테르와의 스즈키 커플링에 의해 화학식 II의 4-아미노-6-클로로피콜리네이트를 화학식 III의 4-아미노-6-치환된-피콜리네이트 (여기서 Ar은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환할 수 있다 (반응 a1). 화학식 III의 4-아미노-6-치환된-피콜리네이트를 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜 중에서 아이오딘화 시약, 예컨대 과아이오딘산 및 아이오딘과의 반응에 의해 화학식 IV의 5-아이오도-4-아미노-6-치환된-피콜리네이트로 변환할 수 있다 (반응 b1). 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에 비-반응성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서 온도, 예컨대 120-130℃에서, 예를 들어 마이크로웨이브 반응기에서 화학식 IV의 5-아이오도-4-아미노-6-치환된-피콜리네이트의 스탄난, 예컨대 테트라메틸주석과의 스틸 커플링으로 화학식 I-A의 5-(치환된)-4-아미노-6-치환된-피콜리네이트 (여기서 Z1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알케닐 및 알킬티오임)를 제공한다 (반응 c1).
대안적으로, 화학식 II의 4-아미노-6-클로로피콜리네이트를 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜 중에서 아이오딘화 시약, 예컨대 과아이오딘산 및 아이오딘과의 반응에 의해 화학식 V의 5-아이오도-4-아미노-6-클로로피콜리네이트로 변환할 수 있다 (반응 b2). 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에 비-반응성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서 온도, 예컨대 120-130℃에서, 예를 들어 마이크로웨이브 반응기에서 화학식 V의 5-아이오도-4-아미노-6-클로로피콜리네이트의 스탄난, 예컨대 테트라메틸주석과의 스틸 커플링으로 화학식 VI의 5-(치환된)-4-아미노-6-클로로피콜리네이트 (여기서 Z1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알케닐 및 알킬티오임)를 제공한다 (반응 c2). 염기, 예컨대 플루오린화칼륨 및 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에 극성 양성자성 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴-물 중에서 온도, 예컨대 110℃에서, 예를 들어 마이크로웨이브 반응기에서 보론산 또는 에스테르와의 스즈키 커플링에 의해 화학식 VI의 5-치환된-4-아미노-6-클로로피콜리네이트를 화학식 I-A의 5-치환된-4-아미노-6-치환된-피콜리네이트 (여기서 Ar은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환할 수 있다 (반응 a2).
<반응식 I>
Figure 112015099704234-pct00019
반응식 II에 도시된 바와 같이, 화학식 VII의 4,5,6-트리클로로피콜린산을, 예를 들어 환류 온도에서 딘-스타크(Dean-Stark) 조건 하에 이소프로필 알콜 및 진한 황산과의 반응에 의해 화학식 VIII의 상응하는 이소프로필 에스테르로 전환할 수 있다 (반응 d). 화학식 VIII의 이소프로필 에스테르를 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 온도, 예컨대 80℃에서 딘-스타크 조건 하에 플루오라이드 이온 공급원, 예컨대 플루오린화세슘과 반응시켜 화학식 IX의 이소프로필 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트를 수득할 수 있다 (반응 e). 화학식 IX의 이소프로필 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트를 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 질소 공급원, 예컨대 암모니아로 아민화하여 화학식 X의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트를 제조할 수 있다 (반응 f). 화학식 X의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트의 6-위치에서의 플루오로 치환기는, 예를 들어 디옥산 중에서 파르 반응기에서 온도, 예컨대 100℃에서 클로라이드 공급원, 예컨대 염화수소에 의한 처리로 클로로 치환기와 교환하여 화학식 XI 4-아미노-5-플루오로-6-클로로-피콜리네이트를 제조할 수 있다 (반응 g). 화학식 XI의 4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트를 메틸 알콜 중에서 환류 온도에서 티타늄(IV) 이소프로폭시드와의 반응에 의해 화학식 XII의 상응하는 메틸 에스테르로 에스테르교환할 수 있다 (반응 h).
<반응식 II>
Figure 112015099704234-pct00020
반응식 III에 도시된 바와 같이, 화학식 XII의 4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트를 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜 중에서 아이오딘화 시약, 예컨대 과아이오딘산 및 아이오딘과의 반응에 의해 화학식 XIII의 3-아이오도-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트로 변환할 수 있다 (반응 b3). 화학식 XIII의 3-아이오도-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트를 비-반응성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서 온도, 예컨대 120-130℃에서, 예를 들어 마이크로웨이브 반응기에서 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에 스탄난, 예컨대 트리부틸(비닐)스탄난과의 스틸 커플링으로 화학식 XIV의 3-(치환된)-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트 (여기서 R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알케닐 및 알킬티오임)를 제공한다 (반응 c3). 대안적으로, 화학식 XIII의 3-아이오도-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트를 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜의 존재 하에 온도, 예컨대 65℃에서 탄산세슘, 및 촉매량의 아이오딘화구리(I) 및 1,10-페난트롤린 둘 다로 처리하여 화학식 XIV의 3-(치환된)-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜린산 (여기서 R2는 알콕시 또는 할로알콕시임)을 제공할 수 있으며 (반응 i1), 이를 50℃에서, 예를 들어 염화수소 (기체) 및 메틸 알콜로 처리하여 메틸 에스테르로 에스테르화할 수 있다 (반응 j1). 염기, 예컨대 플루오린화칼륨 및 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에 극성 양성자성 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴-물 중에서 온도, 예컨대 110℃에서, 예를 들어 마이크로웨이브 반응기에서 보론산 또는 에스테르와의 스즈키 커플링에 의해 화학식 XIV의 3-(치환된)-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트를 화학식 I-B의 4-아미노-6-치환된-피콜리네이트 (여기서 Ar은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환할 수 있다 (반응 a3).
대안적으로, 화학식 XII의 4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트를 염기, 예컨대 플루오린화칼륨 및 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에 극성 양성자성 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴-물 중에서 온도, 예컨대 110℃에서, 예를 들어 마이크로웨이브 반응기에서 보론산 또는 에스테르와의 스즈키 커플링에 의해 화학식 XV의 4-아미노-5-플루오로-6-치환된-피콜리네이트 (여기서 Ar은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환할 수 있다 (반응 a4). 화학식 XV의 4-아미노-5-플루오로-6-치환된-피콜리네이트를 극성, 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜 중에서 아이오딘화 시약, 예컨대 과아이오딘산 및 아이오딘과의 반응에 의해 화학식 XVI의 3-아이오도-4-아미노-5-플루오로-6-치환된-피콜리네이트로 변환할 수 있다 (반응 b4). 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에 비-반응성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서 온도, 예컨대 120-130℃에서, 예를 들어 마이크로웨이브 반응기에서 화학식 XVI의 3-아이오도-4-아미노-5-플루오로-6-치환된-피콜리네이트의 스탄난, 예컨대 트리부틸(비닐)스탄난과의 스틸 커플링으로 화학식 I-B의 3-(치환된)-4-아미노-5-플루오로-6-치환된-피콜리네이트 (여기서 R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알케닐 및 알킬티오임)를 제공한다 (반응 c4). 대안적으로, 화학식 XVI의 3-아이오도-4-아미노-5-플루오로-6-치환된-피콜리네이트를 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜의 존재 하에 온도, 예컨대 65℃에서 탄산세슘, 및 촉매량의 아이오딘화구리(I) 및 1,10-페난트롤린 둘 다로 처리하여 화학식 I-B의 3-(치환된)-4-아미노-5-플루오로-6-치환된-피콜린산 (여기서 R2는 알콕시 또는 할로알콕시임)을 제공할 수 있으며 (반응 i2), 이를 온도, 예컨대 50℃에서, 예를 들어 염화수소 (기체) 및 메틸 알콜로 처리하여 메틸 에스테르로 에스테르화할 수 있다 (반응 j2).
<반응식 III>
Figure 112015099704234-pct00021
반응식 IV에 도시된 바와 같이, 화학식 XVII의 4-아세트아미도-6-(트리메틸스탄닐)피콜리네이트를 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서, 예를 들어 환류 온도에서 아릴 브로마이드 또는 아릴 아이오다이드와의 스틸 커플링에 의해 화학식 XVIII의 4-아세트아미도-6-치환된-피콜리네이트 (여기서 Ar은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환할 수 있다 (반응 k). 화학식 I-C의 4-아미노-6-치환된-피콜리네이트 (여기서 Ar은 본원에 정의된 바와 같음)를 표준 탈보호 방법, 예컨대 메탄올 중 염산 기체에 의해 화학식 XVIII의 4-아세트아미도-6-치환된-피콜리네이트로부터 합성할 수 있다 (반응 l).
<반응식 IV>
Figure 112015099704234-pct00022
반응식 V에 도시된 바와 같이, 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘 (XIX)을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 비닐 브로민화마그네슘과의 반응에 의해 2,4-디클로로-5-메톡시-6-비닐피리미딘 (XX)으로 변환할 수 있다 (반응 m). 2,4-디클로로-5-메톡시-6-비닐피리미딘 (XX)을, 예를 들어 디클로로메탄:메탄올 용매 혼합물 중에서 오존으로 처리하여 2,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-4-카르복스알데히드 (XXI)로 변환할 수 있다 (반응 n). 2,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-4-카르복스알데히드 (XXI)를, 예를 들어 메탄올:물 용매 혼합물 중에서 브로민으로 처리하여 메틸 2,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 (XXII)로 변환할 수 있다 (반응 o). 메틸 2,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 (XXII)를 용매, 예컨대 DMSO 중에서 암모니아 (예를 들어, 2 당량)로 처리하여 메틸 6-아미노-2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 (XXIII)로 변환할 수 있다 (반응 p). 최종적으로, 화학식 I-D의 6-아미노-2-치환된-5-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 (여기서 Ar은 본원에 정의된 바와 같음)를 염기, 예컨대 플루오린화칼륨 및 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에 극성, 양성자성 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴-물 중에서 온도, 예컨대 110℃에서, 예를 들어 마이크로웨이브 반응기에서 보론산 또는 에스테르와의 스즈키 커플링에 의해 6-아미노-2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 (XXIII)를 사용하여 제조할 수 있다 (반응 a5).
<반응식 V>
Figure 112015099704234-pct00023
이들 방법 중 임의의 것에 의해 수득된 화학식 I-A, I-B, I-C 및 I-D의 화합물은 통상의 수단에 의해 회수할 수 있고, 표준 절차, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 방법을 사용하여 화학식 I-A, I-B, I-C 및 I-D의 화합물로부터 제조할 수 있다.
조성물 및 방법
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 적어도 하나의 농업상 허용되는 보조제 또는 담체와 함께 제초 유효량의 화합물을 함유하는 혼합물에서 사용된다. 예시적인 보조제 또는 담체는, 예를 들어 작물의 존재 하에 선택적 잡초 방제를 위해 조성물을 적용하는데 사용되는 농도에서 가치있는 작물에 식물독성이지 않거나 또는 유의하게 식물독성이지 않고/거나 본원에 제공된 화합물 또는 다른 조성물 성분과 화학적으로 반응하지 않거나 또는 유의하게 반응하지 않는 것을 포함한다. 이러한 혼합물은 잡초 또는 그의 생육지에 직접 적용을 위해 설계될 수 있거나, 또는 적용 전에 추가의 담체 및 보조제로 희석되는 농축물 또는 제제일 수 있다. 이들은 고체, 예컨대 예를 들어 분진, 과립, 수분산성 과립 또는 습윤성 분말일 수 있거나, 또는 액체, 예컨대 유화성 농축물, 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 이들은 또한 프리-믹스로서 제공될 수 있거나 탱크-믹스될 수 있다.
본 개시내용의 제초 혼합물의 제조에 유용한 적합한 농업용 보조제 및 담체는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이들 보조제의 일부는 작물 오일 농축물 (미네랄 오일 (85%) + 유화제 (15%)); 노닐페놀 에톡실레이트; 벤질코코알킬디메틸 4급 암모늄 염; 석유 탄화수소, 알킬 에스테르, 유기 산 및 음이온성 계면활성제의 블렌드; C9-C11 알킬폴리글리코시드; 포스페이트화 알콜 에톡실레이트; 천연 1급 알콜 (C12-C16) 에톡실레이트; 디-sec-부틸페놀 EO-PO 블록 공중합체; 폴리실록산-메틸 캡; 노닐페놀 에톡실레이트 + 우레아 질산암모늄; 유화된 메틸화 종자 오일; 트리데실 알콜 (합성) 에톡실레이트 (8EO); 탈로우 아민 에톡실레이트 (15 EO); PEG (400) 디올레에이트-99를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
사용될 수 있는 액체 담체는 물 및 유기 용매를 포함한다. 전형적으로 사용되는 유기 용매는 석유 분획 또는 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일, 방향족 용매, 파라핀계 오일 등; 식물성 오일, 예컨대 대두 오일, 평지씨 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 해바라기씨 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 아마인 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 유동 오일 등; 상기 식물성 오일의 에스테르; 모노알콜 또는 2가, 3가, 또는 다른 저가 폴리알콜 (4-6개의 히드록시 함유)의 에스테르, 예컨대 2-에틸헥실 스테아레이트, n-부틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 디올레에이트, 디-옥틸 숙시네이트, 디-부틸 아디페이트, 디-옥틸 프탈레이트 등; 모노-, 디- 및 폴리-카르복실산의 에스테르 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, 석유 나프타, 작물 오일, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 아밀 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸 알킬아미드, 디메틸 술폭시드, 액체 비료 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물은 농축물의 희석을 위한 담체이다.
적합한 고체 담체는 활석, 피로필라이트 점토, 실리카, 아타풀구스 점토, 카올린 점토, 키젤구어, 백악, 규조토, 석회, 탄산칼슘, 벤토나이트 점토, 풀러토, 면실피, 밀 가루, 대두 가루, 부석, 목분, 호두 껍질 가루, 리그닌 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 표면-활성제가 본 개시내용의 조성물에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 이러한 표면-활성제는 고체 및 액체 조성물 둘 다에, 예를 들어 적용 전에 담체로 희석되도록 설계된 것에서 사용된다. 표면-활성제는 특징상 음이온성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있고, 유화제, 습윤제, 현탁화제로서, 또는 다른 목적으로 사용될 수 있다. 제제의 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되고, 본 발명의 제제에서 또한 사용될 수 있는 계면활성제는, 특히 문헌 [McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1998, 및 Encyclopedia of Surfactants, Vol. I-III, Chemical Publishing Co., New York, 1980-81]에 기재되어 있다. 전형적인 표면-활성제는 알킬 술페이트의 염, 예컨대 디에탄올암모늄 라우릴 술페이트; 알킬아릴술포네이트 염, 예컨대 칼슘 도데실벤젠술포네이트; 알킬페놀-알킬렌 옥시드 부가 생성물, 예컨대 노닐페놀-C18 에톡실레이트; 알콜-알킬렌 옥시드 부가 생성물, 예컨대 트리데실 알콜-C16 에톡실레이트; 비누, 예컨대 스테아르산나트륨; 알킬나프탈렌-술포네이트 염, 예컨대 소듐 디부틸나프탈렌술포네이트; 술포숙시네이트 염의 디알킬 에스테르, 예컨대 소듐 디(2-에틸헥실) 술포숙시네이트; 소르비톨 에스테르, 예컨대 소르비톨 올레에이트; 4급 아민, 예컨대 라우릴 트리메틸암모늄 클로라이드; 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트; 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체; 모노 및 디알킬 포스페이트 에스테르의 염; 식물성 또는 종자 오일, 예컨대 대두 오일, 평지씨/카놀라 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 해바라기씨 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 아마인 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 유동 오일 등; 및 상기 식물성 오일의 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르를 포함한다.
