JP6112486B2 - 細胞内カルシウムを調節する化合物 - Google Patents

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Description

本出願は、２０１１年２月４日に出願された米国仮特許出願番号６１／４３９，７８６号、２０１１年１月７日に出願された６１，４３０，８９４号、２０１０年１２月１０日に出願された６１／４２２，０８８号、２０１０年１０月２８日に出願された６１／４０７，８１９号、２０１０年８月２７日に出願された６１／３７７，８２５号、および、２０１０年４月２７日に出願された６１／３２８，５６９号の優先権を主張するものであり、これはすべて参照によってそのまま組み込まれる。
本明細書では、化合物、このような化合物を含有する医薬組成物および薬物、または、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）（ｓｔｏｒｅ−ｏｐｅｒａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ）チャネル活性を調節するためにこのような化合物を使用する方法が説明されている。
カルシウムは、細胞機能および細胞生存において極めて重要な役割を果たす。例えば、カルシウムは、細胞内へのおよび細胞内部のシグナルの伝達における重要な要素である。成長因子、神経伝達物質、ホルモン、および、様々なその他のシグナル分子に対する細胞反応は、カルシウムに依存したプロセスによって生じる。
事実上、全ての細胞型は、細胞機能を調節するか、または、特異的な反応を誘発するために、細胞質Ｃａ２＋シグナルの発生にある程度依存している。細胞質Ｃａ２＋シグナルは、収縮および分泌等の短期的応答から、細胞の成長と増殖という長期的な制御に至るまで、幅広い細胞機能を制御する。通常、これらのシグナルは、例えば、小胞体（ＥＲ）等の細胞内ストアからのＣａ２＋放出と、細胞膜へのＣａ２＋流入との任意の組み合わせを含む。１つの実施例では、細胞活性化は、表面膜受容体に結合するアゴニストによって開始され、アゴニストは、Ｇタンパク質のメカニズムを介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）に結合する。ＰＬＣ活性化は、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）の産生をもたらし、これは、次にＥＲからのＣａ２＋の放出を引き起こすＩＰ３受容体を活性化する。ＥＲＣａ２＋の減少は、その後、細胞膜ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルを活性化するために、シグナル伝達を行う。
ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）流入は、細胞生理のプロセスであり、該プロセスは、限定されないが、例えば、細胞内Ｃａ２＋ストアの再充填（非特許文献１）、酵素活性の活性化（非特許文献２）、遺伝子転写（非特許文献３）、細胞増殖（非特許文献４）、および、サイトカインの放出（非特許文献５）等の多面的機能などを制御する。幾つかの非興奮性細胞、例えば、血液細胞、免役細胞、造血細胞、Ｔリンパ球、および、マスト細胞において、ＳＯＣ流入は、ＳＯＣチャネルの一種である、カルシウム放出による活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを介して起こる。
カルシウム流入メカニズムは、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ：ｓｔｏｒｅ−ｏｐｅｒａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｅｎｔｒｙ）を指す。間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質は、ＳＯＣチャネル機能の不可欠な成分であり、細胞内ストアからのカルシウム枯渇を検知するための、および、ＳＯＣチャネルを活性化するための、センサーとして機能する。
Ｐｕｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７５，１９９−２０１，１９９３ Ｆａｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２７５：２６５３０−２６５３７， ２０００ Ｌｅｗｉｓ， Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９：４９７−５２１，２００１ Ｎｕｎｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ５７１．１， ５７−７３， ２００６ Ｗｉｎｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２９９−３０７，２００３
本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物、そのような化合物を含む組成物、および、細胞内カルシウムを調節するために、それを使用する方法が記載されている。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害によって細胞内カルシウムを調節する。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、活性化されたストア作動性カルシウムチャネル複合体の活性を妨げることによって細胞内カルシウムを調節する。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、ストア作動性チャネルの活性化を妨げる。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、カルシウム放出により活性化されるカルシウムチャネルの活性化を阻害する。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、Ｏｒａｉ１とのＳＴＩＭ１の機能的相互作用を変更するＳＯＣチャネル複合体の少なくとも１つのタンパク質を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、あるいは、該タンパク質のレベルまたは分布を調節し、あるいは、該タンパク質と結合または相互作用する。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、ＣＲＡＣチャネル複合体の少なくとも１つのタンパク質の活性を調節する、該タンパク質の相互作用を調節する、あるいは、該タンパク質のレベルまたは分布を調節する、あるいは、該タンパク質に結合または相互作用する。
１つの態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグが本明細書に記載され、
式中、
ＸはＣＲ３またはＮであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、または、ＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３により随意に置換され、あるいは、二環系を形成し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３によって随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択され、
各々のＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
各々のＲ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
ｎは、０〜２から選択される整数である。
別の態様において、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ＸはＳ、Ｏ、または、ＮＲ５であり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３によって随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから選択され、
ｎは、０−３から選択される整数であり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または、ＣＦ３から独立して選択される。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
式中、
Ｒ’’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３によって随意に置換され、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択され、
ｎは、０−３から選択される整数であり、
各々のＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ７は各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される。
別の態様において、以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
式中、
Ｒ’’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３によって随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択され、
ｎは、０−３から選択される整数であり、
各々のＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ７は各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
Ｒ６は、ＣＮまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
別の態様において、以下の構造を有する式（Ｖ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
式中、
Ｒ’１は
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ３、または、Ｎであり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３によって随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは０−２から選択される整数であり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または、−ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。
別の態様において、以下の構造を有する式（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３によって随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは０−２から選択される整数であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または、−ＣＦ３から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる２つのＲ９は、オキセタン環を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または、−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ１０は、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１０はＣ２Ｈ５である。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。またさらなる実施形態では、Ｒ１０はＣＨ３である。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はアリールである。さらなる実施形態では、アリールはフェニルである。さらに別の実施形態では、フェニル基は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、および、随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも１つの置換基によって置換される。１つの実施形態において、置換基はフッ素である。１つの実施形態では、フェニルは、少なくとも２つの置換基によって置換される。別の実施形態では、フェニルは、少なくとも３つの置換基によって置換される。
さらなる態様において、以下の構造を有する式（ＶＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ３、Ｏ、ＮＲ５、またはＳであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３によって随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは０−２から選択される整数であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３ Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または、−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。
またさらなる態様において、以下の式（ＶＩＩＡ）の構造を有する式（ＶＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ３、Ｏ、ＮＲ５、またはＳであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３によって随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは０−２から選択される整数であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または、−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。
別の態様において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または、結合剤と、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物とを含む。
別の態様において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを、もしくは、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤とともに同じものを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む。
別の態様において、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルの活性を調節する方法は、ＳＯＣチャネルの複合体またはその一部を、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグと、もしくは、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤とともに同じものを含む医薬組成物と接触させる工程を含む。
別の態様において、哺乳動物においてカルシウム放出により活性化されるカルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、哺乳動物のＣＲＡＣ活性を調節する。
１つの態様において、哺乳動物において活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）の核因子のストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）の活性化を阻害する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、哺乳動物においてＮＦＡＴのＳＯＣＥ活性化を阻害する。
さらに別の態様において、哺乳動物においてＮＦＡＴのＳＯＣＥ活性化を阻害することによって、サイトカインの放出を減少させる方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、哺乳動物におけるサイトカイン放出を減少させる。
さらなる態様において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
１つの態様において、哺乳動物における自己免疫性疾患、異種免疫性疾患または障害、あるいは、炎症性疾患を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
１つの実施形態では、自己免疫性疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬、変形性関節症、強皮症、および、自己免疫性溶血性貧血である。
別の実施形態では、異種免疫性疾患または疾病は、移植片対宿主疾患、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、移植臓器拒絶反応、同種または異種の移植、および、アレルギー性鼻炎である。
さらなる実施形態では、炎症性疾患は、ブドウ膜炎、脈管炎、膣炎、喘息、炎症性筋疾患、皮膚炎、間質性膀胱炎、大腸炎、クローン病、皮膚筋炎、肝炎、および、慢性的な再発肝炎である。
別の態様において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害の恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含む。
１つの実施形態では、哺乳動物における疾患、障害、または、疾病は、糸球体腎炎、肝疾患または障害、腎疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、骨粗しょう症、湿疹、肺線維症、甲状腺炎、嚢胞性繊維症、および、原発性胆汁性肝硬変から選択される。
本明細書で提供される化合物は、細胞内カルシウムを調節するために使用される。１つの態様では、本明細書で提供される化合物は、ＳＯＣチャネル活性を調節する。１つの態様では、本明細書で提供される化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、ＳＴＩＭタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、Ｏｒａｉタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、Ｏｒａｉタンパク質とのＳＴＩＭタンパク質の機能的な相互作用を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、機能的ＳＯＣチャネルの数を減少させる。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、機能的ＣＲＡＣチャネルの数を減少させる。１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、ＳＯＣチャネル遮断薬である。１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、ＣＲＡＣチャネル遮断薬またはＣＲＡＣチャネル修飾物質である。
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性の選択的インヒビターである。
本明細書に記載の、化合物、組成物、方法、および、使用のそれ以外の目的、特徴と利点は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。しかし、詳細な記載と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、本開示の精神および範囲内での様々な変化および改変がこの詳細な記載から明白となるので、単なる例示目的として与えられているに過ぎないことを理解されたい。
ＩＣＲＡＣチャネル経路の概要を述べている。 侵入直後の、ＩＣＲＡＣが活性化される前の、および、細胞内カルシウムストアの枯渇によってＩＣＲＡＣが完全に活性化された５分後の、電圧刺激に応答して、ヒトＯｒａｉｌおよびＳＴＩＭ１を安定して過剰発現する細胞における典型的なＩＣＲＡＣ線を示している。 ネズミのコラーゲン誘発型関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける本明細書に記載の試験化合物の結果を示す。 ネズミ喘息モデルにおける本明細書に記載の試験化合物の結果を示す。
細胞内カルシウムの恒常性は、細胞内カルシウムのレベルと移動の制御に関与する調節システムの総和の結果である。細胞内カルシウムの恒常性は、カルシウム結合と、細胞膜を横断する細胞へのおよび細胞からのカルシウムの移動とによって、および、例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリアおよびエンドサイトーシスオルガネラ（エンドソームおよびリソソームを含む）を含む細胞内オルガネラの膜を横断する細胞内部でのカルシウムの移動によって、少なくとも部分的に達成される。
細胞膜を横断するカルシウムの移動は、特異的なタンパク質によって行われる。例えば、細胞外空間からのカルシウムは、様々なカルシウムチャネルおよびナトリウム／カルシウム交換体を介して細胞に流入可能であるとともに、カルシウムポンプおよびナトリウム／カルシウム交換体によって細胞から活発に押し出される。カルシウムは、内部ストアからイノシトール三リン酸またはリアノジン受容体を介して放出されることも可能であり、カルシウムポンプを用いてこれらのオルガネラによって取り込まれ得る。
カルシウムは、限定されないが、電位作動性カルシウム（ＶＯＣ：ｖｏｌｔａｇｅ−ｏｐｅｒａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ）チャネル、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル、および、逆モードで作動するナトリウム／カルシウム交換体を含む複数の一般的なクラスのチャネルのいずれかによって、細胞に流入可能である。ＶＯＣチャネルは、膜脱分極によって活性化され、神経および筋肉のような興奮性細胞で見られ、非興奮性細胞ではほとんど見られない。いくつかの条件下で、Ｃａ２＋は、逆モードで作動するＮａ＋−Ｃａ２＋交換体を介して細胞に流入し得る。
エンドサイトーシスは、細胞がエンドソームを介して細胞外培地からカルシウムを取り込むことを可能にする、別のプロセスを提供する。加えて、いくつかの細胞、例えば、外分泌細胞は、エキソサイトーシスを介してカルシウムを放出可能である。
細胞質カルシウム濃度は、哺乳動物の細胞において、通常約０．１μＭと推定される安定したレベルで厳重に調節され、その一方で、細胞外カルシウム濃度は典型的に約２ｍＭである。この厳重な調節は、細胞膜および細胞内オルガネラの膜を横断する一過性のカルシウム流を介して、細胞内へのまたは、細胞内でのシグナルの伝達を促進する。細胞には、多様な細胞内カルシウム輸送系および緩衝系が存在し、これらの系は、細胞内カルシウムシグナを形成するとともに、細胞質カルシウム濃度を低い静止状態に維持する役割を果たす。静止状態の細胞において、基底カルシウムレベルの維持に関与する主成分は、小胞体と細胞膜の両方におけるカルシウムポンプと漏れ経路である。細胞質カルシウムレベルの静止状態の妨害は、カルシウム依存したシグナルの伝達に影響を与え、多数の細胞内プロセスで異常を生じさせかねない。例えば、細胞増殖は、カルシウムシグナリングの配列の延長に関与する。カルシウムのシグナル伝達に関与するそれ以外の細胞プロセスは、限定されないが、分泌、転写因子シグナル伝達、および、受精を含む。
ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する細胞表面受容体は、細胞内および細胞外の供給源から細胞質Ｃａ２＋シグナルを生成する。［Ｃａ２＋］ｉ（細胞内カルシウム濃度）の最初の一時的な増加はＣａ２＋の小胞体（ＥＲ）からの放出の結果生じて、これは小胞体（ＥＲ内）のＩＰ３受容体を開くＰＬＣ製品、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）によって誘発される（Ｓｔｒｅｂ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ， ３０６， ６７−６９， １９８３）。細胞膜にわたる持続性Ｃａ２＋流入の次の段階は、細胞膜内の特殊なストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル（免役細胞の場合、ＳＯＣチャネルはカルシウム放出による活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルである）を介して、その後続く。ストア作動性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）は、Ｃａ２＋ストア自体を空にすることによって細胞膜内のＣａ２＋チャネルを活性化して、ストアを再充填しやすくするプロセスである（Ｐｕｔｎｅｙ，Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ，７，１−１２， １９８６； Ｐａｒｅｋｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７５７−８１０； ２００５）。ＳＯＣＥは、ストアを再充填するためにＣａ２＋を単に提供するだけでなく、遺伝子発現、細胞代謝およびエキソサイトーシス等のこのような必要不可欠な機能を制御する持続性Ｃａ２＋シグナルを、それ自体で生成し得る（Ｐａｒｅｋｈ ａｎｄ Ｐｕｔｎｅｙ， Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５，７５７−８１０ （２００５））。
リンパ球およびマスト細胞において、抗原またはＦｃ受容体のそれぞれの活性化により、Ｃａ２＋は細胞内ストアから放出され、これは、後に、細胞膜でのＣＲＡＣチャネルを通るＣａ２＋流入を導く。細胞内Ｃａ２＋がその後増加することにより、転写因子ＮＦＡＴを調節するホスファターゼであるカルシニューリンが活性化される。静止細胞において、ＮＦＡＴはリン酸化されて細胞質内に存在しているが、カルシニューリンによって脱リン酸化されると、ＮＦＡＴは細胞核へ移行し、刺激条件および細胞型に依存して異なる遺伝的プログラムを活性化する。感染に対する反応時および移植拒絶反応の間、ＮＦＡＴは、「エフェクター」Ｔ細胞の細胞核内で転写因子ＡＰ−１（Ｆｏｓ−Ｊｕｎ）と組になり、これにより、サイトカイン遺伝子、Ｔ細胞増殖を調節する遺伝子、および、活発な免疫反応を組織化するその他の遺伝子をトランス活性化する（Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９７；１５：７０７−４７）。これとは対照的に、自己抗原を認識するＴ細胞において、ＮＦＡＴは、ＡＰ−１の不在下で活性化され、自己免疫反応を抑制する「アネルギー」として知られる転写プログラムを活性化する（Ｍａｃｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｃｅｌｌ． ２００２ Ｊｕｎ １４；１０９（６）：７１９−３１）。自己反応性のエフェクターＴ細胞によって媒介される自己免疫を抑える調節性Ｔ細胞として知られているＴ細胞のサブクラスにおいて、ＮＦＡＴは、転写因子ＦＯＸＰ３と組となることで、サプレッサー機能に関与する遺伝子を活性化する（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ２００６ Ｊｕｌ ２８；１２６（２）：３７５−８７； Ｒｕｄｅｎｓｋｙ ＡＹ， Ｇａｖｉｎ Ｍ， Ｚｈｅｎｇ Ｙ． Ｃｅｌｌ． ２００６ Ｊｕｌ ２８；１２６（２）：２５３−２５６）
小胞体（ＥＲ）は、様々なプロセスを実行する。ＥＲは、Ｃａ２＋シンクおよびアゴニスト感受性Ｃａ２＋ストアの両方の役割を果たし、タンパク質の折り畳み／プロセシングはその内腔で行われる。後者の場合、多数のＣａ２＋依存性シャペロンタンパク質は、新しく合成されるタンパク質が正しく折り畳まれ、その適切な目的地へ送られることを保証する。ＥＲは、小胞輸送、ストレスシグナルの放出、コレステロール代謝の調節、および、アポトーシスにも関与している。これらのプロセスの多くは、腔内Ｃａ２＋を必要とし、タンパク質の誤った折り畳み、ＥＲのストレス応答、および、アポトーシスはすべて、ＥＲのＣａ２＋が長時間にわたって枯渇することによって誘発され得る。有限量のＣａ２＋を含んでいるため、ＥＲのＣａ２＋含有量は、刺激中のＣａ２＋の放出後に減少しなければならないことは明らかである。しかし、ＥＲの機能的統合性を保存するためには、Ｃａ２＋含有量は減少し過ぎないか、あるいは、少なくとも低いレベルで維持されることが大切である。したがって、ＥＲのＣａ２＋との交換は、全ての真核細胞にとって重要なプロセスである。ＥＲのＣａ２＋含有量の減少により細胞膜内のストア作動性Ｃａ２＋チャネルが活性化されるので、このＣａ２＋の流入経路の主な機能は、適切なタンパク質の合成と折り畳みに必要なＥＲのＣａ２＋レベルを維持することであると考えられている。しかし、ストア作動性Ｃａ２＋チャネルは、他の重要な役割を有している。
ストア作動性カルシウム流入についての理解は、ストアを空にするプロセスが、Ｃａ２＋放出により活性化されるＣａ２＋電流またはＩＣＲＡＣと呼ばれるマスト細胞中のＣａ２＋電流を活性化したことを実証した電気生理学的研究によって、与えられる。ＩＣＲＡＣは、非電位活性化型、内向き整流性であり、Ｃａ２＋に著しく選択的である。これは、主に造血性（ｈｅｍａｐｏｉｅｔｉｃ）由来のいくつかの細胞型において見られる。ＩＣＲＡＣは唯一のストア作動性電流でなく、ストア作動性流入は、異なる細胞型において異なる特性を有するＣａ２＋透過性チャネルのファミリーを包囲することが今では明らかになっている。ＩＣＲＡＣは、記載される最初のストア作動性Ｃａ２＋電流であったが、依然としてストア作動性流入を研究するための一般的なモデルである。
ストア作動性カルシウムチャネルは、ＥＲのＣａ２＋ストアを空にする任意の手順によって、活性化され得る。ストアがどのようにして空になるかは重要なことでなく、正味の効果は、ストア作動性Ｃａ２＋流入の活性化である。生理学的に、ストアを空にすることは、ＩＰ３またはその他のＣａ２＋放出シグナルのレベルの増加と、その後のストアからのＣａ２＋放出によって、誘発される。しかし、ストアを空にする方法は他にもいくつかある。これらの方法は、以下を含む。
（１）（受容体刺激の後、あるいは、ＩＰ３自体で、または、非代謝アナログＩｎｓ（２，４，５）Ｐ３等の関連する同類物などで、サイトゾルを透析した後に）サイトゾル内のＩＰ３を増加させる工程；
（２）ＥＲ膜を透過処理するために、Ｃａ２＋イオノフォア（例えば、イオノマイシン）を適用する工程；
（３）ストアから漏出して、したがって、ストアの再充填を妨げるＣａ２＋をキレート化する高濃度のＣａ２＋キレート剤（例えば、ＥＧＴＡまたはＢＡＰＴＡ）によって、細胞質を透析する工程；
（４）タプシガルジン、シクロピアゾン酸、および、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンのような、筋小胞体／小胞体のＣａ２＋−ＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）インヒビターに曝露する工程；
（５）チメロサールのような薬剤を用いて、ＩＰ３受容体をＩｎｓＰ３の静止レベルにまで感作する工程；および、
（６）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）のような膜透過性金属Ｃａ２＋キレート剤を、ストア内に直接充填する工程
質量作用を介して、ＴＰＥＮは、ストア枯渇依存性シグナルが生成されるように、ストアＣａ２＋の総量を変えることなく、遊離型の腔内Ｃａ２＋濃度を低下させる。
ストアを空にするこれらの方法は、潜在的な問題がないわけではない。ストア作動性Ｃａ２＋流入の重要な特徴は、チャネルを活性化するのはストア内部のＣａ２＋含有量の減少であって、その後の細胞質Ｃａ２＋濃度の上昇ではない。しかし、イオノマイシンおよびＳＥＲＣＡポンプ遮断薬は、一般的に、ストア枯渇の結果として細胞質Ｃａ２＋濃度の上昇を引き起こし、Ｃａ２＋のこのような上昇は、Ｃａ２＋に対して透過性を有するＣａ２＋活性化カチオンチャネルを開きかねない。このような問題を避けるための一つの方法は、ＥＧＴＡまたはＢＡＰＴＡ等の高濃度のＣａ２＋キレート剤を用いて、細胞質Ｃａ２＋が強力に緩衝された条件下で、薬剤を使用することである。
＜ストア作動性カルシウム流入＞
カルシウムの放出に由来する小胞体などの細胞内カルシウムストアのカルシウム濃度の減少は、細胞外培地から細胞へのカルシウム流入のシグナルを提供する。細胞質カルシウム濃度の持続的な「プラトー」上昇をもたらすこのカルシウム流入は、一般的に、電位依存細胞膜チャネルには依存せず、かつ、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化に関与しない。このカルシウム流入のメカニズムは、容量性カルシウム流入（ＣＣＥ）、カルシウム放出によって活性化されたストア作動性または枯渇作動性のカルシウム流入を指す。ストア作動性カルシウム流入は、特徴的な性質を有するイオン電流として記録され得る。
この電流は、ＩＳＯＣ（ストア作動性電流）またはＩＣＲＡＣ（カルシウム放出により活性化された電流）と呼ばれる。
ストア作動性またはカルシウム放出により活性化される電流の電気生理学的分析は、特徴的な生物物理学的性質を明らかにする（例えば、Ｐａｒｅｋｈ ａｎｄ Ｐｅｎｎｅｒ（１９９７）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７７：９０１−９３０を参照）。例えば、電流は、細胞内カルシウムストア枯渇によって（例えば、タプシガルジン、ＣＰＡ、イオノマイシン、および、ＢＡＰＴＡ等の非生理学的活性化因子、ならびに、ＩＰ３等の生理学的活性化因子によって）活性化され得るものであり、かつ、生理溶液または生理条件下で、一価イオンよりもカルシウム等の二価カチオンに対して特異的であり、細胞質カルシウム濃度の変化による影響を受け、および、低い細胞外濃度の二価カチオンの存在下で、変化した選択性および伝導率を示し得る。電流は、（濃度に依存する）２−ＡＰＢによって遮断または増強されてもよく、ＳＫＦ９６３６５およびＧｄ３＋によって遮断されてもよく、一般的に厳密には電位依存性でないカルシウム電流として記載され得る。
マスト細胞およびジャーカット白血病Ｔ細胞におけるパッチクランプ研究は、非常に低いコンダクタンスと対になるＣａ２＋への高い選択性を含む特徴的な生物物理学的特性を有するイオンチャネルとして、ＣＲＡＣ流入メカニズムを確立した。さらに、ＣＲＡＣチャネルは、ストア作動性であるための厳密な基準を満たすことが示された。この基準とは、ＰＬＣによって生成された細胞質Ｃａ２＋またはその他のメッセンジャーよりもむしろＥＲ内のＣａ２＋の減少のみによる活性化である（Ｐｒａｋｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ （ｅｄ． Ｒｏｂｅｒｔ Ｍａｕｅ） １２１−１４０ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， ２００４））。
＜細胞内カルシウムストアによるストア作動性カルシウム流入の調節＞
ストア作動性カルシウム流入は、細胞内カルシウムストア内のカルシウムのレベルによって調節される。細胞内カルシウムストアは、ストアからのカルシウムの放出を活性化する、あるいは、ストアへのカルシウムの取り込みを阻害する薬剤（生理学的または薬理学的でもよい）に対する感受性によって特徴付けられ得る。細胞内カルシウムストアの特徴について異なる細胞が研究され、ストアは、限定されないが、ＩＰ３、および、ＩＰ３受容体に作用する化合物（タプシガルギン、イオノマイシンおよび／またはサイクリックＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）を含む、種々の薬剤に対する感受性を有するものとして特徴付けられている（例えば、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ、（１９９３） Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１５−３２５；ＣｈｕｒｃｈｉｌｌとＬｏｕｉｓ（１９９９） Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２７６ ：Ｃ４２６−Ｃ４３４ ； Ｄａｒｇｉｅ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ． １ ：２７９−２９０；Ｇｅｒａｓｉｍｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｃｅｌｌ ８４ ：４７３−４８０； Ｇｒｏｍｏｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９５） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ３６０ ：３０３−３０６；Ｇｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｎａｔｕｒｅ ３９８ ：７０−７３を参照）。
小胞体および筋小胞体（ＳＲ：横紋筋における小胞体の特殊なもの）の貯蔵オルガネラ内部でのカルシウムの蓄積は、一般的にカルシウムポンプと呼ばれる筋小胞体−小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡｓ）を介して達成される。シグナリングの間（すなわち、小胞体チャネルが活性化されて、小胞体から細胞質内へとカルシウムが放出される際）、小胞体カルシウムは、細胞外培地から細胞に流入した細胞質カルシウムを、ＳＥＲＣＡポンプによって補充される（Ｙｕ ａｎｄ Ｈｉｎｋｌｅ、（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２３６４８−２３６５３； Ｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９８） ＥＭＢＯ Ｊ．１７：１９８６−１９９５）。
ＩＰ３およびリアノジン受容体に関連付けられるカルシウム放出チャネルは、小胞体および筋小胞体から細胞質へのカルシウムの制御放出を与え、結果として、細胞質カルシウム濃度の一時的な上昇をもたらす。ＩＰ３受容体介在性のカルシウム放出は、細胞膜Ｇタンパク質共役型受容体またはチロシンキナーゼとのアゴニストの結合によって活性化されるホスホリパーゼＣの作用を介した細胞膜ホスホイノシチドの分解によって形成されるＩＰ３によって誘発される。リアノジン受容体仲介性のカルシウム放出は、細胞質カルシウムの増加によって誘発され、カルシウム誘発性のカルシウム放出（ＣＩＣＲ）と呼ばれる。（リアノジンおよびカフェインに対する親和性を有する）リアノジン受容体の活性は、サイクリックＡＤＰリボースによっても調節されてもよい。
したがって、ストア内および細胞質内のカルシウムレベルは変動する。例えば、ＨｅＬａ細胞が、ＰＬＣに結合するヒスタミン受容体のアゴニストであるヒスタミンによって処理される場合、ＥＲ遊離型カルシウム濃度は、約６０乃至４００μＭの範囲から約１乃至５０μＭの範囲にまで低下され得る（Ｍｉｙａｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８８：８８２−８８７）。ストア作動性カルシウム流入は、細胞内ストアの遊離型カルシウム濃度が低下すると活性化される。したがって、ストアカルシウムの枯渇、および、同時に起こる細胞膜カルシウム濃度の上昇は、細胞へのストア作動性カルシウム流入を調節することができる。
＜細胞質カルシウム緩衝作用＞
細胞におけるシグナル伝達プロセスのアゴニスト活性化は、例えば、ＩＰ３受容体チャネルの開口を介した小胞体のカルシウム透過性、および、ストア作動性カルシウム流入を介した細胞膜の、カルシウム透過性の著しい増加に影響を与え得る。カルシウム透過性におけるこれらの増加は、細胞質カルシウム濃度の上昇に関連付けられ、細胞質カルシウム濃度は、２つの成分、すなわち、ＩＰ３受容体の活性化中に小胞体から放出されるカルシウムの「スパイク」と、細胞外培地から細胞質へカルシウムが流入した結果生じる持続的なカルシウムレベルの上昇であるプラトー相とに分離可能である。刺激をされると、約１００ｎＭの静止している細胞内の遊離型カルシウム濃度は、全体で１μＭ以上に上昇し、細胞の微小領域でさらに高い値にまで上昇し得る。細胞は、これらのカルシウムシグナルを、ミトコンドリア、小胞体、および、ゴルジ等のオルガネラによる生理的緩衝作用を含む内在性カルシウム緩衝剤で調節する。ミトコンドリアによる内膜内の単輸送体を介したカルシウムの取り込みは、大量の負のミトコンドリア膜電位によってなされ、蓄積したカルシウムは、ナトリウム依存性および非依存性の交換体を介して、かつ、状況によっては、透過性遷移孔（ＰＴＰ：ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ）、を介してゆっくりと放出される。したがって、ミトコンドリアは、細胞活性化の期間中にカルシウムを取り込むことによってカルシウム緩衝剤としての機能を果たすと共に、その後、カルシウムをゆっくりと放出することができる。カルシウムの小胞体への取り込みは、筋小胞体および小胞体のカルシウムＡＰＴアーゼ（ＳＥＲＣＡ）によって調節される。カルシウムのゴルジへの取り込みは、Ｐ型カルシウム輸送ＡＴＰアーゼ（ＰＭＲ１／ＡＴＰ２Ｃ１）によって媒介される。さらに、ＩＰ３受容体の活性化後に放出される相当量のカルシウムは、細胞膜カルシウムＡＰＴアーゼの作用を介して細胞から押し出されることが証明されている。例えば、ナトリウム／カルシウム交換体は、ヒトＴ細胞内のカルシウムクリアランスにも寄与しているが、細胞膜カルシウムＡＰＴアーゼは、ヒトＴ細胞とジャーカット細胞内のカルシウムクリアランスに対して支配的なメカニズムを与える。カルシウム貯蔵オルガネラ内部において、カルシウムイオンは、例えば、カルセケストリン、カルレティキュリン、および、カルネキシンなどの特殊なカルシウム緩衝化タンパク質に結合可能である。さらに、カルシウムスパイクを調節するとともにカルシウムイオンの再分配を補助する、サイトゾル中に存在するカルシウム緩衝化タンパク質がある。したがって、細胞質カルシウムレベルを低下させることが可能な任意のこれらおよび他のメカニズムに関与するタンパク質およびその他の分子は、細胞質カルシウム緩衝化に関与する、関わる、および／または、該細胞質カルシウム緩衝作用を提供するタンパク質である。したがって、細胞質カルシウム緩衝化は、ＳＯＣチャネルを介した持続性のカルシウム流入の間、または、突発性のＣａ２＋放出の間、細胞質Ｃａ２＋レベルを調節するのに役立つ。細胞質Ｃａ２＋レベルのまたはストア再充填の大幅な増加は、ＳＯＣＥを非活性化する。
＜下流のカルシウム流入媒介性の事象＞
カルシウムストアでの細胞内変化に加え、ストア作動性カルシウム流入は、ストア作動性の変化の結果生じた、あるいは、ストア作動性の変化に加えて、多数の事象に影響を及ぼす。例えば、Ｃａ２＋流入は、結果として、セリンホスファターゼカルシニューリンを含む、多数のカルモジュリン依存性酵素の活性化をもたらす。細胞内カルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、結果として、マスト細胞脱顆粒などの急性の分泌プロセスを引き起こす。活性化されたマスト細胞は、ヒスタミン、へパリン、ＴＮＦα、および、β−ヘキソサミニダーゼなどの酵素を含む予め形成された顆粒を放出する。ＢおよびＴ細胞の増殖などといったいくつかの細胞的事象は、細胞内カルシウムの持続的な増加を必要とする、持続的なカルシニューリンシグナル伝達を必要とする。多くの転写因子は、ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核内因子）、ＭＥＦ２、および、ＮＦκＢを含む、カルシニューリンによって調節される。ＮＦＡＴ転写因子は、免疫細胞を含む多くの細胞型において重要な役割を果たす。免疫細胞において、ＮＦＡＴは、サイトカイン、ケモカイン、および、細胞膜受容体を含む、多数の分子の転写を媒介する。ＮＦＡＴの転写要素は、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−８、ＩＬ−１３、および、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、および、γ−インターフェロン（γ−ＩＦＮ）といったサイトカインのプロモータ内部で発見されている。
ＮＦＡＴタンパク質の活性は、そのリン酸化レベルによって調節され、次にカルシニューリンおよびＮＦＡＴキナーゼの両方によって調節される。細胞内カルシウムレベルの上昇によるカルシニューリンの活性化は、結果として、ＮＦＡＴの脱リン酸化および核への流入をもたらす。ＮＦＡＴの再リン酸化は、ＮＦＡＴの核局在化配列をマスクし、核への流入を防止する。局在化と活性に関するカルシニューリン媒介性の脱リン酸化に強く依存しているため、ＮＦＡＴは、細胞内の遊離型カルシウムレベルの感受性指標である。
＜疾患、障害、または、疾病＞
臨床研究は、ＣＲＡＣチャネルが、抗原に対するＴ細胞応答の基礎をなす遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることを示している。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化と適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずＣＲＡＣチャネルを介して生じる。カルシウム増加は、免疫反応に必要とされるＮＦＡＴ活性化およびサイトカイン発現を引き起こす。ストア作動性カルシウム流入を阻害することは、Ｔ細胞活性を防止するのに有効な方法である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物のような本明細書に記載の化合物によるＣＲＡＣチャネル活性の阻害は、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）の患者で顕著なストア作動性カルシウム流入の除去によって実証されるように、免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｉｖｅ）療法を施すための手段を提供する。Ｔ細胞活性の主たる欠損を有するＴ細胞免疫不全またはＳＣＩＤの患者のＴ細胞、繊維芽細胞、および、時としてＢ細胞は、ストア作動性カルシウム流入において著しい異常を示す（Ｆｅｓｋｅ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：３１６−３２４；Ｐａｒａｔｉｓｅｔｉ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６９：３２３２７−３２３３５； および Ｌｅ Ｄｅｉｓｔ ｅｔ ａｌ．（１９９５） Ｂｌｏｏｄ ８５：１０５３−１０６２）。ＳＣＩＤ患者は適応免疫反応が欠けているが、主な臓器にはいかなる機能障害または毒性も示していない。ＳＣＩＤ患者の表現型は、ＣＲＡＣチャネルの阻害が免疫抑制に対する効果的な戦略であることを示唆している。
＜炎症を含む疾患／障害、および、免疫系に関連する疾患／障害＞
本明細書で提供される化合物、組成物および方法を用いて処置または予防が可能な疾患または障害は、炎症を含む疾患および障害および／または免疫系に関連する疾患および障害を含む。これらの疾患は、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症などの神経炎症疾患、および、免疫系の障害を含むが、これらに限定されない。
炎症性メディエータによる好中球（ＰＭＮ）の活性化は、細胞質カルシウム濃度を上昇させることによって部分的に達成される。ストア作動性カルシウム流入は、とりわけ、ＰＭＮ活性化において重要な役割を果たすものと考えられる。外傷はＰＭＮストア作動性カルシウム流入を増加させることがわかっており（Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｔｒａｕｍａ Ｉｎｊｕｒｙ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ ４８（４）：５９２−５９８）、ストア作動性カルシウム流入の増強に起因する細胞質カルシウム濃度の長期的な上昇は、ケモタキシンに対する刺激応答結合を変化させるとともに、外傷後のＰＭＮ機能障害の一因となる。それ故、ストア作動性カルシウムチャネルを介したＰＭＮ細胞質カルシウム濃度の調節は、ＰＭＮ媒介性炎症の調節と、外傷、ショック、または、敗血症後の予備的な心血管機能に有用である（Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６９（１）：６３−６８）。
カルシウムは、リンパ球活性化において重要な役割を果たす。例えば、抗原刺激によるリンパ球の活性化は、結果として、細胞内遊離型カルシウム濃度の急速な上昇と、活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）、ＮＦ−κＢ、ＪＮＫ１、ＭＥＦ２、および、ＣＲＥＢの核内因子を含む転写因子の活性化をもたらす。ＮＦＡＴは、ＩＬ−２（および、他のサイトカイン）遺伝子の重要な転写調節因子である（例えば、Ｌｅｗｉｓ（２００１）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ１９：４９７−５２１を参照）。細胞内カルシウムレベルの持続的な上昇は、ＮＦＡＴを転写的に活性な状態で保つために必要とされ、ストア作動性カルシウム流入に依存している。リンパ球におけるストア作動性カルシウム流入の減少または遮断は、カルシウム依存したリンパ球活性化を遮断する。したがって、細胞内カルシウムの調節、および、とりわけ、リンパ球におけるストア作動性カルシウム流入（例えば、ストア作動性カルシウム流入の減少または除去）は、免疫および免疫に関連する障害（例えば、慢性免疫疾患／障害、急性免疫疾患／障害、自己免疫および免疫不全疾患／障害、炎症、臓器移植片拒絶反応、および、移植片対宿主病ならびに異常な（例えば、活動亢進の）免疫反応を含む疾患／障害を含む）の治療方法であり得る。例えば、自己免疫疾患／障害の処置は、リンパ球へのストア作動性カルシウム流入の減少、遮断、または、除去を含む。
免疫障害の例は乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種または異種の移植（器官、骨髄、幹細胞、および、他の細胞および組織）移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性的な再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、および、アトピー性皮膚炎を含んでいる。
＜癌およびその他の増殖性疾患＞
本明細書で提供される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物、その組成物、および、方法は、限定されないが、リンパ細網由来の悪性腫瘍、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、および、直腸癌を含む、悪性腫瘍の処置に関連して使用されてもよい。ストア作動性カルシウム流入は、癌細胞内の細胞増殖において重要な役割を果たしてもよい（Ｗｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ９２（６）：８７７−８８２）。
ＳＯＣＥの阻害は、腫瘍細胞増殖の予防に十分である。直接的なＩＣＲＡＣ遮断薬であるピラゾール誘導体ＢＴＰ−２は、ジャーカット細胞内のＳＯＣＥおよび増殖を阻害し（Ｚｉｔｔｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９，１２４２７−１２４３７，２００４）、結腸癌細胞のＳＯＣＥ増殖および増殖を阻害する。持続的なＳＯＣＥには、ミトコンドリアのＣａ２＋取り込みが必要であること（Ｎｕｎｅｚ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７１．１，５７−７３，２００６）、および、ミトコンドリアのＣａ２＋取り込みの防止がＳＯＣＥ阻害につながること（Ｈｏｔｈ ｅｔ ａｌ． Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．，９７，１０６０７−１０６１２，２０００； Ｈｏｔｈ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３７，６３３−６４８，１９９７； Ｇｌｉｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ． ＥＭＢＯ Ｊ．，２１，６７４４−６７５４，２００２）が提案されている。ジャーカット細胞の刺激は、持続的なＳＯＣＥと、ＮＦＡＴを脱リン酸化するＣａ２＋依存性ホスファターゼカルシニューリンの活性化とを誘発して、インターロイキン２の発現および増殖を促進する。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、ＳＯＣＥを阻害するとともに、癌または他の増殖性の疾患または疾病の処置に使用されてもよい。
＜肝臓の疾患および障害＞
本明細書で提供される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物、その組成物、および、方法を用いて処置または予防が可能な疾患または障害は、肝臓の疾患または障害を含む。これらの疾患および障害は、例えば、移植、肝炎、および、肝硬変に起因する肝損傷を含むが、これらに限定されない。
ストア作動性カルシウム流入は、慢性的な肝疾患に関連しており（Ｔａｏ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４（３４）：２３７６１−２３７６９）、加えて、低温保存−暖温再酸素負荷（ｗａｒｍ ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）後の移植損傷に関連している（Ｅｌｉｍａｄｉ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２８１（３ Ｐａｒｔ１）：Ｇ８０９−Ｇ８１５）。
＜腎臓の疾患および疾病＞
本明細書で提供される方法を用いて処置または予防可能な疾患または障害は、腎臓の疾患および障害を含む。メサンギウム細胞過形成は、しばしば、このような疾患および障害の主要な特徴である。このような疾患および障害は、ＩｇＡＮ、膜性増殖性糸球体腎炎、または、ループス腎炎を含む、傷害の免疫学的メカニズムまたは他のメカニズムによって引き起こされることもある。メサンギウム細胞複製の制御における不均衡も、進行性腎不全の病変形成において主要な役割を果たすことが明らかとなっている。
通常の成人の腎臓におけるメサンギウム細胞の代謝回転は非常に低く、再生率は１％未満である。糸球体／腎疾患の顕著な特徴は、メサンギウム細胞の増殖率の上昇または細胞消失の減少に起因する、メサンギウム過形成である。メサンギウム細胞増殖が例えば、分裂刺激によって細胞消失を伴わずに誘発される場合、メサンギウム増殖性糸球体腎炎が結果として生じる。データによると、メサンギウム細胞成長の制御因子、特に成長因子は、ストア作動性カルシウムチャネルを調節することによって作用することもあることが示されている（Ｍａ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ Ａｍ．Ｓｏｃ．ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１２：（１）４７−５３）。ストア作動性カルシウム流入の修飾因子は、メサンギウム細胞増殖を阻害することにより、糸球体疾患の処置に役立つこともある。
＜ストア作動性カルシウムチャネル＞
臨床研究によると、ＳＯＣチャネルの一種であるＣＲＡＣチャネルは、抗原に対するＴ細胞応答の基礎をなす遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることが示されている（Ｐａｒｔｉｓｅｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，３２３２７−３２３３５，１９９４；Ｆｅｓｋｅ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５，１２３５−１２４１，２００５）。抗原によるＴ細胞活性化の基礎をなす遺伝子発現を駆り立てるために必要とされる持続的Ｃａ２＋シグナルをＣＲＡＣチャネルが生成するＴリンパ球のように、ＳＯＣＥは、細胞質Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の上昇の直接的な要因となり得る。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化と適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずＣＲＡＣチャネルを介して生じる。カルシウムレベルの上昇は、免疫反応に必要とされるＮＦＡＴ活性およびサイトカインの発現を誘発する。
ＣＲＡＣチャネルは、特徴的な生物物理学的な指紋、定量化可能なストア依存性、および、Ｔ細胞に不可欠な機能を有する。研究によると、ＣＲＡＣチャネルは、相互作用してＣＲＡＣチャネルを形成する二つの構成タンパク質から形成されることが分かっている。ＣＲＡＣチャネルは、二つの機能性成分、ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１で構築されている。ＳＴＩＭ１（間質相互作用分子１）は、哺乳動物のＥＲのＣａ２＋センサーとして同定された（Ｌｉｏｕ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．１５，１２３５−１２４１（２００５）；Ｒｏｏｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６９，４３５−４４５（２００５）；ＷＯ２００４１０７８９９５；ＵＳ２００７／００３１８１４）。Ｏｒａｉ１／ＣＲＡＣＭ１は、哺乳動物のＣＲＡＣチャネルの成分として同定された（Ｆｅｓｋｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４４１，１７９−１８５ ２００６； Ｖｉｇ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１２，１２２０−１２２３ ２００６； Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０３，９３５７−９３６２ ２００６）。
ＳＴＩＭ１は、ＥＲのＣａ２＋ストア内部のＣａ２＋センサーであって、ストア枯渇に反応して細胞膜に近接するＥＲの点に移動する。Ｏｒａｉ１は、細胞膜内にＣＲＡＣチャネルのサブユニットを形成する孔である。二つの膜のタンパク質ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１は、各々、ＣＲＡＣチャネルの活性化に不可欠であることが示されている。
ヒト胎児腎臓２９３細胞（ＨＥＫ２９３細胞）でのＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１の両方の発現は、機能性ＣＲＡＣチャネルを再構築する。Ｏｒａｉ１のみの発現は、ＨＥＫ２９３細胞内のストア作動性Ｃａ２＋流入と、ラット好塩基球性白血病細胞内のＣａ２＋放出により活性化されるＣａ２＋電流（ＩＣＲＡＣ）とを著しく減少させる。しかし、ストア感知ＳＴＩＭ１タンパク質と共に発現するため、Ｏｒａｉ１はＳＯＣＥの大幅な増加をもたらし、Ｃａ２＋流入率を１０３倍にまで高める。このＣａ２＋流入が完全にストア依存性であるのは、同じ同時発現が、測定可能なストア依存性Ｃａ２＋流入を引き起こさないためである。該流入は、ストア作動性チャネル遮断薬である２−アミノエトキシジフェニルボラートによって完全に遮断される。ＳＴＩＭタンパク質は、媒介性のＣａ２＋ストア感知性であり、なんの内因性チャネル特性とも結びつかない小胞体の細胞膜である。Ｏｒａｉ１は、Ｃａ２＋流入の原因である細胞膜チャネル成分に寄与する。Ｏｒａｉ１の過剰発現によるＣＲＡＣチャネル機能の抑制は、ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１間の必要とされる化学量論を反映する（Ｓｏｂｏｌｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２８１，ｎｏ．３０，２０６６１−２０６６５，２００６）。
＜間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質＞
ストア作動性チャネルのマーカーとしてタプシガルジン活性化Ｃａ２＋流入を用いるショウジョウバエＳ２細胞におけるＲＮＡｉスクリーンにおいて、１つの遺伝子がＣａ２＋流入を著しく減少させ、その遺伝子は、タンパク質の間質相互作用分子（Ｓｔｉｍ）をコード化した（Ｒｏｏｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６９，４３５４４５，２００５）。哺乳類の細胞にはＳｔｉｍの二つのホモログであるＳＴＩＭ１およびＳＴＩＭ２が存在し、その両方とも普遍的に分布することが明らかとなっている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２００１ Ａｕｇ １； ３）：３５７（Ｐｔ ３）：６７３−８５）。ＳＴＩＭ１は、ストア作動性Ｃａ２＋流入に関するＥＲのＣａ２＋センサーである。ＳＴＩＭ１は、複数の予測されるタンパク質相互作用またはシグナル伝達ドメインを有する７７ｋＤａのＩ型膜タンパク質であり、ＥＲ内では支配的に配されているが、限定的ではあるものの細胞膜内にも存在する。
ＲＮＡｉによるＳＴＩＭ１のノックダウンは、ジャーカットＴ細胞内のＩＣＲＡＣと、ＨＥＫ２９３上皮細胞およびＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞内のストア作動性Ｃａ２＋流入を著しく減少させた。しかし、密接に関連するＳＴＩＭ２のノックダウンは、なんの効果も有していなかった。これらの結果は、ストア作動性チャネルの活性化のメカニズムにおけるＳＴＩＭ（ショウジョウバエ）とＳＴＩＭ１（哺乳動物）の重要な役割を示している。ＳＴＩＭ１は、ストア作動性チャネルそのものであるとは考えにくい。ＳＴＩＭ１はチャネル様配列を有しておらず、タンパク質の過剰発現は、Ｃａ２＋流入をわずかに向上させるだけである。ＳＴＩＭ１は、小胞体のような原形質膜および細胞内膜の両方に置かれる（Ｍａｎｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．２０００ Ａｕｇ ３１；１４８１（１）：１４７−５５．２０００）。タンパク質配列は、該タンパク質配列が一度膜の内外にまたがり（ｓｐａｎ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ）、そのＮＨ２の終端がＥＲの内腔または細胞外空間に向けられることを示唆している。ＮＨ２の終端はＥＦハンドドメインを含み、ＥＲ内のＣａ２＋センサーとして機能する。タンパク質は、同様に、細胞質内にタンパク質間相互作用ドメイン、特に、コイルドコイルドメイン（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌｅｄ ｄｏｍａｉｎｓ）を、かつ、ＥＲ（または細胞外空間）内に無菌性モチーフ（ＳＡＭ）を含有しており、両方ともに予測される膜貫通ドメインの近傍にある。ＳＴＩＭ１はオリゴマー形成され得、これによりＥＲおよび細胞膜内のタンパク質は、その二つを架橋するよう相互作用することが可能となる（Ｒｏｏｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６９，４３５−４４５（２００５））。
全内部反射蛍光（ＴＩＲＦ）および共焦点顕微鏡法によって、ＳＴＩＭ１は、Ｃａ２＋ストアが満たされている際にはＥＲ全体に分布されるが、ストアが枯渇した際には細胞膜近傍で散在する斑点へと再分布されることが明らかとなっている。接合小胞体領域へのＳＴＩＭ１の再分配は緩慢ではあるが（Ｌｉｏｕ、Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５，１２３５−１２４１ （２００５）；Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４３７， ９０２−９０５ （２００５））、それはＣＲＡＣチャネルの開口に数秒だけ先行し（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １７４，８０３−８１３（２００６））、したがって、ＣＲＡＣチャネルの活性化における本質的な工程となるのに十分なほど迅速なものである。
ストアの枯渇は、それがＣＲＡＣチャネルを介したストア作動性カルシウム流入を制御することもある場合、細胞膜へのＳＴＩＭ１の挿入を引き起こすことが示唆されている（Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４３７，９０２−９０５ （２００５）； Ｓｐａｓｓｏｖａ，Ｍ．Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０３，４０４０−４０４５ （２００６））。
ＳＯＣＥに関するＣａ２＋センサーとしてのＳＴＩＭ１の決定的な証拠は、Ｃａ２＋に対するその親和性を減少させるとともに、したがって、ストア枯渇状態を模倣すると予想される、ＥＦの手の構造モチーフの予測されるＣａ２＋結合残基の変異によって、ストアが満たされている時でも、ＳＴＩＭ１は斑点へと自発的に再分布するとともに、ＳＯＣを介した構成的Ｃａ２＋流入を誘発する、ということである（Ｓｐａｓｓｏｖａ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０３，４０４０−４０４５（２００６）； Ｌｉｏｕ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ．１５，１２３５−１２４１ （２００５））。
＜Ｏｒａｉタンパク質＞
Ｏｒａｉ１（ＣＲＡＣＭ１としても知られる）は、広範囲に発現し、４つの膜貫通ドメインを備える３３ｋＤａの細胞膜タンパク質であり、そして、他のイオンチャネルとの著しい配列相同性を欠いている（Ｖｉｇ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１２， １２２０−１２２３ （２００６） ； Ｚｈａｎｇ， Ｓ． Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０３， ９３５７−９３６２ （２００６））。
Ｔ細胞受容体結合またはストア枯渇によりＣａ２＋流入を活性化することできない、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）症候群のヒト患者のＴ細胞の研究は、Ｏｒａｉ１における単一点突然変異に起因することが示された（Ｆｅｓｋｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４４１， １７９−１８５ （２００６））。
他の哺乳動物のＯｒａｉ同族体、例えば、Ｏｒａｉ２およびＯｒａｉ３が存在するが、しかしながら、それらの機能は明らかには定義されていない。Ｏｒａｉ２およびＯｒａｉ３は、ＨＥＫ細胞内でＳＴＩＭ１が過剰発現した場合にＳＯＣチャネル活性を示し得る（Ｍｅｒｃｅｒ，Ｊ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１，２４９７９−２４９９０ （２００６））。
Ｏｒａｉ１がＣＲＡＣチャネル孔の一因となるという証拠は、Ｏｒａｉ１変異原性試験によって得られた。Ｃａ２＋イオンについてのＣＲＡＣチャネルの選択性は、（電位開口型Ｃａ２＋チャネルについて記載されたメカニズムに類似して）一価カチオンの透過性を遮断するためにＣａ２＋結合能力を弱めるＧｌｕ１０６またはＧｌｕ１９０のいずれかの変異によって示された。（Ｙｅｒｏｍｉｎ， Ａ．Ｖ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４４３， ２２６−２２９２００６ ； Ｖｉｇ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ． １６，２０７３−２０７９ ２００６ ； Ｐｒａｋｒｉｙａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４４３，２３０−２３３ （２００６））。
Ｉ−ＩＩループ（Ａｓｐ１１０およびＡｓｐ１１２）内の１対のアスパラギン酸の電荷を中和することは、Ｇｄ３＋による阻害と、細胞外のＣａ２＋よる外向き電流の阻害とを減少させ、これらの負の電荷を有する部位が孔の口の近傍での多価カチオンの蓄積を促進することもあることを示している。
Ｏｒａｉ１の過剰発現を介して観察された電流はＩＣＲＡＣによく似ており、Ｏｒａｉ１が多量体を形成可能である（Ｙｅｒｏｍｉｎ，Ａ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４４３，２２６−２２９ ２００６； Ｖｉｇ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１６， ２０７３−２０７９ ２００６； Ｐｒａｋｒｉｙａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４４３，２３０−２３３（２００６））という事実は、天然のＣＲＡＣチャネルがＯｒａｉ１のみの多量体であるか、あるいは、密接に関連するサブユニットＯｒａｉ２および／またはＯｒａｉ３との組み合わせである、という可能性を強める。
＜機能性ストア作動性カルシウムチャネル＞
ＳＯＣチャネルの特徴付けは、ＳＯＣチャネルの一種であるＣＲＡＣチャネルにより大部分が得られる。ＣＲＡＣチャネル活性は、ＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１の作用を介して細胞膜内のＣＲＡＣチャネルの開口につながれるＥＲ内腔からＣａ２＋が失われることによって誘発される。Ｃａ２＋の枯渇は、ＳＴＩＭ１によって検知され、細胞膜に隣接する接合ＥＲにＣａ２＋を蓄積させる。開いたＣＲＡＣチャネルの位置をマップするためのＴＩＲＦ−に基づくＣａ２＋撮像研究において、［Ｃａ２＋］ｉの上昇はＳＴＩＭ１の点を共局在化させることがわかり、このことは、ＣＲＡＣチャネルがこれらの部位に非常に接近した際にのみ開かれるということを直接的に示している（Ｌｕｉｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１７４，８１５−８２５（２００６））。
ＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１の両方を同時発現する細胞において、ストア枯渇は、Ｏｒａｉ１自体を分散型の分布から移動させることで、ＳＴＩＭ１と正反対の細胞膜内に蓄積させ、これにより、ＳＴＩＭ１がチャネルを活性化させることを可能にする（Ｌｕｉｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１７４， ８１５−８２５（２００６）； Ｘｕ，Ｐ．ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． ３５０，９６９−９７６ （２００６））。したがって、ＣＲＡＣチャネルは、細胞膜内のＥＲおよびＯｒａｉ１におけるＳＴＩＭ１の併置されたクラスター（ａｐｐｏｓｅｄ ｃｌｕｓｔｅｒｓ）によって形成される。Ｏｒａｉｌ／ＳＴＩＭ１クラスターが（約１０−２５ｎｍ）である、ＥＲおよび細胞膜と間の接合ギャップ（ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇａｐ）は、ＳＴＩＭ １とＯｒａｉｌの間のタンパク質間相互作用を可能にするほど十分に小さくてもよい。このことは、過剰発現したＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１が免疫共沈降され得るという事実によって支持される（Ｙｅｒｏｍｉｎ，Ａ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４４３，２２６−２２９ ２００６； Ｖｉｇ，Ｍ．ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１６，２０７３−２０７９ （２００６））。
したがって、ＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１は、直接相互作用するか、または、多タンパク質複合体のメンバーとして相互作用する。この裏付けは、ＳＴＩＭ１自体によるその細胞質部分の発現が、ある研究において、ＣＲＡＣチャネルを活性化するのに十分であったことによって観察され（Ｈｕａｎｇ，Ｇ．Ｎ． ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．８，１００３−１０１０（２００６））、ＥＲＭ／コイルド・コイルおよびその他のＣ末端ドメインを除去する効果は、ＳＴＩＭ１のクラスター化およびＳＯＣチャネル活性化における役割を示唆している（Ｂａｂａ， Ｙ．ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０３，１６７０４−１６７０９ （２００６））。ＳＴＩＭ１の腔側において、単離されたＥＦ−ＳＡＭ領域は、インビトロでのＣａ２＋の除去の際に、二量体および高次多量体を形成し、ＳＴＩＭ１のオリゴマー形成がストア作動性カルシウム活性化における初期の工程であることを示している（Ｓｔａｔｈｏｐｕｌｏｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２８１，３５８５５−３５８６２ （２００６））。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、ＳＯＣＥおよび／またはＩＣＲＡＣの阻害または減少のように、細胞内カルシウムを調節する。他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物による調節は、限定されないが、タンパク質との結合、タンパク質との相互作用、あるいは、細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質および／またはＯｒａｉタンパク質）の相互作用、活性、レベル、もしくは、物理的、構造的、または、その他の特性の調節などの様々な作用に由来する。
例えば、細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質と試験薬との結合または相互作用を評価する方法は、ＮＭＲ、質量分析、蛍光分光法、シンチレーション近接アッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイなどを含む。細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質の相互作用、活性、レベル、または、任意の物理的、構造的または他の特性の調節を評価する方法の例は、限定されないが、タンパク質の相互作用への効果を評価するためのＦＲＥＴアッセイと、タンパク質相互作用とタンパク質の物理的かつ構造的な特性への効果を評価するためのＮＭＲ、Ｘ線結晶解析、および、円偏光二色性と、タンパク質の特定の活性を評価するのに適した活性アッセイとを含む。
＜細胞内カルシウムに対する効果の監視または評価＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているスクリーニング／同定のいずれかにおける、細胞内カルシウムに対する式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物の効果の監視または評価、細胞（細胞質および細胞内のオルガネラまたはコンパートメントを含む）カルシウムの直接的または間接的な評価または測定、および／または、細胞、オルガネラ、カルシウムストア、または、その一部への、内部での、からのイオンの移動の直接的または間接的な評価または測定が行われる。様々な方法が、カルシウムレベルと、イオン移動または流入とを評価するために、本明細書に記載されている。使用する特定の方法と用いられる条件は、細胞内カルシウムの特定の態様をモニターあるいは評価するのかに依存する。例えば、本明細書に記載される幾つかの実施形態において、試薬と条件は既知のものであり、とりわけ、ストア作動性カルシウム流入、静止した細胞質カルシウムレベル、カルシウム緩衝化およびカルシウムレベル、および、細胞内オルガネラならびにカルシウムストアによる取り込みまたはこれらからの放出を評価するために使用される。他の実施形態では、細胞内カルシウムに対する式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物の効果は、例えば、細胞、細胞内オルガネラまたはカルシウム貯蔵コンパートメント、（例えば、分離した膜パッチまたは脂質二重層を含む）膜、あるいは、無細胞のアッセイシステム（例えば、アウトサイドアウトの膜小胞）を用いて、モニタリングまたは評価される。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、検査薬の存在下でモニターまたは評価され、対照（例えば、検査薬の不在下での細胞内カルシウム）と比較される。
＜細胞内カルシウムを調節する方法＞
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、限定されないが、例えば、細胞質および／または小胞体などの細胞内カルシウム貯蔵オルガネラでのカルシウム濃度またはレベルの変化、細胞または細胞内カルシウムストアまたはオルガネラへの、からの、内での、カルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムの位置の変化、および、細胞への、からの、内での、カルシウム流入の動力学または他の特性の変化を含む、細胞内カルシウムの任意の変化または調節である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウム調節は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝化、細胞内カルシウムストアまたはオルガネラへの、からの、内での、カルシウムレベルまたは該カルシウムカルシウムの移動、および／または、基底のあるいは静止した細胞質カルシウムレベルの、減少または阻害といった変化または調節を含む。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介性のイオン（例えば、カルシウム）移動、セカンドメッセンジャー作動性イオン（例えば、カルシウム）移動、細胞へのカルシウム流入または細胞からのカルシウム流出、および／または、例えば、エンドソームとリゾソームを含む、細胞内コンパートメントへのイオン（例えば、カルシウム）の取り込み、または、細胞内コンパートメントからのイオンの放出を含む。
１つの態様では、本明細書に記載の化合物は、免疫細胞（例えば、リンパ球、白血球、Ｔ細胞、Ｂ細胞）、繊維芽細胞（または、繊維芽細胞に由来する細胞）、あるいは、表皮、経皮または皮膚細胞（例えば、角化細胞）における、ＣＲＡＣチャネル活性（例えば、ＩＣＲＡＣの阻害、ＳＯＣＥの阻害）の阻害といった、ＳＯＣチャネル活性の調節（例えば、減少または阻害）などの（ただし、これらに限定されない）細胞内カルシウムの調節を行う。いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節に関与する１またはそれ以上のタンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質および／またはＯｒａｉタンパク質）を調節する工程は、例えば、タンパク質の、レベル、発現、機能活性、および／または、分子間相互作用を減少させることを含む。例えば、細胞が、カルシウムレベルの増加、または、例えば、ストア作動性カルシウム流入などの細胞内カルシウム調節の態様の制御の欠如を示す場合、他の実施形態では、調節は、タンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質および／またはＯｒａｉタンパク質）のレベル、発現、活性、機能、または分子間相互作用を減少させることを含む。
＜化合物＞
本明細書に記載の化合物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節が有益な効果を有する疾患または疾病の処置に使用されてもよい。１つの実施形態では、本明細書で記載の化合物は、ストア作動性カルシウム流入を阻害する。１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、ＳＯＣＥ単位の組み立てを妨げる。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的相互作用を変更する。１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、Ｏｒａｉ１とのＳＴＩＭ１の機能的相互作用を変更する。他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、ＳＯＣチャネル孔遮断薬である。他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物は、ＣＲＡＣチャネル孔遮断薬である。
１つの態様では、本明細書に記載の化合物は、活性化されたＳＯＣチャネルに直接関連付けられる電気生理学的電流（ＩＳＯＣ）を阻害する。別の態様では、本明細書に記載の化合物は、活性化されたＣＲＡＣチャネルに直接関連付けられる電気生理学的な電流（ＩＣＲＡＣ）を阻害する。
細胞内カルシウムの調節の恩恵を受ける疾患または障害は、限定されないが、免疫系関連の疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を含む疾患または障害（例えば、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症疾患、多発性硬化症、および、免疫系の障害）、癌またはその他の増殖性疾患、腎疾患および肝疾患を含む。１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、移植片拒絶反応、同種または異種の移植拒絶反応（臓器、骨髄、幹細胞、その他の細胞および組織）、移植片対宿主疾患を予防するために、免疫抑制剤として用いられてもよい。移植片拒絶反応は、組織または臓器移植に由来し得る。移植片対宿主疾患は、骨髄または幹細胞の移植に由来し得る。
本明細書に記載の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体中の少なくとも一部のタンパク質の活性を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、あるいは、該タンパク質と結合または相互作用する。１つの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、カルシウム放出により活性化されるカルシウムチャネル複合体中の少なくとも一部のタンパク質の活性を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、あるいは、該タンパク質と結合または相互作用する。１つの態様では、本明細書に記載の化合物は、機能性のストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低下させる。１つの態様では、本明細書に記載の化合物は、活性化ストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低下させる。１つの態様では、ストア作動性カルシウムチャネル複合体は、カルシウム放出により活性化されたカルシウムチャネル複合体である。
疾患または障害を処置するための本明細書に記載の化合物は、疾患または障害を有する被検体に投与されると、疾患または障害の兆候または所見を効果的に減少させ、改善し、または、除去する。本明細書に記載の化合物は、疾患または障害にかかりやすい、その兆候が明らかになっていない患者にも投与可能であり、兆候の進行を防ぐか、または、遅らせる。薬剤は、このような効果を、単体で、または、その他の薬剤と組み合わせて、有することができ、あるいは、他の薬剤の治療効果を増強させるように機能してもよい。
本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節の恩恵を受ける患者を処置するために使用されてもよい。
１つの態様では、本明細書に記載されている化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性の選択的インヒビターである。
１つの態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
式中、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｌ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１はＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３によって随意に置換され、あるいは、二環系を形成し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３によって随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択され、
各々のＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
各々のＲ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
ｎは、０〜２から選択される整数である。
任意のおよびすべての実施形態に関して、置換基は、挙げられる代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択される。
幾つかの実施形態では、ヘテロアリールまたは二環系は、以下から選択され、
式中Ｒ９とＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または、ＣＦ３である。
他の実施形態では、ヘテロアリールまたは二環系は、随意に置換されたベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、随意に置換された、５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、随意に置換されたイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、随意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、随意に置換されたイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、および、随意に置換されたイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルから選択される。
１つの実施形態では、Ｒ１は以下から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１０はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。１つの実施形態では、Ｒ１０は、ＣＦ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１０はＣ２Ｈ５である。またさらなる実施形態では、Ｒ１０はＣＨ３である。
幾つかの実施形態において、Ｒ２はアリールである。他の実施形態では、Ｒ２はフェニルである。特定の実施形態では、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、および、随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも１つのＲ３により置換される。幾つかの実施形態では、フェニルは、少なくとも２つの置換基または少なくとも３つの置換基によって置換される。特定の実施形態では、Ｒ３はフッ素である。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物では、Ｌ１がＯであるＳ。別の実施形態では、Ｌ１はＯである。別の実施形態では、Ｌ１はＮＲ１１である。１つの実施形態では、Ｒ１１はＨである。別の実施形態では、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。またさらなる実施形態では、Ｒ１１はメチルである。また別の実施形態では、Ｒ１１はエチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ１１は、イソ−プロピルである。さらに別の実施形態では、Ｌ２は−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−である。またさらなる実施形態において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
１つの実施形態において、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、
式中、
Ｌ１は、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３により随意に置換され、あるいは、二環系を形成し、
Ｒ２は、少なくとも１つのＲ３により随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択され、
各々のＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
各々のＲ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、以下の構造を有する化合物があり：
式中、Ｌ１は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１およびＲ２は各々、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ５から選択される少なくとも１つのＲ３と随意に置換される、独立したフェニルであり、ここで、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
またさらなる態様において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｌ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、あるいは、二環式を形成し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３およびＲ７は、各々、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。
別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、あるいは、二環式を形成し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択され、
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ５であり、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ７はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ７はＦである。さらなる実施形態において、Ｒ７はＯＭｅである。
またさらなる実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、あるいは、二環式を形成し、
Ｒ２は、少なくとも１つのＲ３と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。
さらなる実施形態において、以下から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
別の態様において、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ５であり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｙ１は、ＣＨまたはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは、０−２から選択される整数であり、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、またはＣＦ３から独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−である。またさらなる実施形態において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ’１が以下から選択される、式（ＩＩ）の化合物があり；
式中、ＹはＣＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、またはＣＦ３である。１つの実施形態において、Ｒ９は、Ｈである。１つの実施形態において、ＸはＯである。別の実施形態において、ＸはＳである。さらなる実施形態において、Ｘは、Ｒ５がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、ＮＲ５である。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。１つの実施形態において、Ｒ１０は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルである。さらなる実施形態において、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ１０はＦである。１つの実施形態において、Ｒ１０はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ１０は、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒ１０は、ＣＦ３である。
別の実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＲ３と随意に置換されたアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、アリールはフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される少なくとも１つのＲ３と置換される。別の実施形態において、フェニルは、−ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ６アルキルと置換される。別の実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。１つの実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチルである。別の実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、エチルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。また別の実施形態において、Ｒ２は、少なくとも２つの置換基と置換されたフェニルである。さらなる実施形態において、少なくとも３つの置換基と置換される。
また別の実施形態において、Ｒ２が、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、ヘテロアリールはフランである。また別の実施形態において、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはチオフェンである。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つのＲ３と置換される。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも１つのＦと置換される。別の実施形態において、少なくとも１つのＣｌと置換される。さらなる実施形態において、少なくとも１つのＢｒと置換される。またさらなる実施形態において、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキルと置換される。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも１つのメチルと置換される。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも２つのＲ３基と置換される。別の実施形態において、少なくとも３つのＲ３基と置換される。
別の態様において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ５であり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、少なくとも１つのＲ３と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、またはＣＦ３から独立して選択される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ”１は、少なくとも１つのＲ３と随意に置換された５員ヘテロアリールであり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択され、
ｎは、１−３から選択される整数であり、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から選択される。
また本明細書には、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグが記載され：
式中、
Ｒ”１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択され、
ｎは、１−３から選択される整数であり、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から選択される。
本明細書にはまた、Ｒ”１が、
である、式（ＩＩＩ）の化合物が記載され、
式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ６は−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ６はＯＨである。また別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ６はメチルである。別の実施形態において、Ｒ６はエチルである。
別の実施形態において、Ｒ６がＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物がある。特定の実施形態において、Ｒ６はＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ６はシクロプロピルである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ２Ｈ５である。特定の実施形態において、Ｒ７はイソプロピルである。
１つの実施形態において、Ｌ２が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。１つの実施形態において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ２はアリールである。別の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される少なくとも１つのハロゲンと置換される。別の実施形態において、フェニルはＣｌと置換される。また別の実施形態において、フェニルはＦと置換される。さらなる実施形態において、フェニルはＢｒと置換される。またさらなる実施形態において、フェニルは、ＯＨ、−ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２と置換される。また別の実施形態において、フェニルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−Ｃ６アルキルと置換される。また別の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。１つの実施形態において、ヘテロアリールが、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジンである。さらなる実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択された少なくとも１つのＲ３と置換される。本明細書には、式（ＩＩＩ）のピリジン環に付けられたチオフェン部分が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択された少なくとも１つのＲ３により置換される、式（ＩＩＩ）の化合物が記載される。１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。１つの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−Ｃ６アルキルと置換される。別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。また別の実施形態において、Ｒ３はエチルである。さらなる実施形態において、Ｒ３はイソプロピルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物のピリジン環に付けられたチオフェン部分は、少なくとも２つのＲ３と置換される。別の実施形態において、ｎが１である式（ＩＩＩ）の化合物がある。さらなる実施形態において、ｎは２である。またさらなる実施形態において、ｎは３である。
別の態様において、以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ”１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択され、
ｎは、０−３から選択される整数であり、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
Ｒ６は、ＣＮまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ’１が、
である、式（ＩＶ）の化合物があり、
式中、Ｒ６は、独立して、随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである。１つの実施形態において、各Ｒ６は、独立して、随意に置換されたアリールである。別の実施形態において、アリールはフェニル基である。別の実施形態において、フェニル基は、少なくとも１つのハロゲンと置換される。別の実施形態において、少なくとも１つのハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される。別の実施形態において、ハロゲンはＦである。別の実施形態において、ハロゲンはＣｌである。さらなる実施形態において、ハロゲンはＢｒである。１つの実施形態において、Ｒ６がＣＮである、式（ＩＶ）の化合物がある。また別の実施形態において、Ｒ６が随意に置換されたヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物がある。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択される。別の実施形態において、ヘテロアリールはフランである。また別の実施形態において、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはチオフェンである。さらなる実施形態において、ヘテロアリールはオキサジアゾールである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ２Ｈ５である。特定の実施形態において、Ｒ７はイソプロピルである。
１つの実施形態において、Ｌ２が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、式（ＩＶ）の化合物がある。１つの実施形態において、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ２はアリールである。別の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択された少なくとも１つのハロゲンと置換される。別の実施形態において、フェニルはＣｌと置換される。また別の実施形態において、フェニルはＦと置換される。さらなる実施形態において、フェニルはＢｒと置換される。またさらなる実施形態において、フェニルは、ＯＨ、−ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＮ（Ｒ５）２と置換される。また別の実施形態において、フェニルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−Ｃ６アルキルと置換される。また別の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。１つの実施形態において、ヘテロアリールが、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択される、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジンである。さらなる実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択された少なくとも１つのＲ３と置換される。本明細書にはまた、式（ＩＶ）のピリジン環に付けられたチオフェン部分が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択される少なくとも１つのＲ３と置換される、式（ＩＶ）の化合物が記載される。１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。１つの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される、Ｃ１−Ｃ６アルキルと置換される。別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。また別の実施形態において、Ｒ３はエチルである。さらなる実施形態において、Ｒ３はイソプロピルである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物のピリジン環へ付けられたチオフェン部分は、少なくとも２つのＲ３と置換される。別の実施形態において、ｎが１である、式（ＩＶ）の化合物がある。他の実施形態において、ｎは２である。他の実施形態において、ｎは３である。
１つの実施形態において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
別の態様において、以下の構造を有する式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣまたはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは０、−３から選択される整数であり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−である。またさらなる実施形態において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ’１が、
から選択される、式（Ｖ）の化合物があり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、またはＣＦ３である。１つの実施形態において、Ｒ９はＨである。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。１つの実施形態において、Ｒ１０は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルである。さらなる実施形態において、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ１０はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ１０はＢｒである。別の実施形態において、Ｒ１０はＣＦ３である。
別の実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＲ３と随意に置換されるアリールである、式（Ｖ）の化合物がる。別の実施形態において、アリールはフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される少なくとも１つのＲ３と置換される。別の実施形態において、フェニルは、−ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ６アルキルと置換される。別の実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。１つの実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチルである。別の実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、エチルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、少なくとも２つの置換基と置換されたフェニルである。さらなる実施形態において、少なくとも３つの置換基と置換される。
また別の実施形態において、Ｒ２が、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、ヘテロアリールはフランである。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはチオフェンである。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つのＲ３と置換される。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも１つのＦと置換される。別の実施形態において、少なくとも１つのＣｌと置換される。さらなる実施形態において、少なくとも１つのＢｒと置換される。またさらなる実施形態において、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される、少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキルはと置換される。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも１つのメチルと置換される。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも２つのＲ３基と置換される。別の実施形態において、少なくとも３つの置換基と置換される。
別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｙは、ＣまたはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは、０−２から選択される整数であり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
別の態様において、以下の構造を有する式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは、０−２から選択される整数であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から独立して選択され、または、同じ炭素原子に付けられた２つのＲ９は、オキセタン環を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−である。またさらなる実施形態において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
１つの実施形態において、Ｒ’１が、
から選択される、式（ＶＩ）の化合物があり、Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、またはＣＦ３である。１つの実施形態において、Ｒ９は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｆである。さらなる実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。１つの実施形態において、Ｒ１０はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルである。さらなる実施形態において、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ１０はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ１０はＢｒである。別の実施形態において、Ｒ１０はＣＦ３である。
１つの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物があり、式中、各Ｒ９はＤである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物があり、式中、各Ｒ９はハロゲンである。さらなる実施形態において、式（ＶＩ）の化合物があり、式中、各Ｒ９はＦである。またさらなる実施形態において、各Ｒ９はＢｒである。またさらなる実施形態において、各Ｒ９はＣｌである。
別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物があり、式中、Ｒ２は、少なくとも１つのＲ３と随意に置換されるアリールである。別の実施形態において、アリールはフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される少なくとも１つのＲ３と置換される。別の実施形態において、フェニルは、−ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ６アルキルと置換される。別の実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。１つの実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチルである。別の実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、エチルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、少なくとも２つの置換基と置換されたフェニルである。さらなる実施形態において、少なくとも３つの置換基と置換される。
また別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物があり、式中、Ｒ２は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択される、ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはフランである。１つの実施形態では、ヘテロアリールは、ベンゾチアジアゾールである。また別の実施形態において、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはチオフェンである。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つのＲ３と置換される。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも１つのＦと置換される。別の実施形態において、少なくとも１つのＣｌと置換される。さらなる実施形態において、少なくとも１つのＢｒと置換される。またさらなる実施形態において、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される、少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキルと置換される。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも１つのメチルと置換される。別の実施形態において、ヘテロアリールは、随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールから選択される、少なくとも１つのＲ３と置換される。１つの実施形態において、Ｒ３はフェニルである。別つ実施形態において、フェニルは、少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルと置換される。別の実施形態において、フェニルはメチルと置換される。また別の実施形態において、Ｒ３は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ３はチオフェンである。また別の実施形態において、Ｒ３はフランである。またさらなる実施形態において、Ｒ３はチアゾールである。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも２つのＲ３基と置換される。別の実施形態において、少なくとも３つのＲ３基と置換される。
別の態様において、以下の構造を有する式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは０−２から選択される整数であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から独立して選択され、または同じ炭素原子に付けられる２つのＲ９は、オキセタン環を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：式中、Ｒ’１は、
であり、Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは０−２から選択される整数であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３と随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。１つの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔブチルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのＲ３と随意に置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのＲ３と随意に置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される。別の実施形態において、Ｒ２はシクロペンチルである。さらなる実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルである。また別の実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのハロゲンにと置換されるシクロペンチルである。別の実施形態において、Ｒ２は、少なくとも２つのハロゲンと置換されるシクロペンチルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｆと置換されるシクロペンチルである。また別の実施形態において、シクロペンチルは、２つのＦと置換される。別の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキルと置換される、シクロペンチルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨから選択される少なくとも１つのＲ３と置換される、シクロペンチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのハロゲンと置換されるシクロヘキシルである。別の実施形態において、Ｒ２は、少なくとも２つのハロゲンと置換されるシクロヘキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｆと置換されるシクロヘキシルである。また別の実施形態において、シクロヘキシルは、２つのＦと置換される。別の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキルと置換される、シクロヘキシルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨから選択される少なくとも１つのＲ３と置換される、シクロヘキシルである。
別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物があり、式中、Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、少なくとも１つのＲ３と随意に置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ここで、ｎは０−５である。別の実施形態において、Ｒ２は、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ここで、ｎは０−５である。別の実施形態において、Ｒ２は、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ここで、ｎは０−５である。別の実施形態において、Ｒ２は、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３である。
また別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物があり、式中、Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、少なくとも１つのＲ３と随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、およびピラニルから選択される。別の実施形態において、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、およびピラニルは、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される、少なくとも１つのＲ３と置換される。
別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：があり、式中、Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは、０−２から選択される整数であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される少なくとも１つのＲ３と随意に置換された、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択されるＣ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである：
１つの実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる２つのＲ９は、オキセタン環を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ２は、少なくとも１つのＲ３と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる２つのＲ９は、オキセタン環を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。別の実施形態におおて、Ｒ２がアリールである以下の構造を有する化合物は、２つのＲ３と置換される：
別の実施形態において、アリール基はフェニル基である。別の実施形態において、Ｒ１０はハロゲンである。また別の実施形態において、各Ｒ９はハロゲンである。
さらなる実施形態において、以下から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
また本明細書には、１つの態様において、以下の構造を有する式（ＶＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグが記載され：
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ３、Ｏ、ＮＲ５、またはＳであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは、０−２から選択される整数であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物があり、式中、Ｒ’１は以下の構造である：
別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物があり、式中、Ｒ’１は以下の構造である：
また別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物があり、式中、Ｒ’１は以下の構造である：
さらなる実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物があり、式中、Ｒ’１は以下の構造である：
またさらなる実施形態において、以下の式（ＶＩＩＡ）の構造を有する式（ＶＩＩ）の化合物がある：
１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｒ３はＨである。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、ハロゲンはＢｒである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、ハロゲンはＣｌである。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ３である。また別の実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｒ３はＢｒである。さらなる実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、ＸはＮである。またさらなる実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）である。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｒ２はアリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、アリールはフェニルである。また別の実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、フェニルは、少なくとも１つのＲ３と置換される。さらなる実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、フェニルは、少なくとも２つのＲ３と置換される。
またさらなる実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｒ２はヘテロアリールである。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、およびインドリジニルから選択される。また別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジンである。さらなる実施形態において、ヘテロアリールはオキサゾールである。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と置換される。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、ヘテロアリールは、少なくとも２つのＲ３と置換される。また別の実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、各Ｒ３は、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＲ５から独立して選択される。さらなる実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される。
またさらなる実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、各Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、各Ｒ３は、独立したＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
また別の実施形態において、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＡ）の化合物があり、式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチルである。
１つの実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｙは、ＣＲ３、Ｏ、ＮＲ５、またはＳであり、
Ｒ２は、少なくとも１つのＲ３と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、
Ｒ’１は、
であり、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙは、ＣまたはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは、０−２から選択される整数であり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ２はアリールである。別の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、少なくとも１つのハロゲンと置換される。また別の実施形態において、Ｒ３は、ＯＣＦ３、ＣＦ３、およびＯＨから選択される。
１つの実施形態において、以下の化合物がある：
別の実施形態において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
さらなる実施形態において、以下の式（ＩＡ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物がある：
またさらなる実施形態において、以下の式（ＩＩＡ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物がある：
１つの実施形態において、式（ＩＩＩＡ）の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物がある：
別の実施形態において、式（ＩＶＡ）の構造を有する式（ＩＶ）の化合物がある：
また別の実施形態において、式（ＶＡ）の構造を有する式（Ｖ）の化合物がある：
さらなる実施形態において、式（ＶＩＡ）の構造を有する式（ＶＩ）の化合物がある：
特定の実施形態において、以下の式を有する式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり：
式中、Ｒ’１は、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサラン（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｌａｎｅ）またはそれらの誘導体であり、ここで、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサランまたはそれらの誘導体は、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される、少なくとも１つの基と随意に置換され、
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３と随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは、０−２から選択される整数である。
別の態様において、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または結合剤を含む、医薬組成物、および式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物がある。
別の態様において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法がり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを、もしくは薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤とともに同じものを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む。
特定の実施形態において、哺乳動物における疾患、障害または疾病は、炎症に関係する疾患／障害、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患または障害、腎臓の疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、移植臓器拒絶、同種移植または異種移植、移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎およびアトピー性皮膚炎、喘息、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、および自己免疫性の疾患または障害から選択される。
別の態様において、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルの活性を調節する方法があり、該方法は、ＳＯＣチャネルの複合体、またはその一部を、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤を同様に含む医薬組成物と接触させる工程を含む。