종종, 이들 물질 중 일부, 예컨대 식물성 오일 또는 종자 오일 및 그의 에스테르는 농업용 보조제로서, 액체 담체로서, 또는 표면 활성제로서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
농업용 조성물에 통상적으로 사용되는 다른 보조제는 상용화제, 소포제, 봉쇄제, 중화제 및 완충제, 부식 억제제, 염료, 부취제, 확산제, 침투 보조제, 점착제, 분산제, 증점제, 동결점 강하제, 항미생물제 등을 포함한다. 조성물은 또한 다른 상용성 성분, 예를 들어 다른 제초제, 식물 성장 조절제, 살진균제, 살곤충제 등을 함유할 수 있고, 액체 비료 또는 고체 입상 비료 담체, 예컨대 질산암모늄, 우레아 등과 함께 제제화될 수 있다.
본 개시내용의 제초 조성물 중의 활성 성분의 농도는 일반적으로 약 0.001 내지 약 98 중량%이다. 약 0.01 내지 약 90 중량%의 농도가 종종 사용된다. 농축물로 사용되기 위해 설계된 조성물에서, 활성 성분은 일반적으로 약 5 내지 약 98 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 중량%의 농도로 존재한다. 이러한 조성물은 전형적으로 적용 전에 불활성 담체, 예컨대 물로 희석된다. 잡초 또는 잡초의 생육지에 통상적으로 적용되는 희석된 조성물은 일반적으로 약 0.0001 내지 약 1 중량% 활성 성분을 함유하고, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.05 중량%를 함유한다.
본 발명의 조성물은 통상의 지면 또는 항공 살분기, 분무기 및 과립 어플리케이터를 사용함으로써, 관개수 또는 담수에 첨가함으로써, 및 통상의 기술자에게 공지된 다른 통상적인 수단에 의해 잡초 또는 그의 생육지에 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 출아후 적용, 출아전 적용, 담수된 논벼 또는 수역 (예를 들어, 연못, 호수 및 시내)에 대한 수중 적용 또는 고사 적용으로서 적용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 시트러스, 사과, 고무, 오일, 팜, 사전임업, 직파, 담수직파 및 이식 벼, 밀, 보리, 귀리, 호밀, 수수, 옥수수/메이즈, 목장, 목초지, 방목장, 휴경지, 잔디, 나무 및 덩굴 과수원, 수생 또는 줄뿌림 작물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 작물에서, 뿐만 아니라 비-작물 환경, 예를 들어 산업적 식생 관리 (IVM) 또는 공공 통행로에서 잡초를 방제하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 목본 식물, 광엽 및 화본과 잡초 또는 사초를 방제하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 벼에서 바람직하지 않은 식생을 방제하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 바람직하지 않은 식생은 브라키아리아 플라티필라 (그로셉.) 나쉬(Brachiaria platyphylla (Groseb.) Nash) (광엽 시그널그래스, BRAPP), 디기타리아 산구이날리스 (L.) 스코프.(Digitaria sanguinalis (L.) Scop.) (대형 크랩그래스, DIGSA), 에키노클로아 크루스-갈리 (L.) P. 보브.(Echinochloa crus-galli (L.) P. Beauv.) (돌피, ECHCG), 에키노클로아 콜로눔 (L.) 링크(Echinochloa colonum (L.) LINK) (정글라이스, ECHCO), 에키노클로아 오리조이데스 (아르드.) 프리치(Echinochloa oryzoides (Ard.) Fritsch) (얼리 워터그래스, ECHOR), 에키노클로아 오리지콜라 (바싱어) 바싱어(Echinochloa oryzicola (Vasinger) Vasinger) (레이트 워터그래스, ECHPH), 이스카에뭄 루고숨 살리습.(Ischaemum rugosum Salisb.) (사라몰라그래스, ISCRU), 렙토클로아 키넨시스 (L.) 니스(Leptochloa chinensis (L.) Nees) (중국 드렁새, LEFCH), 렙토클로아 파시쿨라리스 (람.) 그레이(Leptochloa fascicularis (Lam.) Gray) (비어디드 드렁새, LEFFA), 렙토클로아 파니코이데스 (프레슬.) 히치크.(Leptochloa panicoides (Presl.) Hitchc.) (아마존 드렁새, LEFPA), 파니쿰 디코토미플로룸 (L.) 미칙스.(Panicum dichotomiflorum (L.) Michx.) (미국개기장, PANDI), 파스팔룸 딜라타툼 포이르.(Paspalum dilatatum Poir.) (달리스그래스, PASDI), 시페루스 디포르미스 L.(Cyperus difformis L.) (알방동사니, CYPDI), 시페루스 에스쿨렌투스 L.(Cyperus esculentus L.) (기름골, CYPES), 시페루스 이리아 L.(Cyperus iria L.) (참방동사니, CYPIR), 시페루스 로툰두스 L.(Cyperus rotundus L.) (향부자, CYPRO), 엘레오카리스(Eleocharis) 종 (ELOSS), 핌브리스틸리스 밀리아세아 (L.) 바흘(Fimbristylis miliacea (L.) Vahl) (바람하늘지기, FIMMI), 스코에노플렉투스 준코이데스 록스브.(Schoenoplectus juncoides Roxb.) (올챙이고랭이, SCPJU), 스코에노플렉투스 마리티무스 L.(Schoenoplectus maritimus L.) (새섬매자기, SCPMA), 스코에노플렉투스 무크로나투스 L.(Schoenoplectus mucronatus L.) (좀송이고랭이, SCPMU), 아에쉬노메네(Aeschynomene) 종, (조인트베치, AESSS), 알테르난테라 필록세로이데스 (마트.) 그리셉.(Alternanthera philoxeroides (Mart.) Griseb.) (앨리게이터위드, ALRPH), 알리스마 플란타고-아쿠아티카 L.(Alisma plantago-aquatica L.) (질경이택사, ALSPA), 아마란투스(Amaranthus) 종, (비름 및 아마란스, AMASS), 암만니아 콕시네아 로트브.(Ammannia coccinea Rottb.) (미국좀부처꽃, AMMCO), 에클립타 알바 (L.) 하스크.(Eclipta alba (L.) Hassk.) (한련초, ECLAL), 헤테란테라 리모사 (SW.) 윌드./바흘(Heteranthera limosa (SW.) Willd./Vahl) (덕샐러드, HETLI), 헤테란테라 레니포르미스 R. & P.(Heteranthera reniformis R. & P.) (환엽 머드플랜테인, HETRE), 이포모에아 헤데라세아 (L.) 자크.(Ipomoea hederacea (L.) Jacq.) (담쟁이덩굴엽 모닝글로리, IPOHE), 린데르니아 두비아 (L.) 펜넬(Lindernia dubia (L.) Pennell) (낮은 폴스 핌퍼넬, LIDDU), 모노코리아 코르사코위이 레겔 & 막크(Monochoria korsakowii Regel & Maack) (모노코리아, MOOKA), 모노코리아 바기날리스 (부름. F.) C. 프레슬 엑스 쿠트(Monochoria vaginalis (Burm. F.) C. Presl ex Kuhth) (모노코리아, MOOVA), 무르단니아 누디플로라 (L.) 브레난(Murdannia nudiflora (L.) Brenan) (도브위드, MUDNU), 폴리고눔 펜실바니쿰 L.(Polygonum pensylvanicum L.) (펜실베니아 스마트위드, POLPY), 폴리고눔 페르시카리아 L.(Polygonum persicaria L.) (레이디스툼, POLPE), 폴리고눔 히드로피페로이데스 미칙스.(Polygonum hydropiperoides Michx.) (마일드 스마트위드, POLHP), 로탈라 인디카 (윌드.) 코에네(Rotala indica (Willd.) Koehne) (인디안 투스컵, ROTIN), 사기타리아(Sagittaria) 종, (화살촉, SAGSS), 세스바니아 엑살타타 (라프.) 코리/리드브. 엑스 힐(Sesbania exaltata (Raf.) Cory/Rydb. Ex Hill) (헴프 세스바니아, SEBEX), 또는 스페노클레아 제일라니카 가에르튼.(Sphenoclea zeylanica Gaertn.) (구스위드, SPDZE)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 곡류에서 바람직하지 않은 식생을 방제하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 바람직하지 않은 식생은 알로페쿠루스 미오수로이데스 허드스.(Alopecurus myosuroides Huds.) (블랙그래스, ALOMY), 아페라 스피카-벤티 (L.) 보브.(Apera spica-venti (L.) Beauv.) (윈드그래스, APESV), 아베나 파투아 L.(Avena fatua L.) (야생 귀리, AVEFA), 브로무스 텍토룸 L.(Bromus tectorum L.) (다우니 브롬, BROTE), 롤리움 물티플로룸 람.(Lolium multiflorum Lam.) (이탈리안 라이그래스, LOLMU), 팔라리스 미노르 렛츠.(Phalaris minor Retz.) (리틀시드 캐나리그래스, PHAMI), 포아 안누아 L.(Poa annua L.) (애뉴얼 블루그래스, POAAN), 세타리아 푸밀리아 (포이르.) 로에머 & J.A. 스쿨테스(Setaria pumila (Poir.) Roemer & J.A. Schultes) (황색 폭스테일, SETLU), 세타리아 비리디스 (L.) 보브.(Setaria viridis (L.) Beauv.) (강아지풀, SETVI), 시르시움 아르벤세 (L.) 스코프.(Cirsium arvense (L.) Scop.) (캐나다 엉겅퀴, CIRAR), 갈리움 아파리네 L.(Galium aparine L.) (캐치위드 베드스트로우, GALAP), 코키아 스코파리아 (L.) 스크라드.(Kochia scoparia (L.) Schrad.) (코키아, KCHSC), 라미움 푸르푸레움 L.(Lamium purpureum L.) (자주색 광대수염, LAMPU), 마트리카리아 레쿠티타 L.(Matricaria recutita L.) (야생 카모마일, MATCH), 마트리카리아 마트리카리오이데스 (레스.) 포터(Matricaria matricarioides (Less.) Porter) (파인애플위드, MATMT), 파파베르 로에아스 L.(Papaver rhoeas L.) (일반 양귀비, PAPRH), 폴리고눔 콘볼불루스 L.(Polygonum convolvulus L.) (야생 메밀, POLCO), 살솔라 트라구스 L.(Salsola tragus L.) (러시아 엉겅퀴, SASKR), 스텔라리아 메디아 (L.) 빌.(Stellaria media (L.) Vill.) (별꽃, STEME), 베로니카 페르시카 포이르.(Veronica persica Poir.) (페르시안 스피드웰, VERPE), 비올라 아르벤시스 무르.(Viola arvensis Murr.) (필드 바이올렛, VIOAR), 또는 비올라 트리콜로르 L.(Viola tricolor L.) (야생 바이올렛, VIOTR)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 방목장 및 목장에서 바람직하지 않은 식생을 방제하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 바람직하지 않은 식생은 암브로시아 아르테미시이폴리아 L.(Ambrosia artemisiifolia L.) (돼지풀, AMBEL), 카시아 옵투시폴리아(Cassia obtusifolia) (시클 포드, CASOB), 센타우레아 마쿨로사 아욱트. 논 람.(Centaurea maculosa auct. non Lam.) (스폿 냅위드, CENMA), 시르시움 아르벤세 (L.) 스코프. (캐나다 엉겅퀴, CIRAR), 콘볼불루스 아르벤시스 L.(Convolvulus arvensis L.) (필드 바인드위드, CONAR), 유포르비아 에술라 L.(Euphorbia esula L.) (다엽 스퍼지, EPHES), 락투카 세리올라 L./토른.(Lactuca serriola L./Torn.) (가시 상추, LACSE), 플란타고 란세올라타 L.(Plantago lanceolata L.) (벅혼 플랜테인, PLALA), 루멕스 오브투시폴리우스 L.(Rumex obtusifolius L.) (광엽 도크, RUMOB), 시다 스피노사 L.(Sida spinosa L.) (가시 시다, SIDSP), 시나피스 아르벤시스 L.(Sinapis arvensis L.) (야생 머스타드, SINAR), 손쿠스 아르벤시스 L.(Sonchus arvensis L.) (다년생 소우티슬, SONAR), 솔리다고(Solidago) 종 (골든로드, SOOSS), 타락사쿰 오피시날레 G.H. 웨버 엑스 위거스(Taraxacum officinale G.H. Weber ex Wiggers) (단델리온, TAROF), 트리폴리움 레펜스 L.(Trifolium repens L.) (백색 클로버, TRFRE), 또는 우르티카 디오이카 L.(Urtica dioica L.) (일반 네틀, URTDI)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 줄뿌림 작물에서 발견되는 바람직하지 않은 식생을 방제하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 바람직하지 않은 식생은 알로페쿠루스 미오수로이데스 허드스. (블랙그래스, ALOMY), 아베나 파투아 L. (야생 귀리, AVEFA), 브라키아리아 플라티필라 (그로셉.) 나쉬 (광엽 시그널그래스, BRAPP), 디기타리아 산구이날리스 (L.) 스코프. (대형 크랩그래스, DIGSA), 에키노클로아 크루스-갈리 (L.) P. 보브. (돌피, ECHCG), 에키노클로아 콜로눔 (L.) 링크 (정글라이스, ECHCO), 롤리움 물티플로룸 람. (이탈리안 라이그래스, LOLMU), 파니쿰 디코토미플로룸 미칙스.(Panicum dichotomiflorum Michx.) (미국개기장, PANDI), 파니쿰 밀리아세움 L.(Panicum miliaceum L.) (야생-프로소 기장, PANMI), 세타리아 파베리 헤름.(Setaria faberi Herrm.) (가을 강아지풀, SETFA), 세타리아 비리디스 (L.) 보브. (강아지풀, SETVI), 소르굼 할레펜세 (L.) 페르스.(Sorghum halepense (L.) Pers.) (존슨그래스, SORHA), 소르굼 비콜로르 (L.) 묀히 ssp. 아룬디나세움(Sorghum bicolor (L.) Moench ssp. Arundinaceum) (쉐터케인, SORVU), 시페루스 에스쿨렌투스 L. (기름골, CYPES), 시페루스 로툰두스 L. (향부자, CYPRO), 아부틸론 테오프라스티 메디크.(Abutilon theophrasti Medik.) (어저귀, ABUTH), 아마란투스 종 (비름 및 아마란스, AMASS), 암브로시아 아르테미시이폴리아 L. (돼지풀, AMBEL), 암브로시아 프실로스타키아 DC.(Ambrosia psilostachya DC.) (서부 돼지풀, AMBPS), 암브로시아 트리피다 L.(Ambrosia trifida L.) (자이언트 돼지풀, AMBTR), 아스클레피아스 시리아카 L.(Asclepias syriaca L.) (일반 밀크위드, ASCSY), 케노포디움 알붐 L.(Chenopodium album L.) (흰명아주, CHEAL), 시르시움 아르벤세 (L.) 스코프. (캐나다 엉겅퀴, CIRAR), 콤멜리나 벵갈렌시스 L.(Commelina benghalensis L.) (열대 스파이더워트, COMBE), 다투라 스트라모니움 L.(Datura stramonium L.) (짐슨위드, DATST), 다우쿠스 카로타 L.(Daucus carota L.) (야생 당근, DAUCA), 유포르비아 헤테로필라 L.(Euphorbia heterophylla L.) (야생 포인세티아, EPHHL), 에리게론 보나리엔시스 L.(Erigeron bonariensis L.) (헤어리 플리베인, ERIBO), 에리게론 카나덴시스 L.(Erigeron canadensis L.) (캐나다 플리베인, ERICA), 헬리안투스 안누스 L.(Helianthus annuus L.) (일반 해바라기, HELAN), 자크쿠에몬티아 탐니폴리아 (L.) 그리셉.(Jacquemontia tamnifolia (L.) Griseb.) (소형화 모닝글로리, IAQTA), 이포모에아 헤데라세아 (L.) 자크. (담쟁이덩굴엽 모닝글로리, IPOHE), 이포모에아 라쿠노사 L.(Ipomoea lacunosa L.) (백색 모닝글로리, IPOLA), 락투카 세리올라 L./토른.(Lactuca serriola L./Torn.) (가시 상추, LACSE), 포르툴라카 올레라세아 L.(Portulaca oleracea L.) (일반 퍼슬린, POROL), 시다 스피노사 L.(Sida spinosa L.) (가시 시다, SIDSP), 시나피스 아르벤시스 L.(Sinapis arvensis L.) (야생 머스타드, SINAR), 솔라눔 프티칸툼 두날(Solanum ptychanthum Dunal) (동부 흑색 나이트쉐이드, SOLPT), 또는 크산티움 스트루마리움 L.(Xanthium strumarium L.) (일반 코클버, XANST)이다.