また本明細書には、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）の活性を調節する方法が提示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む。
１つの実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）の活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物は、タンパク質の間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）のファミリーから選択される、カルシウム放出を活性化した（ＣＲＡＣ）チャネルの複合体の少なくとも１つの成分の、活性を調節する、相互作用を調節する、またはレベルを調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。
別の実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）の活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物は、ＳＴＩＭ１またはＳＴＩＭ２の、活性を調節する、相互作用を調節する、またはレベルを調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。
また別の実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）の活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物によってカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）の活性を調節することで、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）を阻害する。
さらなる実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）の活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物によってカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）の活性を調節することで、活性化したＣＲＡＣチャネルに直接関係する電気生理学的電流（ＩＣＲＡＣ）を阻害する。
またさらなる実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）の活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０でＳＯＣＥを阻害する。
別の実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）の活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物は、１０μＭ以下の濃度で、活性化したＣＲＡＣチャネルに直接関係する電気生理学的電流（ＩＣＲＡＣ）を阻害する。
１つの態様において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。
１つの実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、ｖの化合物は、哺乳動物のＳＴＩＭ１タンパク質、または哺乳動物のＳＴＩＭ２タンパク質の、活性を調節する、相互作用を調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。
また別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、該疾患、障害または疾病は、関節リウマチである。
さらなる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、該疾患、障害または疾病は、乾癬である。
１つの実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、該疾患、障害または疾病は、炎症性の腸疾患である。
さらなる実施形態において、炎症性の腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
さらなる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、該疾患、障害または疾病は、移植臓器拒絶である。
さらなる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、該疾患、障害または疾病は、多発性硬化症である。
またさらなる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、第２の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。
別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、第２の治療薬は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、Ｃｏｘ−２−特異的インヒビター、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）、ミノサイクリン、抗ＴＮＦ−α剤、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、および抗コリン薬から選択される。
また別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、第２の治療薬は、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、マイコフェノレート、またはＦＴＹ７２０、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマリン酸塩、アウロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、および抗コリン薬から選択される。
また本明細書には、哺乳動物において活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）の核因子のストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）の活性を阻害する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む。
１つの実施形態において、哺乳動物において活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）の核因子のストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）の活性を阻害する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物は、哺乳動物のＳＴＩＭ１タンパク質、または哺乳動物のＳＴＩＭ２タンパク質の、相互作用を調節する、またはレベルを調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。
別の態様において、哺乳動物においてＮＦＡＴのストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することによって、サイトカイン発現を減少させる方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む。
別の実施形態において、哺乳動物においてＮＦＡＴのストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することによって、サイトカイン発現を減少させる方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物は、哺乳動物のＳＴＩＭ１タンパク質、または哺乳動物のＳＴＩＭ２タンパク質の、相互作用を調節する、またはレベルを調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。
また別の実施形態において、哺乳動物においてＮＦＡＴのストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することによって、サイトカイン発現を減少させる方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、サイトカインは、ＩＬ２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１ ＲＡ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、オンコスタチンＭ、エリスロポイエチン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターフェロン、γ−インターフェロン（γ−ＩＦＮ）、Ｂ７．１（ＣＤ８０）、Ｂ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６）、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢＬ、Ｔｒａｉｌ、および遊走抑制因子（ＭＩＦ）から選択される。
〈化合物のさらなる形態〉
本明細書に記載の化合物は、いくつかの場合において、ジアステレオマー、エナンチオマー、又は他の立体異性の形態として存在し得る。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって又はジアステレオマーの形成及び再結晶による分離、またはクロマトグラフィー、またはそれらの任意の組み合わせによって実行され得る。（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１」、本開示のための引用によって本明細書に組み込まれる）。立体異性体はまた、立体選択的な合成によって得られ得る。
幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載される式内に含まれる。
本明細書に記載の方法及び組成物は、非晶質形態と同様に結晶形態（多形体としても知られる）の使用を含む。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製され得る。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。制限のない、プロドラッグの例は、本明細書に記載の化合物であり、該化合物は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されることで、水溶性が移動に悪影響を与える細胞膜にわたる伝達を促進するが、その後、該化合物は、一旦水溶性が有益な細胞内にあると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと化学的に転換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程又はプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物が調節され、その結果、活性な化合物はインビボで投与される際に再生されるであろう。プロドラッグは、薬物の代謝的安定性又は輸送特性を変更するように、副作用又は毒性を遮蔽するように、薬物の香味を改善するように、または薬物の他の特徴又は特性を変更するように設計され得る。幾つかの実施形態において、インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって、一旦薬学的に活性な化合物が決定されると、化合物のプロドラッグが設計される。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ３８８−３９２； Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２）， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ｐａｇｅｓ ３５２−４０１， Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ４， ｐ． １９８５； Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５６：５３−１０２， ２００４； Ｍｉｌｌｅｒｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ．４６， ｎｏ． ２４， ５０９７−５１１６， ２００３； Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ， ”Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ４１， ３９５−４０７， ２００６を参照）
プロドラッグが、本明細書に述べられるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の構造を有する化合物を生成するためにインビボで代謝される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。幾つかの場合において、本明細書に記載の化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を増強する修飾因子として使用するための、可逆的な薬物誘導体として設計され得る。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、効果的な溶解度を増加させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ．Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６９：Ｇ２１０−２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １０６：４０５−４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．， ６：２８３−２８６（１９９２）；Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｉｎｔ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３７， ８７（１９８７）；Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４７， １０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６４：１８１−２１０（１９７５）；Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；及びＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照し、そのような開示のため全てが本明細書に組み込まれる）。
本明細書に記載される化合物の芳香環部分の部位は、様々な代謝反応を起こしやすく、それ故、ほんの一例として、ハロゲンのような、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減少、最小化又は除去し得る。
本明細書に記載される化合物は、（例えば、放射性同位体で）同位体的に、または限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光ラベル、比活性化ラベルまたは化学発光ラベルの使用を含む、他の手段によって標識化され得る。
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、これは、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式及び構造において列挙されるものと同一である。本明細書の化合物内に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌを含む。本明細書に記載される特定の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等の同位元素で置換することによって、より大きな代謝安定性の結果生じる、特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボの半減期または減少した必要用量等が得られる。
追加の又はさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それを必要とする有機体への投与によって代謝されることで、所望の治療効果を含む、所望の効果を生みだすためにその後使用される、代謝物質を生成する。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成され得る及び／又は使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、（１）化合物の遊離塩基を、薬学的に許容可能な、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と；例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸性、１，２−エタンジスルホン酸性、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの有機酸と反応させることによって形成される、酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、又はカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置換される時に形成される、塩を含む。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と調和し得る。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどの、アミノ酸で塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態又は結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、定比又は不定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物などの、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、非晶形、ミルにかけられた形態（ｍｉｌｌｅｄ ｆｏｒｍｓ）およびナノ微粒子の形態を含む、様々な形態である。さらに、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる、結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形、光学的性質、安定性及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保管温度などの様々な要因は、支配的な（ｔｏ ｄｏｍｉｎａｔｅ）単結晶形態を引き起こし得る。
薬学的に許容可能な塩、多形体、及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、及び顕微鏡検査を含む、様々な技術を使用して達成され得る。熱分析方法は、限定されないが、多形転移を含む熱化学分解又は熱物理過程を扱い、このような方法は、多形形態間の関係性を分析し、体重損失を測定して、ガラス転移温度を見出すために、又は賦形剤の適合性研究のために使用される。このような方法は、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および熱重量及び赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）を含む。Ｘ線回折法は、限定されないが、単結晶および粉末回折計およびシンクロトロン放射源を含む。使用される様々な分光技術は、限定されないが、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ、及びＮＭＲを含む（液体及び固体の状態）。様々な顕微鏡検査技術は、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）での走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、（ガスまたは水蒸気の雰囲気における）ＥＤＸでの走査型電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡検査法、及びＲａｍａｎ顕微鏡検査法を含む。
本明細書を通じて、基及びその置換基は、安定した部分及び化合物を提供するため選択され得る。
〈化合物の合成〉
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なり得る。
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成のために使用される出発物質及び試薬は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの商業的供給源から合成又は得られる。さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載の技術及び材料の他に、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）， Ｍａｒｃｈ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００， ２００１）， ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる）などに記載される、当該技術分野で認識される技術及び材料を使用して合成される。本明細書に開示されるような化合物の一般的な調製の方法は、反応に由来し、該反応は、本明細書に提供されるような式中に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬及び条件を使用することによって変更され得る。参考として、以下の合成方法が利用され得る。
〈求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成〉
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び／又は求核試薬を使用して変更され得ることで、新たな官能基又は置換基を形成する。「共有結合及びその前駆体の例（Ｅｘａｍｐｌｅｓ ｏｆ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｌｉｎｋａｇｅｓ ａｎｄ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ）」という表題の表１には、共有結合及び共有結合をもたらす前駆体の官能基の、選択された限定されない例が記載される。表１は、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬の組み合わせに対する指針として使用され得る。前駆体の官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。
〈保護基の使用〉
記載される反応において、反応において不必要な関与を避けるために、最終産物において所望される、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基を保護する必要があり得る。保護基は、いくつか又は全ての反応性部分を遮断するため、および保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与することを妨げるために使用される。各保護基は異なる手段によって除去可能であることが好ましい。総合的に異なる反応状態下で開裂される保護基は、差次的な除去の要求を満たす。
保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解等）、及び／又は酸化条件によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は酸解離性であり、水素化分解により除去可能であるＣｂｚ基、および塩基解離性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシ及びヒドロキシの反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸及びヒドロキシの反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸解離性基で、または安定した酸又は塩基の両方であるが加水分解で除去可能なカルバメートで遮断される、アミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチルおよびアセチルなどの塩基解離性基で遮断され得る。
カルボン酸及びヒドロキシの反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断され得るが、一方で、酸と水素結合できるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基解離性基で遮断され得る。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書で例示されるような単純エステルの化合物への変換によって保護され得、または、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断され得る一方で、共存するアミノ基は、フッ化物解離性（ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｌａｂｉｌｅ）のシリルカルバメートで遮断され得る。
アリル遮断基は、酸保護基及び塩基保護基の存在下において有用であり、これは前者が、安定的であり、金属又はπ酸の触媒によって後に除去され得るためである。例えば、アリルで遮断されたカルボン酸は、酸解離性のｔ−ブチルカルバメート又は塩基解離性の酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０−触媒反応によって脱保護され得る。保護基のまた別の形態は、化合物または中間物が付けられ得るレジンである。残基がレジンに付けられる限り、その官能基は、遮断され、反応できない。一旦レジンから解放されると、官能基は反応することができる。
典型的に、遮断基／保護基は、下記のものから選択され得る：
他の保護基、加えて保護基の生成及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９，およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４に記載され、これらはこのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
〈特定の専門用語〉
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、請求の範囲の主題が属すると一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に関して複数の定義がある事象において、このセクションの定義が優先される。本明細書に参照される全ての特許、特許出願、公報及び公開されたヌクレオチド及びアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋまたは他のデータベースで利用可能な配列）は、引用によって組み込まれる。ＵＲＬ又は他のこのような識別子又はアドレスに対して言及がなされる場合、このような識別子は変更し得、インターネット上の特定の情報が現れたり消えたりし得るが、同等の情報がインターネットを検索することにより発見され得ることが理解される。これらに対する引用によって、このような情報の利用可能性及び一般的な普及が確証される。
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的及び説明的なだけであり、請求される任意の主題を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記されない限り、複数形を含む。明細書及び添付の請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同様に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は限定されない。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織的な目的のみのためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。標準の化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ “ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．” Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む、参考資料において見出され得る。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法。
具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、および医薬品化学及び薬化学に関連して利用される命名法、およびそれらの検査法及び技術は、当該技術分野において認識されるものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の調整、製剤、及び送達、及び患者の処置に使用され得る。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応及び精製技術は、例えば、製造者の仕様書のキットを使用して、または当該技術分野において通常達成されるように、または本明細書に記載されるように実行され得る。前述の技術及び手順は、従来の方法で、および本明細書中で引用され考察される様々な一般的でより具体的な参考文献に記載されるように、一般に実行され得る。
本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構成物、及び試薬に限定されず、このようなものは変更し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、本明細書で記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定するように意図されないことも理解されたい。
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する（随意の置換基以外の）部分を構築する炭素原子の数を指す。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和のユニットを含む、あるいは含まない。アルキル部分は「飽和アルキル」基であって、これは任意の不飽和のユニットを含まないということを意味する（すなわち、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合）。アルキル基はまた、「不飽和アルキル」部分であって、これは不飽和のユニットを少なくとも１つ含むということを意味する。アルキル部分は、飽和又は不飽和であっても、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る。
「アルキル」基は、１乃至６の炭素原子を有し得る（本明細書に現れる場合はいつも、「１乃至６」などの数字の範囲は、所定の範囲内の各整数を指し、例えば、「１乃至６の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、および６つの炭素原子までを含むものから成り得ることを意味するが、本定義はまた、数字の範囲が指定されない用語「アルキル」の出現も含む）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または同様の名称として指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１乃至６の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、プロペン−３−イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルから成る群から選択される。アルキル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造に依存して、アルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキレン基）であり得る。
「アルコキシ」は「−Ｏ−アルキル」基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りである。
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が、芳香族基の一部でない二重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２で開始し、ここでＲは、同じ又は異なり得る、アルケニル基の残りの部分を指す。
アルケニル基の限定されない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。アルケニル部分は、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る（この場合、「シクロアルケニル」基としても知られるであろう）。アルケニル基は、２乃至６の炭素を有し得る。アルケニル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造に依存して、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルケニレン基）であり得る。
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルキニル基は、原子−Ｃ≡Ｃ−Ｒで開始し、ここでＲは、アルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の限定されない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含む。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝鎖、直鎖、または環式であり得る。アルキニル基は、２乃至６の炭素を有し得る。アルキニル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造に依存して、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキニレン基）であり得る。
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
用語「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りであり、ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが付けられる窒素と共に取られ、環式環系を随意に形成し得る。「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りである。
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む、非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、または９より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換され得る。用語「芳香族」は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）およびヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
本明細書に使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、または９より多い炭素原子によって形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、およびナフタレニルを含む。構造に依存して、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）であり得る。
「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを指す。幾つかの実施形態において、カルボキシ部分は「カルボン酸バイオアイソスター」に置換することができ、これはカルボン酸部分と同様の物理的及び／又は化学的な特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基と同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を備える化合物は、カルボン酸バイオアイソスターと交換されたカルボン酸部分を有し得、カルボン酸含有化合物と比較したときと同様の物理的及び／又は生物学的な特性を有し得る。例えば、１つの実施形態において、カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基と略同じ程度まで生理学的ｐＨにてイオン化する。カルボン酸のバイオイソスターの例は、限定されないが、以下を含む：
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々（即ち骨格原子）は、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは。芳香環と縮合し得る（この場合、シクロアルキルは非芳香環炭素原子を介して結合する）。シクロアルキル基は、３乃至１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、限定されないが、以下の部分を含む：
用語「ヘテロアリール」、あるいは「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である、芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合され得る又は縮合され得ない。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分を含む：
「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」の基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも１つの骨格環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合され得る。非芳香族複素環としても称される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下を含む：
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環形状を含む。他に留意のない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に２乃至１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数に言及するとき、ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する（ヘテロ原子を含む）原子（すなわちヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではない。
用語「ハロ」又は代わりに「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは、同じであり得るか、または異なり得る。ハロアルキルの限定されない例は、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。
用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、１以上のフッ素原子で置換される、アルキル基およびアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの限定されない例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。フルオロアルコキシの限定されない例は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）２などを含む。
用語「ヘテロアルキル」は、１以上の骨格鎖原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、珪素またはそれらの組み合わせから選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれ得る。例は、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、を含む。さらに、２つまでのヘテロ原子は、例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及びＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、連続し得る。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアリール」は１乃至６の炭素原子を有し得る。
用語「結合」又は「単結合」は、結合によって連結された原子が、より大きな下部構造の一部であると考えられる時の、２つの原子、または２つの部分の間の化学結合を指す。
用語「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」は、分子の具体的な区分又は官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学成分と認識される。
本明細書で使用されるように、数の指定がなく単独で出現する置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合される）ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および一置換および二置換のアミノ基（例えば−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）を含むアミノ、およびそれらの保護誘導体から個々におよび独立的に選択される１以上の追加の基で置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、ＬｓＲｓであり得、ここで、各Ｌｓは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から独立して選択され、および各Ｒｓは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６へテロアルキルの中から独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどのソースにおいて見られる。
本明細書に記載される方法および製剤は、（多形体としても知られる）結晶形態の使用、または式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩の他に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物も含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。
用語「キット」及び「製品」は、同義語として使用される。
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳類の分類の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿およびサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどのような家庭動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書に使用されるように、予防的及び／又は治療的のいずれかで、疾患又は疾病の症状を軽減、緩和、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善または予防すること、疾患又は疾病を阻害する、例えば疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を和らげること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を和らげること、または疾患又は疾病の症状を止めることを含む。
本明細書で使用されるように、用語「標的タンパク質」は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物などの、本明細書に記載される化合物によって結合される、またはそれと相互作用することができる、タンパク質またはタンパク質の部分を指す。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、Ｏｒａｉタンパク質である。
本明細書で使用されるように、「ＳＴＩＭタンパク質」は、限定されないが、ヒトおよびげっ歯類（例えば、マウス）のＳＴＩＭ−１などの、哺乳動物のＳＴＩＭ−１、キイロショウジョウバエのＤ−ＳＴＩＭ、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ Ｃ−ＳＴＩＭ、アノフェレス−ガンビェのＳＴＩＭ、およびヒトおよびげっ歯類（例えば，マウス）のＳＴＩＭ−２などの、哺乳動物のＳＴＩＭ−２を含む。（ＵＳ２００７／００３１８１４の段落番号［０２１１］から［０２７０］の他に、ＵＳ２００７／００３１８１４の表３を参照し、これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載されるように、このようなタンパク質は、ストア作動性カルシウム流入またはその調節、細胞質カルシウムの緩衝化、及び／又はカルシウムの、細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）への、その内部の、またはその外へのカルシウムレベルの調節またはその移動に関連、関与する、及び／又はそれらをもたらすと確認されている。
本明細書で使用されるように、「Ｏｒａｉタンパク質」は、Ｏｒａｉ１（ＷＯ０７／０８１８０４に記載されるような配列番号１）、Ｏｒａｉ２（ＷＯ０７／０８１８０４に記載されるような配列番号２）、またはＯｒａｉ３（ＷＯ０７／０８１８０４に記載されるような配列番号３）を含む。Ｏｒａｉ１核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋの受入番号ＮＭ＿０３２７９０に対応し、Ｏｒａｉ２核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋの受入番号ＢＣ０６９２７０に対応し、およびＯｒａｉ３核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋの受入番号ＮＭ＿１５２２８８に対応する。本明細書で使用されるように、Ｏｒａｉは、Ｏｒａｉ遺伝子、例えば、Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、Ｏｒａｉ３のいずれか１つを指す（ＷＯ０７／０８１８０４の表１を参照）。本明細書に記載されるように、このようなタンパク質は、ストア作動性カルシウム流入またはその調節、細胞質カルシウムの緩衝化、及び／又はカルシウムの、細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）への、その内部の、またはその外へのカルシウムレベルの調節またはその移動に関連、関与する、及び／又はそれらをもたらすと確認されている。
タンパク質（例えば、ＳＴＩＭ、Ｏｒａｉ）に言及するときの用語「フラグメント」または「誘導体」は、未変性タンパク質（複数可）と本質的に同じ生物学的機能または活性を少なくとも１つのアッセイ中に保持するタンパク質またはポリペプチドを意味する。例えば、カルシウム流入アッセイによって測定されるように、言及されるタンパク質のフラグメント又は誘導体は、少なくとも約５０％の未変性タンパク質の活性、少なくとも約７５％、少なくとも約９５％の未変性タンパク質の活性を維持する。
本明細書に使用されるように、特定の化合物または医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害又は疾病の症状の改善は、化合物または組成物の投与に起因又は関連し得る、永続的又は一時的、持続的又は一過的に関わらない、任意の重症度の軽減、発症の遅延、進行の遅れ、または持続期間の短縮を指す。
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、直接的または非直接的のいずれかで標的タンパク質と相互に作用し、これによって、ほんの一例として、標的の活性を阻害する、または標的の活性を制限する又は減少することを含む、標的タンパク質の活性を変化させることを意味する。
本明細書に使用されるように、用語「モジュレーター」は、標的の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターのない活性の規模と比較して、標的の特定の活性の規模を増大又は減少させ得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、インヒビターであり、これは１以上の標的の活性の規模を減少させる。特定の実施形態において、インヒビターは、１以上の標的の活性を完全に予防する。
本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムに関連する「調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」は、限定されないが、細胞質及び／又は細胞内カルシウムの貯蔵オルガネラ（例えば、小胞体）内のカルシウム濃度の変化、および細胞への、細胞からの、および細胞内部でのカルシウム流入の動態（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）の変化を含む、細胞内カルシウムにおける任意の変化または調整を指す。態様において、調節は、減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を指す。
本明細書に使用されるように、用語「標的活性」は、モジュレーターによって調節することができる生物活性を指す。特定の例示的な標的活性は、限定されないが、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症に関連するプロセス、および疾患または疾病に関連する１以上の症状の改善を含む。
ＳＯＣチャネル活性またはＣＲＡＣチャネル活性の用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）」、「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」、または「インヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」は、本明細書で使用されるように、ストア作動性カルシウムチャネルの活性またはカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル活性の阻害を指す。
製剤、組成物または成分に関連する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対する持続的な悪影響がないことを意味する。
「薬学的に許容可能な」は、本明細書に使用されるように、化合物の生物学的活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、担体又は希釈剤などの物質に言及され、即ち、該物質は、所望されない生物学的効果を引き起こさずに、または該物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ」は、１以上の活性成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、１つの活性成分、例えば式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者へ投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、１つの活性成分、例えば式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物、および助剤が、特定の介在する時間制限なしで、同時に、一斉にまたは連続してかのいずれかで、別個の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与によって、患者の体内で２つの化合物の効果的なレベルがもたらされる。後者は、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの、他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する技術の多くは、次のものを含むが、これらに限定されない技術に存在する。即ち、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、および、局所への投与。
用語「効果的な量」または「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を、減少及び／又は軽減し、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。例えば、治療上の使用のための「効果的な量」は、疾患の症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要な本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「効果的な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか、または延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加させるか、または延長する能力を指す。「増強する効果的な量（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が同じまたは異なる投与の経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学化合物または薬剤を指す。
用語「希釈剤」は、送達前に対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定させるためにも使用され得る。緩衝液中で溶解される塩（これはまた、ｐＨの制御または維持を提供し得る）は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、特定の物質が有機体によって変化されることによる（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）プロセスの全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ （１９９６）から得られ得る。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの分析、またはインビトロでの肝細胞による化合物のインキュベーション、および結果として生じる化合物の分析のいずれかによって確認され得る。
「バイオアベイラビリティ」は、本明細書に開示される化合物（例えば式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物）の重量のパーセンテージを指し、該化合物は、研究されている動物またはヒトの体循環に送達される。静脈内に投与されるときの薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は、１００％バイオアベイラブル（Ｆ％）であると通常定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、医薬組成物が静脈内注射と比較して経口で摂取されるときに、本明細書で開示される化合物が体循環へ吸収される程度を指す。
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物の濃度を指す。本明細書に記載される化合物の血漿濃度は、代謝及び／又は他の治療薬との起こり得る相互作用に関する多様性に起因して、被験体間で有意に変化し得ることを理解されたい。本明細書で開示される１つの実施形態によると、本明細書で開示される化合物の血漿濃度は、被験体間で変化し得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）などの値、または血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ（０−∞））下の合計領域は、被験体間で変化し得る。この多様性のために、化合物の「治療上効果的な量」を確立するのに必要な量は被験体間で変化し得る。
本明細書で使用さるように、「カルシウム恒常性」は、細胞内の、カルシウムシグナル伝達を含む、細胞内カルシウムのレベル及び移動における全体的なバランスの維持を指す。
本明細書で使用されるように、「細胞内カルシウム」は、具体的な細胞位置を特定せずに細胞内に位置付けられるカルシウムを指す。対照的に、カルシウムに関連する「細胞基質の（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ）」又は「細胞質の（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）」は、細胞質内に位置付けられるカルシウムを指す。
本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムの効果は、限定されないが、細胞又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラへの、その外への、またはその内部での、細胞内カルシウムレベルおよびカルシウムの位置付けおよび移動における変化を含む、細胞内カルシウムの任意の態様の任意の変更である。例えば、細胞内カルシウムの効果は、細胞またはその一部において生じるカルシウムの流入又は移動の、例えば動態、感受性、比率、振幅、および電気生理学的な特性などの特徴の変更であり得る。細胞内カルシウムの効果は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝化、およびカルシウムの細胞内カルシウムストアへの、その内部の、またはそこからのカルシウムレベルの調節または移動を含む、任意の細胞内カルシウム調節プロセスの変更であり得る。任意のこれらの態様は、限定されないが、カルシウムまた他のイオン（特にカチオン）のレベルの評価、カルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）の移動、カルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）のレベルの増減、カルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）の流入の動態、及び／又は膜を介するカルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）の送達を含む、様々な方法で評価され得る。変更は、統計的に有意である、任意のこのような変化であり得る。したがって、例えば、テスト細胞および対照細胞における細胞内カルシウムが異なると言われる場合、このような差異は、統計的に有意な差異であり得る。
本明細書で使用されるように、タンパク質と細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の態様との関係に関連して「関与する（ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ）」ことは、細胞内のタンパク質の発現または活性が減少、変更または除去されるときに、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の１以上の態様の付随する又は関連する減少、変更または除去があることを意味する。発現または活性におけるこのような変更または減少は、タンパク質をコード化する遺伝子の発現の変更によって、またはタンパク質のレベルを変更することによって生じ得る。故に、例えば、ストア作動性カルシウム流入などの、細胞内カルシウムの態様に関与するタンパク質は、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の態様をもたらす、またはその態様に関係するものであり得る。例えば、ストア作動性カルシウム流入をもたらすタンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質であり得る。
本明細書で使用されるように、カルシウムチャネルの成分であるタンパク質は、チャネルを形成する多くのタンパク質複合体に関係するタンパク質である。
本明細書で使用されるように、細胞質カルシウムレベルに関連する「基礎の（ｂａｓａｌ）」又は「安静時の（ｒｅｓｔｉｎｇ）」は、例えば、結果としてのカルシウムの細胞への又は細胞の外への又は細胞内部での移動をもたらす状態にさらされていない細胞、例えば、刺激されない細胞などの細胞質内のカルシウムの濃度を指す。基礎の又は安静時の細胞質カルシウムレベルは、例えば、結果としてカルシウムの細胞への又は細胞の外への移動をもたらす状態にさらされていない細胞、例えば、刺激されない細胞などの細胞質内における遊離カルシウム（すなわち、細胞内カルシウム結合物質と結合していないカルシウム）の濃度であり得る。
本明細書で使用されるように、カチオン、例えば、カルシウムを含むイオンに関連する「移動」は、イオンの、細胞への、細胞の外への、または細胞内部での、例えば、流入などの移動又は再配置を指す。したがって、イオンの移動は、例えば、細胞外培地から細胞への、細胞内部から細胞外培地への、細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位から細胞基質への、細胞基質から細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位への、１つの細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位から他の細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位への、細胞外培地から細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位への、細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位から細胞外培地への、および１つの位置から別の細胞質内部への、イオンの移動であり得る。
本明細書で使用されるように、細胞への「カチオン流入」または「カルシウム流入」は、カルシウムなどのカチオンの、細胞の細胞質などの細胞内の位置への、または細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位の腔内への流入を指す。したがって、カチオン流入は、例えば、細胞外培地から又は細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位から細胞質へのカチオンの移動、または細胞質又は細胞外培地から細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位へのカチオンの移動であり得る。細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位から細胞質へのカルシウムの移動はまた、オルガネラまたは貯蔵部位からの「カルシウム放出」としても言及される。
本明細書で使用されるように、「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」は、細胞内カルシウムを制御、コントロール及び／又は変更するのに関与する任意の細胞タンパク質を指す。例えば、このようなタンパク質は多くの方法により、細胞内カルシウムの変更又は調整に関与可能であり、前記方法は、静止又は基底の細胞質カルシウムレベルの維持、或いは細胞内カルシウムにおける静止又は基底状態からの偏差を含むメカニズムを介して細胞に伝達されるシグナルへの細胞反応への関与によるものであるが、これらに限定されない。「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」に関連して、「細胞」タンパク質は、例えば細胞質タンパク質、細胞膜に関連したタンパク質、又は細胞内膜タンパク質等の細胞に関連するものである。細胞内カルシウムを調節するタンパク質は、イオン輸送タンパク質、カルシウム結合タンパク質及びイオン輸送タンパク質を調節する調節タンパク質を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「回復」は、疾患又は疾病の改善、或いは疾患又は疾病に関連する症状を少なくとも部分的に緩和することを指す。
本明細書で使用されるように、「細胞反応」は、細胞への、又は細胞外への、又は細胞内でのイオン移動の結果生じる任意の細胞反応を指す。細胞反応は、任意の細胞活性に関連し、この細胞活性は少なくとも部分的に、例えばカルシウム等のイオンに依存的である。このような活性は、例えば、細胞活性、遺伝子発現、エンドサイトーシス、エキソサイトーシス、細胞輸送、及びアポトーシス細胞死を含み得る。
本明細書で使用されるように、「免疫細胞」は、免疫系の細胞、並びに免疫反応における機能又は活性を行う細胞を含み、該細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、形質細胞、白血球細胞、抗原提示細胞及びナチュラルキラー細胞等であるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「サイトカイン」は、細胞によって分泌される小さな水溶性タンパク質であって、該細胞は、分泌細胞又はその他の細胞の性質又は特性を変化させることが可能である。サイトカインは、サイトカイン受容体に結合すると共に、例えば細胞増殖、細胞死又は細胞分化等の細胞内部の性質又は特性を誘発する。例示のサイトカインは、限定されないが、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−１ ＲＡ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、オンコスタチンＭ、エリトロポイエチン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターフェロン、Ｂ７．１（ＣＤ８０としても知られる）、Ｂ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６としても知られる）、ＴＮＦファミリーメンバー（ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢＬ、Ｔｒａｉｌ）、およびＭＩＦを含む。
「ストア作動性カルシウム流入」又は「ＳＯＣＥ」は、細胞内ストアからのカルシウムイオンの放出が細胞膜を越えるイオン流入と調和するメカニズムを指す。
「ＳＯＣチャネル活性の選択的インヒビター」は、インヒビターがＳＯＣチャネルに選択的であって、他の種類のイオンチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないということを意味する。
「ＣＲＡＣチャネル活性の選択的インヒビター」は、インヒビターがＣＲＡＣチャネルに選択的であって、他の種類のイオンチャネル及び／又は他のＳＯＣチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないということを意味する。
〈細胞内カルシウム上の効果の監視または評価〉
本明細書に記載又は当該技術分野において認識されるスクリーニング／同定の方法の何れかにおける細胞内カルシウム上の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物の効果を監視または評価することにおいて、細胞（細胞基質および細胞内のオルガネラまたは区画を含む）カルシウムの、および／または細胞、オルガネラ、カルシウムストア、またはその一部（例えば、膜）への、その内部での又はその外へのイオンの移動の、直接又は間接的な評価又は測定が行われ得る。様々な方法は、カルシウムレベル、及びイオン移動または流入を評価するために、本明細書に記載及び／または該技術分野で認識される。使用する特定の方法、及び用いる条件は、細胞内カルシウムの特定の態様が監視又は評価されているかに依存し得る。例えば、幾つかの実施形態において本明細書に記載されるように、試薬と条件は、ストア作動性カルシウム流入を特異的に評価し、細胞質カルシウムレベル、カルシウム緩衝、及び、カルシウムレベルを静止させ、そして、細胞内オルガネラとカルシウムストアによる取り込み又はそれらからの放出を行うために、使用される。他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物の細胞内カルシウムに対する効果は、例えば、細胞、細胞内オルガネラまたはカルシウム貯蔵区画、（例えば、分離された膜パッチまたは脂質二重層を含む）膜、あるいは、無細胞のアッセイシステム（例えばアウトサイドアウト膜小胞）を用いて、監視または評価される。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、検査薬の存在下で監視または評価され、対照物（例えば、検査薬の不在下での細胞内カルシウム）と比較される。
〈細胞内カルシウムを調節する方法〉
細胞内カルシウムの調節は、細胞内カルシウムにおける任意の変更または調節であり、前記変更または調節は、細胞質及び／又は細胞内カルシウム貯蔵オルガネラ（例えば小胞体）のカルシウム濃度またはレベルの変化、細胞または細胞内カルシウムのストアまたはオルガネラへの、それらから外への、及びその中でのカルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムの位置の変化、および細胞への、細胞外での、及び細胞内でのカルシウム流入の、動力学または他の特性の変化、を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、細胞内カルシウム調節は、例えば、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝、細胞内カルシウムストアまたはオルガネラのカルシウムレベルまたはそれらへの、それらから外への、又はそれらの中でのカルシウムの移動、及び／又は、基底または静止時の細胞基質カルシウムレベルの減少または阻害といった、変化または調整に関与し得る。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介のイオン（例えばカルシウム）移動、セカンドメッセンジャー作動イオン（例えばカルシウム）移動、細胞へのカルシウム流入又は細胞外へのカルシウム流出、及び／又は、例えば、エンドソームとリゾソームを含む、細胞内区画へのイオン（例えばカルシウム）の取り込みまたはそれらからの放出に関与し得る。
１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、免疫系細胞（例えば、リンパ球、白血球、Ｔ細胞、Ｂ細胞）、繊維芽細胞（または、繊維芽細胞に由来する細胞）、あるいは、表皮、経皮または皮膚細胞（例えば、角化細胞）における、ＣＲＡＣチャネル活性の阻害（例えば、ＩＣＲＡＣの阻害、ＳＯＣＥの阻害）などの、ＳＯＣチャネル活性の調節（例えば、減少または阻害）などの細胞内カルシウムの調節を行う。細胞内カルシウムの調節に関与する１つ以上のタンパク質（例えばＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質）を調節する工程は、例えば、タンパク質の、レベル、発現、活性、機能及び／又は分子間相互作用を減少することに関与し得る。例えば、細胞が、カルシウムレベルの増加または細胞内カルシウム調節の態様（例えば、ストア作動性カルシウム流入）の調整の欠如を示すならば、その後、調節は、タンパク質（例えばＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質）のレベル、発現、活性又は機能、または分子間相互作用の減少に関与し得る。
〈医薬組成物及び投与方法の例〉
医薬組成物は、活性化合物の、医薬的に使用され得る製剤への処理を促進する賦形剤及び佐剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する、従来の方法で調剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物に適切な賦形剤に関する追加の詳細は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの、他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法又は使用方法を実施することにおいて、本明細書に記載の治療に効果的な量の化合物は、医薬組成物の状態で、処置されるべき疾患、障害又は疾病を患う哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力及び他の要因に依存して、幅広く異なり得る。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物は、単独で、又は（併用療法におけるような）混合物の成分として１以上の治療薬と組み合わせて使用され得る。
本明細書に記載の医薬製剤は、複数の投与経路によって被験体に投与され得、前記投与経路は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、経鼻、口腔、局所、直腸、又は経皮投与経路を含む。さらに、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物を含み、任意の好適な剤形へと処方され、前記剤形は、限定されないが、水溶性の経口分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、噴霧剤、制御放出製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、並びに混合された即時放出及び制御放出製剤を含む。
化合物及び／又は組成物は、全身的にではなく局所的に投与され得、例えば化合物を臓器又は組織へ、しばしばデボー製剤又は徐放製剤の状態で、直接注射して投与され得る。このような長時間作用する製剤は、（例えば皮下または筋肉内の）注入または筋肉内注射によって投与され得る。さらに、薬物は標的薬物送達システムにおいて投与され得、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて投与され得る。リポソームは、臓器の標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに、薬物は急速放出製剤、持続放出製剤、或いは中間放出製剤の形状でもたらされ得る。
本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、従来の様式で製造され得、前記従来の様式は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮プロセスなどの手段によるものである。
医薬組成物は、遊離酸又は遊離塩基形態、又は薬学的に許容可能な塩の形態における活性成分として、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の少なくとも１つの化合物を含む。さらに、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、結晶性形状（多形態としても知られる）と同様に同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、同様に水、エタノールなどの、薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。
特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物もまた、微生物活性を阻害する１以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウム臭化物及びセチルピリジニウム塩化物等の四級アンモニウム化合物を含む。経口使用のための医薬組成物は、所望の場合、錠剤、丸剤又はカプセルを得るために適切な佐剤を加えた後、１以上の固形賦形剤と、本明細書に記載の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物）とを混合し、結果として生じた混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得られ得る。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃが芋デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物；あるいは、次のもののような他のもの：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムを含む。所望の場合、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、或いはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩等の、崩壊剤が加えられる。
糖衣錠コアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含有し得る。色素又はピグメントは、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴付けのために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えられ得る。
経口で使用され得る医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロール又はソルビトールなどの、ゼラチン及び可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセルは、活性成分を、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および、随意に安定剤、との混合剤の中に含有し得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体において溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられ得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される固体の剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬合粉砕錠剤（ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）、急速粉砕錠剤、発泡錠またはカプレットを含む）、丸剤、粉末（無菌のパッケージ化された粉末、重要でない粉末、または発泡散剤を含む）、カプセル剤（柔らかい又は硬いカプセル剤の両方を含み、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル剤、又は「スプリンクルカプセル剤（ｓｐｒｉｎｋｌｅ ｃａｐｓｕｌｅ）」）、固形分散剤、固溶体、生体内分解性の剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多微粒子の剤形、ペレット剤、果粒剤、又はエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態において、医薬製剤は粉末形状である。さらに他の実施形態において、医薬製剤は、限定されないが、即溶錠剤を含む錠剤の形状である。さらに、本明細書に記載の化合物の医薬製剤は、単一のカプセル又は複数のカプセルの剤形として投与され得る。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、２、又は３、又は４つのカプセル又は錠剤で投与される。
幾つかの実施形態において、固形の剤形、例えば錠剤、発泡錠、及びカプセル剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物の粒子と、バルク混合組成物を形成する１以上の医薬賦形剤とを混合することにより調製される。均質のものとしてこれらバルク混合組成物を指すとき、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物の粒子が、組成物にわたって均一に分散され、その結果、組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく効果的なユニット剤形へと細分される。個々の単位用量はまた、フィルムコーティングも含み、経口摂取されるか、或いは希釈剤と接触すると崩壊する。これら製剤は従来の薬理的技術により製造され得る。
本明細書に記載される薬学的な固形剤形は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物と、適合性担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化物質、防腐剤、又は１又はそれ以上のそれらの組み合わせなどの、１又はそれ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。さらに他の態様において、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００）」に記載されるような、標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが本明細書に記載の化合物の製剤の周囲に提供される。１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物の幾つか又は全ての粒子はコーティングされる。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物の幾つか又は全ての粒子はマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、コーティングされない。
本明細書記載の固形剤形に用いるのに適切な担体は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール等を含むが、これらに限定されない。 本明細書に記載の固形剤形に用いるのに適切な充填剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を含むが、これらに限定されない。
できるだけ効果的に固形剤形マトリクスから、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物を放出するために、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）は、製剤において、特に剤形が結合剤により圧縮される時にしばしば使用される。水分が剤形へ吸収された場合、崩壊剤は膨張又は毛管運動によって剤形マトリクスが断裂するのを助ける。本明細書に記載の固形剤形で使用される適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなど天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などα化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのグリコール酸デンプンナトリウム、木製品などのセルロース、メチル結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、架橋セルロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ｒ）など）、架橋カルボキシメチルセルロース、あるいは架橋クロスカルメロース、架橋デンプン（グリコール酸ナトリウムデンプンなど）、架橋ポリマー（クロスポビドンなど）、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩（アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、粘土（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標） ＨＶ （ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガントなどのガム、グリコール酸デンプンナトリウム、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
結合剤は固形の経口剤形の製剤に粘着性を与える：粉末充填カプセルの製剤に関して、柔らかい又は硬い殻のカプセルへ充填され得る栓形成に役立ち、錠剤の製剤に関しては、圧縮後に錠剤が確実に損傷を受けないようにし、圧縮又は充填の工程前に混合均一性を確実にする手助けをする。本明細書に記載される固形の剤形中の結合剤として使用するのに適切な材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ハイプロメロース ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラート（Ａｑｏａｔｅ ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えば、アビセル（登録商標））、微晶性のデキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガント、デキストリン、糖（スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、ブドウ糖、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトースなど）、天然の又は合成のゴム（アカシア、トラガント、ガッチゴム、イサポール殻の粘液， デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標） ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標） ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標） Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
一般に、結合剤レベルの２０乃至７０％は、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤の剤形における結合剤の利用のレベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラ圧縮、或いは単独で適度な結合剤として作用できる充填剤等の他の賦形剤の利用のいずれかで変化する。幾つかの実施形態において、考案者は、製剤に関する結合剤のレベルを決定するが、錠剤の製剤における７０％までの結合剤の利用レベルは一般的である。
本明細書に記載される固形の剤形において使用するのに適切な滑沢剤または滑剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩（アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンなど）、ポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘナート、グリセリルパルミトステアラート、グリセリルベンゾアート、ラウリル硫酸マグネシウム又はラウリル硫酸ナトリウム等を含む。
本明細書に記載の固形剤形における使用に適切な希釈剤は、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール及びソルビトールを含む）、シクロデキストリン等を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の固形剤形における使用に適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどを含む。
本明細書に記載される固形の剤形における使用に適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、酸化エチレン及び酸化ポリエチレンのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ））などを含む。
本明細書に記載される固形の剤形における使用に適切な懸濁化剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００乃至約６０００、又は約３３５０または約４０００、又は約５４００乃至約７０００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／ビニル酢酸コポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム（例えば、トラガカントゴム及びアラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど）、糖、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等を含む。
本明細書に記載される固形の剤形における使用に適切な抗酸化物質は、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェノールを含む。
本明細書に記載される固形の剤形に使用される添加剤の間には、相当量の重複が存在する。したがって、上に挙げた添加剤は、本明細書に記載の医薬組成物の固形剤形に含まれ得る添加剤の種類の単なる例示であって、これらを制限するものではない。
他の実施形態において、医薬製剤の１以上の層は可塑化される。実例として、可塑剤は一般に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング用組成物の約０．０１から約５０重量％（ｗ／ｗ）までを加えられ得る。可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール（ｓｔｅａｒｏｌ）、ステアレート、及びヒマシ油を含むが、これらに限定されない。
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合を圧縮することにより調製された固形剤形である。様々な実施形態において、口内で溶解するよう設計された圧縮錠剤は、１以上の香味剤を含むであろう。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を包囲するフィルムを含むであろう。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物の、製剤からの遅延放出を提供し得る。他の実施形態において、フィルムコーティングは患者の薬剤服用順守に役立つ（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的に錠剤の約１から約３重量％までの範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は、１以上の賦形剤を含む。
カプセルは、例えば、上記の化合物の製剤のバルク混合をカプセル内に配することにより調製され得る。幾つかの実施形態において、製剤（非水溶性懸濁液及び溶液）はソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態において、製剤は、標準的なゼラチンカプセル内、又はＨＰＭＣを含むカプセル等の非ゼラチンカプセルに配される。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセルに配され、ここで、カプセルはその全体が飲み込まれる、又はカプセルを開けて食事前に食べ物の上に中身を拡散する。幾つかの実施形態において、治療上の用量は複数（例えば、２、３、又は４）のカプセルに分割される。幾つかの実施形態において、製剤の全用量はカプセル形状で伝達される。
様々な実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物の粒子と１以上の賦形剤は、乾燥混合され、錠剤等の塊に圧縮され、この塊は、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満以内で略分解される医薬組成物がもたらされ、これにより剤形を胃腸液に放出するのに充分な硬さを有する。
別の態様において、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含み得る。幾つかの実施形態において、１以上の他の適合物質は、マイクロカプセル化物質内に存在する。例示の物質は、ｐＨ調整剤、腐食促進剤、消泡剤、抗酸化物質、香味剤、及び結合剤、懸濁剤、分解剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤等の担体物質を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるマイクロカプセル化に有用な物質は、本明細書に記載される化合物と適合する物質を含み、該物質は、化合物を他の非適合性賦形剤から効果的に分離する。本明細書に記載される化合物に適合する物質は、インビボでの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物の放出を遅らせるものである。
本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに役立つ例示のマイクロカプセル化物質は、限定されないが、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ ＨＰＣなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４およびＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３など）、メチルセルロースポリマー（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸ステアリン酸塩Ａｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）など）、エチルセルロース（ＥＣ）およびその混合物（Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）など）、Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢなどのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）などのヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩（Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど）、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）など）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、修正される食物デンプン、アクリル酸ポリマー及びアクリル酸ポリマーとセルロースエーテルの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄ等）、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、及びこれらの物質の混合物を含む。
さらに他の実施形態において、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、及びＰＥＧ ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチン等の可塑剤は、マイクロカプセル化物質に組み込まれる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化物質は、ＵＳＰ又は国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化物質はＫｌｕｃｅｌである。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化物質はｍｅｔｈｏｃｅｌである。
本明細書に記載されるマイクロカプセル化された化合物は、例えば、噴霧乾燥法、回転円板溶媒法、熱溶解法、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁液分離、液体ガス又は固体ガス面での重合、押出圧力、又は噴霧溶媒抽出浴を含む方法により処方され得る。これらに加え、様々な科学技術、例えば複合コアセルベーション、溶媒蒸発、高分子間不和合性、液体培地内界面重合、インサイツ重合、液中乾燥法、及び液体培地内脱溶媒和等も、使用され得る。さらに、ローラ圧縮、押し出し／球形化、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングなどの他の方法も使用され得る。
さらに他の実施形態において、発泡粉末も、本開示にしたがって調製される。発泡塩は、経口投与用に薬を水に分散させるため用いられてきた。発泡塩は顆粒又は粗粉末であって、重曹、クエン酸及び／又は酒石酸で通常構成される乾燥混合物内に薬剤を含有する。このような塩が、二酸化炭素ガスを遊離するのに反応する水、酸及び塩基に加えられると、これにより「発泡」が発生する。発泡塩の例は、例えば、以下の成分を含む：重炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び／又は酒石酸。二酸化炭素の遊離をもたらす任意の酸−塩基の組み合わせは、成分が医薬的使用に適切であり、ｐＨが約６．０又はそれ以上となる限りは、重炭酸ナトリウムとクエン酸と酒石酸の組み合わせに代わって使用され得る。
他の実施形態において、本明細書に記載の製剤は、本明細書に記載の化合物を含んでおり、固体分散体である。そのような固体分散体を製造する方法は、限定されないが、例えば、米国特許第４，３４３，７８９号、第５，３４０，５９１号、第５，４５６，９２３号、第５，７００，４８５号、第５，７２３，２６９号、および米国特許公報第２００４／００１３７３４号を含む。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の製剤は、固溶体である。固溶体は活性薬剤及び他の賦形剤と共に物質を取り込み、その結果、混合物を加熱することにより薬物の溶解をもたらし、さらに処方又はカプセルに直接加えられ得、又は錠剤に圧縮され得る固体混合物を提供するため、結果として生じる組成物はその後冷却される。そのような固溶体を製造する方法は、限定されないが、例えば米国特許第４，１５１，２７３号、第５，２８１，４２０号、及び第６，０８３，５１８号を含む。
本明細書に記載される製剤を含む医薬的な固形の経口剤形は、本明細書に記載の化合物を含み、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物の制御放出を提供するためにさらに処方され得る。制御放出は、長時間にわたる、所望の特性に従って組み込まれる剤形からの、本明細書に記載の化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば持続放出、長期放出、パルス放出、及び遅延放出特性を含む。即時放免組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定められた特性に従い長期間にわたり、薬剤を被験体に送達することを可能にする。このような放出率は、長期間、薬剤の治療上効果的なレベルを提供することができ、それにより、より長い期間の薬理反応を提供し、一方で従来の急速放出投与形態と比較して副作用が最小化される。このようなより長い期間の反応は、対応する短期作用型の、急速放出製剤では達成されない多数の固有の利点を提供する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として処方され、すなわち、本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形であって、腸溶コーティングを利用して、消化管の小腸における放出に作用する。腸溶コーティングされた剤形は、圧縮又は成形又は押出された錠剤／モールド（コーティング又は非コーティング）であり得、活性成分及び／又は他の組成物要素の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、又は粒子を含み、これら自身はコーティング又は非コーティングである。腸溶コーティングされた経口剤形はまた、カプセル（コーティング又は非コーティング）であり得、固形担体又は組成物のペレット、ビーズ、又は顆粒を含有し、これら自身はコーティングされる又はコーティングされない。
本明細書で使用されるように、用語「遅延放出」は、放出が消化管内のいくつかの一般的に予測可能な位置で達成可能である送達を指し、この位置は、遅延放出変化がなかった場合に達成される位置よりも遠位である。幾つかの実施形態において、放出を遅延させる方法はコーティングである。いかなるコーティングも、コーティング全体がｐＨ約５未満の消化液内では溶解しないが、ｐＨ約５及びそれ以上では溶解するような十分な厚みに適応されるべきである。コーティングは、以下のものから作られ得る。
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主に生体液におけるその溶解度）は、置換の程度及び種類に基づき、変化し得る。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ及びＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、又は乾燥粉末内で可溶化される時に利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＮ、ＮＥ及びＲＳは消化管内で不溶性であるが浸透性であり、及び主に結腸標的のために用いられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは胃において溶解せず、腸内で溶解する。
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は：エチルセルロース；セルロースの部分的な酢酸エステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性の系であり、１μｍ未満の分子で噴霧乾燥したＣＡＰ偽ラテックス（ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ内の他の成分は、ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｔｗｅｅｎｓ、及びアセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導体は：トリメリト酸酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ， Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート（ＨＰＭＣＳ）；及びヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸スクシナート（例えばＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ））を含む。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆの等級などのＨＰＭＣＰが適切である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの適切な等級は、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含むが、これらに限定されない。ポリマーは水分散液のために顆粒、又は微粉として提供される。
ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気及び胃液に対する透過性が非常に少ない。
幾つかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、及び場合によっては他のコーティング賦形剤（着色剤、タルク、及び／又はステアリン酸マグネシウム等）を含むことができ、通常はそれらを含んでいる。適切な可塑剤は、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、アニオン性のカルボン酸アクリルポリマーは通常、１０乃至２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンを含むであろう。噴霧又はパンコーティング等の従来のコーティング技術を用い、コーティングが施される。コーティングの厚みは、消化管における局所送達の所望の部位に到達するまで、経口剤形が確実に傷付かずに残存するのに十分なものでなければならない。
着色剤、剥離剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、カルナバ蝋又はＰＥＧ）は、可塑剤に加えてコーティングに加えることができ、これによりコーティング材料を可溶化或いは分散させて、コーティング性能及びコーティングされた製品を改善させる。
他の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス状の剤形を使用して送達される。パルス状の剤形は、遅延時間が制御された後の予め定められた時点、又は特定の部位にて、１以上の即時放免パルスを提供することが可能である。パルス状の剤形は、限定されないが、米国特許第５，０１１，６９２号；第５，０１７，３８１号；第５，２２９，１３５号；第５，８４０，３２９号；第４，８７１，５４９号；第５，２６０，０６８号；第５，２６０，０６９号；第５，５０８，０４０号；第５，５６７，４４１号及び第５，８３７，２８４号に記載されるものを含む、様々なパルス状の製剤を使用して投与され得る。
多くの他の種類の制御放出系は、本明細書に記載の製剤と共に用いることに適切である。そのような送達系の例は、例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ酸無水物およびポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系；多孔性のマトリクス、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸、または中性脂肪（モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド）などのステロールを含む脂質である非ポリマーベースの系（ｎｏｎｐｏｌｙｍｅｒ−ｂａｓｅｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系（ｓｉｌａｓｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤などを含む。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， ２ Ｅｄ．， Ｖｏｌ． １， ｐｐ． ２０９−２１４ （１９９０）；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５１−７５３ （２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号；第４，６２４，８４８号；第４，９６８，５０９号；第５，４６１，１４０号；第５，４５６，９２３号；第５，５１６，５２７号；第５，６２２，７２１号；第５，６８６，１０５号；第５，７００，４１０号；第５，９７７，１７５号；第６，４６５，０１４号；及び第６，９３２，９８３号を参照。
幾つかの実施形態において、医薬製剤は、本明細書に記載される化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物の粒子、及び被験体への投与のため少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含むように、提供される。製剤は、懸濁のため粉末及び／又は顆粒であり、水と混合すると、略均一な懸濁液が得られる。
経口投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル及びシロップを含むが、これらに限定されない群から選択される水性懸濁液であり得る。Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５４−７５７ （２００２）を参照のこと。
米国薬局方の薬剤師向け薬局方（ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）（２００５年版、９０５章）に定義されるように、本明細書に記載の水性懸濁液および分散剤は、少なくとも４時間、均質の状態で残ることができる。同質性は、全組成物の同質性の決定に関して一貫した試料採取法によって決定されるものである。１つの実施形態において、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な攪拌によって同質の懸濁液へ再懸濁され得る。別の実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な攪拌によって同質の懸濁液へ再懸濁され得る。また別の実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な攪拌によって同質の懸濁液へ再懸濁され得る。また別の実施形態において、攪拌は同質の水性分散液を維持するのには必要ではない。
本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、バヴァロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスポンチ、シトラスクリーム、綿菓子、カカオ、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラマート、シラマート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ショウガ、グリチルレチネート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、カンゾウ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ｍｏｎｏａｍｍｏｎｉｕｍ ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、混合されたベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスモスリンクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ（ｔｕｔｔｉ ｆｒｕｉｔｔｉ）、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ヒメコウジ、キシリトール、又はこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物等の甘味剤を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）であってもよい。エマルションは、別の形状、通常は液滴の形状における、１つの不混和相の分散液である。一般的に、エマルションは活発な機械的分散によって生成される。エマルション又はマイクロエマルションとは対照的に、ＳＥＤＤＳは、任意の外部の機械的分散又は攪拌が行われていない過度の水を加えられると、自発的にエマルションを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、液滴を溶液中に行き渡らせるためにそっとかき混ぜるだけですむということである。さらに、水又は水相を投与直前に加えることも可能であり、これによって不安定又は疎水性の活性成分の安定性が確保される。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の経口及び非経口による送達のための効果的な送達系を提供するものである。ＳＥＤＤＳは疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティを改善させることもある。自己乳化型剤形を作り出す方法は、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号、及び第６，９６０，５６３号を含むが、これらに限定されない。
予め与えられた添加物は、当該技術分野の異なる実行者によって異なるように分類されることがしばしばあり、又は、複数の異なる機能のいずれかのために共通に使用されるため、本明細書に記載の水分散液及び懸濁液で用いられる、上記列挙した添加物間には重なりがある。したがって、上記の添加物は、本明細書に記載の製剤に含まれ得る添加物の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもない。
鼻腔内の製剤のための潜在的な賦形剤は、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号および第６，３９１，４５２号を含む。ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、及び／又は他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水において製剤は溶ける。例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｈ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤を、適切で毒性のない、薬学的に許容可能な成分を用いて調整する。適切な担体の選択は、所望の鼻腔剤形、例えば、溶液、分散液、軟骨剤、又はゲルの正確な性質に大きく依存している。鼻腔剤形は、一般的に活性成分に加えて、大量の水を含有する。ｐＨ調節剤、乳化剤、又は分散剤、保存料、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤、及び他の安定剤及び可溶化剤などの少量の他の成分も、存在し得る。好ましくは、鼻腔剤形は、鼻からの分泌物と等張である。
吸入による投与のため、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、噴霧、又は粉末としての形態であり得る。本明細書に記載の医薬組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体）を用いて、加圧型パック又は噴霧器から送り出されるエアロゾルの噴霧という形状で効果的に送達される。加圧したエアロゾルの場合において、投与ユニットは、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。ほんの一例として、インヘラー又は吸入器において使用するためのゼラチンなどのカプセル及び薬包は、本明細書に記載の化合物の粉末混合物及びラクトース又はスターチなどの好適な粉末ベースを含むように処方され得る。
本明細書に記載される化合物を含む口腔製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、及び第５，７３９，１３６号を含む様々な製剤を使用して投与され得る。更に、本明細書に記載の口腔剤形は、生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体をさらに含み、該ポリマー担体はまた、剤形を頬粘膜に接着させるよう機能する。口腔剤形は、予め定められた期間を超えると次第に浸食されるように作られ、化合物の送達は本質的にくまなく提供される。口腔薬物の送達は、薬物の経口投与に伴う不利益、例えば、吸収の遅さ、消化管に存在する流体による活性薬剤の分解、及び／又は肝臓における初回通過時の不活性化を避ける。生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体に関して、所望の薬物の放出特性が損なわれない限り、実際にこのような任意の担体が使用され得、この担体は、本明細書に記載の化合物、及び口腔の投与ユニットに存在し得る他の化合物に適合する。一般的に、ポリマー担体は、口腔粘膜の湿潤表面と接着する親水性（水溶性及び水膨潤性）のポリマーを備える。本明細書において役立つポリマー担体の例は、例えば「カルボマーとして知られているアクリル酸ポリマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はそのようなポリマーの１つである）を含む。他の構成要素も、限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色料、保存料などを含む本明細書に記載の口腔剤形に組み込まれ得る。口腔投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の手法で処方された錠剤、ロゼンジ、又はゲルの形状を取ることもある。
本明細書に記載される経皮製剤は、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、及び第６，９４６，１４４号を含む様々なデバイスを使用して投与され得る。
本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野では従来技術である、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。１つの実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、少なくとも３つの構成要素を含む：（１）式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＡ）の化合物の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性のアジュバント。加えて、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの追加の構成要素を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進し、経皮製剤の皮膚からの除去を防ぐために、繊維裏地、又は不織布裏地をさらに含み得る。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態又は過飽和状態を維持できる。
本明細書に記載された化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを用い得、ポリマー又は接着剤中で溶解及び／又は分散される、脂溶性のエマルジョン又は緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、又はオンデマンドの医薬品の送達のために構築され得る。またさらに、本明細書に記載された化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。さらに、経皮的なパッチは、本明細書に記載された化合物の制御された送達を提供し得る。律速膜を使用することによって、あるいはポリマーマトリックス又はゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅れ得る。逆に、吸収促進剤は、吸収を増やすために使用され得る。吸収促進剤又は担体は、皮膚の通過を補助する吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材（ｂａｃｋｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒ）、随意に担体を備える化合物を含み、随意に、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリアを含有するリザーバー、及び装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。
筋肉注射、皮下注射、又は静脈注射に適切な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン、及び、滅菌した注射剤又は分散剤に再構築される滅菌した粉末を含み得る。好適な水溶性及び非水溶性の担体は、希釈剤、溶媒、又は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール）を含む賦形剤、それらの好適な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、及び、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。好適な流動性は、例えば、レシチンなどの被膜剤を用いること、分散の際に必要な粒子の大きさを維持すること、及び、界面活性剤を用いることによって、維持可能である。皮下注射に適切な製剤も、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの添加物を含有し得る。微生物の成長は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノル、ソルビン酸といった様々な抗菌剤及び抗真菌薬によって確実に阻害可能である。砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射可能な医薬品形態の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを用いることによって可能となる。
静脈注射に関して、本明細書に記載された化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、又は、緩衝生理食塩水などの生理学的に相溶性のある緩衝液中で調剤され得る。経粘膜投与に関して、浸透されるべき障壁に好適な浸透剤は、その剤形で使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野において公知である。他の非経口注射に関して、好適な剤形は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液又は賦形剤とともに、水溶液又は非水溶液を含み得る。このような賦形剤は、一般的に、当該技術分野において公知である。
非経口注射剤は、ボーラス投与又は持続投与に関連する。注射のための製剤は、ユニット剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器において、加えられた防腐剤とともに提示され得る。本明細書に記載の医薬組成物は、油性又は水溶性の賦形剤中の滅菌した懸濁液、水溶液、又はエマルジョンとして、注射剤に好適な形状であってもかまわない。非経口投与用の製剤は、水溶性形状の活性化合物の水溶液を備える。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含み得、高濃縮溶液の調製を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前には、好適なビヒクル、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で構成するための粉末形態であり得る。
特定の実施形態では、医薬化合物（例えば、リポソーム又はエマルジョンなど）の送達システムが利用され得る。特定の実施形態においては、本明細書で用意される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与可能であるとともに、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、軟骨剤などの、様々な局所的に投与可能な組成物によって処方され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、及び防腐剤を含み得る。
本明細書に記載された化合物は、浣腸剤、直腸ゲル、直腸泡（ｒｅｃｔａｌ ｆｏａｍｓ）、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、又は停留浣腸剤などの、直腸組成物において調剤され、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの、合成ポリマーを含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて、最初に融解される。
一般的に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物などの薬剤は、疾患または障害の変化の改善若しくは予防に有効な量（すなわち、治療上有効な量）で投与される。したがって、治療に効果的な量とは、少なくとも部分的に疾病又は不調を防止する又は回復に向かわせることが可能な量のことである。効果的な量を獲得するために必要な投与量は、薬剤、剤形、疾患又は不調、及びその薬剤が投与される個体次第で変化することがある。
効果的な量の決定はまた、インビトロのアッセイに関する。このアッセイで、薬剤の異なる投与量が培養細胞に投与され、インビボで必要とされる濃度を計算するために、幾つか又は全ての症状を改善させるのに効果的な薬剤の濃度が決定される。効果的な量はまた、インビボでの動物研究に基づくことがある。
薬剤は、疾患又は不調の症状が出現する前、同時、及びその後に投与され得る。いくつかの実施形態よっては、薬剤は、同じ疾患又は不調の家族歴を有する患者、又は、疾患又は不調にかかりやすい傾向を示す表現型を有する患者、あるいはその疾患又は不調にかかりやすい遺伝子型を有する患者に処方される。
使用される特定の送達システムは、例えば、意図された標的及び投与経路（例えば局所又は全身）を含む、多くの因子に依存する。送達の標的は、疾患又は不調の原因であるか又はそれらに寄与している特定の細胞であってもよい。これら特定の細胞とは、例えば、細胞内カルシウム又はカルシウムを調節不全又は恒常性調節不全に変質させた細胞、及び、細胞内カルシウムを変質させなかったものの、その細胞の細胞内カルシウムを変質させることによって、少なくとも部分的には補償、相殺、回復、又は緩和若しくは除去可能な変質部分、欠損部分、欠乏部分を有する細胞のことをいう。特定の細胞とは、例えば、免疫細胞（例えば、リンパ球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、白血球細胞）、線維芽細胞（又は線維芽細胞由来の細胞）、表皮細胞、真皮細胞、又は皮膚細胞（例えば、ケラチノサイト）、血液細胞、腎細胞又は腎臓細胞（例えば、メサンギウム細胞）、筋細胞（例えば、気道（気管又は気管支）などの平滑筋細胞）、及び、（例えば、耳下腺腺房及び顎下腺を含む唾液の）外分泌細胞又は分泌細胞のことである。例えば、標的細胞は、喘息性の病気又は疾患に寄与する肺又は気道中の常在細胞又は浸潤細胞、神経性、神経変性又は脱髄性の疾患又は障害に寄与する神経系の常在細胞又は浸潤細胞移植、腎移植の拒絶反応に関与する常在細胞又は浸潤細胞、活性化した際に移植片対宿主病の原因となる移植細胞、活性化すると例えば、関節炎などの炎症に寄与する常在細胞又は浸潤細胞、神経障害及び糸球体腎炎に関与する腎又は腎臓システム（例えば、メサンギウム細胞）中の常在細胞又は浸潤細胞、及び、自己免疫疾患（例えば、シェーグレン症候群）に関与する外分泌腺（例えば、唾液腺及び涙腺）中の常在細胞又は浸潤細胞であってもよい。薬剤は、本技術分野において認識された方法によって１以上の細胞型又は細胞型のサブセットに向けられ得る。例えば、薬剤は、抗体、細胞表面の受容体に対するリガンド、又は毒素と組み合わされ、又は、細胞、例えば、リポソーム、又はウイルス受容体が特定の細胞型に特異的に結合するウイルスに選択的に取り込まれる粒子の中に含まれ、又はウイルス核酸を欠くウイルス粒子の中に含まれるか、又は局所的に投与され得る。
＜投与方法および処置レジメンの実施例＞
本明細書に記載の化合物は、細胞内カルシウムの調節のため、又は、細胞内カルシウムの調節から少なくとも部分的に利益を得る疾患若しくは疾病の処置のための薬の調合に使用され得る。加えて、前記処置を必要としている患者における本明細書に記載の疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は、薬学的に許容可能な溶媒化合物の前記被検体に治療上効果的な量での投与に関与する。
本明細書に記載された化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与され得る。治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患又は疾病に苦しむ被検体に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、被検体の健康状態、体重、薬物への反応、および治療に当たる医師の判断に依存する。
予防上の適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、不調、又は疾病の影響を受け易く、またはその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または用量」と定義される。このような使用において、正確な量は、同様に患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されると、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物への反応、および処置に当たる医師の判断に依存する。
患者の疾病が改善しない場合、医師の判断で、化合物の投与は、患者の疾患又は疾病の症状を改善させるか、さもなければ抑制又は制限するために、慢性的に、即ち、患者の寿命が尽きるまでの間を含む、長期間、投与され得る。
患者の状態が改善する場合、医師の判断で、本明細書に記載された化合物の投与は、継続的に行われ得る。あるいは、投与される薬物の投与量を特定の期間、一時的に減らしたり、一時的に中止したりすることもある（休薬期間）。休薬期間の長さは２日から１年と様々であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む。休薬期間中の投与量の減少は、約１０％から約１００％の間で、ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は、約１００％である。
一旦患者の症状が改善すると、必要ならば維持量が投与される。その後、投与量又は頻度、あるいはその両方を、症状に応じて、改善した疾病、障害又は状態が維持される程度まで減少させることが可能である。しかしながら、患者は、症状が再発すると、長期的に間欠処置を必要とし得る。
そのような量に相当する予め与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患又は疾病、及びその重篤度、処置を必要とする被検体又は宿主の固有性（例えば、体重）などの因子によって変化するが、それにもかかわらず、かかる状況を取り巻く特定の環境（例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、処置を受ける被検体又は主宿を含む）に従って、当該技術分野において認識された方法で決定可能である。しかしながら、一般的に、成人男性の治療に用いられる投与量は、典型的には一日当たり約０．００２−約５０００ｍｇであり、実施形態によっては、一日当たり約１−１５００ｍｇである。所望の用量は、単回投与で、または同時に（又は短時間に）又は例えば、一日当たり、２、３、４回、又はそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）のように、好適な間隔をおいて投与される分割量として、便宜に与えられ得る。
本明細書に記載された医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適したユニット剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、１またはそれ以上の化合物の適量を含む単位用量に分割される。単位用量は、製剤の別々の量を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル剤、および、バイアルまたはアンプル中の粉末である。水溶性懸濁液組成物は、単回投与の再密閉が不可能な容器に入れられ得る。あるいは、複数回投与の密閉可能な容器が使用され得、その場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、単位剤形で提供され、この形態はアンプル、又は防腐剤を加えた複数回投与用の容器を含むが、これらに限定されない。 本明細書に記載の化合物に好適な日常的な投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態において、日常的な投与量は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。ヒトを含む（ただし、ヒトに限定されない）大型哺乳類で用いられる日常的な投与量は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの幅であり、単回投与又は一日に４度（但し、これに限定されない）の複数回投与、又は持続放出形態で投与される。経口投与に適切な単位剤形は、約１ｍｇ−約５００ｍｇの活性成分を含む。