일부 실시양태에서, 약 1 내지 약 4,000 그램/헥타르 (g/ha)의 적용률이 출아후 작업에 사용된다. 일부 실시양태에서, 약 1 내지 약 4,000 g/ha의 비율이 출아전 작업에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 보다 폭넓게 다양한 바람직하지 않은 식생을 방제하기 위해 하나 이상의 다른 제초제와 함께 사용된다. 다른 제초제와 함께 사용되는 경우에, 본원에 청구된 화합물을 다른 제초제 또는 제초제들과 함께 제제화되거나, 또는 다른 제초제 또는 제초제들과 함께 탱크-믹스되거나, 또는 다른 제초제 또는 제초제들과 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물과 함께 사용될 수 있는 일부 제초제는 4-CPA, 4-CPB, 4-CPP, 2,4-D, 2,4-D 콜린 염, 2,4-D 에스테르 및 아민, 2,4-DB, 3,4-DA, 3,4-DB, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 3,4-DP, 2,3,6-TBA, 2,4,5-T, 2,4,5-TB, 아세토클로르, 아시플루오르펜, 아클로니펜, 아크롤레인, 알라클로르, 알리도클로르, 알록시딤, 알릴 알콜, 알로락, 아메트리디온, 아메트린, 아미부진, 아미카르바존, 아미도술푸론, 아미노시클로피라클로르, 아미노피랄리드, 아미프로포스-메틸, 아미트롤, 술팜산암모늄, 아닐로포스, 아니수론, 아술람, 아트라톤, 아트라진, 아자페니딘, 아짐술푸론, 아지프로트린, 바르반, BCPC, 베플루부타미드, 베나졸린, 벤카르바존, 벤플루랄린, 벤푸레세이트, 벤술푸론-메틸, 벤술리드, 벤티오카르브, 벤타존-소듐, 벤자독스, 벤즈펜디존, 벤지프람, 벤조비시클론, 벤조페납, 벤조플루오르, 벤조일프로프, 벤즈티아주론, 비시클로피론, 비페녹스, 빌라나포스, 비스피리박-소듐, 보락스, 브로마실, 브로모보닐, 브로모부티드, 브로모페녹심, 브로목시닐, 브롬피라존, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부테나클로르, 부티다졸, 부티우론, 부트랄린, 부트록시딤, 부투론, 부틸레이트, 카코딜산, 카펜스트롤, 염소산칼슘, 칼슘 시안아미드, 캄벤디클로르, 카르바술람, 카르베타미드, 카르복사졸, 클로르프로카르브, 카르펜트라존-에틸, CDEA, CEPC, 클로메톡시펜, 클로람벤, 클로라노크릴, 클로라지포프, 클로라진, 클로르브로무론, 클로르부팜, 클로레투론, 클로르페낙, 클로르펜프로프, 클로르플루라졸, 클로르플루레놀, 클로리다존, 클로리무론, 클로르니트로펜, 클로로폰, 클로로톨루론, 클로록수론, 클로록시닐, 클로르프로팜, 클로르술푸론, 클로르탈, 클로르티아미드, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노술푸론, 시스아닐리드, 클레토딤, 클리오디네이트, 클로디나포프-프로파르길, 클로포프, 클로마존, 클로메프로프, 클로프로프, 클로프록시딤, 클로피랄리드, 클로란술람-메틸, CMA, 황산구리, CPMF, CPPC, 크레다진, 크레졸, 쿠밀루론, 시아나트린, 시아나진, 시클로에이트, 시클로술파무론, 시클록시딤, 시클루론, 시할로포프-부틸, 시페르쿼트, 시프라진, 시프라졸, 시프로미드, 다이무론, 달라폰, 다조메트, 델라클로르, 데스메디팜, 데스메트린, 디-알레이트, 디캄바, 디클로베닐, 디클로랄우레아, 디클로르메이트, 디클로르프로프, 디클로르프로프-P, 디클로포프, 디클로술람, 디에탐쿼트, 디에타틸, 디페노펜텐, 디페녹수론, 디펜조쿼트, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디메푸론, 디메피페레이트, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메테나미드, 디메테나미드-P, 디멕사노, 디미다존, 디니트라민, 디노페네이트, 디노프로프, 디노삼, 디노세브, 디노테르브, 디페나미드, 디프로페트린, 디쿼트, 디술, 디티오피르, 디우론, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, 에글리나진, 엔도탈, 에프로나즈, EPTC, 에르본, 에스프로카르브, 에탈플루랄린, 에트벤자미드, 에타메트술푸론, 에티디무론, 에티올레이트, 에토벤자미드, 에토벤자미드, 에토푸메세이트, 에톡시펜, 에톡시술푸론, 에티노펜, 에트니프로미드, 에토벤자니드, EXD, 페나술람, 페노프로프, 페녹사프로프, 페녹사프로프-P-에틸, 페녹사프로프-P-에틸 + 이속사디펜-에틸, 페녹사술폰, 펜테라콜, 펜티아프로프, 펜트라자미드, 페누론, 황산제1철, 플람프로프, 플람프로프-M, 플라자술푸론, 플로라술람, 플루아지포프, 플루아지포프-P-부틸, 플루아졸레이트, 플루카르바존, 플루세토술푸론, 플루클로랄린, 플루페나세트, 플루페니칸, 플루펜피르-에틸, 플루메트술람, 플루메진, 플루미클로락-펜틸, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루오메투론, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로미딘, 플루오로니트로펜, 플루오티우론, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파네이트, 플루피르술푸론, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루록시피르, 플루르타몬, 플루티아세트, 포메사펜, 포람술푸론, 포사민, 푸릴옥시펜, 글루포시네이트, 글루포시네이트-암모늄, 글리포세이트, 할로사펜, 할로술푸론-메틸, 할록시딘, 할록시포프-메틸, 할록시포프-P-메틸, 할라욱시펜-메틸, 헥사클로로아세톤, 헥사플루레이트, 헥사지논, 이마자메타벤즈, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르, 이마조술푸론, 인다노판, 인다지플람, 아이오도보닐, 아이오도메탄, 아이오도술푸론, 이오펜술푸론, 이옥시닐, 이파진, 이프펜카르바존, 이프리미담, 이소카르바미드, 이소실, 이소메티오진, 이소노루론, 이소폴리네이트, 이소프로팔린, 이소프로투론, 이소우론, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사플루톨, 이속사피리포프, 카르부틸레이트, 케토스피라독스, 락토펜, 레나실, 리누론, MAA, MAMA, MCPA 에스테르 및 아민, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프로프, 메코프로프-P, 메디노테르브, 메페나세트, 메플루이디드, 메소프라진, 메소술푸론, 메소트리온, 메탐, 메타미포프, 메타미트론, 메타자클로르, 메타조술푸론, 메트플루라존, 메타벤즈티아주론, 메탈프로팔린, 메타졸, 메티오벤카르브, 메티오졸린, 메티우론, 메토메톤, 메토프로트린, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸딤론, 메토벤주론, 메토브로무론, 메톨라클로르, 메토술람, 메톡수론, 메트리부진, 메트술푸론, 몰리네이트, 모날리드, 모니소우론, 모노클로로아세트산, 모노리누론, 모누론, 모르팜쿼트, MSMA, 나프로아닐리드, 나프로파미드, 나프로파미드-M, 나프탈람, 네부론, 니코술푸론, 니피라클로펜, 니트랄린, 니트로펜, 니트로플루오르펜, 노르플루라존, 노루론, OCH, 오르벤카르브, 오르토-디클로로벤젠, 오르토술파무론, 오리잘린, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사피라존, 옥사술푸론, 옥사지클로메폰, 옥시플루오르펜, 파라플루펜-에틸, 파라플루론, 파라쿼트, 페불레이트, 펠라르곤산, 펜디메탈린, 페녹스술람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜톡사존, 퍼플루이돈, 페톡사미드, 펜이소팜, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 페노벤주론, 페닐수은 아세테이트, 피클로람, 피콜리나펜, 피녹사덴, 피페로포스, 아비산칼륨, 칼륨 아지드, 칼륨 시아네이트, 프레틸라클로르, 프리미술푸론-메틸, 프로시아진, 프로디아민, 프로플루아졸, 프로플루랄린, 프로폭시딤, 프로글리나진, 프로헥사디온-칼슘, 프로메톤, 프로메트린, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파퀴자포프, 프로파진, 프로팜, 프로피소클로르, 프로폭시카르바존, 프로피리술푸론, 프로피자미드, 프로술팔린, 프로술포카르브, 프로술푸론, 프록산, 프리나클로르, 피다논, 피라클로닐, 피라플루펜, 피라술포톨, 피라조길, 피라졸리네이트, 피라조술푸론-에틸, 피라족시펜, 피리벤족심, 피리부티카르브, 피리클로르, 피리다폴, 피리데이트, 피리프탈리드, 피리미노박, 피리미술판, 피리티오박-메틸, 피록사술폰, 피록스술람, 퀸클로락, 퀸메락, 퀴노클라민, 퀴논아미드, 퀴잘로포프, 퀴잘로포프-P-에틸, 로데타닐, 림술푸론, 사플루페나실, S-메톨라클로르, 세부틸라진, 세크부메톤, 세톡시딤, 시두론, 시마진, 시메톤, 시메트린, SMA, 아비산나트륨, 아지드화나트륨, 염소산나트륨, 술코트리온, 술팔레이트, 술펜트라존, 술포메투론, 술포세이트, 술포술푸론, 황산, 술글리카핀, 스웨프, TCA, 테부탐, 테부티우론, 테푸릴트리온, 템보트리온, 테프랄록시딤, 테르바실, 테르부카르브, 테르부클로르, 테르부메톤, 테르부틸라진, 테르부트린, 테트라플루론, 테닐클로르, 티아자플루론, 티아조피르, 티디아지민, 티디아주론, 티엔카르바존-메틸, 티펜술푸론, 티오벤카르브, 티오카르바질, 티오클로림, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트리아파몬, 트리-알레이트, 트리아술푸론, 트리아지플람, 트리베누론, 트리캄바, 트리클로피르 에스테르 및 아민, 트리디판, 트리에타진, 트리플록시술푸론, 트리플루랄린, 트리플루술푸론, 트리포프, 트리포프심, 트리히드록시트리아진, 트리메투론, 트리프로핀단, 트리탁, 트리토술푸론, 베르놀레이트 및 크실라클로르를 포함한다.
본 개시내용의 화합물 및 조성물은 일반적으로 그의 선택성을 증진시키기 위해, 공지된 제초 완화제, 예컨대 베녹사코르, 벤티오카르브, 브라시놀리드, 클로퀸토세트 (예를 들어, 멕실), 시오메트리닐, 다이무론, 디클로르미드, 디시클로논, 디메피페레이트, 디술포톤, 펜클로라졸-에틸, 펜클로림, 플루라졸, 플룩소페님, 푸릴라졸, 하르핀 단백질, 이속사디펜-에틸, 메펜피르-디에틸, MG 191, MON 4660, 나프탈산 무수물 (NA), 옥사베트리닐, R29148 및 N-페닐술포닐벤조산 아미드와 조합되어 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은, 예를 들어, 글리포세이트, 글루포시네이트, 디캄바, 페녹시 옥신, 피리딜옥시 옥신, 아릴옥시페녹시프로피오네이트, 아세틸 CoA 카르복실라제 (ACCase) 억제제, 이미다졸리논, 아세토락테이트 신타제 (ALS) 억제제, 4-히드록시페닐-피루베이트 디옥시게나제 (HPPD) 억제제, 프로토포르피리노겐 옥시다제 (PPO) 억제제, 트리아진, 및 브로목시닐과 함께 글리포세이트-내성-, 글루포시네이트-내성-, 디캄바-내성-, 페녹시 옥신-내성-, 피리딜옥시 옥신-내성-, 아릴옥시페녹시프로피오네이트-내성-, ACCase 억제제-내성-, 이미다졸리논-내성-, ALS 억제제-내성-, HPPD 억제제-내성-, PPO 억제제-내성-, 트리아진-내성-, 및 브로목시닐-내성-작물 (예컨대 비제한적으로 대두, 목화, 카놀라/유지종자 평지, 벼, 곡류, 옥수수, 잔디 등)에서 바람직하지 않은 식생을 방제하는데 사용될 수 있다. 조성물 및 방법은 다중 화학물질 및/또는 다중 작용 방식의 억제제에 대한 내성을 부여하는 다중 또는 축적된 형질을 보유하는 작물에서 바람직하지 않은 식생을 방제하는데 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 제초제 저항성 또는 내성 잡초를 방제하는데 사용될 수 있다. 예시적인 저항성 또는 내성 잡초는 아세토락테이트 신타제 (ALS) 억제제, 광화학계 II 억제제, 아세틸 CoA 카르복실라제 (ACCase) 억제제, 합성 옥신, 광화학계 I 억제제, 5-엔올피루빌쉬키메이트-3-포스페이트 (EPSP) 신타제 억제제, 미세관 어셈블리 억제제, 지질 합성 억제제, 프로토포르피리노겐 옥시다제 (PPO) 억제제, 카로티노이드 생합성 억제제, 초장쇄 지방산 (VLCFA) 억제제, 피토엔 데새투라제 (PDS) 억제제, 글루타민 신테타제 억제제, 4-히드록시페닐-피루베이트-디옥시게나제 (HPPD) 억제제, 유사분열 억제제, 셀룰로스 생합성 억제제, 다중 작용 방식을 갖는 제초제, 예컨대 퀸클로락, 및 미분류 제초제, 예컨대 아릴아미노프로피온산, 디펜조쿼트, 엔도탈, 및 유기비소물질에 대해 저항성 또는 내성인 생물형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 저항성 또는 내성 잡초는 다중 제초제, 다중 화학물질 부류 및 다중 제초제 작용 방식에 대한 저항성 또는 내성을 갖는 생물형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기재된 실시양태 및 하기 실시예는 예시적 목적을 위한 것이며, 청구범위의 범위를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 본원에 기재된 조성물과 관련된 다른 변형, 용도 또는 조합은 청구된 대상의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
전구체의 합성
제조예 1: 메틸 4-아미노-3,6-디클로로피콜리네이트 (헤드 A)
Figure 112015099704234-pct00024
WO 2001051468 A1 (Fields et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 2: 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트 (헤드 B)
Figure 112015099704234-pct00025
문헌 [Fields et al., Tetrahedron Letters 2010, 51, 79-81]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 3: 2,6-디클로로-5-메톡시-4-비닐 피리미딘
Figure 112015099704234-pct00026
건조 테트라히드로푸란 중 상업적으로 입수가능한 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘 (100 그램 (g), 0.55 몰 (mol))의 용액에 실온에서 1시간 (h)에 걸쳐 테트라히드로푸란 용매 (124 g, 0.94 mol) 중 1몰 (M) 비닐 브로민화마그네슘을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 과량의 그리냐르 시약을 아세톤 (200 밀리리터 (mL))의 첨가에 의해 켄칭하면서 혼합물의 온도를 20℃ 미만의 온도에서 유지하였다. 그 후, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ; 151 g, 0.67 mol)을 한 번에 첨가하고, 밤새 적가하였다. 황색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 화합물을 에틸 아세테이트 (2 리터 (L))로 희석하였다. 생성된 미용해, 암색의 반고체를 에틸 아세테이트를 사용한 여과에 의해 분리하였다. 이것을 추가로 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 헥산 혼합물 중 5%에서 10% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물 (70 g, 60%)을 수득하였다: mp 60-61℃;
Figure 112015099704234-pct00027
제조예 4: 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르브알데히드
Figure 112015099704234-pct00028
디클로로메탄:메탄올 (4:1, 2L) 중 2,6-디클로로-5-메톡시-4-비닐 피리미딘 (50 g, 0.24 mol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 오존 기체를 5시간 동안 그를 통해 버블링하였다. 반응물을 디메틸 술피드 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 감압 하에 40℃에서 농축시켜 표제 화합물 (50.5 g, 100%)을 수득하였다; 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC; 0.1% 부피당 부피 (v/v) 아세트산으로 완충된 85% 아세토니트릴).
제조예 5: 메틸 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르복실레이트
Figure 112015099704234-pct00029
메탄올 (1 L) 및 물 (60 mL) 중 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르브알데히드 (50 g, 0.24 mol)의 용액을 제조하였다. 용액에, 중탄산나트륨 (400 g)을 첨가하였다. 메탄올/물 (600 mL, 9:1) 중 브로민 (192 g, 1.2 mol)의 2 M 용액을 피리미딘 용액에 45분 (min)에 걸쳐 0℃에서 적가하면서 혼합물을 교반하였다. 교반을 동일한 온도에서 1시간 동안 계속하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 교반하면서, 반응 혼합물을 그 후에 분쇄 얼음 (2 L), 중아황산나트륨 (50 g), 및 염화나트륨 (NaCl; 200 g)의 혼합물에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트 (1 L x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 농후한 물질을 생성하였으며, 이는 오랜 정치 하에 응고시켜 표제 화합물 (50.8 g, 87%)을 수득하였다; ESIMS m/z 238 ([M+H]+).
제조예 6: 메틸 6-아미노-2-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르복실레이트 (헤드 C)
Figure 112015099704234-pct00030
메틸 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르복실레이트 (25 g, 0.1 mol) 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 용액을 제조하였다. 이 용액에, 0-5℃에서, DMSO 중 암모니아 (2 당량)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 0-5℃ 온도에서 10 내지 15분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 고체를 여과하였다. 에틸 아세테이트 여과물을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축 시, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 최소량의 에틸 아세테이트 중에서 교반하고, 여과하여 순수한 화합물을 수득하였다. 추가의 순수한 화합물을 여과물로부터 수득하였으며, 이를 농축 후, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (11 g, 50%)을 수득하였다: mp 158℃;
Figure 112015099704234-pct00031
제조예 7: 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-아이오도피콜리네이트
Figure 112015099704234-pct00032
메틸 4-아미노-3,6-디클로로피콜리네이트 (10.0 g, 45.2 밀리몰 (mmol)), 과아이오딘산 (3.93 g, 17.2 mmol), 및 아이오딘 (11.44 g, 45.1 mmol)을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 60℃에서 27시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 수성 중아황산나트륨으로 2회 세척하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (12.44 g, 79%)로서 수득하였다: mp 130.0-131.5℃;
Figure 112015099704234-pct00033
제조예 8: 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-메틸피콜리네이트 (헤드 D)
Figure 112015099704234-pct00034
1,2-디클로로에탄 (40 mL) 중 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-아이오도피콜리네이트 (8.1 g, 23.4 mmol), 테트라메틸스탄난 (8.35 g, 46.7 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (2.5 g, 3.5 mmol)의 혼합물을 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 30분 동안 조사하면서, 외부 적외선 (IR)-센서 온도를 측부로부터 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 카트리지 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체 (4.53 g, 83%)로서 수득하였다: mp 133-136℃;
Figure 112015099704234-pct00035
제조예 9: 메틸 6-아미노-2,5-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (헤드 E)
Figure 112015099704234-pct00036
WO 2007082076 A1 (Epp et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 10: 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (헤드 F)
Figure 112015099704234-pct00037
WO 2013003740 A1 (Epp et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 11: 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-비닐피콜리네이트 (헤드 G)
Figure 112015099704234-pct00038
메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-아이오도피콜리네이트 (7.05 g, 21.33 mmol, WO 2013003740 A1 (Epp et al.)에 기재된 바와 같이 제조함) 및 비닐트리-n-부틸주석 (7.52 mL, 25.6 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (71.1 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (1.497 g, 2.133 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다 (투명한 오렌지색 용액). 반응물을 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GC-MS)에 의해 모니터링하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 셀라이트(Celite) 상에 흡착시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (3.23 g, 65.7%)로서 수득하였다: mp 99-100℃;
Figure 112015099704234-pct00039
제조예 12: 메틸 4-아미노-3,5,6-트리클로로피콜리네이트 (헤드 H)
Figure 112015099704234-pct00040
WO 2006062979 A1 (Finkelstein et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 13: 메틸 4-아미노-6-브로모-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 (헤드 I)
Figure 112015099704234-pct00041
US 20120190857 A1 (Arndt et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 14: 메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(트리메틸스탄닐)피콜리네이트 (헤드 J)
Figure 112015099704234-pct00042
메틸 4-아미노-6-브로모-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 (500 mg, 1.8 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (580 mg, 1.8 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 (120 mg, 0.18 mmol)를 10분 동안 질소 스트림으로 폭기된 건조 디옥산 (6 mL) 중에서 합한 다음, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 포화 NaCl (25 mL)과 함께 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 규조토를 통해 여과하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (4 mL)에 녹이고, 교반하고, 헥산 (15 mL)으로 여러 부분으로 처리하였다. 유백색 용액을 생성된 임의의 고체로부터 경사분리하고, 글래스 울을 통해 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (660 mg, 100%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00043
제조예 15: 메틸 4-아세트아미도-3-클로로-6-(트리메틸스탄닐)-피콜리네이트 (헤드 K)
Figure 112015099704234-pct00044
WO 2003011853 A1 (Balko et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 16: 메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트 (헤드 L)
Figure 112015099704234-pct00045
WO 2001051468 A1 (Fields et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 17: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-아이오도피콜리네이트 (헤드 M)
Figure 112015099704234-pct00046
WO 2007082098 A2 (Balko et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 18: 메틸 4-아세트아미도-3-클로로-6-아이오도피콜리네이트 (헤드 N)
Figure 112015099704234-pct00047
WO 2007082098 A2 (Balko et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 19: 메틸 4-아미노-6-브로모-3,5-디플루오로피콜리네이트 (헤드 O)
Figure 112015099704234-pct00048
WO 2001051468 A1 (Fields et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 20: 메틸 6-아미노-2-클로로-5-비닐피리미딘-4-카르복실레이트 (헤 P)
Figure 112015099704234-pct00049
US20090088322 (Epp et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 21: 2,2,5-트리플루오로-6-아이오도벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00050
2,2,6-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민 (8.0 g, 42 mmol)을 진한 염산 (진한 HCl; 200 mL)에 첨가하고, 5℃로 냉각시키고, 격렬히 교반하고, 물 (10 mL) 중 아질산나트륨 (4.3 g, 63 mmol)의 용액으로 10분 동안 적가 처리하였다. 교반을 5-10℃에서 30분 동안 계속하고, 혼합물을 물 (200 mL) 중 아이오딘화나트륨 (19 g, 130 mmol)의 용액에 조심스럽게 붓고, 디클로로메탄 (100 mL)과 함께 급속 교반하였다. 20분 후 혼합물을 10% 중아황산나트륨 용액 (NaHSO3; 20 mL)으로 처리하고, 추가로 20분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl (30 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 투명한 액체 (6 g, 51%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00051
제조예 22: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,6-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00052
2,2,5-트리플루오로-6-아이오도벤조[d][1,3]디옥솔 (1.0 g, 3.3 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘클로라이드-염화리튬 착물 용액 (1.3 M; 2.7 mL, 3.5 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 5-15℃에서 1시간 동안 교반하고, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (720 μL, 660 mg, 3.5 mmol)으로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl; 5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)과 혼합하였다. 분리된 유기 상을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.0 g, 100%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00053
제조예 23: 2,2,5-트리플루오로-4-아이오도벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00054
sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.4 M; 6.1 mL, 8.5 mmol)을 -40℃로 사전에 냉각된 건조 테트라히드로푸란 (15 mL)에 첨가하였다. 용액을 -75℃로 냉각시키고, 2,2,5-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (1.5 g, 8.5 mmol)로 처리하고, 이 온도에서 90분 동안 교반하였다. 이 용액을 캐뉼라를 통해 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 아이오딘 (2.8 g, 11 mmol)의 교반된 용액에 급속하게 전달하고, 혼합물을 -75℃로 냉각시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였으며, 그 시간 동안 온도는 -20℃로 상승되었다. 반응물을 포화 NH4Cl (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 10% NaHSO3 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)와 합하였다. 유기 상을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 투명한 액체 (1.5 g, 58%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00055
제조예 24: 5-브로모-4-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00056
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (2.1 mL, 1.8 g, 12 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시키고, -75℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (n-BuLi, 2.5 M; 4.8 mL, 12 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 -75℃에서 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (2.0 g, 8.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1,1,2-트리클로로-1,2,2-트리플루오로에탄 (2.4 mL, 3.8 g, 20 mmol)을 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 포화 NH4Cl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (30 mL) 및 물 (20 mL)과 함께 진탕시켰다. 에테르 상을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산을 사용하여 정제한 다음, 역상 HPLC에 의해 75% 아세토니트릴을 사용하여 재정제하여 표제 화합물을 투명한 액체 (640 mg, 28%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00057
제조예 25: 2-(4-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00058
5-브로모-4-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (1.0 g, 3.7 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (12 mL) 중에 용해시키고, -20 내지 -30℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물 용액 (1.3 M; 3.1 mL, 4.1 mmol)으로 여러 부분으로 처리하였다. -20 내지 0℃에서 90분 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (830 μL, 750 mg, 4.1 mmol)을 첨가하고, 교반을 0-20℃에서 90분 동안 계속하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 다시 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaCl (15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.2 g, 약 100%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00059
제조예 26: 4-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온
Figure 112015099704234-pct00060
3-플루오로벤젠-1,2-디올 (5.0 g, 39 mmol) 및 티오포스겐 (3.3 mL, 5.0 g, 42 mmol)을 클로로포름 (50 mL) 중에서 합하고, 10℃로 냉각시키고, 격렬한 교반 하에 수산화나트륨 (10% 용액; 36 g, 90 mmol)으로 30분에 걸쳐 적가 처리하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 클로로포름을 진공 하에 제거하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 용액을 물 (30 mL) 및 포화 NaCl (30 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 고체를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-30% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 77%)을 수득하였다: mp 58-59℃;
Figure 112015099704234-pct00061
제조예 27: 5-브로모-2,2,4-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00062
4-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온 (4.8 g, 28 mmol)을 디클로로메탄 (75 mL) 중에 용해시키고, -30℃로 냉각시키고, 플루오린화수소 (HF)-피리딘 (70 중량 퍼센트 (wt%) 용액; 18 mL, 20 g, 140 mmol)으로 처리하였다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (9.7 g, 34 mmol)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -20 내지 -30℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 5% NaHSO3 용액 (20 mL)과 함께 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 디클로로메탄을 대기압에서 200 밀리미터 (mm) 비그럭스(Vigreux) 칼럼을 통한 증류에 의해 조심스럽게 제거하였다. 대부분의 디클로로메탄이 오버헤드로 취출되었을 때 압력을 약 150 밀리미터 수은 (mmHg)으로 감소시켰다. 증류를 계속하고, 45-55℃에서 비등하는 분획을 수집하여 표제 화합물을 투명한 액체 (3.2 g, 45%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00063
제조예 28: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,4-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00064
5-브로모-2,2,4-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (4.0 g, 16 mmol)을 20 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물 (테트라히드로푸란 중 1.3 M; 13 mL, 17 mmol)로 조금씩 10분에 걸쳐 처리하였다. -20 내지 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.1 g, 17 mmol)을 첨가하고, 교반을 10-15℃에서 1시간 동안 계속하였다. 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)으로의 처리 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 NaCl (15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (3.5 g,72%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00065
제조예 29: 2-(2,2-디플루오로-4-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
Figure 112015099704234-pct00066
5-브로모-2,2-디플루오로-4-메틸벤조[d][1,3]디옥솔 (WO2007069777 (Nakamura, Yuji; Mitani, Shigeru; Tsukuda, Shintar)에 기재된 바와 같이 제조함; 1.0 g, 4.0 mmol)을 건조 DMSO (10 mL) 중에서 디클로로메탄과의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로-팔라듐(II) 착물 (330 mg, 0.40 mmol), 아세트산칼륨 (1.2 g, 12 mmol) 및 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (950 mg, 4.2 mmol)과 합하고, 4시간 동안 80℃로 가열한 다음, 밤새 정치시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (30 mL)과 함께 진탕시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 5-50% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (540 mg, 48%)을 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00067
제조예 30: 1-브로모-2-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-3-플루오로벤젠
Figure 112015099704234-pct00068
2-브로모-6-플루오로페놀 (10.2 g, 53 mmol), 탄산칼륨 (7.3 g, 53 mmol), 1,2-디브로모-테트라플루오로에탄 (21 g, 80 mmol) 및 1-부탄티올 (1.1 g, 12 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (75 mL) 중에서 합하고, 교반 압력 반응기에서 50℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 내용물을 1.0 M 수산화나트륨 (NaOH; 100 mL)과 혼합하고, 디에틸 에테르 (80 mL 부분들)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 (15 mL), 2.0 M NaOH (45 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 액체 (15 g, 76%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00069
제조예 31: 2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로벤조푸란
Figure 112015099704234-pct00070
1-브로모-2-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-3-플루오로벤젠 (14 g, 38 mmol), 구리 분말 (12.2 g, 192 mmol) 및 2,2'-비피리딘 (610 mg, 3.9 mmol)을 건조 DMSO (55 mL) 중에서 합하고, 150℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 진공 (약 20mm)을 반응기에 적용시키고, 포트 온도가 100℃에 도달할 때까지 증류물을 오버헤드로 취출하였다. 생성물 및 DMSO를 함유하는 증류물을 1:1 디에틸 에테르-펜탄 (30 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 1 대기압 (atm)에서 200 mm 비그럭스 칼럼을 통해 증류시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 진공 (약 20 mmHg)을 적용시키고, 60-65℃에서 비등하는 분획을 수집하여 표제 화합물을 투명한 액체 (5.1 g, 64%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00071
제조예 32: 2,2,3,3,7-펜타플루오로-6-아이오도-2,3-디히드로벤조푸란
Figure 112015099704234-pct00072
2,2,3,3,7-펜타플루오로-2,3-디히드로벤조푸란 (500 mg, 2.4 mmol)을 디이소프로필아민 (380 mg, 3.8 mmol) 및 2.5 M n-BuLi (1.4 mL, 3.6 mmol)로부터 건조 테트라히드로푸란 (7 mL) 중에서 제조된 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)의 -70℃ 용액에 여러 부분으로 첨가하였다. -70℃에서 40분 후, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 아이오딘 (1.0 g, 4.0 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. -70℃에서 20분 후, 혼합물을 -20℃로 가온하고, 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 10% NaHSO3 (15 mL)으로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 디에틸 에테르 (15 mL 부분들)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 85% 아세토니트릴-물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 25%)을 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00073
제조예 33: 5-브로모-2,2-디플루오로-4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00074