一つの実施形態では、この単位用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇである。個体の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲はたんに示唆的なものでしかなく、このような推奨値からのかなりの逸脱はまれではない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び開業医の判断などの、多くの変数によって変化し得る。
このような処置レジメンの毒性および治療効果は、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順によって測定され得るものであり、そして限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％が死に至る用量）及びＥＤ５０（個体群の５０％に治療上有効な用量）を含む。毒性効果と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を調剤するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を備えたＥＤ５０を含む、血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与量及び利用される投与の経路によって、この範囲内で変わり得る。
＜併用処置＞
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）あるいは（ＶＩＩＡ）の化合物、及び、その組成物は、処置される条件に見合うそれらの治療上の値に対して選択された他の治療薬と組み合わせた使用され得る。一般的に、本明細書及び併用療法が用いられている実施形態に記載されている組成物、及び、他の薬剤は、同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、かつ、物理的及び化学的特徴が異なるために、異なる経路で投与される必要があることもある。投与方法及び投与の妥当性を判断することは（可能であれば、同じ医薬組成物の中で）、した臨床医の知識の範囲をもってすれば順調に行われることである。初期の投与は当該分野で周知の実証された手順に従って実行可能である。その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与方法、及び投与時間はした臨床医によって修正可能である。
特定の例では、別の治療薬剤と併用して、少なくとも一つの本明細書に記載の化合物を投与することが好ましい。ほんの一例として、もし、本明細書に記載の化合物の１つ（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡＩＩＡ）又は（ＶＩＩＡ）の１つの化合物）を投薬されてすぐに患者に起こった副作用が吐き気だった場合、当初の治療剤と組み合わせて嘔吐抑制剤を投与することが好適である。または恩恵利益、ほんの一例として、本明細書に記載された化合物の１つの治療効果が、アジュバントの投与によって増強され得る（即ち、アジュバント自体は、最小の治療的有用性しか有し得ないが、別の治療薬と組み合わせると、患者に対する全体的な治療的有用性を有し得る）。または、ほんの一例として、患者が受ける有用性は、本明細書に記載された化合物の１つを、同様に治療的有用性を有する別の治療薬（同様に処置レジメンを含む）とともに投与することで増大され得る。あらゆる場合において、処置されている疾患、障害又疾病にかかわらず、患者が受ける全体的有用性が、２つの治療薬を単に加えたものであり得るか、又は患者が相乗的な有用性を受け得る。
使用された化合物の特定の選択は、主治医の診断、および患者の状態と適切な処置プロトコルの判断に依存する。疾病、障害、又は状態の性質、患者の状態、及び、用いられる化合物の実際の選択によっては、この化合物は同時に（同時に、ほぼ同時に、又は同じ治療手順の範囲で）又は連続して処方されることもある。治療手順を行う間に各治療剤を投与する順序及び投与を繰り返す回数の決定は、治療される疾病の評価及び患者の容体を評価した後でした医師がその知識の範囲内で行う。
薬物が併用治療で用いられている場合、治療に効果的な投与量は変わることがある。処置レジメンにおいて使用するための、治療上有効な投与量の薬物及び他の薬剤を試験的に決定するための方法が、文献に記載された。例えば、規則正しい投薬、すなわち、毒性の副作用を最小化するために頻繁に少量の投与を行うことは、文献に広く記載されている。併用療法はさらに、患者の臨床管理に役立たせるために様々な時間に開始及び停止する定期的な治療を備える。
本明細書に記載された併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、当然のことながら、用いられる同時投与の薬物の種類、用いられる特定の薬物、処置されている疾患又は疾病などによって変わる。さらに、１以上の生理学的に活性な薬剤とともに同時投与される時に、本明細書に提供される化合物は、生理学的に活性な薬剤（複数可）と同時に、又は連続してのいずれかで投与され得る。連続して投与される場合、主治医は、生理活性物質（複数可）と組み合わせてタンパク質を投与する、適切な順序を決定する。
何れの場合でも、複数の治療薬（本明細書に記載された式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）あるいは（ＶＩＩＡ）の化合物の１つ）は、任意の順に、または同時にさえ投与され得る。もし同時であれば、複数の治療薬は、単一の、統一された形態で、又は複数回の形態で（ほんの一例として、単一の丸薬又は２つの別々の丸薬のどちらかとして）提供され得る。治療薬の１つが、複数回投与で与えられ得るか、又は両方の治療薬が複数回投与として与えられ得る。もし同時でなければ、複数回投与の間の期間は、０週間以上４週間未満で変わり得る。さらに、併用の方法、組成物及び製剤は、２つのみの薬剤の使用に限定されない。複数回の治療的併用の使用もまた、想定される。
緩和が求められる疾病（複数可）を処置、予防、又は改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って修正され得ることが理解される。このような因子は、年齢、体重、性別、食事、及び被検体の健康状態と同様に、被検体が苦しむ不調又は疾病を含む。したがって、実際に用いられる投与レジメンは、広く異なり得、それ故、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱し得る。
本明細書に記載の併用療法を構成する医薬品は、組み合わせた剤形又はほぼ同時の投与を意図した別々の剤形であり得る。この併用療法を構成する医薬品は、２段階投与を必要とするレジメンによって投与される治療上の化合物と共に、連続して投与されてもよい。この２段階投与レジメンは、活性な薬剤の連続投与又は別の活性な薬剤の間隔を開けての投与を必要とする。複数の投与工程の間の時間は、各医薬品の特性（医薬品の、効能、溶解度、バイオアベイラビリティ、血中濃度半減期、及び、動的特性等）次第で数分から数時間に及ぶ。標的分子濃度の慨日変化もまた、最適な投与間隔を決定することがある。
加えて、本明細書に記載の化合物は、患者に付加的又は相乗的効果を与える処置と組み合わせて用いられ得る。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載されている方法において、治療的および／または予防的効果を得ると予測され、この場合、本明細書に記載の化合物の医薬組成物、および／または他の治療法との併用は、個人が特定の疾患または疾病と相互関連することが知られている、突然変異遺伝子の担体であるかを決定するための遺伝子検査と組み合わせられる。
本明細書に記載の化合物及び併用療法は、疾患又は疾病の発生前後、又はその最中に投与され、１つの化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変更可能である。したがって、例えば、疾患又は疾病の発症を予防するために、化合物は、予防薬として使用され得、疾患又は疾病を進行させる傾向のある患者に、連続的に投与され得る。化合物及び組成物は、症状の発症の間に又は発症の後できるだけすぐに、被検体に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症後の最初の４８時間以内に、好ましくは症状の発症後の最初の４８時間以内に、より好ましくは症状の発症後の最初の６時間以内に、及び最も好ましくは症状の発症後の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注入、５分間から５時間にわたる点滴、錠剤、カプセル、経皮パッチ、口腔送達などといった任意の実用的な経路、及びこれらの組み合わせにより実行可能である。化合物は、疾病又は状態の発現が検出又は疑われてすぐに使用可能なように、その疾病の治療に必要な期間（例えば、１日から約３カ月）投与されるのが好ましい。処置の期間は、各被検体ごとに異なり得、その期間は公知の基準を用いて決定され得る。例えば、化合物又はこの化合物を含む剤形を少なくとも２週間、好ましくは約１カ月から約５年間、投与することも可能である。
＜ＳＯＣＥのインヒビター＞
１つの態様で、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）あるいは（ＶＩＩＡ）の化合物は、ＳＯＣＥの他のインヒビターと併用して投与されるか使用される。１つの態様では、ＳＯＣＥのインヒビターは、非選択的なインヒビターである。
様々なＳＯＣＥのインヒビターが記載されている。ＳＯＣＥのインヒビターは、以下のものを含む。即ち、
ａ）陽イオン（例えば、Ｇｄ３＋、Ｌａ３＋などのランタニドカチオンを含む）；
ｂ）Ｐ−４５０インヒビター（エコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾールを含む）；
ｃ）シクロオキシゲナーゼインヒビター（ニフルム酸、フルフェナム酸、テニダップを含む）；
ｄ）リポキシゲナーゼインヒビター（ノルジヒドログアヤレチン酸、エイコサテトライン酸を含む）；
ｅ）チャネル遮断薬である化合物（ＳＫ＆Ｆ９６３６５、ＳＣ３８２４９、ＬＵ５２３９６、Ｌ−６５１，５８２，テトランドリン、２−ＡＰＢを含む）；
ｆ）ＳＯＣチャネル自体へ作用することなくＳＯＣＥを阻害する化合物（Ｕ７３１２２（ホスホリパーゼＣインヒビター）、ウォルトマニン（ホスファチジルイノシトールキナーゼインヒビター）を含む）、を含む。
ＳＯＣＥのこれらのインヒビターのうちのいくつかは、非特異性の作用及び／又はＳＯＣＥの阻害に寄与する複数の作用様式を有しており、それは、ＳＯＣチャネル（チャネル遮断薬）の開口を遮断すること、ＳＯＣＥを裏付けているように見えるミトコンドリアのＡＴＰ合成の阻害（Ｇａｍｂｅｒｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９， ２３５９７−２３６０２， １９９４； Ｍａｒｒｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ．Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６９， Ｃ７６６−Ｃ７７４， １９９５）、細胞質のｐＨの障害（Ｍｕａｌｌｅｍ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２５７， Ｇ９１７−Ｇ９２４， １９８９）並びにＳＯＣチャネルの活性化を阻害することを含む。
＜免疫抑制剤＞
１つの実施形態では、免疫系の活性を少なくするか、抑制するか、防ぐために、本明細書に記載の化合物は、免疫抑制療法において単一の薬剤として投与される。免疫抑制療法は、以下の目的のため臨床的に使用される：すなわち、移植臓器および組織（例えば骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶反応を防ぐ；自己免疫性の由来（例えば関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎）の中で最もありそうな自己免疫性疾患または疾患の処置；および幾つかの他の非自己免疫の炎症性疾患の処置（例えば長期アレルギー喘息コントロール）。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、次のものの中から選択された、他の免疫抑制剤と共に投与される：カルシニューリンインヒビター（例えば、シクロスポリン、タクロリムスなどであるが、これらに限定されない）、ｍＴＯＲインヒビター（例えば、シロリムス、エベロリムスなどであるが、これらに限定されない）、抗増殖性（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｓ）（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸なであるが、これらに限定されない）、コルチコステロイド（プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなどであるが、これらに限定されない）、抗体（モノクローナル抗ＩＬ−２Ｒα受容体抗体（バシリキシマブ、ダクリズマブ））、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体（抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ））、から選択された他の免疫抑制剤とともに投与される。
他の免疫抑制剤は、限定されないが、グルココルチコイド（アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾン・アセポネート、ヒドロコルチゾン・ブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン・アセポネート、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール）、シクロホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジン・アナログ、タンパク質合成インヒビター、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、Ａｔｇａｍ（登録商標）、Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ（登録商標）、ＯＫＴ３（登録商標）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン（ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＴＹ７２０、並びに米国特許第７，０６０，６９７号に挙げられもの。
＜自己免疫性疾患、炎症性疾患を処置する薬剤＞
被検体が自己免疫性疾患、不調、又は疾病に苦しんでいる又は苦しむ危険性がある場合、本明細書記載の化合物を、以下の１以上の治療薬剤と組み合わせて投与される：即ち、
免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸、アリールアルカン酸、２-アリールプロピオン酸、N- アリール アントラニル酸、オキシカム、コキシブあるいはスルホンアニリド、コックス−２−特異的インヒビター（例えば、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、セレコキシブまたはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴさん酸、アウロフィン、スルファサラジン、ハイドロキシクロロキン、ミノサイクリン、ＴＮＦ―α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプトまたはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、抗ロイコトリエンス、テオフィリンまたは抗コリン薬。
１つの実施形態では、本明細書記載の化合物は、ＮＦＡＴ−カルシニューリン経路のインヒビターと組み合わせて投与される。１つの実施形態では、ＮＦＡＴ−カルシニューリン経路のインヒビターはシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）及びタクロリムス（ＦＫ５０６）を含むが、これらに限定されるわけではない。
１つの実施形態で、本明細書に記載された化合物、又は式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）若しくは（ＶＩＩＡ）の化合物を含む組成物および薬剤は、抗炎症剤と組み合わせて患者に投与される。抗炎症剤は、限定されないが、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）とコルチコステロイド（グルココルチコイド）を含む。
ＮＳＡＩＤは、限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的インヒビター（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８を含むが、これらに限定されるわけではない）、を含む。
選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤｓとの併用が、本明細書において予期されている。そのような化合物は、限定されないが、米国特許５，４７４，９９５号、米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許、米国特許５，４０９，９４４番６，０２０，３４３番；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許第５，１３９，９４１号；国際公開第２００８／０６４２７４号；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許第５，１３９，９４１号；米国特許出願第６１／０５５，８８７号に開示されたものを含み、これら全ては、本明細書に参照によって組み入れられる。
選択的ＣＯＸ−２インヒビターとして記載され、ゆえに本明細書に記載の方法又は医薬組成物において有用な化合物は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、及び、パレコキシブ、又は、それらの薬学的に許容可能な塩を含むが、これらに限定されない。
コルチコステロイドは、限定されないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾン・アセポネート、ヒドロコルチゾン・ブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン・アセポネート、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールを含む。
抗炎症薬として用いられる他の薬剤は、米国特許公報第２００５／０２２７９２９号で開示されたものを含み、この公報は、引用することにより本明細書に組み込まれるものとする。
幾つかの市販の抗炎症薬は、限定されないが、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）（ジクロフェナクとミソプロストール）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）（５−アミノサリチル酸）、Ｓａｌｏｆａｌｋ（登録商標）（５−アミノサリチル酸）、Ａｕｒａｌｇａｎ（登録商標）（アンチピリンとベンゾカイン）、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）（スルファサラジン）、Ｄａｙｐｒｏ（登録商標）（オキサプロジン）、Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標）（エトドラク）、Ｐｏｎｓｔａｎ（登録商標）（メフェナム酸）、Ｓｏｌｕｍｅｄｒｏｌ（登録商標）（メチルプレドニゾロン）、Ｂａｙｅｒ（登録商標）（アスピリン）、Ｂｕｆｆｅｒｉｎ（登録商標）（アスピリン）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）（インドメタシン）、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）（ロフェコキシブ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（登録商標）（バルデコキシブ）、Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標）（エトリコキシブ）、Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標）（ルミラコキシブ）、Ａｄｖｉｌ（登録商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）（イブプロフェン）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）（ジクロフェナク）、Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標）（ケトプロフェン）、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）（メロキシカム）、Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標）（ナブメトン）、Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）（ナプロキセン）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）（ピロキシカム）を含む。
１つの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ロイコトリエン受容体拮抗薬と併用して投与される。ロイコトリエン受容体拮抗薬は、ＢＡＹ ｕ９７３３（欧州特許第００７９１５７６号、１９９７年８月２７日公開を参照）、ＤＵＯ−ＬＴ（「Ｔｓｕｊｉ ｅｔ ａ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１、３１３９−３１４１頁、２００３年」）、ザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標））、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、プランルカスト（Ｏｎｏｎ（商標登録））、及び、その誘導体又はアナログを含むが、これらに限定されない。
＜キット／製品＞
本明細書に記載の治療適用において使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載された。このようなキットは、運搬体、パッケージ、又は、バイアル、チューブ等の１以上の容器を形成するように区分される容器を備え、容器の各々は本明細書に記載の方法で用いられる別々の要素の１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器はガラスやプラスチックなどの様々な物質から形成可能である。
本明細書で提供される製品は、パッケージ材料を含む。医薬品をパッケージする際に使用するパッケージ材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、米国特許第５，０５２，５５８号、米国特許第５，０３３，２５２号を含む。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、及び選択された製剤及び意図された様式による投与や処置に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で与えられる化合物及び組成物の広範な製剤は、ＣＲＡＣチャネル活性の阻害によって効果を得る、任意の疾患、不調、又は疾病に対する様々な治療法として考慮される。
例えば、容器は、随意に組成物において、又は、本明細書で開示した別の薬剤と併用して、本明細書に記載の１以上の化合物を含むことが可能である。容器は任意で無菌の点検ポートを有する（例えば、容器は静脈注射用の溶液バッグ又は皮下注射針で貫通可能なストッパを備えるバイアルでも可能である）。このようなキットは、識別についての記載、ラベル、又は本明細書中に記載の方法の使用に関する取扱説明書と化合物を備える。
キットは、典型的には１以上の付加的な容器を備え、各々の容器は、本明細書に記載の化合物の使用に関する商業的観点及びユーザーの観点から望ましい１以上の様々な物質（試薬、随意に、濃縮された形態及び／又は装置など）を備える。そのような物質の限定しない例は、限定されないが、緩衝液、賦形剤、フィルター、注射針、脊髄延髄空洞、担体、包装、容器、バイアル及び／又は使用のための内容及び／又は指示を載せるチューブのラベル、および使用のための指示を有するパッケージインサートを含む。
取扱説明書のセットも典型的には含まれる。
ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随し得る。ラベルを形成している文字、数字、又は他の字体は容器本体に取り付けられたり、成形されたり、又はエッチングされたりする場合、ラベルは容器上にある。ラベルが容器を保持する入れ物又は運搬装置の内部にある場合は、たとえば、添付文書として、ラベルを容器に付随してもよい。ラベルは内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために使用され得る。ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法で、内容物を用いる使用法の指示を示すことも可能である。
特定の実施形態では、医薬組成物は、パック、又は本明細書提供の化合物を含有する１以上の単位剤形を含むことができるディスペンサ装置において、提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパックのように金属又はプラスチックホイルを含んでもよい。パック又はディスペンサ装置には、投与に関する取扱説明書が付随し得る。パック又はディスペンサ装置には、医薬品の製造、使用、又は販売を規定する政府機関により指示された形状の容器に関連する通知書が添えられてもかまわない。この通知書はヒトまたは動物の投与のための薬物の形状について、政府機関の承認を反映したものである。例えば、このような通知書は、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は挿入された承認済み製品であってもかまわない。適合性の薬学の担体において処方された、本明細書提供の化合物を含んでいる組成物はまた、適切な包装容器において調合、入れることができ、示された疾病の処置のためにラベル化される。
＜アッセイ＞
様々な技術を用いて、ストア作動カルシウムエントリー（ｅｎｔｒｙ）及び細胞中のカルシウムのシグナル伝達を評価し得る。このような技術は、パッチクランプ電気生理（原形質膜など全ての細胞膜に渡ってカルシウムイオン又は他のイオンを測定すること）、静電容量（開口分泌が単一細胞の段階でまず起こることを可能にすること）、蛍光染料を用いたカルシウム画像（原形質内のカルシウム移動のパターンを追跡可能となること）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）（タンパク質間相互作用が評価可能となること）、及び、分子生物学的方法（関心のあるタンパク質の発現レベルの操作が可能となる）を含むが、これらに限定されるわけではない。
多種多様なアッセイの方法が、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の化合物によって細胞内カルシウムの調整を検査するために使用される。このような分析は、インビボ動物モデルと同様に、インビトロ細胞に基づいた分析を含む。任意の分析は、カルシウム流入を介した事象が使用可能となるといった細胞内カルシウムへの効果を検出、監視、又は、測定する。前記アッセイは、細胞内カルシウム濃度、カルシウム濃度の調節、及び、細胞及び細胞内オルガネラへの／からの／内部のカルシウムの移動を監視、測定、及び／又は検出するアッセイを含むが、これらに限定されない。分析はカルシウム流入が介した事象及びカルシウム流入が介した事象に関与する分子（シグナル伝達分子、転写因子、分泌型分子、及び、カルシウムの恒常性の変化によって影響を受ける他の分子を含むが、これらに限定されるわけではない）を監視、測定、及び／又は検出することを含む。分析は、本明細書に記載の内容及び、米国特許公報第２００７／００３１８１４号、及び、国際公開第０７／０８１８０４号に記載の内容を含むが、これらに限定されるわけではない。
＜細胞及び細胞モデル＞
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）あるいは（ＶＩＩＡ）の化合物によって細胞内カルシウムの調整のインビトロ検査するために、そのようなアッセイのための多種多様なタイプの細胞が入手可能である。特定の実施形態では、細胞は、ストア作動性カルシウム流入が起こる細胞、又は、ストア作動性カルシウム流入がその細胞内で起こるように操作可能な細胞である。特定の実施形態において、細胞は、本明細書に記載のものなどの、細胞内カルシウムの調節に関与する１以上のタンパク質を含有する（特に、ストア作動性カルシウム流入、細胞内のオルガネラ又はカルシウムストアへの、その外への、又はその中でのカルシウム移動、細胞内のオルガネラ又はカルシウムストア（例えば、小胞体）内のカルシウムレベルの調節、及び／又はカルシウム緩衝に関与し、それらに加わり、及びそれらを提供する）。特定の実施形態において、タンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質（ＳＴＩＭ１、ＳＴＩＭ２、ＤＳＴＩＭ、及び、ＣＳＴＩＭタンパク質）、及び／又は、Ｏｒａｉタンパク質（Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、Ｏｒａｉ３）を含む。細胞は、内因的にタンパク質を発現させるか、又は、組み換え技術によってタンパク質を発現させる。
この方法で用いられる細胞は、任意の種のものでもよい。一つの実施形態では、細胞は真核細胞でもよい。一つの実施形態では、細胞は酵母細胞、昆虫（例えば、ショウジョウバエ又はハマダラカ）細胞、哺乳動物細胞でもよい。哺乳動物細胞は、齧歯動物（例えば、マウス、ラット、及び、ハムスター）、霊長類、サル、イヌ、ウシ、ウサギ、及び、ヒトの細胞を含むが、これらに限定されない。様々な細胞型が、本明細書の方法に使用可能であり、例えば、神経細胞、神経系細胞、脳細胞、免疫システム細胞（例えば、Ｔリンパ球細胞及びＢ細胞、一次細胞、血球及び造血細胞、間質細胞、骨髄性細胞、リンパ球系細胞、及び、様々な腫瘍細胞と癌細胞を含む。特定の細胞は、ショウジョウバエシュナイダー２細胞又はＳ２細胞、ヒトの胎児の腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞、ラットの好塩基球性白血病（ＲＢＬ−２Ｈ３）細胞、ジャーカット細胞、上皮細胞、横紋筋肉腫細胞、ラブドイド細胞、網膜芽細胞腫細胞、神経上皮腫細胞、神経芽腫細胞、骨肉腫細胞、線維芽細胞、骨髄間質細胞、赤白血病細胞、及び、リンパ芽球細胞を含む。他の細胞株は、ＨＥＫ２９３及び２９３Ｔ、ＣＨＯ（ＣＨＯ−Ｋ１を含む）、ＬＴＫ−、Ｎ２Ａ、Ｈ６、及びＨＧＢを含む。
多くの前記細胞及び細胞株は、例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ， Ｍａｎａｓｓａｓ， Ｖａ）などの細胞の保管所を通じて入手可能である。
一次細胞は、組織源（ｔｉｓｓｕｅ ｓｏｕｒｃｅｓ）から分離させることによって獲得可能である。
既知の細胞系から、神経芽腫ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、クロム親和細胞腫ＰＣ１２細胞、神経芽腫ＳＫＮ−ＢＥ（２）ＣまたはＳＫＮ−ＳＨ細胞、ヒトＳＫＮ−ＭＣ神経症上皮腫細胞、ＳＭＳ−ＫＣＮＲ細胞、ヒトＬＡＮ−５神経芽腫細胞、ヒトＧＩ−ＣＡＮ神経芽腫細胞、ヒトＧＯＴＯ神経芽腫細胞、マウスＮｅｕｒｏ ２ａ（Ｎ２Ａ）神経芽腫細胞及び／又はヒトＩＭＲ ３２神経芽腫細胞、慢性骨髄白血病細胞（例えば、ヒトＫ５６２細胞）、前骨髄性白血病細胞（例えば、ＨＬ６０細胞）および細網肉腫細胞（例えば、Ｕ９３７細胞）、バーキットリンパ腫細胞（例えば、ＣＡ４６細胞）、Ｂ細胞（例えば、ＮＡＬＭ６）、急性リンパ性白血病細胞（例えば、ＭＯＬＴ４細胞）、Ｔ細胞（例えば、ジャーカット細胞）および初期のＴ−ＡＬＬ（例えば、ＤＵ５２８）細胞などの細胞が使用され得る。
一実施形態では、本明細書記載の化合物による細胞内カルシウムの調節を検査するインビトロアッセイに用いる細胞の選択は、例えば、本方法で用いられる特定のたんぱく質、及び、本方法で監視又は分析される細胞内カルシウムの調節の特定の態様又は活性を含む、様々な考慮すべき事柄を含む。
一実施形態では、本明細書記載の化合物による細胞内カルシウムの調節は、ストア作動カルシウムエントリーの効果を監視又は評価することによって検査される。上記方法で典型的に用いられる細胞は、自然に又は細胞の調節を介してのいずれかで、ストア作動カルシウム流入を提示する。ストア作動カルシウム流入を内因的に提示する細胞は、いくつかの興奮細胞及びほとんどの非興奮細胞を含み、本明細書に記載の方法、及び／又は当該技術分野において公知の方法を用いて同定され得る。
一実施形態では、細胞内ストアからのカルシウムの放出に影響を与えるシグナル伝達及びメッセンジャー系の成分を含有する細胞を用いることが望ましい。例えば、受容体媒介性のホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化系の構成要素を含む細胞は、ストア枯渇の生理学的活性（ＩＰ３の発生を介する）に利用可能であり、ストア感受性カルシウム流入の監視を促進する。受容体を媒介したＰＬＣ活性化が、異なる結合機構、すなわち、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）によるＰＬＣ−β活性化、及びチロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼによるＰＬＣ−γ活性化によって生じる。したがって、受容体媒介性のＰＬＣ活性化システムを含む細胞は、システムに関与すると知られている、１つ以上の受容体のアゴニスト活性化にて、ストア作動性カルシウム流入のために監視又は評価され得る。（例えば、Ｂｏｕｒｏｎ著（２０００年）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ４７０：２６９−２７２頁；Ｍｉｌｌｅｒら著（１９９５年）Ｊ．Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ．１９８：１８４３−１８５０頁；Ｙａｇｏｄｉｎら著（１９９８年）Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ２３：２１９−２２８頁；Ｙａｇｏｄｉｎら著（１９９９年）Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ２５：４２９−４３８頁；及びＰａｔｔｅｒｓｏｎら（２００２年）Ｃｅｌｌ １１１：１−２０頁参照。
本明細書に記載された化合物による処置後の細胞内カルシウムの評価は、様々な条件下でなすことができる。状態は、細胞内カルシウムの具体的な態様での、試験薬の効果を評価するために選択可能である。例えば、試薬及び状態を用いることによって、ストア作動性カルシウム流入を特異的に評価し、細胞質カルシウムレベル、カルシウム緩衝、及び細胞内オルガネラのカルシウムレベル、及び、該オルガネラによるカルシウムの取り込み又は該オルガネラからのカルシウムの放出をそのままの状態にする。細胞質カルシウムレベル、細胞内オルガネラのカルシウムレベル、及びカチオン移動をそのままの状態にしておくことは、本明細書に記載の方法、又は当該技術分野において公知の方法の何れかを用いて評価され得る。細胞内カルシウムにおける調節を評価するそのような方法は、カルシウム感受性指示薬に基づいた測定（ｆｌｕｏ−３、ｍａｇｕ−ｆｕｌａ２、及び、ＥＲ標的エクオリンなど）、標識カルシウム（４５Ｃａ２＋など）に基づいた測定、及び、電気生理学的測定を含むが、これらに限定されるわけではない。評価されるイオン流動の特定の態様は、イオン流動の量の減少（除去を含む）、イオン電流の生物物理学的特性の変化、及び、カルシウム流動プロセス（例えば、ストア作動性カルシウム流入）の活性化剤又はインヒビターに対する流動の感受性の変化を含むが、これらに限定されない。受容体を介するカルシウム移動及び第２のメッセンジャーに誘発されるカルシウム移動を特異的に評価する際に用いる試薬及び状況も利用可能である。
＜ストア作動性カルシウム流入の評価＞
１つの態様において、本明細書に記載された化合物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、または、（ＶＩＩＡ）の効果を評価するために、ストア作動エントリーが生じることを許す条件下で細胞に加えられる。このような状態は本明細書に記載されており、当該技術分野において認識されている。
例えば、一つの方法では、細胞は細胞内カルシウムストアのカルシウム濃度を低下させるように処理され、その後、本明細書に記載された化合物の存在下において、細胞に反応するイオン（例えば、カルシウム）流入の兆候が分析される。細胞内ストアのカルシウムレベルを低下させ、イオン（例えばカルシウム）流入の兆候のため細胞を分析するための技術は、当該技術分野において公知であり、本明細書に記載されている。
他の方法では、細胞が分離した原形質膜パッチ又は外部の外膜小胞にわたる電流の、電気生理学的分析が、本明細書記載の化合物の存在下における、ストア作動チャネル電流（例えば、ＩＳＯＣ、ＩＣＲＡＣ）を検出又は監視するために使用され得る。
＜カルシウム流入を介したイベントの評価＞
カルシウムで調整された経路に関係する多くの分子が知られている。カルシウム流入媒介性の事象に関与する分子の評価は、細胞内カルシウムを監視するために使用され得、例えば、本明細書で提供される化合物の効果を監視するための、本明細書に記載のスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。分析の実施例は、カルシウム流入を介する事象（例えば、Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ ｅｔ ａｌ． （２００１）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７６：４８１１８−２６を参照）に関与する分子の存在、濃度、濃度変化、生成、修飾（リン酸化反応及び脱リン酸化反応）、転座、分解、及び、活性を検出又は測定する分析を含むが、これらに限定されるわけではない。本明細書に記載のアッセイは、本明細書で提供される化合物で処理され、又は該化合物と接触した細胞、又は試験分子（ＳＴＩＭタンパク質、Ｏｒａｉタンパク質を含む、カルシウムの調整に関与するタンパク質など）の量の変化を発現する細胞と、又は対照細胞と共に使用され得る。アッセイはまた、生理学的な活性剤又は非生理学的な活性剤で刺激された細胞、又は刺激されていない細胞内でも行うことが可能である。以下に示すものは、カルシウム流入を介するイベントに関与する分子の代表的なアッセイであり、ほんの一例として例示ためのものである。上記分子、及び、カルシウム流入を介する事象に関与する他の分子の分析は、本明細書に記載の任意のスクリーニング及び／又は調節方法に使用可能である。
＜β−ヘキソサミニダーゼ放出＞
マスト細胞において、Ｃａ２＋の流入は、ヘパリン、ヒスタミン、及びβ−ヘキソサミニダーゼなどの酵素といった、炎症性メディエータの脱顆粒及び放出をもたらす。上記分子の放出を検出／測定することは、したがって、細胞内カルシウムを監視するために使用可能である。例えば、マスト胞から培地を採取することができる。その後、β−ヘキソサミニダーゼに適切な基質（例えば、ｐ−ニトロフェニル−アセチル−グルコサミド）が加えられ、結果として生じた混合物の吸光度は、サンプルにおけるβ−ヘキソサミニダーゼ活性の相対量を測定するために評価される（Ｆｕｎａｂａ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２７：８７９−８５）。
＜カルシウム／カルモジュリン依存性ＣａＮホスファターゼ活性＞
ホスファターゼカルシニューリン（ＣａＮ）は、様々なタンパク質を脱リン酸化し、その活性及び局在性に影響を与える。精製したＣａＮ及びＣａＮ基質（例えば、ｃＡＭＰ依存性キナーゼのＲＩＩのサブユニットにおける配列に対応する放射標識ペプチド）を、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物で又は該化合物を用いずにインキュベートすることによって、ＣａＮ活性を評価することができる（Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎら著（２００１年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７６：４８１１８−２６参照）。放射標識ペプチド濃度及び／又は放出された無機リン酸塩の量は、ＣａＮ脱リン酸化活性を評価するために測定可能である。
＜ＮＦＡＴ転写活性＞
ＮＦＡＴ（活性化したＴ細胞の核因子）の転写因子は、細胞内カルシウム濃度に反応する多くの遺伝子を調整する。例えば、ＮＦＡＴタンパク質は免疫反応に関与するサイトカイン遺伝子の転写を調節する。ＮＦＡＴ制御した遺伝子からのプロモータ、及び／又は調節領域及び遺伝子からの要素を用いて、ＮＦＡＴ制御した発現を監視するとともに、ゆえに、細胞内カルシウムを監視することが可能である。レポーター遺伝子の融合物は、レポーター遺伝子（ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、又は当該技術分野で知られている他のレポーター遺伝子）と操作可能に結合する、ＮＦＡＴ調整されたプロモータ又はＮＦＡＴ調整された要素で構築され得る（例えば、公開された米国特許出願第２００２−００３４７２８号を参照）。レポータータンパク質及びレポーター活性の量は、ＮＦＡＴ活性の１つの基準である。
＜ＮＦＡＴのリン酸化＞
ＮＦＡＴの活性化は主にそのリン酸化を通して調整され、次々と細胞内局在性が調節される。刺激されていない細胞では、ＮＦＡＴは高リン酸化した細胞質タンパク質である。様々なメカニズムによって誘発された細胞内Ｃａ２＋の上昇は、Ｃａ２＋カルモジュリン依存性ホスファターゼ、カルシニューリンの活性を増加させる。活性化したカルシニューリンは、ＮＦＡＴ分子の調節領域内の多数のセリン残留物を脱リン酸化する。ＮＦＡＴはＣａ２＋のレベル又はＣａＮ阻害の減少に応じて再リン酸化される。
ＮＦＡＴのリン酸化状態は、例えば、細胞中の検知可能な標識ＮＦＡＴタンパク質（例えば、Ｈｉｓ６標識ＮＦＡＴなど）を発現させることによって、監視可能である。標識ＮＦＡＴはＮｉ２＋クロマトグラフィーを用いて細胞から精製可能であるとともに、ゲル電気泳動法及び染色、又はウェスタンブロット法を受けることも可能である。ＮＦＡＴをより高度にリン酸化した形状は緩やかな泳動によって識別可能である。リン酸化したＮＦＡＴの状態はＮＦＡＴ活性化の１つの基準として用いることが可能である（「Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ ｅｔ ａｌ （２００１）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７６：４８１１８−２６」を参照）。
＜ＮＦＡＴ核局在化＞
細胞質と核の間のＮＦＡＴの局在性はＮＦＡＴのリン酸化状態によって調節される。ＮＦＡＴのリン酸化反応は、核局在配列をマスクすることによって、核の局在化を防ぐ。ＮＦＡＴ核局在化は、例えば、蛍光色標識タグ付けした細胞中のＮＦＡＴ（例えば、ＧＦＰ−ＮＦＡＴ）を発現させることによって監視可能である。共焦点顕微鏡法を用いて、タグ付けされたＮＦＡＴの核局在化を監視できる（「Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎら著（２００１年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７６：４８１１８−２６」を参照）。
＜サイトカイン分泌＞
サイトカイン分泌（例えば、ＩＬ−２分泌）は、タンパク質検出アッセイを用いて測定できる。例えば、上澄みは免疫細胞から採取可能である。ＥＬＩＳＡアッセイ又はＩＬ−２抗体を有する他の好適なフォーマットを用いて、分泌されたＩＬ−２の量を対照細胞と比較して検出及び／又は測定できる。他の好適なサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）の分泌も同様に同じアッセイにおいて検出できる。
＜サイトカイン発現＞
限定されないが、ＩＬ−２などのサイトカインの発現は、細胞内で直接的又は間接的のいずれかによって評価可能である。例えば、直接的な方法では、ＩＬ−２プロモータは、ルシフェラーゼ又はβガラクトシダーゼなどのレポーター遺伝子と使用可能なように結合させることができ、このレポーターの構築物は細胞内に取り込まれる。レポーター遺伝子の発現は測定可能であるとともに、対照細胞中の遺伝子の発現と比較可能である（「Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ ｅｔ ａｌ （２００１）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７６：４８１１８−２６」を参照）。あるいは、内因性又は組み換えＩＬ−２ ｍＲＮＡ又はタンパク質の発見を評価できる。
＜Ｔ細胞増殖＞
ＩＬ−２のようなサイトカインが、分裂促進因子又は同種抗原の刺激の反応に応じたＴ細胞の増殖に必要であり、したがって、Ｔ細胞の増殖はサイトカインの発現又は分泌の変化によって変わる。Ｔ細胞は、コンカナバリンＡ又はアロ反応性リンパ球などを用いて誘発可能であり、Ｔ細胞増殖は、例えば、３Ｈチミジンのパルスに細胞をさらし、かつ、３Ｈチミジンの取り込みを測定することによって測定される（「Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ ｅｔ ａｌ （２００１）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７６：４８１１８−２６」を参照）。
幾つかの実施形態では、本明細書に示された化合物によってＳＯＣＥの調節（例えば抑制または減少）は以下の基準何れかの評価によって測定される：即ち、
ａ．カルシウム指示薬によって測定されたように、増加した［Ｃａ２＋］ｉが直接的に阻害されている；
ｂ．パッチクランプによって測定されたように、ＩＳＯＣ又はＩＣＲＡＣが直接的に阻害されている；
ｃ．カルシニューリンの活性、ＮＦＡＴの細胞内局在、ＮＦＡＴのリン酸化、及び／又はサイトカイン（例えば、ＩＬ−２）の生成などの下流シグナル制御機能が阻害されている、
あるいは
ｄ．活性化誘発細胞の増殖、分化、及び／又はアポトーシスシグナル伝達経路で修正が行われている。
＜動物モデル＞
本方法の実施形態で使用可能な動物モデルは、細胞内カルシウムに依存又は該細胞内カルシウムによって調整される、細胞プロセスの変質又は欠損、あるいは該細胞プロセスの異常な機能を、少なくとも幾つかの細胞内に有する動物（ヒト以外の動物を含むが、これらに限定されない）をさらに含む。細胞内カルシウムに依存又はこれによって調整される細胞プロセスは、例えば、細胞の活性化、遺伝子の発現、細胞輸送、及び、アポトーシスを含む。細胞内カルシウムの調節によって少なくとも部分的に補われ得る欠陥を含む疾患／障害は、限定されないが：すなわち、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群（唾液腺上皮細胞のリンパ球の浸潤に関連するサイトカインが、耳下腺細胞内のカルシウム動員を減少できる）を含む自己免疫性、さらに、転写因子の活性化、サイトカイン遺伝子の発現、及び、細胞の増殖（ストア作動性カルシウムの流入によってもたらされる細胞内カルシウム濃度の持続した上昇に依存する）を含むＴ細胞の活性化、喘息（ストア作動性カルシウム流入が、気管支狭窄及び気管支の平滑筋細胞の増殖を仲介するという重要な役割を果たす）、糸球体腎炎及び糸球体炎症（糸球体炎症の共培養モデルにおける、ストア作動性カルシウム流入、単球接着などによる、細胞内カルシウムの変化）を含む自己免疫疾患。
動物モデルの種類は、非ヒト無脊椎動物及び脊椎動物、非ヒト哺乳動物、齧歯動物（例えば、マウス、ラット、及び、ハムスター）、ウシ、トリ、ブタ、ヤギ、イヌ、ヒツジ、昆虫、ショウジョウバエ、線形動物、蠕虫、線虫、サル、ゴリラ、及び、他の霊長類などの、非ヒト動物を含むが、これらに限定されない。
動物モデルは、遺伝子導入動物及び非遺伝子導入動物を含む。本方法の特定の実施形態で使用可能な、このような動物モデルの１つの例は、喘息の特徴である気道過敏性（ＡＨＲ）の齧歯動物モデルである。このモデルは、例えば、オボアルブミンによる免疫感作およびその後のエアロゾル化されたオボアルブミンへの曝露およびコリン作動性刺激によるチャレンジ（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）（例えば、メタコリンまたはアセチルコリンの投与を介して）を介する感作によって作られ得る（例えば、「Ｘｕ ｅｔ ａｌ． （２００２）Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ９３：１８３３−１８４０」、「Ｈｕｍｂｌｅｓ ｅｔ ａｌ （２００２）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９９：１４７９−１４８４」を参照）。気道過敏性（例えば、呼吸圧力曲線を記録するために、気圧のプレチスモグラフィーを用いるか、肺コンダクタンス及び肺コンプライアンスなどの肺のパラメーターの測定を介するものなどの、方法を用いて評価され得る）は、本明細書で提供された化合物で処置される及び処置されない動物において評価及び比較され得る。本方法の特定の実施形態で使用され得る動物モデルのさらなる例は、例えば、抗Ｔｈｙ１．１抗体を投与することによって作られるメサンギウム増殖性糸球体腎炎の齧歯動物モデルである（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ （１９９９）Ｊ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． １２：２９７−３０７を参照）。糸球体腎炎又は腎機能障害を示す任意の数のパラメーター（例えば、メサンギウム細胞増殖、血圧、尿中タンパク質の排せつ、クレアチンクリアランス、糸球体硬化指数、及び、他のパラメーター）は、試薬で処置される又は処理されない動物で評価及び比較可能である。非肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウス、すなわち１型糖尿病と多くの特徴を共有する自己免疫性糖尿病を自然に発症させる近交系マウスは、本方法の特定の実施形態で使用可能な動物モデルの別の実施例である。これらのマウスは、外分泌組織の分泌腺機能を衰退させることを含む、自己免疫性外分泌腺症（シェーグレン症候群など）の多くの特徴も明らかにする（例えば、Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ−Ｂｅｈｅｒ ａｎｄ Ｐｅｃｋ （１９９９）Ａｒｃｈ． Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ． ４４ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ２１−２５ ａｎｄ Ｂｒａｙｅｒ ｅｔ ａｌ． （２０００）Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ２７：１８９６−１９０４を参照）。
シェーグレン症候群に関連する特徴（例えば、外分泌腺（例えば、唾液腺及び涙腺）のリンパ球浸潤、顎下腺の樹状細胞及びマクロファージの存在、基礎的な及び刺激性の涙分泌の測定による涙腺の統合、唾液の流量、及びアミラーゼ活性）は、本明細書に記載の化合物で処置された及び処置されない動物において評価及び比較され得る。自己免疫性疾患の動物（齧歯動物）モデルは、本方法の特定の実施形態で使用可能である。このような動物は、国立保健研究所（ＮＩＨ）、自己免疫ラットモデル博物館及び開発センター（Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｒａｔ Ｍｏｄｅｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．：ｗｗｗ．ｏｒｓ．ｏｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｒｓ／ｖｒｐ／ｒａｔｃｅｎｔｅｒでアクセス可能）を通して入手可能である。
関節リウマチ（ＲＡ）及び関連する慢性／自己免疫性炎症性疾患の１つのラットモデルは、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルである（例えば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ａｎｄ Ｒｅｍｍｅｒｓ （２００１）Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． １８４：１７２−１８３を参照）。自己免疫性疾患の特徴的な表現型（例えば、自己抗原に対する免疫反応の変化レベル、自己抗原を発現する標的器官の慢性炎症、臓器障害における単核細胞及び組織線維芽細胞への浸潤の活性化及び関与）は、本明細書で提供される化合物で処置された及び処置されない動物において評価及び比較され得る。神経障害性疼痛又は炎症性疼痛の動物（例えば、齧歯動物）モデルはまた、本方法の特定の実施形態において使用可能である。例えば、神経障害性疼痛の１つのラットモデルは、腰椎神経の結紮後の、接触性アロディニア（無害な刺激に対する過剰反応）の進行に関与している（例えば、Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９４）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３：５５−６３ ａｎｄ Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ． （２０００）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２１：１８６８−１８７５を参照）。接触性アロディニアは、神経障害性疼痛の１つの特性であり、本明細書に記載の化合物で処置される及び処置されない動物において評価され（例えば、押圧に対する脚の引き下がり閾値を評価することによって）、比較され得る。
これらの実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供された請求項の範囲を限定しない。本明細書に記載の化合物の合成に使用された出発物質と試薬は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、 Ｆｌｕｋａ、及びＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商業的供給源から合成されるか、得ることができる。
＜合成例＞
実施例１：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（５）の合成
５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−ニトロピリジン（３）の調製
アルゴンの雰囲気下で、水素化ナトリウム（２３．７ｍｇ、０．９９ミリモル、鉱油中で６０％の分散）が、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のフェノル（２）（１９４ｍｇ、０．９９ミリモル）の溶液に加えられ、１０分間撹拌された。この溶液に、臭化物（１）（１００ｍｇ、０．４９ミリモル）が加えられた。結果として生じる混合物を４時間間撹拌しながら９０°Ｃのアルゴン下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１ｍｌ）により急冷し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）により抽出し、結合した抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル）が、固形物として（３）（１１３ｍｇ、７２％）を提供した。
５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミン（４）の調製
１０％のプレグナンジオール／Ｃ（３８ｍｇ、３５μｍｏｌ、１０ｍｏｌ％Ｐｄ）を、エタノール中の塩化物（３）（１１３ｍｇ、３５３μｍｏｌ）：ジクロロメタン（３：１、４．０ｍＬ）に加えた。その混合物をガス抜きし、Ｈ２（１ａｔｍ）下に置き、１時間間撹拌した。混合物を、０．４５μｍの注射器フィルターを介してろ過し、減圧下で濃縮し、固形物：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋として（４）（９８．１ｍｇ、９６％が提供された。Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ１Ｆ３Ｎ２Ｏ１ ２８９．０に対して計算した。
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（５）の調製
アルゴンの雰囲気下で、室温でのジクロロメタン（５００μＬ）中の、（４）（２５ｍｇ、８７μｍｏｌ）と、ヒューニッヒのベース（４５μＬ、３４ｍｇ、２６０μｍｏｌ）と、およびＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、８．８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（１５．３ｍｇ、８７μｍｏｌ）が加えられた。反応物を５−６時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル）、ついでＨＰＬＣ（Ｃ１８，３０×２５０ｍｍカラム、水中４０−１００％のアセトニトリル：０．０３５％のＣＦ３ＣＯＯＨ：５０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製し、固形物：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋として（５）（１４．６ｍｇ、３９％）を得た。Ｃ１９Ｈ１１Ｃｌ１Ｆ５Ｎ２Ｏ２ ４２９．０に対して計算した。
実施例２：Ｎ−（６−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（９）の合成
Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（７）の調製
アルゴンの雰囲気下で、２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（１．１２ｇ、６．４ミリモル）を、室温でクロロメタン（２６ｍＬ）中の（６）（１．０ｇ、５．８ミリモル）と、ヒューニッヒのベース（４．０ｍＬ、３．０ｇ、２３ミリモル）と、およびＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．６ミリモル）の撹拌された溶液に加えた。その反応物を２０分間撹し、ＮａＨＣＯ３（１ｍｌ）の飽和溶液を加えて急冷した。混合物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物をＮａＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中の０−５０％の酢酸エチル）を、結晶性固体：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋として（７）（１．４ｇ、７７％）を得た。Ｃ１２Ｈ８Ｂｒ１Ｆ２Ｎ２Ｏ１ ３１３．０に対して計算した。
Ｎ−（６−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（９）の調製
パラジウム酢酸（５．１ｍｇ、２２μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（９．９ｍｇ、９μｍｏｌ）を、ジオキサン中の、臭化物（７）（６０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）と、アニリン８（６２ｍｇ、４７９μｍｏｌ）と、キサントホス（１１．１ｍｇ、１９μｍｏｌ）と、およびＣｓ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、５７５μｍｏｌ）のガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を、１時間間撹拌しながら１３０°Ｃにアルゴン下で加熱した。その混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル）を、固形物：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋として（９）（３８．４ｍｇ、５５％）を得た。Ｃ１８Ｈ１２Ｆ４Ｎ３Ｏ１ ３６２．１に対して計算した。
実施例３：Ｎ−（５−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１３）の合成
５−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１２）の調製
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（７４ｍｇ、６０μｍｏｌ）を、ジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、６．４ｍＬ）および炭酸カリウム（４０９ｍｇ、１．９ミリモル）中のジブロミド（１０）（３６０ｍｇ、１．３ミリモル）およびボロナート（１１）（３１１ｍｇ、１．４ミリモル）のガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を１時間間撹拌しながら９０°Ｃにアルゴン下で加熱した。ついで、混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で冷却し、希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）により、固形物：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋として（１２）（２２３ｍｇ、５９％）を得た。Ｃ１２Ｈ１０Ｂｒ１Ｎ２Ｏ２ ２９３．０に対して計算した。
Ｎ−（５−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１３）の調製
アルゴンの雰囲気下では、２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（１．７ｇ、９．４ミリモル）を、室温中でジクロロメタン（２３ ｍＬ）の、（１２）（１．５ｇ、５．２ミリモル）と、ヒューニッヒのベース（２．７ｍＬ、２．０ｇ、１５．７ミリモル）と、およびＤＭＡＰ（６４ｍｇ、０．５ミリモル）の撹拌された溶液に加えた。反応物を０．５時間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）および１．２Ｍの水酸化リチウム溶液（１２ｍＬ）で希釈した。その混合物を撹拌し、６５°Ｃまで３０分間加熱し、ついで室温まで冷やし、ブライン（５０ｍＬ）により急冷し、ジクロロメタン（３の×１００ｍＬ）により抽出した。結合した抽出液は、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中の０−２０％の酢酸エチル）は、固形物：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋として（１３）（１．６４ｇ、７３％）を得た。Ｃ１９Ｈ１２Ｂｒ１Ｆ２Ｎ２Ｏ３ ４３３．０に対して算出した。
実施例４：Ｎ−（５−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１６）の合成
５−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−アミン（１５）の調製
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（３１ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、２．７ ｍＬ）および炭酸カリウム（１７１ｍｇ、８００μｍｏｌ）中の、ジブロミド（１０）（１５０ｍｇ、５４μｍｏｌ）およびボロナート（１４）（１３０ｍｇ、５９μｍｏｌ）のガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を２時間間撹拌ながら９０°Ｃにアルゴン下に加熱した。ついで、混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で冷却し、希釈し、酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル）は、固形物：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋として（１５）（１９．６ｍｇ、１２％）を得た。Ｃ１１Ｈ９Ｂｒ１Ｎ３Ｏ２ ２９４．０に対して計算した。
Ｎ−（５−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１６）の調製
アルゴンの雰囲気下では、２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（８．６ｍｇ、４８μｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（２００μＬ）中の、（１５）（９．５ｍｇ、３２μｍｏｌ）と、ヒューニッヒのベース（１７μＬ、１３ｍｇ、９７μｍｏｌ）と、およびＤＭＡＰ（１ｍｇ、８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。その反応を２５分間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン（７５０μＬ）、メタノール（５００μＬ）および１．２Ｍの水酸化リチウム溶液（２５０μＬ）で希釈した。その混合物を撹拌し、６０°Ｃまで１０分間加熱し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。その混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル）は、固形物：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋として（１６）（９．３ｍｇ、６６％）を得た。Ｃ１８Ｈ１１Ｂｒ１Ｆ２Ｎ３Ｏ３ ４３４．０に対して計算した。
実施例５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２１）の合成
４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１８）の調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（３７３ｍｇ、０．４ミリモル、１０ｍｏｌ％Ｐｄ）を、エタノール：ジクロロメタン（８：１、１４０ ｍＬ）中の化合物（１７）（１．０ｇ、３．５ミリモル）に加えた。その混合物を、ガス抜きされたＨ２（１ａｔｍ）下に置き、３０分間撹拌した。
その混合物は０．４５μｍの注射器フィルターを介してろ過し、減圧下で濃縮し、油：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋として（１８）（８６５ｍｇ、９７％）を得た。Ｃ７Ｈ７Ｂｒ１Ｆ３Ｎ２ ２５５．０に対して計算した。
５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール（１９）の調製
ジクロロメタン（０．８ ｍＬ）中の塩化チオニル（３７３ｍｇ、３．１ミリモル）を、ジクロロメタン（８．０ ｍＬ）中のジアミン（１８）（５００ｍｇ、２．０ミリモル）およびトリエチルアミン（７９４ｍｇ、７．８ミリモル）の還流溶液に滴下した。混合物を４分間撹拌しながら還流した。その後、その混合物を室温まで冷やし、水（１ｍｌ）により急冷し、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）により抽出した。結合した抽出液は、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中の０−２５％の酢酸エチル）は、固形物：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２９４．１として（１９）（３７７ｍｇ、６８％）を得た。
５−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２０）の調製
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（４１ｍｇ、４０μｍｏｌ）を、ジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、３．５ ｍＬ）および炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．１ミリモル）中の臭化物（１９）（２００ｍｇ、７１０μｍｏｌ）およびボロナート（１１）（２８０ｍｇ、１．３ミリモル）のガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を、１時間間撹拌しながら８５°Ｃにアルゴン下で加熱した。ついで、その混合物を冷却し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ジクロロメタン中０−４％のメタノール）により、固形物：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋として（２０）（１５１ｍｇ、７２％）を得た。Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ４Ｓ１ ２９７．０に対して計算した。
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２１）の調製
アルゴンの雰囲気下で、２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（２７ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（５００μＬ）中の、（２０）（３０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）と、ヒューニッヒのベース（５３μＬ、３９ｍｇ、３０４μｍｏｌ）と、およびＤＭＡＰ（１ｍｇ、８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。その反応物を１０分間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および１．２Ｍの水酸化リチウム溶液（５００μＬ）で希釈した。その混合物を撹拌し、６０°Ｃまで１０分間加熱し、ついで室温まで冷やし、ジクロロメタン（１ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。その混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中の０−３０％の酢酸エチル）は、固形物：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋として（２１）（３３．６ｍｇ、７６％）を得た。Ｃ１９Ｈ１０Ｆ５Ｎ４Ｏ１Ｓ１ ４３７．１に対して計算した。
実施例６：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（７−メチル（４−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２６）の調製
６−ブロモ−７−メチル−４−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２４）の調製
３ｍｌのイソプロピルアルコール中の５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジルアミン（１ｇ、５．３５ミリモル）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（９２４μｌ（１．３の同等物））の混合物を、８０°Ｃで３時間撹拌した。室温まで冷却後に、塩酸ヒドロキシルアミン（４８３ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、混合物を５０°Ｃで一晩加熱した。冷却後、反応混合物を乾燥状態に蒸発させた。固形残渣を、約１０ｍｌのＤＣＭで超音波処理した。１．３５３ｇの中間物（２３）は濾過の後に灰白色の固形物として分離され、ＤＣＭにより洗浄した。中間物（２３）（１．３５３ｇ）を１５ｍｌのＴＨＦで懸濁し、混合物は０°Ｃまで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（８９９μｌ、１．１当量）を加え、ＮａＨＣＯ３水溶液により急冷する前に、反応混合物を、０°Ｃで１５分間、ついで室温で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより２度抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ついで溶離剤として０−１００％Ｂ（Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに晒した。７４９．９ｍｇの化合物（２４）が白色固形物として分離された。全収率：６６％
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（７−メチル（４−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２６）の調製
６−ブロモ−７−メチル−４−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２４）（２１２ｍｇ、１ミリモル）と、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（２２０ｍｇ、１ｍｏｌ）と、２ｍｌのＡＣＮ中のビス（ジターシャリブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ、０．１ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１ミリモル）と、２ｍｌのジオキサンの混合物を、８５°Ｃで２．５時間加熱する前に、０．５ｍｌのＨ２Ｏがアルゴンにより泡立たせられた。室温まで冷却後に、反応混合物は酢酸エチル中で溶解し、ＮａＨＣＯ３とブラインの水溶液により洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。結果として生じる粗製の赤鉛固形物中間物（２５）は、次の工程アミド結合に直接使用された。
２ｍｌのＤＣＭ中の粗製の中間物（２５）（約０．３ミリモル）の溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイル・クロライド（７５μｌ、０．６ミリモル）を加え、ついでＤＩＥＡ（３１３μｌ）を追加した。結果として生じる溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物はＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液と共に混ぜた。ＤＣＭ相を洗浄し、乾燥状態に濃縮した。残留物は２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）中で溶解され、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液により混ぜられる前に室温で１時間、１ＮのＮａＯＨ（６００μｌ）で撹拌された。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として、６２．３ｍｇの（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（７−メチル（４−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２６）を得た（全収率：５７％）。
実施例７：（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（７−メチル（４−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２７）の調製
上記したものと類似の手順で、２−クロロベンゾイル・クロライドと反応させることにより、粗製の中間物（２５）から、白色固形物として（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（７−メチル（４−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２７）を調製した（収率：６８．７％）。
実施例８：２−クロロ−Ｎ−（５−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３２）の合成
２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェノール（２９）の調製：
１０ｍｌのＤＣＭ中の４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシアニリン（２８）（９４４ｍｇ、４ミリモル）の懸濁液に、ＤＣＭ（８ｍｌ、８ミリモル）中の１ＭのＢＢｒ３を追加した。反応混合物を室温で２時間撹拌すると、褐色の溶液に変わり、褐色の懸濁液に戻った。炭酸水素ナトリウム水溶液により急冷後、混合物をＥＡにより抽出した。有機相はブラインにより洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、褐色の固形物（２９）として８６５ｍｇを得るために乾燥状態に濃縮した。収率：９７．２％、純度＞９５％であった。
６−ブロモ−５−クロロベンゾオキサゾール（３０）の調製：
２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェノール（２９）（８６５ｍｇ、３．８９ミリモル）と、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）塩（２４ｍｇ、１％ｍｏｌ）と、および２ｍｌのＥｔＯＨ中のオルソギ酸メチルエステル（５１１μｌ、１．２当量）の混合物を、９０°Ｃで２時間加熱した。室温まで冷却後に、反応混合物をＥＡ中で混ぜ、ＮａＨＣＯ３とブライン水溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥状態に濃縮した。結果として生じる褐色の固形物をＤＣＭで溶解し、０−１００％のＢ（Ａ：ヘキサン；Ｂ： ヘキサン中５０％のＥＡ）を使用してシリカゲルカラム精製に晒して、黄色の固形物（３０）５９０ｍｇを得た（収率：６５．２％）。
５−（５−クロロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（３１）の調製：
６−ブロモ−５−クロロベンゾオキサゾール（３０）（２３２ｍｇ、１ミリモル）と、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（２２０ｍｇ、１ミリモル）と、２ｍｌのＡＣＮ中のビス（ジターシャリブチルブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａ−ホス）（７０ｍｇ、０．１ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１ミリモル）と、２ｍｌのジオキサンと、０．５ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、８５°Ｃで２時間加熱する前に、アルゴンにより泡立たせた。室温まで冷却後に、反応混合物を酢酸エチル中で混ぜ、ＮａＨＣＯ３とブライン水溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥状態に濃縮した。結果として生じる赤い固形物はＤＣＭ中で溶解され、０−１００％のＢ（Ａ：ヘキサン； Ｂ：ＥＡ）を使用してシリカゲルカラム精製に晒して、オレンジ色の固形物（３１）として１６５．６ｍｇを得た（収率：６７．４％）。
Ｎ−［５−（５−クロロベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（３２）の調製：
２ｍｌのＤＣＭ中の５−（５−クロロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（３１）（２３ｍｇ、０．０９ミリモル）および２ｍｇのＤＭＡＰの溶液に、２−クロロベンゾイル・クロライド（２３μｌ、０．１８ミリモル）を加え、しかる後ＤＩＥＡ（９４μｌ）を加えた。結果として生じる褐色の溶液は室温で一晩撹拌した。反応混合物はＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液と共に混ぜた。ＤＣＭ相をブラインにより洗浄し、乾燥状態に濃縮した。残留物は２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）中で溶解され、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液と共に混ぜる前に、室温で３０分間１ＮのＮａＯＨ（１３５μｌ）で撹拌された。シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより、浅黄色固形物として１７ｍｇの（３２）を得た（収率：４９％）。
実施例９：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（３３）の調製
上記したものに類似した手順で、２，６−ジフルオロベンゾイルと反応することによって、黄色の固形物として、５−（５−クロロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（３１）から（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（３３）を調製した（収率：１８％）。
実施例１０：Ｎ−［５−（５−クロロベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（４−クロロフェニル）カルボキサミド（３４）の調製
上記したものに類似した手順で、 ４−クロロベンゾイルと反応することによって、５−（５−クロロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（３１）から黄色の固形物としてＮ−［５−（５−クロロベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（４−クロロフェニル）カルボキサミド（３４）が調製された。
実施例１１：Ｎ−［５−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾル−６−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（３７）の調製
６−ブロモ−５−クロロ−２−ベンゾオキサゾル（３５）の調製
２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェノール（２９）（８６５ｍｇ、３．８９ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）塩（２４ｍｇ、１％ｍｏｌ）および３ｍｌのＥｔＯＨ中のオルソ酢酸メチルエステル（６１０μｌ、１．２当量）の混合物を、９０°Ｃで１時間間加熱した。室温まで冷却後に、灰白色の注射針を外し、当該注射針を濾過し、ＭｅＯＨと水により洗浄し、乾燥して、灰白色の結晶性の固体として７９１ｍｇの表題化合物を得た。収率：８０．２％で、純度＞９５％であった。
５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（３６）の調製
６−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール（３５）（１２３ｍｇ、０．５ミリモル）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（１３０ｍｇ、０．６ミリモル）、ビス（ジシクロヘキシル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ）および１ｍｌのＡＣＮ中のＫ３ＰＯ４（１０６ｍｇ、０．５ミリモル）、１ｍｌのジオキサン、０．２５ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、８５°Ｃで６時間加熱する前に、アルゴンにより泡立たせた。室温まで冷却後に、反応混合物をＥＡ中で混ぜ合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮した。結果として生じる赤色固形物をＤＣＭ中で溶解させ、０−１００％のＢ（Ａ：ヘキサン； Ｂ：ＥＡ）を使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、灰白色の固形物（３６）７８ｍｇを得た（収率：６０％） ３６を供給するためにされた。
［００４８３］ Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミドの調製（（３７）：）
５−（５−クロロブ−２−メチレンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（３６）（１９ｍｇ、０．０７３ミリモル）および２ｍｌのＤＣＭ中の２ｍｇのＤＭＡＰの溶液に２−クロロベンゾイル・クロライド（１９μｌ、０．１４ミリモル）を加え、ついでＤＩＥＡ（６４μｌ）を追加した。結果として生じる溶液を一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液と混ぜ合わせた。ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、乾燥状態に濃縮した。残留物は２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）で溶解し、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液と混ぜ合わせる前に、室温で１時間１ＮのＮａＯＨ（１４０μｌ）と共に撹拌した。シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより、浅黄色の固形物（３７）として２０．６ｍｇを得た（収率：７１％）。
実施例１２：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（３８）の調製：
上記したものに類似した手順で、２，６−ジフルオロベンゾイル・クロライドと反応することによって、５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミンから、白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（３８）が調製された。
実施例１３：（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（３９）の調製：
上記したものに類似した手順で、２−フルオロベンゾイル・クロライドと反応することによって、５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミンから、淡黄色固形物として（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（３９）が調製された。
実施例１４：Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（３−フルオロ（４−ピリジル））（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（４０）の調製：
３−フルオロイソニコチン酸（２０ｍｇ、０．１４ミリモル）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）（２８ｍｇ、０．１６ミリモル）および２ｍｌのＤＣＭ中で３８μｌのＮ−メチルモルホリンの懸濁液を、（３６）（１９ｍｇ、０．０７３ミリモル）の付加前に、室温で１時間撹拌した。結果として生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＥＡ水溶液と混ぜ合わせた。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮し、シリカ・フラッシュカラム・クロマトグラフィーに晒して、白色固形物（４０）として、化合物６．７ｍｇを得た（収率：２４％）。
実施例１５：Ｎ−［５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（４５）の調製
６−ブロモ−５−メチルベンゾオキサゾール（４３）の調製：
６ｍｌのＤＣＭ中で４−ブロモ−６−メトキシ−３−メチルアニリン（４１）（５００ｍｇ、２．３ミリモル）の懸濁液に、ＤＣＭ（４．６ｍｌ、４．６ミリモル）中で１ＭのＢＢｒ３を追加した。反応混合物を室温で２時間撹拌すると、褐色の溶液に変わり、褐色の懸濁液に戻った。炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷後に、混合物をＥＡによって抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮して、ダーク油として５８１ｍｇの２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル・フェノールを得た
２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル・フェノール（４２）（２９０ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）塩（２０ｍｇ）およびオルトギ酸トリメチル（１８５μｌ、１．５当量）の混合物を、９０°Ｃで２時間加熱した。室温まで冷却後に、反応混合物をＥＡ中で混ぜ合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。結果として生じる褐色の固形物をＤＣＭ中で溶解し、０−６０％のＢ（Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％のＥＡ）を使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、黄色の固形物（４３）として、９１．９ｍｇの６−ブロモ−５−メチルベンゾオキサゾールを得た。
５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（４４）の調製：
６−ブロモ−５−メチルベンゾオキサゾール（４３）（９１ｍｇ、０．４３ミリモル）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（２２０ｍｇ、１ミリモル）、１．５ｍｌのＡＣＮ中のビス（ジターシャリブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａ−ホス）（３０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６ミリモル）、１．５ｍｌのジオキサン、０．５ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、８５°Ｃで２時間加熱される前に、アルゴンにより泡立たせられた。室温まで冷却後に、反応混合物をＥＡ中で混ぜられ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮した。結果として生じる赤色の固形物をＤＣＭ中で溶解し、０−１００％のＢ（Ａ：ヘキサン； Ｂ：ＥＡ）を使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、オレンジの固形物（４４）として、７９．９ｍｇの５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピジルアミンを得た（収率：８２．５％、純度＞９０％）。
Ｎ−［５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（４５）の調製：
２ｍｌのＤＣＭの５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（４４）（２６．６ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液に、２−フルオロベンゾイル・クロライド（２９μｌ、０．２４ミリモル）を加え、ついでＤＩＥＡ（１０５μｌ）を付加した。結果として生じる褐色の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液／ＤＣＭと混ぜ合わせた。ＤＣＭ相をブラインにより洗浄し、乾燥状態に濃縮した。残留物を２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液と混ぜ合わせる前に、室温で４０分間１ＮのＮａＯＨ（１８０μｌ）でかき混ぜた。シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより、灰白色の固形物（４５）として、２４．１ｍｇのＮ−［５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミドを得た（収量：５７．８％、純度＞９５％）。
実施例１６：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（４６）の調製：
上記したものに類似した手順で、２，６−ジフルオロベンゾイル・クロライド（０．２４ミリモル）と反応することによって、５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（４４）（０．１２ミリモル）から、白色固形物（４６）として２９．４ｍｇの（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミドが調製された（収率：６７％、純度＞９５％）。
実施例１７：Ｎ−［５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（４７）の調製
上記載したものに類似した手順で、２−クロロベンゾイル・クロライド（０．２４ミリモル）と反応することによって、５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（４４）（０．１２ミリモル）から、白色固形物（４７）として、２４．５ｍｇのＮ−［５−（５−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（４７）が調製された（収率：５５％）。
実施例１８：Ｎ−［５−（２，５−ジメチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（５０）の調製
５−（２，５−ｄｉメチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（４９）の調製：
２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル・フェノール（４２）（２９０ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）塩（２０ｍｇ、１％ｍｏｌ）および２ｍｌのＥｔＯＨ中のオルソ酢酸メチルエステル（２１６μｌ、１．５当量）の混合物を、９０°Ｃで２時間加熱した。室温に冷却後に、反応混合物をＥＡ中で混ぜ合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮した。結果として生じる褐色の固形物をＤＣＭに溶解させ、０−６０％のＢ（Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％のＥＡ）を使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、蒼白な褐色の固形物（４８）として、１４８ｍｇの６−ブロモ−２，５−ｄｉメチルベンゾオキサゾールを得た。
６−ブロモ−２，５−ジメチルベンゾオキサゾール（４８）（１４８ｍｇ、０．６５ミリモル）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（１７１ｍｇ、１．２当量）、１．５ｍｌのＡＣＮ中のビス（ジターシャリブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム）（ＩＩ）（Ａ−ホス）（５５ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１３７ｍｇ、０．６ミリモル）、１．５ｍｌのジオキサン、０．５ｍｌのＨ２Ｏを、８５°Ｃで２時間加熱する前に、アルゴンにより泡立たせた。室温に冷却後に、反応混合物をＥＡ中で混ぜ合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮した。結果として生じる赤色の固形物をＤＣＭに溶解させ、０−１００％のＢ（Ａ：ヘキサン； Ｂ：ＥＡ）を使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、黄色の固形物（４９）として、１２６ｍｇの５−（２，５−ジメチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（４９）を得た（収率：８１％、純度＞９５％）。
Ｎ−［５−（２，５−ｄｉメチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（５０）の調製
２ｍｌのＤＣＭ中の５−（２，５−ジメチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（４９）（４２ｍｇ、０．１７５ミリモル）の溶液に、２−クロロベンゾイル・クロライド（４４μｌ、２当量）を加え、ついでＤＩＥＡ（１５３μｌ）を付加した。結果として生じる溶液を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液／ＤＣＭと混ぜ合わせた。ＤＣＭ相をブラインにより洗浄し、濃縮して乾燥させた。残留物を２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／水溶液ＮａＨＣＯ３により混ぜ合わせる前に、室温で４時間１ＮのＮａＯＨ（３５０μｌ）でかき混ぜた。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物（５０）として、４７．７ｍｇのＮ−［５−（２，５−ジメチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミドを得た（収率：７２．１％）。
実施例１９：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２，５−ジメチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（５１）の調製
上記したものに類似した手順で、２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（４４μｌ、２当量）と反応することによって、５−（２，５−ｄｉメチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（４９）（４２ｍｇ、０．１７５ミリモル）から、白色固形物（５１）として、３４．２ｍｇの（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２，５−ｄｉメチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミドが調製された（収率：５１．５％）。
実施例２０：（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２，５−ジメチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（５２）の調製
上記載したものに類似した手順で、２−フルオロベンゾイル・クロライド（４２μｌ、２ｅｑ）と反応することによって、５−（２，５−ｄｉメチルベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（４９）（４２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）から、白色固形物（５２）として、３３．９ｍｇの（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２，５−ジメチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミドが調製された（収率：５３．６％）。
実施例２１：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（５６）の調製
５−ブロモ−６−メチルベンゾチアゾール（５４）の調製：
ａｏｍｌ ＤＭＦ中の（２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルチアゾール）（５３）（４６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（３３６μｌ、１．５ｅｑ）の溶液を５０°Ｃで４時間まで加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、ＥＡで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄した。有機相（Ｏｒｇ． ｐｈａｓｅ）を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮し、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー（０−３０％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中５０％のＥＡ）にさらし、橙色固形物として５−ブロモ−６−メチルベンゾチアゾール（５４）（１９７ｍｇ、収率：４５．７％、純度＞９５％）を得た。
５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−２−ピリジルアミン（５５）の調製：
１ｍｌのＡＣＮ、１ｍｌのジオキサン、０．５ｍｌのＨ２Ｏ中の５−ブロモ−６−メチルベンゾチアゾール（５４）（９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（１３２ｍｇ、１．５ｅｑ）、ビス（ジｔｅｒｔブチル（ｄｉｔｅｒｔｂｕｔｙｌ）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５°Ｃで１時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をＥＡに取り込ませ、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー（０−１００％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥＡ）にさらし、黄色固形物として５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−２−ピリジルアミン（５５）（９５．８ｍｇ、収率：９９％、純度＞９０％）を得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（５６）の調製：
２ｍｌのＤＣＭ中の５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−２−ピリジルアミン（５５）（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（１０５μｌ）を加えた。結果として生じた溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液で後処理した。ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解させ、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理する前に、室温で１時間、その後５０°Ｃで２時間、１Ｎ ＮａＯＨ（２００μｌ）と撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（５６）（２９．６ｍｇ、収率：７７．６％、純度＞９５％）を得た。
〈実施例２２：（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（５７）の調製：〉
上記のような類似した手順で、（２−フルオロベンゾイルクロリド（０．２ｍｍｏｌ）との反応により、５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−２−ピリジルアミン（５７）（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、黄色固形物として（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（５５）（２６．７ｍｇ、収率：７３．５％、純度＞９５％）を調製した。
実施例２３：（３，５−ジフルオロ（４−ピリジル））−Ｎ−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（５８）の調製：
２ｍｌのＤＣＭ中の３，５−ジフルオロイソニコチン酸（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４５μｌのＮ−メチルモルホリンの懸濁液を、５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−２−ピリジルアミン（５５）（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える前に、室温で１時間撹拌した。結果として生じた反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後５０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＥＡ水溶液で後処理した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、シリカ・フラッシュカラム・クロマトグラフィーにさらし、黄色半固形物として８．９ｍｇの（３，５−ジフルオロ（４−ピリジル））−Ｎ−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（５８）（収率：２３．３％、純度＞９０％）を得た。
実施例２４：（３−フルオロ（４−ピリジル））−Ｎ−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（５９）の調製：
上記載のような類似した手順で、３−フルオロ−イソニコチン酸（０．１５ｍｍｏｌ）との反応により、５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−２−ピリジルアミン（５５）（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、（３−フルオロ（４−ピリジル））−Ｎ−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（５９）（２２．５ｍｇ、収率：６１．７％、純度＞９５％）を調製した。
実施例２５：Ｎ−［６−アミノ−５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン（ｄｉｏｘｏｌｅｎｅ）−５−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（６３）の調製
Ｎ−（６−アミノ−５−ブロモ（２−ピリジル））（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（６１）の調製：
ＤＣＭ（６ｍｌ）／ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−ブロモ−２，６−ジアミノピリジン（６０）（５６４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍｌ）の溶液を−７８°Ｃに冷却した。２ｍｌのＤＣＭ中の２−フルオロベンゾイルクロリド（３６２μｌ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分以内に滴加した。結果として生じた反応混合物を、室温までゆっくり暖まる前に−７８°Ｃで１時間撹拌した。室温で３時間撹拌した後、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。２００ｍｌのＥＡを加えた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。淡黄色固形残留物をＤＣＭ（約１５ｍｌ）で粉砕し、濾過し、乾燥させ、白色固形物として５３０ｍｇのＮ−（６−アミノ−５−ブロモ（２−ピリジル））（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（６１）（純度＞９５％、収率：５７％）を得た。
Ｎ−［６−アミノ−５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（６３）の調整：
ジオキサン（４ｍｌ）中のＮ−（６−アミノ−５−ブロモ（２−ピリジル））（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（６１）（３５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２９２ｍｇ、２ｅｑ．）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（９４ｍｇ、１０％ｍｏｌ）、酢酸カリウム（３３８ｍｇ、３ｅｑ．）の混合物をアルゴンで泡立たせ、次に９０°Ｃで１６時間加熱した。反応混合物をＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液／ブラインで後処理した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、次に、フラッシュ・シリカ・ゲル・カラム精製（０−８０％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中５０％のＥＡ）にさらし、約１０％対応ピナコールボロン酸エステルを含む１９６ｍｇ（収率：６２％）の中間物（６２）を得た。
中間物（６２）（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン（ｄｉｏｘｉｏｌｅｎｅ）（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ビス（ジｔｅｒｔブチル（ｄｉｔｅｒｔｂｕｔｙｌ）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む０．５ｍｌのＡＣＮ、０．５ｍｌのジオキサン、０．２ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、８５°Ｃで３時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をＥＡに取り込ませ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、乾燥まで濃縮した。フラッシュ・シリカ・ゲル・カラム精製（０−４０％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中５０％のＥＡ）により、薄黄色固形物として１７．８ｍｇのＮ−［６−アミノ−５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（６３）（収率：２１％、純度＞９５％）を得た。
実施例２６：Ｎ−［６−アミノ−５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（６５）の調製
上記のような類似した手順で、５−ブロモ−６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）カルボニルアミノ−ピリジン−３−イルボロン酸（６２）（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、浅黄色固形物として３２．５ｍｇ（収率：３７％、純度＞９５％）のＮ−［６−アミノ−５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（６５）を生成した。
実施例２７：Ｎ−［６−アミノ−５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（６８）の調製
上記載のような類似した手順で、６−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）カルボニルアミノ−ピリジン−３−イルボロン酸（６２）（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、黄色固形物として、１８．４ｍｇ（収率：４６％、純度＞９５％）のＮ−［６−アミノ−５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（６８）を生成した。
実施例２８：Ｎ−［６−アミノ−５−（１−メチル−３−フェニルピラゾール−５−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（６９）の調製
Ｎ−（６−アミノ−５−ブロモ（２−ピリジル））（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（６１）（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ジｔｅｒｔブチル（ｄｉｔｅｒｔｂｕｔｙｌ）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム）（ＩＩ）（４ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含む０．５ｍｌのＡＣＮ、０．５ｍｌのジオキサン、０．２ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、８５°Ｃで４時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をＥＡに取り込ませ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、乾燥まで濃縮した。フラッシュシリカ・ゲル・カラム精製（０−９０％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中５０％のＥＡ）により、分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ）上で再精製された黄色固形物として、２．２ｍｇの粗製の所望生成物を得て、オフホワイト固形物（収率：４％、純度＞９０％）として０．８ｍｇのＮ−［６−アミノ−５−（１−メチル−３−フェニルピラゾール−５−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（６９）を得た。
実施例２９：（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］（２−ピリジル）｝カルボキサミド（７５）：の調製
５−メチル−３−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（７２）の調製：
４ｍｌのＥｔＯＨ中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３５１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール中１．８６ｍｌの、２１％重量のナトリウムエトキシドを加えた。結果として生じた混合物を３−シアノ−１−メチルピラゾール（７０）（５３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加える前に、室温で１０分間撹拌した。結果として生じた懸濁液を、９０°Ｃで一晩加熱した。冷却後、反応混合物をＥＡで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮し、粗製中間物（７１）を得た。５ｍｌのＥｔＯＨ中の上記の粗製中間物（７１）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）塩（２２ｍｇ、１％ｍｏｌ）およびオルト酢酸トリメチル（５５０μｌ、１．２ｅｑ．）の混合物を、８５°Ｃで２時間加熱した。室温に冷却後、細い針状結晶が形成された。濾過およびＭｅＯＨによる洗浄後、１６６ｍｇの中間物（７１）は薄黄色の針状結晶として再形成された。濾液を濃縮し、０−１００％のＢ（Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥＡ）を使用するシリカゲルカラム精製にさらし、白色固形物として２３０ｍｇの５−メチル−３−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（７２）を得た。
１−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］ピラゾール−５−イル−ボロン酸（７３）の調製
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．１２ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を、−７０°Ｃで乾燥したＴＨＦ７ｍｌ中の５−メチル−３−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（７２）（２３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の冷たい溶液に滴加した。反応混合物を、硼酸トリメチル（４６８μｌ、３ｅｑ）を加える前に、同じ温度で３時間撹拌した。混合物を室温までゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。反応物を１５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。室温で２時間撹拌後、ＥＡを加え、次に、ブラインで洗浄した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。水溶液相をｐＨ＝２に対するＨＣｌで酸性化し、次にＥＡで抽出した。ＥＡ相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、乾燥まで濃縮し、黄色固形物として３７４ｍｇの［１−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］ピラゾール−５−イル−ボロン酸（７３）を得た。
５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］−２−ピリジルアミン（７４）の調製：
［１−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］ピラゾール−５−イル−ボロン酸（７３）（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモピリジン（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａ−Ｐｈｏｓ）（２１ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含む１ｍｌのＡＣＮ、１ｍｌのジオキサン、０．５ｍｌのＨ２Ｏの懸濁液を、８５°Ｃで１時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をＥＡに取り込ませ、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、乾燥まで濃縮した。次の工程のアミド結合に直接使用される橙色半固体物質として、８２．５ｍｇの粗製の５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］−２−ピリジルアミン（７４）を得た。
（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］（２−ピリジル）｝カルボキサミド（７５）の調製：
２ｍｌのＤＣＭ中の粗製の５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］−２−ピリジルアミン（７４）（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロベンゾイルクロリド（２５μｌ、２ｅｑ）を加え、次いでＤＩＥＡ（７０μｌ）を加えた。結果として生じた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液で後処理した。ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を、２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解させ、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理する前に、１Ｎ ＮａＯＨ（２５０μｌ）と室温で１時間撹拌した。シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより、淡黄色固形物として７ｍｇの（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］（２−ピリジル｝カルボキサミド（７５）を得た（収率：１７．７％、純度＞９５％）。
実施例３０：（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］（２−ピリジル）｝カルボキサミド（７６）の調製：
上記のような類似した手順で、２−フルオロベンゾイルクロリド（２５μｌ、２ｅｑ）との反応により、粗製の５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］−２−ピリジルアミン（７４）（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、淡黄色固形物として６．４ｍｇの（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］（２−ピリジル））｝カルボキサミド（７６）（収率：１６．９％、純度＞９５％）を調製した。
実施例３１：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］（２−ピリジル）｝カルボキサミド（７７）の調製：
上記のような類似した手順で、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２５μｌ、２ｅｑ）との反応により、粗製の５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］−２−ピリジルアミン（７４）（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、淡黄色固形物として６．６ｍｇの（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））ピラゾール−５−イル］（２−ピリジル）｝カルボキサミド（７７）（収率：１６．７％、純度＞９５％）を調製した。
実施例３２：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［３−（２−フルオロメチル）−１−メチルピラゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（８３）の調製：
１−メチル−３−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−５−イルボロン酸（８０）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（７８）（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．５７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ＭｅＩ（１．７５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を一回分加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を水とＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯカラム上で精製した。純生成物を含む分画を組み合わせ、蒸発させた。黄色の油（７９）（０．９７ｇ、９２％）を得た。
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（７９）（９７１ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８°Ｃで冷却し、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３．３ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を−７８°Ｃで４時間撹拌し、硼酸トリメチル（１ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、０．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を１ＭのＮａＯＨで洗浄した。水相をｃｏｎ．ＨＣＩで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物としてボロン酸（８０）（９９４ｍｇ、８２％）を得た。
５−（１−メチル−３−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−５−イル）−２−ピリジルアミン（８２）
ボロン酸（８０）（４８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と（８１）（３７７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジメトキシエタンおよび５ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）−パラシウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加える前に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３を４ｍｌ加え、混合物をＡｒと１分間泡立たせた。マイクロ波イニシエーター下で、反応物を１１０°Ｃで３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出物と混ぜ合わせ、生成物をフラッシュカラムで精製し、黄色の油として（８２）（４１０ｍｇ、７０％）を産出した。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［３−（２−フルオロメチル）−１−メチルピラゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の（８２）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５２ｍｇ、７２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を溶液上に滴下した。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物をＨＰＬＣで精製し、黄色固形物として（８３）（２０．４ｍｇ、４５％）を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ：４０９（Ｍ＋１）。
実施例３３：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−５−［３−（チエニル）−１−メチルピラゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（８３）：
１−メチル−３−（２−チエニル）ピラゾール−５−イルボロン酸（８６）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（８４）（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ＭｅＩ（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一回分加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯカラム上で精製した。純生成物を含む分画を結合し、蒸発させた。黄色の油（８５）（１．５ｇ、９１％）を得た。
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（８５）（３９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８°Ｃで冷却し、次いで２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８°Ｃで４時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、０．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相をｃｏｎ．ＨＣＩで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物としてボロン酸（８６）（３１７ｍｇ、６３％）を得た。
５−（１−メチル−３−（２−チエニル）ピラゾール−５−イル）−２−ピリジルアミン（８７）の合成
ボロン酸（８６）（１２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と（８１）（８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメトキシエタンおよび１ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）−パラジウム（ｐａｌｌａｃｉｕｍ）（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加える前に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３を１ｍｌ加え、混合物をＡｒで１分間泡立たせた。マイクロ波イニシエーター下で、反応物を１１０°Ｃで３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出と混ぜ合わせ、生成物をフラッシュカラムで精製し、黄色固形物として（８７）（６０ｍｇ、４８％）を産出した。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［３−（２−チエニル）−１−メチルピラゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド）（８８）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の（８７）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５２ｍｇ、７２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を溶液上に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物をＨＰＬＣで精製し、白色固形物として（８８）（１１ｍｇ、３５％）を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｃｏｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ４ＯＳ：３９７（Ｍ＋１）。
実施例３４：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［３−（２−フリル）−１−メチルピラゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（９４）
１−メチル−３−（２−フリル）ピラゾール−５−イルボロン酸（９１）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）にＮａＨ（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ＭｅＩ（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を一回分加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯカラム上で精製した。純生成物を含む分画を結合させ、蒸発させた。黄色の油（９０）（１．４５ｇ、９４％）を得た。