LDA의 용액을 건조 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 디이소프로필아민 (4.2 g, 41 mmol) 및 n-BuLi (2.5 M; 15.4 mL, 38 mmol)로부터 제조하였다. 용액을 -70℃로 냉각시키고, 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (7.0 g, 30 mmol)로 여러 부분으로 처리하였다. -70℃에서 2시간 후, 트리메틸보레이트 (4.3 g, 41 mmol)를 여러 부분으로 첨가하고, 1.5시간 동안 -70℃에서 교반한 다음, 밤새 주위 온도로 가온되도록 하였다. 혼합물을 -30 내지 -40℃로 냉각시키고, 28% 퍼아세트산으로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 -30℃에서 교반하고, 5-10℃로 가온하고, 10% NaHSO3 (100 mL) 용액으로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 6 M HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, 포화 NaCl 용액 (75 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 회전 증발시켰다. 조 페놀을 건조 DMSO (50 mL) 중에 용해시키고, 95% NaH (750 mg, 30 mmol)로 처리하고, 30분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 메틸 아이오다이드 (5.0 g, 35 mmol)를 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 200 mg NaH를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 더 계속하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 20 mL)로, 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-20% 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 투명한 액체 (2.5 g, 31%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00075
제조예 34: 2-(2,2-디플루오로-4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00076
2-(2,2-디플루오로-4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.1 g, 4.1 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 용액 (1.3 M; 3.5 mL, 4.5 mmol)으로 여러 부분으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 0-5℃에서 교반하고, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (840 mg, 4.5 mmol)으로 처리하고, 20℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (5 mL)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 추출물을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 회전 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 정치 하에 응고시켰다 (1.2 g, 93%):
Figure 112015099704234-pct00077
제조예 35: 3,5-디플루오로벤젠-1,2-디올
Figure 112015099704234-pct00078
3,5-디플루오로-2-메톡시페놀 (1.0 g, 6.3 mmol, 문헌 [Jones, Lyn H.; Randall, Amy; Barba, Oscar; Selby, Matthew D., Organic & Biomolecular Chemistry 2007, 5, 3431-3433]에 기재된 바와 같이 제조함)을 건조 디클로로메탄 (11 mL) 중에 용해시키고, -20 내지 -30℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 삼브로민화붕소 (BBr3) 용액 (1.0 M; 13 mL, 13 mmol)으로 여러 부분으로 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 물 (3 mL)로 여러 부분으로 처리한 다음, 20℃로 가온하였다. 6 M HCl (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하여 2개의 투명한 상을 수득하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 회전 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 정치 하에 응고시켰다 (720 mg, 78%):
Figure 112015099704234-pct00079
제조예 36: 4,6-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온
Figure 112015099704234-pct00080
3,5-디플루오로벤젠-1,2-디올 (670 mg, 4.6 mmol)을 건조 클로로포름 (8 mL) 중에서 교반하고, 티오포스겐 (580 mg, 5.0 mmol)으로 처리하고, 5-10℃로 냉각시키고, 10% NaOH 용액 (4.2 g, 11 mmol)으로 45분에 걸쳐 적가 처리하였다. 30분 후, 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 포화 NaCl (1 x10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-20% 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (710 mg, 82%)을 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00081
제조예 37: 2,2,4,6-테트라플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00082
4,6-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온 (9.0 g, 48 mmol)을 폴리에틸렌 병 중 건조 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, -30 내지 -35℃로 냉각시키고, 70% 피리딘-플루오린화수소 착물 (68 g, 480 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 유지하고, 1시간에 걸쳐 N-아이오도숙신이미드 (32 g, 144 mmol)로 여러 부분으로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였으며, 이 때 5℃로 가온하였다. -30℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 격렬한 교반 하에 20% NaHSO3 (75 mL)으로 여러 부분으로 처리하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하여 암색 고체를 제거하였다. 분리된 수성 상을 디클로로메탄 (75 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 포화 NaCl (1 x 50 mL)로 세척하였다. 용매를 300 mm 비그럭스 칼럼을 통한 상압 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 310 mmHg에서 증류시키고, 40-45℃에서 수집된 분획은 표제 화합물을 투명한 액체 (1.3 g, 14%)로서 함유하였다:
Figure 112015099704234-pct00083
제조예 38: 2,2,4,6-테트라플루오로-5-아이오도벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00084
2,2,4,6-테트라플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (500 mg, 2.6 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (7 mL) 중에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, sec-BuLi (1.3 M; 2.1 mL, 2.7 mmol)로 적가 처리하고, -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 아이오딘 (1.1 g, 4.4 mmol)의 용액으로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. -70℃에서 2시간 후, 혼합물을 포화 NH4Cl로 처리하고, 에틸 에테르로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 물질을 역상 HPLC에 의해 85% 아세토니트릴-물을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (250 mg; 30%)을 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00085
제조예 39: 4,6-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00086
3,5-디플루오로벤젠-1,2-디올 (10 g, 69 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (56 g, 170 mmol)으로 처리하고, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 브로모클로로메탄 (12 g, 90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)와 함께 진탕시켰다. 수성 상을 에테르 (50 mL)로 다시 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 대부분의 에테르를 300 mm 비그럭스 칼럼을 통한 상압 증류에 의해 제거하였다. 압력을 75 mmHg로 감소시키고, 생성물을 70-90℃에서 증류시켜 표제 화합물을 농후한 오일 (3.0 g, 28%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00087
제조예 40: 4,6-디플루오로-5-아이오도벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00088
4,6-디플루오로벤조[d][1,3] 디옥솔 (300 mg, 1.9 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (640 mg, 2.9 mmol)를 건조 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 합하고, 트리플루오로아세트산 (430 mg, 3.8 mmol)으로 처리하고, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHSO3의 용액 (2 mL 물 중 100 mg)과 함께 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 포화 NaCl (5 mL)과 함께 진탕시켰다. 유기 상을 포화 NaCl (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-5% 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (410 mg, 76%)로서 수득하였다: mp 65-66℃.
Figure 112015099704234-pct00089
제조예 41: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00090
5-브로모-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔 (1.0 g, 4.7 mmol, WO2010029379 (Matyus, Peter; Magyar, Kalman; Pihlavista, Marjo; Gyires, Klara; Haider, Norbert; Wang, Yinghua; Woda, Patrick; Dunkel, Petra; Toth-Sarudy, Eva; Turos, Gyoergy)에 기재된 바와 같이 제조함)을 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, n-BuLi (2.5 M; 2.1 mL, 4.7 mmol)로 5분에 걸쳐 처리하였다. 1시간 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.1 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -70 내지 -30℃에서 90분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (5 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)과 함께 진탕시키고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-30% 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (730 mg, 59%)을 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00091
제조예 42: 2-(벤조[d][1,3]옥사티올-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00092
5-브로모벤조[d][1,3]옥사티올 (1.0 g, 4.6 mmol, 문헌 [Cabiddu, Salvatore; Cerioni, Giovanni; Cocco, Maria Teresa; Maccioni, Antonio; Plumitallo, Antonio, Journal of Heterocyclic Chemistry 1982, 19, 135-139]에 기재된 바와 같이 제조함)을 건조 테트라히드로푸란 (12 mL) 중에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, n-BuLi (2.5 M; 1.9 mL, 4.8 mmol)로 여러 부분으로 처리하고, -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (900 mg, 4.8 mmol)을 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였으며, 그 동안 온도는 -30℃로 상승하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (5 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (1.2 g, 99%):
Figure 112015099704234-pct00093
제조예 43: 2,2-디플루오로-5-메톡시-6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00094
2,2,5-트리플루오로-6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔 (2.5 g, 11 mmol)을 건조 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 30% 소듐 메톡시드 용액 (3.1 g, 17 mmol)으로 처리하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 메톡시드를 아세트산의 첨가에 의해 중화시킨 후, 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (10 mL), 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-30% 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.8 g, 70%)로서 수득하였다: mp 84-85℃.
Figure 112015099704234-pct00095
제조예 44: 2,2-디플루오로-6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민
Figure 112015099704234-pct00096
2,2-디플루오로-5-메톡시-6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔 (1.7 g, 7.3 mmol)을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 진탕기 상에서 탄소 상 5% 팔라듐 (200 mg) 및 40-50 파운드/제곱 인치 (psi)의 수소로 처리하였다. 90분 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (1.5 g, qt (정량적))로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00097
제조예 45: 2,2-디플루오로-5-아이오도-6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00098
2,2-디플루오로-6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민 (1.4 g, 6.9 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 급속 교반된 진한 HCl (75 mL)에 여러 부분으로 첨가하여 성긴 백색 슬러리를 형성하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 물 (10 mL) 중 아질산나트륨 (710 mg, 10 mmol)으로 여러 부분으로 처리하였다. 40분 후, 이 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)과 급속 교반된 물 (75 mL) 중 아이오딘화나트륨 (3.1 g, 21 mmol)의 용액에 가는 스트림으로서 부었다. 45분 후, 혼합물을 15% NaHSO3 용액 (20 mL)과 함께 10분 동안 교반하였다. 분리된 수성 상을 디클로로메탄 (30 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 포화 NaCl (15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-15% 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.8 g, 83%)로서 수득하였다: mp 50-51℃;
Figure 112015099704234-pct00099
제조예 46: 2-(2,2-디플루오로-6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00100
2,2-디플루오로-5-아이오도-6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔 (1.6 g, 5.0 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 염화리튬 (1.3 M; 4.1 mL, 5.3 mmol)을 여러 부분으로 처리하였다. 50분 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 g, 5.4 mmol)을 첨가하고, 교반을 15-20℃에서 40분 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (10 mL)로 처리한 다음, 포화 NaCl (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)와 혼합하였다. 유기 상을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 농후한 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (1.4 g, 89%):
Figure 112015099704234-pct00101
제조예 47: 2-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00102
5-브로모-6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (1.0 g, 3.7 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (7 mL) 중에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 염화리튬 (1.3 M; 3.0 mL, 3.9 mmol)으로 여러 부분으로 처리하였다. 30분 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (730 mg, 4.0 mmol)을 첨가하고, 교반을 10-15℃에서 45분 동안 계속하였다. 포화 NH4Cl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)과 함께 진탕시켰다. 유기 상을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.2 g, qt)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00103
제조예 48: 2-(7-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00104
6-브로모-4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔 (1.5 g, 6.5 mmol, 문헌 [Shirasaka, Tadashi; Takuma, Yuki; Imaki, Naoshi. Synthetic Communications 1990, 20, 1223-1232]에 따라 제조함)을 건조 테트라히드로푸란 (25 mL) 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 염화리튬 (1.3 M; 5.2 mL, 6.8 mmol)으로 처리하였다. 10℃에서 50분 후, 온도를 40℃로 상승시키고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.3 g, 7.1 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (2 mL)에 이어서 1 M HCl (8 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)로 처리한 다음, 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (600 mg; 33%)로서 수득하였다: mp 86-88℃;
Figure 112015099704234-pct00105
제조예 49: 6-브로모-4-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온
Figure 112015099704234-pct00106
5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디올 (2.0 g, 9.7 mmol, WO 2011140936 A1 (Lu, Hejun; Tang, Peng Cho; Chen, Yiqian; Wang, Shenglan; Wang, Hua; Zhang, Lei; Li, Jun)에 따라 제조함)을 클로로포름 (25 mL) 중에 용해시키고, 티오포스겐 (1.2 g, 11 mmol)으로 처리하고, 0-5℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨 (10% 수성, 8.9 g, 22 mmol)을 격렬한 교반 하에 30분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 클로로포름을 진공 하에 제거하고, pH를 6 M HCl을 첨가하여 2로 조정하였다. 형성된 고체를 에틸 아세테이트 (120 mL)에 녹이고, 포화 NaCl (30 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-30% 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (1.5 g, 62%)로서 수득하였다: mp 41-42℃;
Figure 112015099704234-pct00107
제조예 50: 6-브로모-2,2,4-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00108
6-브로모-4-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온 (6.9 g, 28 mmol)을 건조 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해시키고, -40℃로 냉각시키고, 피리딘 히드로플루오라이드 (70 중량% HF; 39 g, 273 mmol)로 처리하였다. N-아이오도숙신이미드 (19 g, 84 mmol)를 여러 부분으로 첨가하면서 온도를 -30℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 -35 내지 -0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 20℃로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 외부 냉각에 적용시켜 온도를 35℃ 미만으로 유지하고, 혼합물을 물 (50 mL) 중 NaHSO3 (8 g)의 용액으로 여러 부분으로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 물 (200 mL)로 처리하여 고체를 용해시켰다. 유기 상을 포화 NaCl (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 대부분의 용매를 7 트레이 올더쇼(Oldershaw) 칼럼을 통한 상압 증류에 의해 제거하고, 포트 부피가 약 50 mL가 되면, 헤드 온도가 75℃에 도달할 때까지 증류를 200 mm 비그럭스 칼럼을 통해 계속하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 압력을 50 mmHg로 감소시키고, 생성물을 단증류 헤드를 통해 75-80℃에서 오버헤드로 취출하여 표제 화합물을 연분홍색 액체 (5.3 g, 74%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00109
제조예 51: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,7-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00110
6-브로모-2,2,4-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (2.0 g, 7.8 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, -5 내지 0℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 염화리튬 착물 (1.3 M; 6.3 mL, 8.2 mmol)로 여러 부분으로 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.6 g, 8.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)로 희석하고, pH를 HCl을 첨가하여 2로 조정하였다. 유기 상을 포화 NaCl (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물 (2 g, 85%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다:
Figure 112015099704234-pct00111
제조예 52: 3-브로모-6-플루오로벤젠-1,2-디올
Figure 112015099704234-pct00112
3-브로모-6-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (9.0 g, 41 mmol, WO 2008024337 A2 (Castro, Alfred C.; Depew, Kristopher M.; Grogan, Michael J.; Holson, Edward B.; Hopkins, Brian T.; Johannes, Charles W.; Keaney, Gregg F.; Koney, Nii O.; Liu, Tao; Mann, David A.; Nevalainen, Marta; Peluso, Stephane; Perez, Lawrence Blas; Snyder, Daniel A.; Tibbitts, Thomas T.)에 따라 제조함)를 1.0 M NaOH (47 mL) 중에서 교반하고, 과산화수소 (6%; 49 g, 86 mmol)로 처리하였다. 외부 냉각을 적용시켜 50℃ 미만으로 제어된 온도를 유지하였다. 총 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50 mL 물 중 NaHSO3의 용액과 함께 교반하고, 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 암오렌지색 액체로서의 카테콜 유도체를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다 (8.9 g, qt): EIMS m/z 206.