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（９０）（６７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８°Ｃで冷却し、次いで２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３．６ｍＬ，９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８°Ｃで４時間撹拌し、硼酸トリメチル（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、０．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。水相をｃｏｎ．ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物としてボロン酸（９１）（３４３ｍｇ、４０％）を得た。
５−（１−メチル−３−（２−フリル）ピラゾール−５−イル）−２−ピリジルアミン（９２）の合成
ボロン酸（９１）（１５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と（８１）（１４０．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのジメトキシエタンおよび１ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加える前に、２ＭのＮａ２ＣＯ３を１ｍｌ加え、混合物をＡｒで１分間泡立たせた。反応物をマイクロ波イニシエーター下で１１０°Ｃで３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出と混ぜ合わせ、生成物をフラッシュカラムで精製し、黄色固形物として（９２）（４７ｍｇ、２４％）を産出した。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［３−（２−フリル）−１−メチルピラゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（９４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の（９３）（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５２ｍｇ、７２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を溶液上に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物をＨＰＬＣで精製し、白色固形物として（９４）（７ｍｇ、３０％）を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ２：３８１（Ｍ＋１）。
実施例３５：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（１−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピラゾール−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（９９）
１−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピラゾール−５−イルボロン酸（９７）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（９５）（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ＭｅＩ（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一回分加えた。反応混合物を室温で１８時撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を水とＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯカラム上で精製した。純生成物を含む分画を結合し、蒸発させた。黄色の油９６（１．６ｇ、９７％）を得た。
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（９６）（６０４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８°Ｃで冷却し、次いで２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８°Ｃで４時間撹拌し、硼酸トリメチル（０．６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌを加えた。反応混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、０．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を１ＭのＮａＯＨで洗浄した。水相をｃｏｎ．ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物としてボロン酸（９７）（６３５ｍｇ、８４％）を得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル）カルボキサミドの合成（９８）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の（８１）（３４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１ｇ、８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（３８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を溶液上に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物をＩＳＣＯで精製し、白色固形物として（９８）（４００ｍｇ、６４％）を産出した。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（１−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピラゾール−５−イル）（２−ピリジル）カルボキサミド（９９）の合成
ボロン酸（９７）（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と（９８）（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのジメトキシエタンおよび１ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える前に、２ＭのＮａ２ＣＯ３を０．５ｍｌ加え、混合物をＡｒで１分間泡立たせた。マイクロ波イニシエーター下で、反応物を１１０°Ｃで３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出と混ぜ合わせ、生成物をＨＰＬＣで精製し、白色固形物として（９９）（８．５ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２Ｎ５ＯＳ：３９８（Ｍ＋１）。
実施例３６：Ｎ−［６−アミノ−５−（３−（２−フリル）−１−メチルピラゾール−５−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１００）
ボロン酸（９１）（１９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（６１）（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメトキシエタンおよび１ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える前に、２ＭのＮａ２ＣＯ３を０．５ｍｌ加え、混合物をＡｒで１分間泡立たせた。マイクロ波イニシエーター下で、反応物を１１０°Ｃで３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出で後処理し、生成物をＨＰＬＣで精製し、白色固形物として（１００）（１０．８ｍｇ、２９％）を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２：３７８（Ｍ＋１）。
実施例３７：Ｎ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（１０６）の調製
６−ブロモ−３，５−ジメチルベンズ［ｄ］イソオキサゾール（１０４）の調製：
１ｍｌの水におけるヒドロキシルアミン塩酸塩 （４００ｍｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を、１ｍｌの水におけるＮａＯＡｃの溶液に加えた。結果として生じた溶液に、１−アセチル−４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゼン（１０１）（１．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、次いで１５ｍｌのＥｔＯＨを加えた。反応混合物を８０°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を半分の容積まで濃縮した後、６０ｍｌの氷水に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固形物として１．１９ｇ（収率：９７．５％、純度＞９５％）の５−ブロモ−２−（（ヒドロキシイミノ）エチル）−４−メチルフェノール（１０２）を得た。
上記の中間物（１０２）（１．１９ｇ、４．８７５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＡｃ２Ｏに溶解し、室温で２時間撹拌し、反応混合物は白い懸濁液に変化した。濾過および水での洗浄後、１．０ｇの２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１−アザプロプ（ａｚａｐｒｏｐ）−１−エニル酢酸（１０３）を得た。ＥＡを濾液に加え、水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、乾燥まで濃縮し、オフホワイト固形物としてさらに３７０ｍｇの（１０３）を得た。（計１．３７ｇ、収率：９８％、純度＞９５％）。
正味の（Ｎｅａｔ）２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１−アザプロプ−１−エニル酢酸（１０３）（０．５ｇ、１．７４８ｍｍｏｌ）を１７５°Ｃで２時間加熱し、その後１００°Ｃで１時間加熱した。室温に冷却後、暗褐色固形物をＤＣＭに溶解させ、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０−４０％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中５０％のＥＡ）にさらし、黄色結晶として６−ブロモ−３，５−ジメチルベンズ［ｄ］イソオキサゾール（１０４）を得た（９２ｍｇ、収率：２３．３％；純度＞９５％）。
５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（１０５）の調製：
６−ブロモ−３，５−ジメチルベンズ［ｄ］イソオキサゾール（１０４）（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ジｔｅｒｔブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含む０．５ｍｌのＡＣＮ、０．５ｍｌのジオキサン、０．２５ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、８５°Ｃで２．５時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をＥＡに取り込ませ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー（０−１００％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥＡ）にさらし、黄色固形物として５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（１０５）を得た（４４ｍｇ、収率：９１．９％、純度＞９０％）。
Ｎ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（１０６）の調製：
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（１０５）（１４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２- クロロベンゾイルクロリド（１６μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（６３μｌ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液で後処理した。ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解させ、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液と混ぜ合わせる前に、１Ｎ ＮａＯＨ（１２０μｌ）と室温で１時間撹拌した。シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより、オフホワイト固形物としてＮ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（１０６）（１７．１ｍｇ、収率：７５．４％、純度＞９５％）を得た。
実施例３８：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（１０７）の調製
上記のような類似した手順で、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．３ｍｍｏｌ）との反応により、５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（１０５）（１４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（１０７）（１７．９ｍｇ、収率：７８．６％、純度＞９５％）を調製した。
実施例３９：Ｎ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１０８）の調製
上記のような類似した手順で、２−フルオロベンゾイルクロリド（０．３ｍｍｏｌ）との反応により、５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ピリジルアミン（１０５）（１４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、淡黄色固形物としてＮ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１０８）を調製した（２０．１ｍｇ、収率：９２．７％、純度＞９５％）。
実施例４０：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１１０）の調製
５−（３，５−ジメチルベンズ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イルアミン（１０９）の調製：
６−ブロモ−３，５−ジメチルベンズ［ｄ］イソオキサゾール（１０４）（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−アミノピラジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１４）（７９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ビス（ジｔｅｒｔブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７６ｍｇ）を含む１ｍｌのＡＣＮ、１ｍｌのジオキサン、０．５ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、８５°Ｃで３時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をＥＡに取り込ませ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー（０−１００％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥＡ）にさらし、淡黄色固形物としての５−（３，５−ジメチルベンズ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イルアミン（１０９）（１５ｍｇ、収率：２６．１％、純度＞９５％）を得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１１０）の調製：
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（３，５−ジメチルベンズ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イルアミン（１０９）（７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１１μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（４７μｌ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液で後処理した。ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮させた。残留物を２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解させ、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理する前に、室温で１時間１Ｎ ＮａＯＨ（９０μｌ）と撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として７．３ｍｇ（収率：６３．８％、純度＞９５％）の（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１１０）を得た。
実施例４１：Ｎ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１１１）の調製
上記載のような類似した手順で、２−フルオロベンゾイルクロリド（０．０９ｍｍｏｌ）との反応により、５−（３，５−ジメチルベンズ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イルアミン（１０９）（７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１１１）（白色固形物として６．３ｍｇ、収率：５８％、純度＞９５％）を調製した。
実施例４２：２−クロロ−Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１１４）
５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１１３）の調製。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（４３ｍｇ、３７μｍｏｌ）を、ジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、３．７ｍＬ）と炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）中の、臭化物（１１２）（２００ｍｇ、７４０μｍｏｌ）とボロナート（１１）（１９５ｍｇ、８８０μｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を１時間撹拌しながらアルゴン下で９０°Ｃで加熱した。次に混合物を冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル）により、固形物として（１１３）（９４．５ｍｇ、４５％）を得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ２８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ１Ｆ２Ｎ２Ｏ２ ２８５．０。
２−クロロ−Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１１４）の調製。
アルゴンの雰囲気下で、酸性２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１６ｍｇ、９２μｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（４４０μＬ）中の（１１３）（２５ｍｇ、８８μｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（４６μＬ、３４ｍｇ、２６０μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、８．８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。反応物を０．５時間撹拌した。溶液を、テトラヒドロフラン（５００μＬ）、メタノール（２００μＬ）および１．２Ｍの水酸化リチウム溶液（１００μＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、６０°Ｃまで５分間加熱し、次に室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル）により、固形物として（１１４）（２１．６ｍｇ、５８％）を得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３ ４２３．０。
実施例４３：Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（１１５）の調製
上記に類似した手順で、２ーフルオロベンゾイルクロリドとの反応により、５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１１３）から、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（１１５）を調製した。
実施例４４：Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１１６）
上記に類似した手順で、２、６−ジフルオロベンゾイルクロリドとの反応により、５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１１３）から、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１１６）を調製した。
実施例４５：Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１１８）
Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミドの調製
Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（２２１）の調製。
酸塩化物（２２０）（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（１１３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９２μＬ、６８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。反応物を０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。原料を、テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）、メタノール（０．６ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次にジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出し、結合した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−２５％の酢酸エチル）により、固形物として（２２１）（２８ｍｇ、６８％）を得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ１Ｆ２Ｎ２Ｏ３ ３８１．１。
５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−アミン（１１７）の調製。
ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、２８μｍｏｌ）をジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、２．８ｍＬ）と炭酸カリウム（１７６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）中の、臭化物（１１２）（１５０ｍｇ、５５０μｍｏｌ）およびボロナート（１４）（１３４ｍｇ、６１０μｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、１時間撹拌しながらアルゴン下で８５°Ｃで加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル）により、固形物として（１１７）（４３ｍｇ、２７％）を得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ１Ｆ２Ｎ３Ｏ２ ２８６．０。
Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１１８）の調製。
アルゴンの雰囲気下で、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１７ｍｇ、９８μｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（７８０μＬ）中の（１１７）（１４ｍｇ、４９μｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（５１μＬ、３８ｍｇ、２９０μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ、８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。反応物を０．５時間撹拌した。溶液を、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および１．２Ｍの水酸化リチウム溶液（５００μＬ）で希釈した。混合物を６０°Ｃまで４５分間加熱し、次に室温に冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチル）により、固形物として（１１８）（１１．５ｍｇ、５５％）を得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ９Ｃｌ１Ｆ４Ｎ３Ｏ３ ４２６．０。
実施例４６：Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（１１９）の調製
上記に類似した手順で、２−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により、５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−アミン（１１７）から、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（１１９）を調製した。
実施例４７：２−クロロ−Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１２０）の調製
上記に類似した手順で、２−クロロベンゾイルクロリドとの反応によって、５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−アミン（１１７）から、２−クロロ−Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１２０）を調製した。
Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（２２２）の調製。
酸塩化物（２２０）（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（１１７）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９２μＬ、６８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。反応物を０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。原料をテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）、メタノール（０．６ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍＬ）に溶解さえた。混合物を室温で２０分間撹拌し、ジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−２５％の酢酸エチル）により、固形物として（２２２）（２３ｍｇ、５７％）を得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ１Ｆ２Ｎ３Ｏ３ ３８２．１。
５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２）の調製。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．３４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（１．１３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４６ｍＬ）中の（１）（４．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５％の酢酸エチル）により、液体として（２）（５．４６ｇ、９４％）を得た。
５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４）の調製。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（５８ｍｇ、４３μｍｏｌ）をジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、５ｍＬ）とリン酸カリウム（３１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）中の臭化物（２）（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびボロナート（３）（２７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら９０°Ｃで１４時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中の０−５０％の酢酸エチル）により、結晶性固体物として（４）（２３６ｍｇ、９０％）を得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１１Ｆ２Ｎ２Ｏ２２６５．１。
Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（５）の調製。
アルゴンの雰囲気下で、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の（４）（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９５μＬ、７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に室温で加えた。反応物を０．５時間撹拌した。溶液をテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、メタノール（０．４ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、６０°Ｃで１５分間加熱し、その後室温に冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−２５％の酢酸エチル）により、固形物として（５）（２７．８ｍｇ、７６％）を得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ２Ｏ３４０５．１。
上記に類似した手順で、２−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により、５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４）から、Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（６）を調製した。
上記に類似した手順で、２−クロロベンゾイルクロリドとの反応により、５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４）から、２−クロロ−Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（７）を調製した。
５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−アミン（９）の調製。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（３５ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、３ｍＬ）とリン酸カリウム（１９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）中の、臭化物（２）（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびボロナート（８）（１７１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら８０°Ｃで４時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル）により、結晶性固体物として（９）（６４ｍｇ、４０％）を得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１０Ｆ２Ｎ３Ｏ２２６６．１。
Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１０）の調製。
アルゴンの雰囲気下で、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の（９）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１２０μＬ、８８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、室温で加えた。反応物を０．５時間撹拌した。溶液をテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）、メタノール（０．６ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、６０°Ｃまで１０分間加熱し、その後室温に冷却し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチル）により、結晶性固体物として（１０）（２６．４ｍｇ、５８％）を得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１２Ｆ４Ｎ３Ｏ３ ４０６．１。
上記に類似した手順で、２−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により、５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−アミン（９）から、Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（１１）を調製した。
上記に類似した手順で、２−クロロベンゾイルクロリドとの反応により、５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−アミン（９）から、２−クロロ−Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１２）を調製した。
２−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４）の調製。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサンおよび酢酸カリウム（１１７ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）中の、臭化物（２）（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびボロナート（１３）（１８２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら９０°Ｃで１４時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチル）により、液体として（１４）（１１７ｍｇ、６６％）を得た。
Ｎ−（５−ブロモピラジン（ｂｒｏｍｏｐｙｒａｚｉｎ）−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１７）の調製。
アルゴンの雰囲気下で、２，６−ジフルオイルベンゾイルクロリド（２０．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１４５ｍＬ）中の（１５）（１０．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．０ｍＬ、１７．４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に室温で加えた。反応物を１５時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。原料を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、メタノール（１００ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で２０分間撹拌し、その後１：１の酢酸エチル：ヘキサン（３×３００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で乾燥させ、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウム減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２５％の酢酸エチル）と、その後の、ヘキサン中の酢酸エチルからの結晶化により、結晶性固体物として（１７）（１５ｇ、８４％）を得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｆ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ７Ｂｒ１Ｆ２Ｎ３Ｏ１ ３１４．０。
Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１０）の調製。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（２３ｍｇ、２０μｍｏｌ）をジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、２．０ｍＬ）とリン酸カリウム（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）中の、臭化物（１７）（１２９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびボロナート（１４）（１１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら８０°Ｃで１．５時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン（３×７ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチル）により、結晶性固体物として（１０）（１２４ｇ、７８％）を得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１２Ｆ４Ｎ３Ｏ３ ４０６．１。
実施例４８：Ｎ−（６−アミノ−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル）−４−クロロベンズアミド（１２３）
Ｎ−（６−アミノ−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル）−４−クロロベンズアミド（１２３）の調製。
ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．５ｍｇ、８μｍｏｌ）を、ジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、１．０ｍＬ）と炭酸カリウム（４９ｍｇ、２３０μｍｏｌ）中の、臭化物（１２２）（５０ｍｇ、１５３μｍｏｌ６５）およびボロン酸（１２１）（ｍｇ、３８５μｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら８０°Ｃで０．５時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチル）により、固形物として（１２３）（４５．９ｍｇ、８１％）を得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ１Ｆ１Ｎ３Ｏ１ ３７０．１。
実施例４９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（ｉｎｄｅｎ）−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１２７）
５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（ｉｎｄｅｎｅ）（１２５）の調製。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３４ｍＬ）中の５−メトキシインダン（１２４）（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−１０％の酢酸エチル）により、液体として（１２５）（１．５３ｇ、１００％）を得た。
５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−アミン（１２６）の調製。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（２５ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、２．２ｍＬ）および炭酸カリウム（１３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）中の、臭化物（１２５）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびボロナート（１１）（１７４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら９０°Ｃで２日間加熱した。次に、混合物を冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル）により、不純な油として（１２６）を得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ１ ２４１．１。
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１２７）の調製。
アルゴンの雰囲気下で、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド、（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．７ｍＬ）中の、（１２６）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１３０μＬ、９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、室温で加えた。反応物を０．５時間撹拌した。溶液をテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、メタノール（０．４ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、６０°Ｃまで６０分間加熱し、その後、室温に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチル）により、固形物として（１２７）（１４．４ｍｇ、３０％）を得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ２Ｏ２ ３８１．１。
実施例５０：２−フルオロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１２８）
上記に類似した手順で、２−フルオロベンゾイルクロリドとの反応よって、５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−アミン（１２６）から、２−フルオロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１２９）を調製した。
実施例５１：２−クロロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１２９）
上記に類似した手順で、２−クロロベンゾイルクロリドとの反応により、５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−アミン（１２６）から、２−クロロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１２６）を調製した。
実施例５２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１３１）
５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン（１３０）の調製。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（２５ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、２．２ｍＬ）と炭酸カリウム（１３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）中の、臭化物（１２５）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびボロナート（１４）（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら９０°Ｃで３日間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル）により、不純な油として（１３０）を得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ１ ２４２．１。
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１３１）の調製。
アルゴンの雰囲気下で、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（１３０）（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９０μＬ、６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に室温で加えた。反応物を０．５時間撹拌した。溶液を、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、メタノール（０．４ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し６０°Ｃまで６０分間加熱し、その後、室温に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチル）により、固形物として（１３１）（１４．４ｍｇ、３０％）を得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ２ ３８２．１。
実施例５３：２−フルオロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１３２）
上記に類似する手順で、２−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により、５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン（１３０）から、２−フルオロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１３２）を調製した。
実施例５４：２−クロロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１３３）
上記に類似した手順で、２−クロロベンゾイルクロリドとの反応により、５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン（１３０）から、２−クロロ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１３３）を調製した。
実施例５５：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−ブロモ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１４０）
１，４−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（１３６）の調製。
５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ中の２，５−ジブロモフェノール（１３４）（１．２６ｇ、５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（１３５）（４３１μｌ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０°Ｃで４０時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、赤橙色の油として、９２２ｍｇ（収率５１％、純度約９０％）の１，４−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（１３６）を得て、これを、精製を含まないさらなる反応に直接使用した。
６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１３７）の調製。
１，４−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（１３６）（９２２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの乾燥したＴＨＦに溶解させた。−７８°Ｃに冷却後、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１．２３ｍｌ、１．２ｑ）の溶液を滴加した。反応混合物を、氷水へ注ぐ前に、−７８°Ｃで４時間撹拌した。酢酸エチルで２回抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、その後濃縮し、暗褐色の油として５０４ｍｇ（純度約８０％）の６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１３７）を得て、これをさらなる反応に直接使用した。
５，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１３８）の調製。
ＮＢＳ（４５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＡＣＮ中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１３７）（５０４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。黄色の溶液を氷水へ注ぎ、ＥＡで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥させた後、有機相を濃縮し、暗色の油として６７６ｍｇ（純度約９０％）の表題の化合物を得て、これは静置後、凝固した。
５−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）−２−ピリジルアミン（１３９）の調製。
５，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１３８）（４８９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（４６５ｍｇ、１．２ｅｑ）、ビス（ジｔｅｒｔブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を含む２ｍｌのＡＣＮ、２ｍｌのジオキサン、０．５ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、８５°Ｃで２時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をＥＡに取り込ませ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、その後シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー（０−１００％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥＡ）にさらし、黄色固形物として５−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）−２−ピリジルアミン（１３９）（４８．５ｍｇ、収率：９．５％）を得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−ブロモ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１４０）の調製：
１ｍＬのＤＣＭ中の５−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）−２−ピリジルアミン（１３９）（１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１１μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＥＡ（３８μｌ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液と後処理した。ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解させ、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理をする前、１Ｎ ＮａＯＨ（１００μｌ）と室温で２時間撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−ブロモ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１４０）（１５．５ｍｇ、収率：８１．６％、純度＞９０％）を得た。
実施例５６：Ｎ−［５−（５−ブロモ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１４１）
Ｎ−［５−（５−ブロモ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１４１）の調製。
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）−２−ピリジルアミン（１３９）（１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロベンゾイルクロリド（１１μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（３８μｌ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液で後処理した。ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解させ、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理する前に、１Ｎ ＮａＯＨ（１００μｌ）と室温で２時間撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物としてＮ−［５−（５−ブロモ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１４１）（１１ｍｇ、収率：６４．９％、純度＞９０％）を得た。
実施例５７：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１４５）
５−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１４３）の調製。
上記のような類似した方法で、６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１４２）を２−ブロモ−５−クロロフェノールを起点として調製した。ＮＢＳ（１５５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＡＣＮ中の２−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１４２）（１３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。黄色の溶液を氷水へ注ぎ、ＥＡで希釈した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥後、有機相を濃縮し、浅黄色固形物として２０４ｍｇ（純度＞９０％、定量的収率）の表題の化合物を得た。
５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１４４）の調製。
５−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１４４）（１０２ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（１４４ｍｇ、１．５ｅｑ）、ビス（ジｔｅｒｔブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、５％ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、５％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３９ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を含む１ｍｌのＡＣＮ、１ｍｌのジオキサン、０．５ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、８５°Ｃで３時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をＥＡに取り込ませ、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、次に、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー（０−１００％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥＡ）に次いで分取用ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ）精製にさらし、オフホワイト固形物として６４ｍｇの５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１４４）（収率：５９％、純度＞９５％）を得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１４５）の調製。
２ｍｌのＤＣＭ中の５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１４４）（４１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（４２μｌ、２ｅｑ）を加え、次いでＤＩＥＡ（１４５μｌ）を加えた。結果として生じた溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液で後処理した。ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解させ、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理する前に、１Ｎ ＮａＯＨ（３３０μｌ）と室温で２時間撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１４５）（５２．７ｍｇ、収率：８２．１％、純度＞９５％）を得た。
実施例５８：Ｎ−［５−（６−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１４６）
Ｎ−［５−（６−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１４６）の調製。
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１４４）（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロベンゾイルクロリド（１６μｌ、３ｅｑ）を加え、次いでＤＩＥＡ（３９μｌ）を加えた。結果として生じた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液で後処理した。ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解させ、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理する前に、１Ｎ ＮａＯＨ（１００μｌ）と室温で２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ精製により、白色固形物としてＮ−［５−（６−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１４６）（７．６ｍｇ、収率：４５．８％、純度＞９５％）を得た。
実施例５９：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１４８）
５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２イルアミン（１４７）の調製。
５−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１４３）（１０２ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、２−アミノピラジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１４）（１４５ｍｇ、１．５ｅｑ）、ビス（ジｔｅｒｔブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、５％ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、５％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３９ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を含む１ｍｌのＡＣＮ、１ｍｌのジオキサン、０．５ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、８５°Ｃで一晩加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をＥＡに取り込ませ、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、その後分取ＨＰＬＣ精製にさらし、黄色固形物として７．８ｍｇの５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２イルアミン（１４７）（収率：７．２％、純度＞９５％）を得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１４８）の調製：
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２イルアミン（１４７）（７．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１２μｌ、３ｅｑ）を加え、次いでＤＩＥＡ（２７μｌ）を加えた。結果として生じた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液で後処理した。ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮させた。残留物を１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解させ、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理する前に、１Ｎ ＮａＯＨ（１００μｌ）と６０°Ｃで１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ精製により、浅黄色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１４８）（４．２ｍｇ、収率：３４．９％、純度＞９０％）を得た。