제조예 53: 4-브로모-7-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온
Figure 112015099704234-pct00113
3-브로모-6-플루오로벤젠-1,2-디올 (8.9 g, 43 mmol)을 클로로포름 (100 mL) 중에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시키고, 티오포스겐 (5.4 g, 47 mmol)으로 처리하였다. 수성 수산화나트륨 용액 (10 중량%; 40 g, 99 mmol)을 격렬한 교반 하에 30분에 걸쳐 여러 부분으로 첨가하였다. 교반을 5-15℃에서 60분 동안 계속한 다음, 대부분의 클로로포름을 회전 증발에 의해 제거하였다. pH를 1 M HCl을 첨가하여 2로 조정하고, 침전된 티온을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 녹였다. 유기 상을 물 (25 mL), 포화 NaCl (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-20% 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (6.2 g, 58%)로서 수득하였다: mp 72-76℃;
Figure 112015099704234-pct00114
제조예 54: 4-브로모-2,2,7-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00115
4-브로모-7-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온 (6.1 g, 25 mmol)을 건조 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, -30 내지 -40℃로 냉각시키고, 피리딘 히드로플루오라이드 (70 중량%; 35 g, 245 mmol)로 처리하였다. N-아이오도숙신이미드를 -25 내지 -35℃에서 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 20℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 암색 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 교반 하에 15% NaHSO3 용액 (30 mL)으로 처리하였다. 20분 후, 혼합물을 디클로로메탄 (75 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하여, 고체를 용해시켰다. 유기 상을 포화 NaCl (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 450 mm 비그럭스 칼럼을 통한 상압 증류에 의해 제거하였다. 생성물을 80-90℃에서 30-40 mmHg로 도입하여 표제 화합물을 투명한 액체 (3.0 g, 47%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00116
제조예 55: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,7-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00117
4-브로모-2,2,7-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (2.0 g, 7.8 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (12 ml) 중에 용해시키고, -5℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 염화리튬 착물 (1.3 M; 6.3 mL, 8.2 mmol)로 여러 부분으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 5 내지 15℃에서 교반하고, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.6 g, 8.4 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 10 내지 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (5 mL)로 처리하고, 10분 동안 교반한 다음, 1 M HCl (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL)과 함께 진탕시켰다. 유기 상을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.3 g, 98%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00118
제조예 56: (2,2-디플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)트리메틸실란
Figure 112015099704234-pct00119
(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)트리메틸실란 (5.0 g, 22 mmol, 문헌 [Gorecka, Joanna; Leroux, Frederic; Schlosser, Manfred, European Journal of Organic Chemistry 2004,1, 64-68]에 기재된 바와 같이 제조함)을 -75℃로 냉각된 건조 테트라히드로푸란 (28 mL) 중 sec-BuLi (1.4 M; 10 mL, 14 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. -75℃에서 2시간 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.2 g, 23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -75℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (5 mL)로 처리하고, 20℃로 가온하였다. 혼합물을 물 (75 mL)과 합하고, 6 M HCl을 사용하여 산성화시키고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl (15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물 (60%의 추정 순도)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다:
Figure 112015099704234-pct00120
제조예 57: 4-브로모-5-플루오로벤젠-1,2-디올
Figure 112015099704234-pct00121
50mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 CH2Cl2 (30 mL)에 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페놀 (2 g, 9.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 삼브로민화붕소 (1.027 mL, 10.86 mmol)를 시린지를 통해 5분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 빙수조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조에 넣고, 메탄올 (30 mL)을 시린지를 통해 천천히 첨가하였다. 빙수조의 제거 시, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 용액의 농축을 4-브로모-5-플루오로벤젠-1,2-디올을 암갈색 오일 (1.8 g, 96%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00122
제조예 58: 5-브로모-6-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00123
50mL 플라스크에 들은 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL)에 4-브로모-5-플루오로벤젠-1,2-디올 (2 g, 9.66 mmol), 탄산세슘 (4.72 g, 14.49 mmol) 및 브로모클로로메탄 (1.875 g, 14.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 80℃의 외부 온도로 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Et2O (75 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척한 다음, 포화 NaCl 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 용액을 농축시켜 5-브로모-6-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔을 담오렌지색 고체 (1.8 g, 85%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00124
제조예 59: 5-브로모-2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00125
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 벤젠 (50 mL)에 4-브로모벤젠-1,2-디올 (1 g, 5.29 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (2.204 g, 21.16 mmol), 및 p-톨루엔 술폰산 1수화물 (0.050 g, 0.265 mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 딘-스타크 트랩을 장착하고, 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 2 N NaOH 용액 (100 mL) 및 포화 NaCl 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔을 암갈색 오일 (767 mg, 63%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00126
제조예 60: 2-(2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00127
DMSO (10 mL)에 아세트산칼륨 (1.671 g, 17.03 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.729 g, 6.81 mmol), 5-브로모-2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔 (1.3 g, 5.68 mmol), 및 PdCl2(dppf) (0.415 g, 0.568 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃의 외부 온도로 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)에 부었다. 빙수 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로의 2회 추출을 완결하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용액을 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하는 셀라이트® 5 g 상에 농축시켰다. 함침된 셀라이트를 텔레다인 이스코(Teledyne Isco) 정제 시스템 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-30% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 정제하여 2-(2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 적색 반고체 (767 mg, 49%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00128
제조예 61: 2-(6-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00129
2-(6-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 5-브로모-6-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔로부터 제조예 60에 기재된 바와 같이 제조하여 갈색 오일 (74%)을 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00130
제조예 62: 2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00131
질소 하에 오븐-건조된 3구 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (2.516 g, 10.6 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (26 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물 (1.3 M; 10 mL, 13.0 mmol)을 천천히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.2 mL, 10.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시켜 2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 황색 오일 (2.54 g, 84%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00132
제조예 63: 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00133
벤조[d][1,3]디옥솔 (3.05 g, 25 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시키고, 테트라히드로푸란/액체 질소 조를 이용하여 -108℃로 냉각시켰다. sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.4 M; 19.64 mL, 27.5 mmol)을 적가하면서, 온도를 -100℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -100℃ 내지 -108℃의 온도에서 2시간 동안 교반하여 완전한 탈양성자화를 보장하였다. 이어서, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.65 g, 25.00 mmol)을 반응 혼합물에 적가하면서, 온도를 -100℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 다시 1회 추출하고, 수성 상을 합하고, HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.14 g, 34.5%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00134
제조예 64: 2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00135
2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (6 g, 38.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해시키고, -75℃로 냉각시켰다. sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.4 M; 29.8 mL, 41.7 mmol)을 적가하면서, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반하여 완전한 탈양성자화를 보장하였다. 이어서, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (7.06 g, 38.0 mmol)을 반응 혼합물에 적가하면서 온도를 -65℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 2시간 동안 정치시킨 다음, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 12 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (7.06 g, 65.5%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00136
제조예 65: 4-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112015099704234-pct00137
2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (6.3 g, 39.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (66 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액; 16.74 mL, 41.8 mmol)을 적가하면서, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하여 완전한 탈양성자화를 보장하였다. 1,2,2-트리플루오로트리클로로에탄 (14.93 g, 80 mmol)을 테트라히드로푸란 (33 mL) 중에 용해시키고, -65℃로 냉각시켰다. 리튬화물을 첨가 동안 온도가 -60℃ 내지 -65℃로 유지되도록 하는 속도로 1,2,2-트리플루오로트리클로로에탄의 용액에 캐뉼라를 통해 전달하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 생성물을 100 g의 실리카 겔을 통해 용매로서 헥산을 사용하여 플래싱하여 표제 화합물을 투명한 오일 (5.74 g, 74.8%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00138
제조예 66: 2-(7-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00139
4-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (3 g, 15.58 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시키고, -75℃로 냉각시켰다. N-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M; 6.86 mL, 17.14 mmol)을 적가하면서 온도를 -65℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반하여 완전한 탈양성자화를 보장하였다. 이어서, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.19 g, 17.14 mmol)을 반응 혼합물에 적가하면서 온도를 -65℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 디에틸 에테르 (200 mL)에 첨가하고, 물 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 상을 합하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (3.82 g, 77%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00140
제조예 67: 2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015099704234-pct00141
N,N-디메틸포름아미드 (12.7 mL) 중 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (1.5 g, 6.3 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.6 g, 6.3 mmol), 아세트산칼륨 (1.9 g, 19.0 mmol), 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.3 g, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 아세톤으로 용리시키면서 정제하여 갈색 오일 (0.9 g, 50%)을 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00142
제조예 68: 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 아세테이트
Figure 112015099704234-pct00143
아세틸 클로라이드 (87.86 g, 1119.40 mmol)를 2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (15 g, 111.94 mmol)에 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 과량의 아세틸 클로라이드를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (450 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (16.2 g, 82%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 69: 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 아세테이트
Figure 112015099704234-pct00144
건조 DMF (160 mL) 중 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 아세테이트 (16 g, 90.09 mmol)의 0℃ 용액에 N-브로모숙신이미드 (17.8 g, 99.09 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (450 mL)로 희석하고, 빙냉수 (4 x 50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (실리카 겔, 100-200 메쉬)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (9.8 g, 42%)을 수득하였다.
제조예 70: 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올
Figure 112015099704234-pct00145
THF (100 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 아세테이트 (9 g, 35.43 mmol)의 0℃ 용액에 물 (25 mL) 중 NaOH (2.12 g, 53.15 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 6 N HCl 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.5 g, 56%)을 수득하였다.
제조예 71: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올
Figure 112015099704234-pct00146
디옥산 (54 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (4.5 g, 21.22 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토) 디보론 (6.44 g, 25.47 mmol) 및 아세트산칼륨 (8.3 g, 84.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징한 다음, Pd(dppf)Cl2 (0.755 g, 1.061 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트®의 짧은 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.8 g, 69%)을 수득하였다.
화학식 I의 화합물의 합성
실시예 1: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-5-플루오로피콜리네이트
Figure 112015099704234-pct00147
tert-부틸 니트라이트 (1.3 mL, 11 mmol, 1.5 당량)를 23℃에서 아세토니트릴 (25 mL) 중 벤조산 퍼옥시무수물 (36 mg, 0.15 mmol, 0.02 당량), 디보론 비스(피나콜) 에스테르 (1.9 g, 7.4 mmol, 1.0 당량), 및 1,3-디히드로이소벤조푸란-5-아민 (1.0 g, 7.4 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 균질 오렌지색/갈색 용액을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 흑색 혼합물을 중력 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜 1.9 g 암갈색 오일을 수득하였으며, 이는 조 1H NMR 분석에 의한 ~30% 순도의 2-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 일치하는 것으로 나타났다.
조 2-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (570 mg으로 추정됨, 2.3 mmol, 1.1 당량)에 23℃에서 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트 (500 mg, 2.1 mmol, 1.0 당량), 디클로로[비스(트리페닐포스피노)]-팔라듐(II) (150 mg, 0.21 mmol, 0.10 당량), 및 탄산나트륨 (240 mg, 2.3 mmol, 1.1 당량)에 이어서 물:아세토니트릴의 1:1 혼합물 (7.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 암오렌지색/갈색 혼합물을 85℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 70 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)시키고, 중력 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (5% 아세토니트릴에서 100% 아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 분말 (150 mg, 22%)로서 수득하였다: mp 153-156℃; IR (순수 필름) 3468 (m), 3334 (s), 3205 (m), 2952 (m), 2856 (m), 1735 (s), 1623 (s), 1579 (w) cm-1;
Figure 112015099704234-pct00148
실시예 2 (커플링 1): 메틸 4-아미노-6-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트
Figure 112015099704234-pct00149
메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트 (1.5 g, 6.28 mmol), 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.024 g, 8.16 mmol), 플루오린화칼륨 (0.875 g, 15.06 mmol; 주: 관련 실시예는 플루오린화세슘을 이용함) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (0.440 g, 0.628 mmol)를 아세토니트릴 (13 mL) 및 물 (4.5 mL) 중에서 합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20분 동안 마개를 막은 바이알 내에서 110℃에서 마이크로웨이브 내에서 조사하면서 외부 IR-센서 온도를 용기의 측부로부터 모니터링하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 실리카 겔 1.2 g으로 농축시켰다. 이 혼합물을 실리카 겔 칼럼의 상단에 적용시키고, 생성물을 7-60% 헥산/에틸 아세테이트 구배 용매계로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.4 g, 68.7%)로서 수득하였다: mp 146-148℃;
Figure 112015099704234-pct00150
본 실시예에 사용된 제조 방법은 "커플링 1"로서 표 2에 지칭되어 있다.
실시예 3 (커플링 2): 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2,2,4-트리플루오로벤조-[d][1,3]디옥솔-5-일)피콜리네이트
Figure 112015099704234-pct00151
메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트 (600 mg, 2.3 mmol), 플루오린화세슘 (690 mg, 4.5 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,4-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (980 mg, 3.0 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (110 mg, 0.16 mmol)를 1:1 아세토니트릴-물 (6 mL) 중에서 합하고, 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)를 통해 30분 동안 115℃에서 가열하면서, 외부 IR-센서 온도를 용기의 측부로부터 모니터링하였다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL)와 함께 진탕시켰다. 유기 상을 포화 NaCl (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 5-30% 에틸 아세테이트-헥산으로 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 70/30/0.10 v/v/v 아세토니트릴/물/아세트산으로 용리시키면서 정제하여 아미드 250 mg을 수득하였다. 이 물질을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (2 mL)로 조심스럽게 처리하고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 포화 NaHCO3 (5 mL) 용액과 함께 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액 (5 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (195 mg, 24%)로서 수득하였다: mp 153-155℃;
Figure 112015099704234-pct00152
본 실시예에 사용된 제조 방법은 "커플링 2"로서 표 2에 지칭되어 있다.
실시예 4 (커플링 3): 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-5-플루오로피콜리네이트
Figure 112015099704234-pct00153
3,3',3"-포스핀트리일트리벤젠술포네이트 (0.209 g, 0.418 mmol), 플루오린화칼륨 (0.365 g, 6.28 mmol), 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-5-플루오로피콜리네이트, 디아세톡시팔라듐 (0.047 g, 0.209 mmol), 및 2-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.541 g, 2.196 mmol)을 5-mL 마이크로웨이브 바이알 중에서 합하였다. 물 (비율: 3.00, 부피: 3 mL) 및 아세토니트릴 (비율: 1.000, 부피: 1 mL)을 합한 다음, 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 6분 동안 150℃에서 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 반응기 상에 두면서, 외부 IR-센서 온도를 용기의 측부로부터 모니터링하였다. 냉각시킨 후, 생성물은 고체로서 침전되었다. 추가의 물질은 아세토니트릴 혼합물로 존재하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-5-플루오로피콜리네이트를 백색 고체 (250 mg, 37%)로서 수득하였다: mp 150-154℃;
Figure 112015099704234-pct00154
본 실시예에 사용된 제조 방법은 "커플링 3"으로서 표 2에 지칭되어 있다.
실시예 5 (커플링 4): 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2,2,5-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피콜리네이트
Figure 112015099704234-pct00155
메틸 4-아세트아미도-3-클로로-6-(트리메틸스탄닐)피콜리네이트 (710 mg, 1.8 mmol) 및 2,2,5-트리플루오로-4-아이오도벤조[d][1,3]디옥솔 (500 mg, 1.7 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중에서 합하고, 질소 스트림으로 25분 동안 탈기하였다. 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 (120 mg, 0.17 mmol) 및 아이오딘화제1구리 (32 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (15 mL)과 합하고, 분리된 유기 상을 물 (10 mL), 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-50% 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 정제하여 아미드 중간체 115 mg을 수득하였다. 이 물질을 메탄올 (25 mL) 중에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (3-4 mL)로 처리하고, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)와 함께 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaCl (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (130 mg, 20%)로서 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00156
본 실시예에 사용된 제조 방법은 "커플링 4"로서 표 2에 지칭되어 있다.
실시예 6 (커플링 5): 메틸 4-아미노-5-플루오로-3-메톡시-6-(2,2,6-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피콜리네이트
Figure 112015099704234-pct00157
아세토니트릴 (1 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (300 mg, 1.279 mmol)의 혼합물에 플루오린화칼륨 (149 mg, 2.56 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (28.7 mg, 0.128 mmol) 및 트리스(3-술포네이토페닐)포스핀 4수화물, 나트륨 염 (150 mg, 0.256 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기부를 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (100 g C18)에 의해 50/50 아세토니트릴-물 (0.1% 트리플루오로아세트산)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (251 mg, 52.5%)로서 수득하였다.
본 실시예에 사용된 제조 방법은 "커플링 5"로서 표 2에 지칭되어 있다.
실시예 7: 메틸 4-아미노-6-(7-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트
Figure 112015099704234-pct00158
메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2,2-디플루오로-7-(트리메틸실릴)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-5-플루오로피콜리네이트 (400 mg, 0.92 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중에서 교반하고, 브로민 (1.0 g, 6.5 mmol)으로 처리하고, 20-25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 10% NaHSO3 용액 (30 mL)과 함께 교반하고, 에틸 아세테이트 (35 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (370 mg, 92%)로서 수득하였다: mp 168-170℃;
Figure 112015099704234-pct00159
실시예 8: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2,2-디플루오로-7-아이오도벤조-[d][1,3]디옥솔-4-일)-5-플루오로피콜리네이트
Figure 112015099704234-pct00160
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2,2-디플루오로-7-(트리메틸실릴)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-5-플루오로피콜리네이트 (400 mg, 0.92 mmol)를 일염화아이오딘 (900 mg, 5.5 mmol)으로 처리하고, 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 중량% NaHSO3 용액 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)와 합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (430 mg, 96%)로서 수득하였다: mp 156-159℃;
Figure 112015099704234-pct00161
실시예 9 (가수분해): 4-아미노-6-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3-클로로-5-플루오로피콜린산
Figure 112015099704234-pct00162
메틸 4-아미노-6-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 (0.150 g, 0.462 mmol)가 들은 반응 용기에 메탄올 (9.24 mL) 및 2 N 수산화나트륨 (0.924 mL, 1.848 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 2 N HCl을 사용하여 pH 3으로 중화시키고, 질소 스트림 하에 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.107 g, 74.6%)로서 수득하였다: mp 171-173℃;
Figure 112015099704234-pct00163
본 실시예에 사용된 제조 방법은 "가수분해"로서 표 2에 지칭되어 있다.
실시예 10: 메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피콜리네이트의 제조
Figure 112015099704234-pct00164
아세토니트릴 / 물 (75 mL:25 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (3.8 g, 14.61 mmol), 헤드 B (3.4 g, 14.61 mmol), 및 플루오린화세슘 (CsF; 4.44 g, 29.23 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징한 다음, Pd(PPh3)2Cl2 (1.0 g, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 짧은 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 36%)을 수득하였다.
실시예 11: 메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(2-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일) 피콜리네이트의 제조
Figure 112015099704234-pct00165
디클로로메탄 (15 mL) 중 메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피콜리네이트 (0.5 g, 1.48 mmol)의 -78℃ 용액에 데옥소-플루오르® (1.9 g, 8.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하고, 차가운 포화 NaHCO3 용액 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 실리카 겔 230-400 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.145 g, 28%)을 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00166
실시예 12: 메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일) 피콜리네이트의 제조
Figure 112015099704234-pct00167
디클로로메탄 (25 mL) 중 메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피콜리네이트 (1.0 g, 2.97 mmol)의 0℃ 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (1.27 g, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 셀라이트®의 짧은 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.5 g, 56%)을 수득하였다: ESIMS m/z 335 [(M+H)+].
실시예 13: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2,2-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-플루오로피콜리네이트의 제조
Figure 112015099704234-pct00168
디클로로메탄 (50 mL) 중 메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일) 피콜리네이트 (0.5 g, 1.497 mmol)의 -78℃ 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST; 1.4 g, 8.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 빙냉 포화 NaHCO3 용액 (2 x 10 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 실리카 겔 100-200메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.105 g, 18%)을 수득하였다:
Figure 112015099704234-pct00169
<표 2> 화합물 번호, 구조, 제조 및 외관
Figure 112015099704234-pct00170
Figure 112015099704234-pct00171
Figure 112015099704234-pct00172
Figure 112015099704234-pct00173
Figure 112015099704234-pct00174
Figure 112015099704234-pct00175
Figure 112015099704234-pct00176
Figure 112015099704234-pct00177
Figure 112015099704234-pct00178
Figure 112015099704234-pct00179
Figure 112015099704234-pct00180
Figure 112015099704234-pct00181
Figure 112015099704234-pct00182
Figure 112015099704234-pct00183
Figure 112015099704234-pct00184
Figure 112015099704234-pct00185
Figure 112015099704234-pct00186
Figure 112015099704234-pct00187
Figure 112015099704234-pct00188
Figure 112015099704234-pct00189
Figure 112015099704234-pct00190
Figure 112015099704234-pct00191
Figure 112015099704234-pct00192
Figure 112015099704234-pct00193
<표 3> 표 1의 화합물에 대한 분석 데이터
Figure 112015099704234-pct00194
Figure 112015099704234-pct00195
Figure 112015099704234-pct00196
Figure 112015099704234-pct00197
Figure 112015099704234-pct00198
Figure 112015099704234-pct00199
Figure 112015099704234-pct00200
Figure 112015099704234-pct00201
Figure 112015099704234-pct00202
제초 활성의 예
제초 평가를 0 내지 100의 척도 상에서 시각적으로 수행하였으며, 여기서 0은 활성 없음을 나타내고, 100은 완전한 식물 사멸을 나타낸다. 데이터는 표 4에 제시된 바와 같이 나타내어진다.
<표 4> 퍼센트 방제 등급 전환 표
Figure 112015099704234-pct00203
실시예 A. 출아후 제초 활성의 평가
출아후 시험 I: 시험 종의 종자를 상업적 공급업체로부터 입수하고, 토양-무함유 배지 믹스 (메트로-믹스(Metro-Mix)360®, 선 그로 홀티컬쳐(Sun Gro Horticulture))가 담긴 5"-둥근 포트에 식재하였다. 출아후 처리물을 적용 8-12일 (d) 전에 식재하고, 보충 광원이 구비된 온실에서 배양하여 24-29℃에서 16시간 광주기를 제공하였다. 모든 포트를 표면 관개하였다.
대략 10 밀리그램 (mg)의 각각의 화합물을 1.3 mL 아세톤-DMSO (97:3, 부피당 부피 (v/v)) 중에 용해시키고, 0.02% 트리톤 X-155를 함유하는 4.1 mL 물-이소프로판올-작물 오일 농축물 (78:20:2, v/v/v)로 희석하였다. 처리물을 상기 제제 용매로 연속 희석하여 2.7 mL/포트에 전달되는 1.85, 0.926, 0.462 및 0.231 밀리리터당 밀리그램 (mg/mL)의 시험 화합물을 제공하였다 (각각, 대략 4.0, 2.0, 1.0, 및 0.5 kg/ha에 해당함). 제제화된 화합물을 데빌비스(DeVilbiss)® 압축 공기 분무기를 사용하여 2-4 파운드/제곱 인치 (psi)로 적용하였다. 처리 후, 포트를 실험 기간 동안 온실로 되돌렸다. 모든 포트를 필요한 경우에 지하관개하여 최적 성장 조건을 제공하였다. 모든 포트를 피터스 피트-라이트 스페셜(Peters Peat-Lite Special)® 비료 (20-10-20)로 지하관개하여 1주에 1회 비료를 주었다.
식물독성 등급을 처리물 출아후 적용 10일 후에 입수하였다. 모든 평가를 0 내지 100의 척도 상에서 시각적으로 수행하였으며, 여기서 0은 활성 없음을 나타내고, 100은 완전한 식물 사멸을 나타내고, 표 4에 제시된 바와 같이 나타내어진다.
시험된 화합물, 사용된 적용률, 시험된 식물 종 및 결과의 일부를 표 5에 제공하였다.
<표 5> 주요 광엽 및 화본과 잡초 뿐만 아니라 작물 종에 대한 출아후 시험 I 제초 활성
Figure 112015099704234-pct00204
AVEFA: 야생 귀리 (아베나 파투아)
ECHCG: 돌피 (에키노클로아 크루스-갈리)
HELAN: 해바라기 (헬리안투스 안누스)
IPOHE: 담쟁이덩굴엽 모닝글로리 (이포모에아 헤데라세아)
SETFA: 가을 강아지풀 (세타리아 파베리)
kg ai/ha: 헥타르당 킬로그램 활성 성분
n/t: 시험되지 않음
실시예 B. 출아전 제초 활성의 평가
출아전 시험 I: 시험 종의 종자를 사양토가 담긴 둥근 플라스틱 포트 (5-인치 직경)에 식재하였다. 식재 후에, 모든 포트를 화합물 적용 16시간 전에 지하관개하였다.
화합물을 아세톤 및 DMSO의 97:3 v/v 혼합물 중에 용해시키고, 물, 아세톤, 이소프로판올, DMSO 및 아그리-덱스 (작물 오일 농축물)를 59:23:15:1.0:1.5 v/v 비로 함유하고, 0.02% w/v의 트리톤 X-155를 함유하는 최종 적용 용액 중에 적절한 농도로 희석시켜 최고 적용률을 함유하는 분무 용액을 수득하였다. 높은 적용률을 상기 적용 용액으로 연속 희석하여 최고 비율의 1/2X, 1/4X 및 1/8X 비율에서 화합물의 전달을 제공하였다 (각각 4.0, 2.0, 1.0, 및 0.5 kg/ha에 해당함).
제제화된 화합물 (2.7 mL)을 토양 표면 위에 균일하게 적용하고 피펫팅한 다음, 물 (15 mL)과 혼합하였다. 처리 후에, 포트를 실험 기간 동안 온실로 되돌렸다. 온실은 낮 동안 약 23-29℃ 및 밤 동안 22-28℃에서 유지되는 대략 15시간의 광주기로 프로그램되었다. 영양소 및 물을 표면 관개를 통해 정기적으로 첨가하고, 필요한 경우에 오버헤드 금속 할라이드 1000-와트 램프로 보충 조명을 제공하였다.
제초 효과 등급을 처리 14일 후에 입수하였다. 모든 평가를 적절한 방제와 관련하여 0 내지 100의 척도 상에서 수행하였으며, 여기서 0은 제초 효과 없음을 나타내고, 100은 식물 사멸 또는 토양으로부터의 출아 결여를 나타내고, 표 4에 제시된 바와 같이 나타내어진다.
시험된 화합물, 사용된 적용률, 시험된 식물 종 및 결과의 일부를 표 6에 제공하였다.
<표 6> 주요 광엽 및 화본과 잡초 뿐만 아니라 작물 종에 대한 출아전 시험 I 제초 활성
Figure 112015099704234-pct00205
AVEFA: 야생 귀리 (아베나 파투아)
ECHCG: 돌피 (에키노클로아 크루스-갈리)
HELAN: 해바라기 (헬리안투스 안누스)
IPOHE: 담쟁이덩굴엽 모닝글로리 (이포모에아 헤데라세아)
SETFA: 가을 강아지풀 (세타리아 파베리)
kg ai/ha: 헥타르당 킬로그램 활성 성분
실시예 C. 출아후 제초 활성의 평가
출아후 시험 II: 목적하는 시험 식물 종의 종자 또는 소견과를 64 제곱 센티미터 (cm2)의 표면적을 갖는 플라스틱 포트 내에, 전형적으로 6.0 내지 6.8의 pH 및 약 30 퍼센트의 유기 물질 함량을 갖는 선 그로 메트로-믹스® 360 식재 혼합물에 식재하였다. 우수한 발아 및 건강한 식물을 보장해야 하는 경우에, 살진균제 처리 및/또는 다른 화학적 또는 물리적 처리를 적용하였다. 식물을 낮 동안 약 23-29℃ 및 밤 동안 22-28℃에서 유지되는 대략 15시간의 광주기를 갖는 온실에서 7-21일 동안 성장시켰다. 영양소 및 물을 정기적으로 첨가하고, 필요한 경우에 오버헤드 금속 할라이드 1000-와트 램프로 보충 조명을 제공하였다. 식물이 제1 또는 제2 본엽기에 도달하였을 때 시험에 사용하였다.
시험할 최고 비율에 의해 결정된, 칭량된 양의 각각의 시험 화합물을 25 mL 유리 바이알에 넣고, 4 mL의 아세톤 및 DMSO 97:3 v/v 혼합물 중에 용해시켜 농축된 원액을 수득하였다. 시험 화합물이 용이하게 용해되지 않는 경우에, 혼합물을 가온하고/거나 초음파처리하였다. 획득된 농축된 원액을 아세톤, 물, 이소프로필 알콜, DMSO, 아트플러스(Atplus) 411F 작물 오일 농축물 및 트리톤® X-155 계면활성제를 48.5:39:10:1.5:1.0:0.02 v/v 비로 함유하는 수성 혼합물 20 mL로 희석하여 최고 적용률을 함유하는 분무 용액을 수득하였다. 높은 비율 용액 12 mL를 아세톤 및 DMSO의 97:3 v/v 혼합물 2 mL, 및 아세톤, 물, 이소프로필 알콜, DMSO, 아트플러스 411F 작물 오일 농축물 및 트리톤 X-155 계면활성제를 48.5:39:10:1.5:1.0:0.02 v/v 비로 함유하는 수성 혼합물 10 mL를 함유하는 용액에 연속 희석하여 높은 비율의 1/2X, 1/4X, 1/8X 및 1/16X 비율을 수득함으로써 추가의 적용률을 수득하였다. 화합물 요건은 187 헥타르당 리터 (L/ha) 비율에서 12 mL 적용 부피를 기준으로 한다. 제제화된 화합물을 평균 식물 캐노피 높이보다 18인치 (43 cm) 높은 분무 높이에서 0.503 제곱 미터의 적용 영역 상에 187 L/ha를 전달하도록 보정된 8002E 노즐이 구비된 오버헤드 만델 트랙 분무기로 식물 재료에 적용하였다. 대조군 식물은 용매 블랭크를 동일한 방식으로 분무하였다.
처리된 식물 및 대조군 식물을 상기 기재된 바와 같은 온실에 두고, 지하관개로 물을 대어 시험 화합물이 씻겨 나가는 것을 방지하였다. 14일 후, 시험 식물의 상태를 비처리 식물의 상태와 비교하여 시각적으로 결정하고 0 내지 100 퍼센트의 척도 상에서 점수를 매겼으며, 여기서 0은 손상 없음에 해당하고, 100은 완전한 사멸에 해당하고, 표 4에 제시된 바와 같이 나타내어진다.
시험된 화합물, 사용된 적용률, 시험된 식물 종 및 결과의 일부를 표 7에 제공하였다.
<표 7> 주요 광엽 잡초 및 작물 종에 대한 출아후 시험 II 제초 활성
Figure 112015099704234-pct00206
Figure 112015099704234-pct00207
Figure 112015099704234-pct00208
Figure 112015099704234-pct00209
Figure 112015099704234-pct00210
Figure 112015099704234-pct00211
Figure 112015099704234-pct00212
Figure 112015099704234-pct00213
Figure 112015099704234-pct00214
ABUTH: 어저귀 (아부틸론 테오프라스티)
AMARE: 털비름 (아마란투스 레트로플렉수스(Amaranthus retroflexus))
BRSNN: 유지종자 평지, 카놀라 (브라시카 나푸스(Brassica napus))
CHEAL: 명아주 (케노포디움 알붐)
EPHHL: 야생 포인세티아 (유포르비아 헤테로필라)
HELAN: 해바라기 (헬리안투스 안누스)
g ai/ha: 헥타르당 그램 활성 성분
n/t: 시험되지 않음
<표 8> 주요 화본과 및 사초과 잡초 뿐만 아니라 그래스 작물에 대한 출아후 시험 II 제초 활성
Figure 112015099704234-pct00215
Figure 112015099704234-pct00216
Figure 112015099704234-pct00217
Figure 112015099704234-pct00218
Figure 112015099704234-pct00219
Figure 112015099704234-pct00220
Figure 112015099704234-pct00221
Figure 112015099704234-pct00222
Figure 112015099704234-pct00223
ECHCG: 돌피 (에키노클로아 크루스-갈리)
CYPES: 기름골 (시페루스 에스쿨렌투스)
ORYSA: 벼 (오리자 사티바(Oryza sativa))
SETFA: 가을 강아지풀 (세타리아 파베리)
TRZAS: 밀, 봄 (트리티쿰 아에스티붐(Triticum aestivum))
ZEAMX: 메이즈, 옥수수 (제아 메이스(Zea mays))
g ai/ha: 헥타르당 그램 활성 성분
n't: 시험되지 않음
실시예 D. 밀 및 보리의 출아후 제초 활성의 평가
발아후 시험 III. 목적하는 시험 식물 종의 종자를 103.2 제곱 센티미터 (cm2)의 표면적을 갖는 플라스틱 포트 내에, 전형적으로 6.0 내지 6.8의 pH 및 약 30 퍼센트의 유기 물질 함량을 갖는 선 그로 메트로믹스® 306 식재 혼합물에 식재하였다. 우수한 발아 및 건강한 식물을 보장해야 하는 경우에, 살진균제 처리 및/또는 다른 화학적 또는 물리적 처리를 적용하였다. 식물을 낮 동안 약 18℃ 및 밤 동안 17℃에서 유지되는 대략 14시간 (h)의 광주기를 갖는 온실에서 7-36일 (d) 동안 성장시켰다. 영양소 및 물을 정기적으로 첨가하고, 필요한 경우에 오버헤드 금속 할라이드 1000-와트 램프로 보충 조명을 제공하였다. 식물이 제2 또는 제3 본엽기에 도달하였을 때 시험에 사용하였다.
시험할 최고 비율에 의해 결정된, 칭량된 양의 각각의 시험 화합물을 25 mL 유리 바이알에 넣고, 4 mL의 아세톤 및 DMSO 97:3 v/v 혼합물에 용해시켜 농축된 원액을 수득하였다. 시험 화합물이 용이하게 용해되지 않는 경우에, 혼합물을 가온하고/거나 초음파처리하였다. 획득된 농축된 원액을 아세톤, 물, 이소프로필 알콜, DMSO, 아그리-덱스 작물 오일 농축물 및 X-77 계면활성제를 48:39:10:1.5:1.5:0.02 v/v 비로 함유하는 수성 혼합물 20 mL로 희석하여 최고 적용률을 함유하는 분무 용액을 수득하였다. 높은 비율 용액 12 mL를 아세톤 및 DMSO의 97:3 v/v 혼합물 2 mL, 및 아세톤, 물, 이소프로필 알콜, DMSO, 아그리-덱스 작물 오일 농축물 및 X-77 계면활성제를 48:39:10:1.5:1.5:0.02 v/v 비로 함유하는 수성 혼합물 10 mL를 함유하는 용액에 연속 희석하여 높은 비율의 1/2X, 1/4X, 1/8X 및 1/16X 비율을 수득함으로써 추가의 적용률을 수득하였다. 화합물 요건은 187 헥타르당 리터 (L/ha) 비율에서 12 mL 적용 부피를 기준으로 한다. 제제화된 화합물을 평균 식물 캐노피 높이보다 18인치 (43 cm) 높은 분무 높이에서 0.503 제곱 미터의 적용 영역 상에 187 L/ha를 전달하도록 보정된 8002E 노즐이 구비된 오버헤드 만델 트랙 분무기로 식물 재료에 적용하였다. 대조군 식물은 용매 블랭크를 동일한 방식으로 분무하였다.
처리된 식물 및 대조군 식물을 상기 기재된 바와 같은 온실에 두고, 지하관개로 물을 대어 시험 화합물이 씻겨 나가는 것을 방지하였다. 21일 후, 시험 식물의 상태를 비처리 식물의 상태와 비교하여 시각적으로 결정하고 0 내지 100 퍼센트의 척도 상에서 점수를 매겼으며, 여기서 0은 손상 없음에 해당하고, 100은 완전한 사멸에 해당하고, 표 4에 제시된 바와 같이 나타내어진다.
문헌 [J. Berkson in Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953) 및 D. Finney in "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952)]에 기재된 바와 같은 널리-용인되는 프로빗 분석을 적용함으로써, 다양한 적용률에서의 구체적 화합물의 제초 손상을 사용하여 각각 20 퍼센트, 50 퍼센트, 80 퍼센트 및 90 퍼센트의 식물 성장 감소 (GR)를 제공하는데 요구되는 제초제의 유효 용량에 상응하는 성장 감소 인자로서 정의되는 GR20, GR50, GR80 및 GR90 값을 계산할 수 있다. 하기 실시예에 설명된 절차를 이용하여 프로빗 분석을 개별 화합물의 다중 적용률로부터 수집된 데이터에 적용하였다. 적용률의 일부 및 적용률의 모든 분석에 대한 데이터는 하기 표에 제시되어 있다.
시험된 화합물, 사용된 적용률, 시험된 식물 종 및 결과의 일부를 표 9 내지 13에 제공하였다.
<표 9> 밀 및 보리에서의 제초 화합물의 활성
Figure 112015099704234-pct00224
<표 10> 밀 및 보리에서의 제초 화합물의 활성
Figure 112015099704234-pct00225
<표 11> 밀 및 보리에서의 제초 화합물의 활성
Figure 112015099704234-pct00226
Figure 112015099704234-pct00227
<표 12> 밀 및 보리에서의 제초 화합물의 활성
Figure 112015099704234-pct00228
<표 13> 밀 및 보리에서의 제초 화합물의 활성
Figure 112015099704234-pct00229
ALOMY: 블랙-그래스 (알로페쿠루스 미오수로이데스)
APESV: 벤트그래스 (아페라 스피카-벤티)
BROTE: 다우니 브롬 (브로무스 텍토룸)
HORVS: 보리, 봄 (제아 메이스)
TRZAS: 밀, 봄 (호르데움 불가레(Hordeum vulgare))
LOLSS: 라이그래스, 예컨대 이탈리안 라이그래스 (롤리움 물티플로룸), 리지드 라이그래스 (롤리움 리지둠(Lolium rigidum)), 애뉴얼 라이그래스 (롤리움 물티플로룸 아종 가우디니(Lolium multiflorum subsp. Gaudini))
PHAMI: 레서 캐나리 그래스 (팔라리스 미노르)
SETVI: 강아지풀 (세타리아 비리디스)
KCHSC: 코키아 (코키아 스코파리아)
LAMPU: 자주색 광대수염 (라미움 푸르푸레움)
GALAP: 클리버 (갈리움 아파리네)
SINAR: 야생 머스타드 (시나피스 아르벤시스)
VERPE: 버드-아이 스피드웰 (베로니카 페르시카)
BRSNW: 유지 종자 평지, 겨울; 카놀라, 겨울 (브라시카 나푸스)
PAPRH: 일반 양귀비 (파파베르 로에아스)
SASKR: 러시아 엉겅퀴 (살솔라 이베리카(Salsola iberica))
CIRAR: 캐나다 엉겅퀴 (시르시움 아르벤세)
VIOTR: 야생 팬지 (비올라 트리콜로르)
AVEFA: 야생 귀리 (아베나 파투아)
MATCH: 야생 카모마일 (마트리카리아 레쿠티타 L.)
g ai/ha: 헥타르당 그램 활성 성분
NT: 시험되지 않음
GR20: 식물 성장의 20% 성장 감소
GR50: 식물 성장의 50% 성장 감소
GR80: 식물 성장의 80% 성장 감소
GR90: 식물 성장의 90% 성장 감소
실시예 E. 직파된 벼에서의 출아후 제초 활성의 평가
목적하는 시험 식물 종의 종자 또는 소견과를, 양토 (43 퍼센트 세사, 19 퍼센트 점토, 및 38 퍼센트 모래, 약 8.1의 pH 및 약 1.5 퍼센트의 유기 물질 함량을 함유) 및 강 모래를 80 대 20의 비로 혼합함으로써 제조된 토양 매트릭스에 파종하였다. 토양 매트릭스는 139.7 cm2의 표면적을 갖는 플라스틱 포트에 함유되었다. 우수한 발아 및 건강한 식물을 보장하는 것이 요구되는 경우에, 살진균제 처리 및/또는 다른 화학적 또는 물리적 처리를 적용하였다. 식물은 낮 동안 약 29℃ 및 밤 동안 26℃에서 유지되는 대략 14시간의 광주기를 갖는 온실에서 10-17일 동안 성장하였다. 영양소 및 물을 규칙적으로 첨가하고, 필요한 경우에 보충 조명을 오버헤드 금속 할로겐화물 1000-와트 램프로 제공하였다. 식물이 진성 2엽기 또는 3엽기에 도달하였을 때 이들을 시험에 사용하였다.
시험할 최고 비율에 의해 결정된, 칭량된 양의 각각의 시험 화랍물을 25 mL 유리 바이알에 넣고, 97:3 v/v 아세톤-DMSO의 부피로 용해시켜 12X 원액을 얻었다. 시험 화합물이 용이하게 용해되지 않는 경우에, 혼합물을 가온하고/거나 초음파 처리하였다. 최종 아세톤 및 DMSO 농도가 각각 16.2% 및 0.5%이도록 농축된 원액을 분무 용액에 첨가하였다. 분무 용액은 1.5% (v/v) 아그리-덱스 작물유 농축물의 수성 혼합물 10 mL를 첨가하여 적절한 최종 농도로 희석하였다. 최종 분무 용액은 1.25% (v/v) 아그리-덱스 작물유 농축물을 함유하였다. 화합물 요건은 187 L/ha 비율에서 12 mL 적용 부피를 기준으로 한다. 제제화된 화합물은 평균 식물 캐노피 높이보다 18 인치 (43 cm) 높은 분무 높이에서 0.503 제곱 미터 (m2)의 적용 영역 상에 187 L/ha를 전달하도록 보정된 8002E 노즐이 구비된 오버헤드 만델 트랙 분무기로 식물 재료에 적용하였다. 대조군 식물은 용매 블랭크를 동일한 방식으로 분무하였다.
처리된 식물 및 대조군 식물을 상기 기재된 바와 같은 온실에 두고, 지하-관개로 물을 대어 시험 화합물이 씻겨 나가는 것을 방지하였다. 20-22일 후, 시험 식물의 상태를 비처리된 식물과 비교하여 시각적으로 결정하고, 0 내지 100 퍼센트의 척도 상에서 점수를 매겼으며, 여기서 0은 손상 없음을 나타내고, 100은 완전한 사멸에 상응하고, 이는 표 4에 제시된 바와 같이 나타내어진다.
문헌 [J. Berkson in Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953) 및 D. Finney in "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952)]에 기재된 바와 같이 널리-용인되는 프로빗 분석을 적용함으로써, 다양한 적용률에서의 구체적 화합물의 제초 손상을 사용하여 각각 20 퍼센트, 50 퍼센트, 80 퍼센트 및 90 퍼센트의 식물 성장 감소 (GR)를 제공하는데 요구되는 제초제의 유효 용량에 상응하는 성장 감소 인자로서 정의되는 GR20, GR50, GR80 및 GR90 값을 계산할 수 있다. 하기 실시예에 설명된 절차를 이용하여 프로빗 분석을 개별 화합물의 다중 적용률로부터 수집된 데이터에 적용하였다. 적용률의 일부 및 적용률의 모든 분석에 대한 데이터는 하기 표에 제시되어 있다.
사용된 적용률 및 비율, 시험된 식물 종, 및 결과의 일부가 표 14에 제시되어 있다.
<표 14> 직파 벼에서의 제초 화합물의 활성
Figure 112015099704234-pct00230
Figure 112015099704234-pct00231
Figure 112015099704234-pct00232
Figure 112015099704234-pct00233
BRAPP: 광엽 시그널그래스, 브라키아리아 플라티필라
CYPDI: 소형-꽃 방동사니, 시페루스 디포르미스
CYPES: 기름골, 시페루스 에스쿨렌투스
CYPIR: 참방동사니, 시페루스 이리아
DIGSA: 대형 크랩그래스, 디기타리아 산구이날리스
ECHCG: 돌피, 에키노클로아 크루스-갈리
ECHCO: 정글라이스, 에키노클로아 콜로눔
LEFCH: 중국 드렁새, 렙토클로아 키넨시스
SCPJU: 올챙이고랭이, 스코에노플렉투스 준코이데스 록스브.
SEBEX: 헴프 세스바니아, 세스바니아 엑살타타
ORYSK: 오리자 사티바
ORYSJ: 오리자 사티바
g ai/ha: 헥타르당 그램 활성 성분

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 농업상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112021021154763-pct00234

    상기 식에서,
    X는 CY이고, 여기서 Y는 수소 또는 할로겐이고;
    R1은 OR1' 또는 NR1"R1"'이고, 여기서 R1'는 수소, C1-C8 알킬, 또는 C7-C10 아릴알킬이고, R1" 및 R1"'는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐, 또는 C3-C12 알키닐이고;
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 할로알킬아미노, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐, 시아노, 또는 화학식 -CR17=CR18-SiR19R20R21의 기이고, 여기서 R17은 수소, F, 또는 Cl이고; R18은 수소, F, Cl, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 할로알킬이고; R19, R20, 및 R21은 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C1-C10 알콕시, 또는 OH이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르바밀, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 트리알킬실릴, C1-C6 디알킬포스포닐이거나, 또는 R3 및 R4는 N과 함께 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =CR3'(R4')를 나타내고, 여기서 R3' 및 R4'는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬아미노이거나, 또는 R3' 및 R4'는 =C와 함께 5- 또는 6-원 포화 고리를 나타내고;
    A는 하기 기 Ar1 내지 Ar5 중 하나이고;
    Figure 112021021154763-pct00239

    R5는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 또는 C2-C4 할로알킬아미노이고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 또는 C2-C4 할로알킬아미노이고;
    R6'는 수소 또는 할로겐이고;
    R6"는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시클로프로필, 할로시클로프로필, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 할로알킬아미노, CN 또는 NO2이고;
    R7 및 R7'는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고;
    R8 및 R8'는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C3 알콕시이며;
    단 A는
    Figure 112021021154763-pct00237

    가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 CY이고, 여기서 Y가 수소 또는 할로겐이고;
    R1이 OR1' 또는 NR1"R1"'이고, 여기서 R1'가 수소, C1-C8 알킬, 또는 C7-C10 아릴알킬이고, R1" 및 R1"'가 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐, 또는 C3-C12 알키닐이고;
    R2가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 할로알킬아미노, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐, 시아노, 또는 화학식 -CR17=CR18-SiR19R20R21의 기이고, 여기서 R17이 수소, F, 또는 Cl이고; R18이 수소, F, Cl, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 할로알킬이고; R19, R20, 및 R21이 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C1-C10 알콕시, 또는 OH이고;
    R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, 포르밀, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 할로알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르바밀, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 트리알킬실릴, C1-C6 디알킬포스포닐이거나, 또는 R3 및 R4가 N과 함께 5- 또는 6-원 포화 고리이거나, 또는 R3 및 R4가 함께 =CR3'(R4')를 나타내고, 여기서 R3' 및 R4'가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬아미노이거나, 또는 R3' 및 R4'가 =C와 함께 5- 또는 6-원 포화 고리를 나타내고;
    A가 기 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, 또는 Ar5 중 하나이고;
    R5가 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, C1-C4 알킬아미노, 또는 C2-C4 할로알킬아미노이고;
    R6이 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, C1-C4 알킬아미노, 또는 C2-C4 할로알킬아미노이고;
    R6'가 수소 또는 할로겐이고;
    R6"가 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시클로프로필, 할로시클로프로필, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 할로알킬아미노, CN 또는 NO2이고;
    R7 및 R7'가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고;
    R8 및 R8'가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C3 알콕시이며;
    단 A는
    Figure 112021021154763-pct00238

    가 아닌 것인
    화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 농업상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 OR1'인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 할로겐, C2-C4-알케닐, C2-C4 할로알케닐, 또는 C1-C4-알콕시인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 둘 다 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 CH 또는 CF인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R5가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R5가 수소 또는 F인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R6이 수소 또는 F인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R6'가 수소인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    R2가 할로겐, C2-C4-알케닐, 또는 C1-C4-알콕시이고;
    R3 및 R4가 수소이고;
    X가 CH 또는 CF이고;
    A가 Ar1 또는 Ar3이고;
    R5가 수소 또는 F이고;
    R6이 수소 또는 F이고;
    R6'가 수소이고;
    R7, R7', R8, 및 R8'가, 관련 Ar 기에 적용가능한 경우에, 독립적으로 수소 또는 플루오린인
    화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 Cl, 메톡시, 비닐, 또는 1-프로페닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    R2가 염소이고;
    R3 및 R4가 수소이고;
    X가 CH 또는 CF인
    화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    R2가 메톡시이고;
    R3 및 R4가 수소이고;
    X가 CH 또는 CF인
    화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    R2가 비닐 또는 1-프로페닐이고;
    R3 및 R4가 수소이고;
    X가 CH 또는 CF인
    화합물.
  16. 제1항에 있어서, X가 CF인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1이 OH인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R2가 Cl인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R3 및 R4가 H인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, A가 Ar1인 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    R5, R6 및 R6'가 수소이고;
    R7 및 R7'가 메틸인
    화합물.
  22. 하기의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 농업상 허용되는 염.
    Figure 112021021154763-pct00240
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 및 농업상 허용되는 아주반트 또는 담체를 포함하는 제초 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 제초 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 완화제를 추가로 포함하는 조성물.
  26. 제초 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 및 농업상 허용되는 아주반트 또는 담체를 포함하는 제초 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 식생을 방제하는 방법.
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