実施例６０：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２０）の調製：
６−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１８）の調製：
２０ｍｌＡＣＮ中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（４）（６９５ｍｇ、純度約６０％、約３．４ｍｍｏｌ）水溶液にＮＣＳ（４５１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。黄色の溶液は氷水へ注がれ、ＥＡとともに抽出した。続いて有機相は、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥した後、有機層は室温に放置して固化することで濃縮し、ダーク油として７７３ｍｇ（約６０％の純度）の表題化合物を得た。
５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）−２−ピリジルアミン（１９）の調製：
６−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１８）（２３３ｍｇ、約６０％の純度、約０．６ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（６）（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、１０％ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む２ｍｌＡＣＮと２ｍｌのジオキサンと０．５ｍｌのＨ２Ｏの混合物は、４時間８５℃で加熱される前にアルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製により５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）−２−ピリジルアミン（１９）（１１１．８ｍｇ、収率７５．５％、純度＞９５％）を黄色い液体として得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１５２）の調製：
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）−２−ピリジルアミン（１５１）（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）水溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１１μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（５２μｌ）を加えた。その結果として生じる溶液を、一晩室温で攪拌した。反応混合物はＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液と混合した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理する前に、２時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（１２０μｌ）とともに撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１５２）（１４ｍｇ、収率６０．１％、純度＞９０％）を精製した。
Ｎ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１５３）の調製：
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）−２−ピリジルアミン（１５１）（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）水溶液に２フルオロベンゾイルクロリド（１１μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（５２μｌ）を加えた。その結果として生じる溶液を、一晩室温で攪拌した。反応混合物はＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液と混合した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理する前に、２時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（１２０μｌ）とともに撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより白色固形物としてＮ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１５３）（１４．７ｍｇ、収率６６．４％、純度＞９０％）を精製した。
Ｎ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（１５４）の調製：
同様に、Ｎ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））（２−ピリジル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（１５４）（１６．１ｍｇ、収率６９．７％、純度＞９０％）は、５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）−２−ピリジルアミン（１５１）（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と２？クロロベンゾイルクロリド（１１μｌ）から調製した。
（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）ピラジン−２−イル−アミン（１５５）の調製：
６−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの混合物（１５０）（２３３ｍｇ、純度約６０％、約０．６ｍｍｏｌ）、 ２−アミノピラジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１４）（２２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、５％ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、５％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む２ｍｌＡＣＮと２ｍｌのジオキサンと０．５ｍｌのＨ２Ｏの混合物は、４時間８５℃で加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製により３４．７ｍｇの５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）ピラジン−２−イルアミン（１５５）（収率２３．３％、純度＞９０％）を褐色の半固形物として得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１５６）の調製：
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）ピラジン−２−イルアミン（２３）（１１．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）水溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１７μｌ、３ｅｑ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（４０μｌ）を加えた。その結果として生じる溶液を、２時間室温で攪拌した。反応混合物はＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ水溶液で後処理した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解され、ＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理する前に、２時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（２００μｌ）とともに撹拌した。分取ＨＰＬＣ精製によりオフホワイト色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−イル））ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１５６）（６．２ｍｇ、収率３４．７％、純度＞９５％）を精製した。
Ｎ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））ピラジン−２−イル］］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（１５４）の調製：
同様にＮ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル））ピラジン−２−イル］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（１５４）（５．４ｍｇ、収率３０．４％、純度＞９５％）が、５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）ピラジン−２−イルアミン（１５５）（１１．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および２クロロベンゾイルクロリド（１７μｌ）から調製した。
Ｎ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）ピラジン−２−イル］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１５８）の調製：
同様にＮ−［５−（５−クロロ（２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）ピラジン−２−イル）（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１５８）（２ｍｇ、収率３０．４％、純度＞９５％）が、５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−６−イル）ピラジン−２−イルアミン（１５５）（１１．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および２つのフルオロベンゾイルクロリド（１６μｌ）から調製した。
実施例６１：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル））カルボキサミド］（１６２）の調製：
５−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１５９）の調製：
上記化合物１４９と同様に６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１５９）は最初２−ブロモ−５−メチル・フェノールから調製した。ＮＢＳ（５３９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＡＣＮ中の６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１５９）（５０８ｍｇ、約４０％の純度）水溶液に加えた。反応混合物は室温で一晩中撹拌した。黄色の溶液は氷水へ注ぎ、ＥＡとともに抽出した。続いて有機相は、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥した後、有機層は室温に放置して固化することで濃縮し、褐色の油として７０９ｍｇ（約４０％の純度）の表題化合物を得て、それ以上の精製はせずに次の工程に直接使用された。
５−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１６１）の調製：
５−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１６０）（３５０ｍｇ、約４０％の純度、０．６６ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１３ｍｇ、５％ｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（３４８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含む２ｍｌＡＣＮと２ｍｌのジオキサンと１ｍｌのＨ２Ｏを含む混合物は、４時間８５℃で加熱する前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製により９４mｇの５−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１６１）（収率６３％、純度＞９５％）を薄黄色の液体として得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１６２）の調製：
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）水溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２２μｌ、３ｅｑ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（９４μｌ）が加えた。その結果として生じる溶液を、３時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで後処理した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ブライン水溶液で後処理する前に、２時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（１００μｌ）とともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１６２）（１３．９ｍｇ、収率６３．９％、純度＞９５％）を精製した。
（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１６３）の調製：
同様に（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１６３）（１５．５ｍｇ、収率７４．２％、純度＞９５％）は、５−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１６１）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゾイルクロリド（２１μｌ）から調製した。
（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１６４）の調製：
同様に（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１６４）（１３．１ｍｇ、収率５９．８％、純度＞９５％）は、５−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１６１）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイルクロリド（２３μｌ）から調製した。
５−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イルアミン（１６５）の調製：
５−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１６０）（３５０ｍｇ、約４０％の純度、０．６６ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１４）（２９０ｍｇ、２ｅｑ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９３ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含む２ｍｌＡＣＮと２ｍｌのジオキサンと１ｍｌのＨ２Ｏの混合物は、３時間８５℃で加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。
室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製により２３mｇの５−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イルアミン（１６５）（収率６３％、純度＞９５％）を黄色の液体として得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１６６）の調製：
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イルアミン（７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）水溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１２μｌ、３ｅｑ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（２６μｌ）が加えられた。その結果として生じる溶液を、１時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで後処理した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ブライン水溶液で後処理する前に、１時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（１５０μｌ）とともに撹拌した。分取ＨＰＬＣ精製によりオフホワイト色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１６６）（８．３ｍｇ、収率７５．３％、純度＞９５％）を精製した。
（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））−ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１６７）の調製：
同様に（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））−ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１６７）（６．８ｍｇ、収率６４．９％、純度＞９５％）を、５−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イルアミン（１６５）（７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゾイルクロリド（１１μｌ）から調製した。
実施例６２：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−トリメチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド）（１７３）の調製：
４−ブロモ−２−（２−クロロ−ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルフェノール（１７０）の調製：
冷やした（氷冷）４−ブロモ−３−メチル・フェノール（３６、１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）と３−クロロ−２−メチル−プロペン（９８０μｌ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に濃硫酸（１７８μｌ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、半固形混合物は超音波で処理されると濃く暗い色の液体になった。１時間室温に撹拌した後、濃いピンク色の固形物に変化した。氷水を加え、その後さらにジエチルエーテルを加えた。有機相は水とブラインで洗浄し、濃縮した。浅黄色固形物は０−２０％のＢ（Ａ： ヘキサン； Ｂ： ヘキサン中の５０％のＥＡ）を使用したシリカゲルカラムで精製し、１．７５１ｇ（収率６３．１％、純度＞９５％）１７０のピンク色の固形物を得た。
５−ブロモ−３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１７１）の調製：
冷やしながら（氷水浴）撹拌した、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中で６０％の分散、３０２ｍｇ、１．２ｅｑ）と１２ｍｌの無水ＴＨＦの懸濁液に、５ｍｌＴＨＦ中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチル・フェノール（１７０、１．７５１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。１時間０°Ｃに撹拌した後、メタノールにより反応を停止した。また、混合物を水で希釈し、ＥＡにより抽出した。有機相は水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濃縮し、１．４１２ｇの５−ブロモ−３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランオルグ（１７１、収率９３％、純度＞９０％）を黄色の油として得た。
５−（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１７２）の調製：
５−ブロモ−３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１７１）（２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（３３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（６３６ｍｇ）を含む１ｍｌのＡＣＮと３ｍｌのジオキサンと１．５ｍｌのＨ２Ｏの混合物は、２．５時間８５℃で加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄された。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、シリカゲルカラム精製により２３１mｇの５−（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１７２）（収率９０．８％、純度＞９５％）を濃黄色油として得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−トリメチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１７３）の調製：
１ｍｌＤＣＭ中の５−（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１７２）（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）水溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２５μｌ、２ｅｑ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（８７μｌ）を加えた。その結果として生じる溶液を、２時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭと混合した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ブライン水溶液で後処理する前に、１時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（２００μｌ）とともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−トリメチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１７３）（２０．１ｍｇ、収率５１％、純度＞９５％）が精製した。
（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１７４）の調製：
同様に（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１７４）（１８．１ｍｇ、収率４８．１％、純度＞９５％）は、５−（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１７２）（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゾイルクロリド（２４μｌ）から調製した。
（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１７５）の調製：
同様に（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−メチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（１７５）（２３．２ｍｇ、収率５９．１％、純度＞９５％）は、５−（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（１７２）（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイルクロリド（２５μｌ）から調製した。
５−（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イルアミン（１７７）の調製：
５−ブロモ−３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（１７６）（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−アミノピラジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１４）（２２１ｍｇ、１.２ｅｑ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含む２ｍｌＡＣＮと２ｍｌジオキサンと１ｍｌＨ２Ｏの混合物は、３時間８５℃で加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、シリカゲルカラム精製により５７．７mｇの５−（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イルアミン（１７７）（収率２７．３％、純度＞９５％）を濃黄色油として得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−トリメチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１７８）の調製：
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イルアミン（１７７）（１９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）水溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１９μｌ、２ｅｑ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（６５μｌ）を加えた。その結果として生じる溶液を、１時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで後処理した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ブライン水溶液で後処理する前に、１時間６０℃で１Ｎ ＮａＯＨ（４００μｌ）とともに撹拌した。分取ＨＰＬＣ精製によりオフホワイト色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−トリメチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１７８）（１０．５ｍｇ、収率３５．４％、純度＞９５％）が精製された。
（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−トリメチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））−ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１７９）の調製：
同様に（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−トリメチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））−ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１７９）（１３．８ｍｇ、収率４８．７％、純度＞９５％）は、５−（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イルアミン（１７７）（１９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゾイルクロリド（１８μｌ）から調製した。
（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−トリメチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））−ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１８０）の調製：
同様に（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（３，３，６−トリメチル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル））−ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１８０）（１４．８ｍｇ、収率５０．１％、純度＞９５％）は、５−（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［３，４−ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イルアミン（１７７）（１９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイルクロリド（１９μｌ）から調製した。
実施例６３：５−（７−メチル−２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）−２−ピリジルアミン（１８３）の調製
７−ブロモ−６−メチル−２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン（１８２）の調製：
４−メチルカテコール（６．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（３７．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含むエチレングリコール（２００ｍＬ）は４８時間アルゴン存在下で１３０℃に加熱した。反応混合物を、周囲気温まで冷ましてから、ブラインに加えた。生成物はＥｔＯＡｃとともに抽出され、フラッシュカラムで精製した。化合物１８１（３ｇ、４０％）を無色の油として得た。
化合物１８１（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）は無水ＭｅＣＮ（１ ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物は周囲気温で７２時間撹拌され、次に、飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。生成物はＥｔＯＡｃとともに抽出した。未精製の化合物１８２（２００ｍｇ、８７％）を、それ以上精製せず、次の工程に使用した。
５−（７−メチル−２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）−２−ピリジルアミン（１８３）の調製：
２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１８２（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ １，４−ジオキサンおよび２ｍＬ ＭｅＣＮに溶解した。４ｍｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３は加え、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａ−Ｐｈｏｓ、７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物を２分間Ａｒにより泡立てた。反応物は、８５℃で２時間加熱した。反応混合物はＥｔＯＡｃ抽出により後処理した。生成物はフラッシュカラムによって精製し、１８３（１１２．４ｍｇ、２６％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２についての計算値：２４３（Ｍ＋１）．
５−（７−メチル−２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）ピラジン−２−イルアミン（１８４）の調製：
５−アミノピラジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１８２（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）は、２ｍＬ １，４−ジオキサンおよび２ｍＬ ＭｅＣＮに溶解した。４ｍｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３を加え、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａ−Ｐｈｏｓ、７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が加える前に、混合物を２分間Ａｒにより泡立てた。
反応物は、８５℃で２時間加熱した。反応混合物はＥｔＯＡｃ抽出により精製した。生成物はフラッシュカラムによって精製し、１８４（９５ｍｇ、２０％）を黄色のろう状物質（ｗａｘ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値：２４４（Ｍ＋１）．
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（７−メチル−２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（１８５）の調製：
１８３（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２の水溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフロロベンゾイルクロリド（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、２時間周囲気温下で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を真空で取り除かれた。残留物はＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｅｑ）を加えた。混合物を、１０時間周囲気温下で撹拌した。反応溶液は真空で濃縮した。また、残留物はＥｔＯＡｃにより抽出した。粗製生成物をＩＳＣＯカラムとＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含むフラクションは１つにまとめ、濃縮した。白色固形物１８５（１８．２ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３についての計算値：３８３（Ｍ＋１）．
化合物１８６−１９３は化合物１８５と類似した方法を使用して調製した。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（７−メチル−２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）ピラジン−２−イル］カルボキサミド（１９４）の調製：
１８４（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２の水溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフロロベンゾイルクロリド（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、２時間室温下で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を真空で取り除いた。残留物はＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｅｑ）を加えた。混合物を、１０分周囲気温下で撹拌した。反応溶液は真空で濃縮した。また、残留物はＥｔＯＡｃにより抽出した。粗製生成物をＩＳＣＯカラムとＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含むフラクションは１つにまとめ、濃縮した。白色固形物１９４（３．３ｍｇ、９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ３についての計算値：３８４（Ｍ＋１）．
化合物１９５−２０２は化合物１９４の類似した方法を使用して調製した。
実施例６４：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（４−メチル（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミドの調製
１−アミノ−３−ブロモ−４−メチルピリジニウム硝酸塩（２０５）の調製：
酸化バリウム（９５０ｍｇ、９０％、５．５６ｍｍｏｌ）を６ｍｌの水へ慎重に少量ずつ加え、その後硝酸バリウム（９８３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチルピリジン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる懸濁液は室温で撹拌した。また、２ｍｌの水とヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸（９９５ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。白い懸濁液は室温で冷ます前に１５時間９０℃に撹拌した。白い沈殿物は濾過した後水で洗浄した。水相を乾燥するまで蒸散させ、１．０６５ｇの２０５（収率：４５．７％）をオフホワイト固形物として得て、それ以上の精製をせず、次の工程に直接使用した。
メチル６−ブロモ−５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２０６Ａ）とメチル４−ブロモ−５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２０６Ｂ）の調製：
１−アミノ−３−ブロモ−４−メチルピリジニウム硝酸塩（２０５、１．０６５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を７ｍｌＤＭＦに溶解し、固体の炭酸カリウム（６３０ｍｇ、１ ｅｑ）に一部分ずつ加え、その後メチルアセチレン・カルボン酸塩（３８２μｌ、１ｅｑ）を滴下して加えた。結果として生じる赤い懸濁液は、エアーバブリングにより室温で激しく撹拌した。４時間後、反応混合物は氷水で希釈し、酢酸エチルを１／３量に濃縮した。
得た酢酸エチル相は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。精製は、溶離剤として０−６０％のＢ（Ａ： ヘキサン； Ｂ： ヘキサン中の５０％のＥＡ）を使用し、シリカゲルカラム（４０ｇのＩＳＣＯカラム）を用いて行った。第１のピークから７９．６ｍｇの化合物２０６Ａをオフホワイト固形物として分離した（収率：６．５％、純度＞９０％、構造はＮＭＲによって確認した）。第２のピークから１８８ｍｇの化合物２０６Ｂを黄色の固形物として得た（純度約７０％、収率１１％）。
６−ブロモ−５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０７Ａ）の調製：
３ｍｌの５０％ｖ／ｖの硫酸に６−ブロモ−５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２０６Ａ、７９．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、６０°Ｃに３時間、その後８５°Ｃに４日間加熱した。冷めた後に、反応混合物は水で希釈され、最初に１Ｎ ＮａＯＨで中和し、次に飽和した炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝９にした。その混合物はＥＡにより抽出され、ブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、褐色の固形物として５１ｍｇの２０７Ａ（収率６４％、純度＞８０％）を得て、それ以上の精製をせず、さらなる反応に直接使用された。
５−（５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピリジルアミン（２０８）の調製：
６−ブロモ−５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０７Ａ）（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（５３ｍｇ、２ ｅｑ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム）（ＩＩ）（１７ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含む１ｍｌＡＣＮと１ｍｌジオキサンと０．２５ｍｌＨ２Ｏの混合物は、３時間８５℃で加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、シリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィ（０−１００％Ｂ、Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥＡ）により５−（５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピリジルアミン（２０８）（１０．６ｍｇ、収率９０．８％、純度＞９５％）を黄色の固形物として得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−メチル（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２０９）の調製：
１ｍｌのＤＣＭ中の５−（５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピリジルアミン（２０８）（１０．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）水溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１２μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（４１μｌ）が加えた。その結果として生じる溶液を、１時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで後処理した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄され、乾燥により濃縮した。残留物は１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ブライン水溶液と混合する前に、２時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（２００μｌ）とともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−メチル（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２０９）（３．３ｍｇ、収率１９．２％、純度＞９０％）を精製した。
４−ブロモ−５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０７Ｂ）の調製：
５ｍｌの５０％ｖ／ｖの硫酸に４−ブロモ−５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２０６Ｂ、１８８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、８５°Ｃで３時間加熱した。冷めた後に、反応混合物は水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１１にした。その混合物はＥＡにより抽出し、ブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、淡黄色の固形物として１１３．７ｍｇの２０７Ｂ（収率７７％、純度＞９５％）を得た。
５−（５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジルアミン（２１０）の調製：
４−ブロモ−５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０７Ｂ）（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコール・エステル（１１）（４８ｍｇ、１．５ｅｑ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム）（ＩＩ）（１６ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４８ｍｇ）を含む１ｍｌＡＣＮと１ｍｌジオキサンと０．２５ｍｌＨ２Ｏの混合物は、３時間８５℃で加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、シリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィ（０−１００％Ｂ、Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥＡ）により５−（５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジルアミン（２１０）（２２ｍｇ、純度＞９０％、収率６５．４％）をオフホワイトの固形物として得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−メチル（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２１１）の調製：
２ｍｌＤＣＭ中の５−（５−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジルアミン（２１０）（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）水溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２５μｌ、２ｅｑ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（８７μｌ）が加えた。その結果として生じる溶液を、１時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで後処理した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ブライン水溶液で後処理する前に、２時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（２００μｌ）とともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−メチル（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２１１）（３１．５ｍｇ、収率８８．３％、純度＞９５％）を精製した。
２０６Ａと２０６Ｂと同様に、２１４Ａと２１４Ｂは４−ブロモ−３−メチルピリジンから調製した。
５−ブロモ−６−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２１５Ａ）の調製：
５ｍｌの５０％ｖ／ｖの硫酸にメチル５−ブロモ−６−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２１４Ａ、１５．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、８５°Ｃで２０時間、その後７０℃で６日間加熱した。冷めた後に、反応混合物は水で希釈し、最初１ＮのＮａＯＨで中和し、その後飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝９にした。その混合物はＥＡにより抽出し、ブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、淡黄色の固形物として１２．３ｍｇの２１５Ａ（収率９７％、純度約８０％）を得た。
５−（６−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジルアミン（２１６）の調製：
５−ブロモ−６−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２１５Ａ）（１２．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（２６ｍｇ、２ｅｑ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム）（ＩＩ）（８ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３ｍｇ）を含む１ｍｌのＡＣＮと１ｍｌのジオキサンと０．５ｍｌのＨ２Ｏの混合物は、２．５時間８５℃で加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、シリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィ（０−１００％Ｂ、Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥＡ）により５−（６−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジルアミン（２１６）（７．３mg、純度＞８０％、収率５６％）をオフホワイト色固形物として得て、直接次の工程の反応に使用した。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２１７）の調製：
１ｍｌＤＣＭ中の５−（６−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジルアミン（２１６）（７．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）水溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１１μｌ、３ｅｑ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（２１μｌ）が加えた。その結果として生じる溶液を、１．５時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭと混合した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮された。残留物は２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ブライン水溶液で後処理する前に、１時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（１５０μｌ）とともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチル（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２１７）（１１．１ｍｇ、収率１００％、純度＞９０％）を精製した。
５−ブロモ−４−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２１５Ｂ）の調製：
３ｍｌの５０％ｖ／ｖの硫酸に５−ブロモ−４−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２１４Ｂ、３６．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、８５°Ｃで５時間加熱した。冷めた後に、反応混合物は水で希釈し、最初１ＮのＮａＯＨで中和され、その後炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８にした。その混合物はＥＡにより抽出し、ブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、淡黄色の固形物として２９ｍｇの２１５Ｂ（収率１００％、純度約９５％）を得た。
５−（４−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジルアミン（２１８）の調製：
５−ブロモ−４−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２１５Ｂ）（２９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（６０ｍｇ、２ｅｑ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム）（ＩＩ）（１９ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５７ｍｇ）を含む１ｍｌＡＣＮと１ｍｌジオキサンと０．５ｍｌＨ２Ｏの混合物は、３時間８５℃で加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、シリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィ（０−１００％B、A：ヘキサン、B：EA）により５−（４−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジルアミン（２１８）（２０．５mg、純度＞９０％、収率６６．７％）を白色固形物として得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（４−メチル（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２１９）の調製：
２ｍｌＤＣＭ中の５−（４−メチル−８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジルアミン（２１８）（２０．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）水溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２２μｌ、２ｅｑ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（６３μｌ）が加えた。その結果として生じる溶液を、１時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで後処理した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ブライン水溶液で後処理する前に、２時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（２００μｌ）とともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（４−メチル（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル））（２−ピリジル）］カルボキサミド（２１９）（２４ｍｇ、収率７３．２％、純度＞９５％）を精製した。
実施例６５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾフラン−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２２３）およびアナログの調製
５−ブロモ−２−オキシベンズアルデヒド（２２７）の調製：５０ｍｌのアセトニトリルと２−ヒドロキシ−４−ｍｅｔｈｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ（２２４、１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水溶液に、少量ずつ固形物ＮＢＳ（２２５、１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、まだ相当な出発物質が反応しないまま残っていることを示した。さらに０．３ｅｑ（５３４ｍｇ）ＮＢＳが加えられ、反応混合物を室温でもう３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、アセトニトリルを蒸発させた。残留物はＥＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液／ブラインにより後処理した。シリカゲルカラム精製により、２２６および２２７（２．１２５ｇ）の混合物を得た。この１．０３５ｇの混合物は、２２６は３５６ｍｇのオフホワイト固形物として、２２７は３１７ｍｇの黄色の固形物としてそれぞれ逆相カラムで精製した。両方の構造はＨ−ＮＭＲによって確認した。
５−ブロモ−６−メチル−ベンゾフラン−２−カルボキシル酸（２２９）の調製：１０ｍｌの２−ブタノン中の５−ブロモ−２−オキシベンズアルデヒド（２２７、３５６ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）、ジエチル・ブロモマロナート（３３９μｌ、１．２ ｅｑ）および炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波リアクターで３０分間１００°Ｃで加熱した。ＥＡ／ブラインで後処理後、シリカ・フラッシュカラムで６３７ｍｇの中間体を淡黄色油として回収し、８．５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨおよび８．５ｍｌＥｔＯＨを加え、それは７０°Ｃで３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物はＥｔＯＨを取り除くために蒸発させた。残留物は２．５Ｍ Ｈ２ＳＯ４によりｐＨ＝１−２に酸性化し、ＥＡにより２度抽出した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、オフホワイト固形物として４２３ｍｇの表題化合物を得た。
５−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−ベンゾフラン（２３０）の調製：３ｍｌの水および３ｍｌのＥＡ中の５−ブロモ−６−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２２９、２４３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（４８１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２２８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）水溶液は、もう２４０ｍｇのＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒを加える前に６０時間室温で激しく撹拌した。さらに２０時間後、反応混合物をＥＡで希釈し、１ＮのＮａＯＨにより２度洗浄した。有機相はブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、薄茶色のろう状物質（ｗａｘ）として７８．５ｍｇの表題化合物（収率：３６．１％、純度＞９５％）を得た。
５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（２３１）の調製：５−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−ベンゾフラン（２３０）（７８．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１）（１５１ｍｇ、２ｅｑ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム）（ＩＩ）（４８ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含む２ｍｌＡＣＮと２ｍｌジオキサンと０．５ｍｌＨ２Ｏの混合物を、３時間８５℃で加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、シリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィ（０−１００％B、A：ヘキサン、B：EA）により５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（２３１）（４６．８mg、純度＞９５％、収率５６．８％）を黄色固形物として得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（２２３）の調製：３ｍｌのＤＣＭ中の５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン）（２３１）（２３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）水溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（３６μｌ、３ｅｑ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（１４９μｌ）が加えた。
その結果として生じる溶液を、一晩室温で攪拌した。反応混合物は水溶液ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで後処理した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は３ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解され、ＥＡ／ブライン水溶液で後処理する前に、２時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（２００μｌ）とともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（２２３）（２４．９ｍｇ、収率６８．６％、純度＞９５％）が精製された。
（３，５−ジフルオロ（４−ピリジル））−Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（２３２）の調製：上記化合物２２３と同様に（３，５−ジフルオロ（４−ピリジル））−Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（２３２）（１１．２ｍｇ、収率５８．５％、純度＞９５％）は、（３，５−ジフルオロピリジン−４−カルボニルクロリド（４０ｍｇ）を５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（２３１（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と反応させて調製した。
（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（２３３）の調製：上記化合物２２３と同様に（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（２３３）（１３ｍｇ、収率６８．４％、純度＞９５％）は、２−クロロベンゾイルクロリド（３ ｅｑ）から５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−ピリジルアミン（２３１（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と反応させて調製した。
５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（２３４）の調製：５−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−ベンゾフラン（２３０）（０．３ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１３３ｍｇ、２ｅｑ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム）（ＩＩ）（４２ｍｇ、１０％ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含む１ｍｌＡＣＮと１ｍｌジオキサンと０．５ｍｌＨ２Ｏを、２時間８５℃で加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はＥＡに取り込まれ、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、シリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィ（０−１００％B、A：ヘキサン、B：EA）により５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（２３４）（１８．５ｍｇ、純度＞９５％、収率２５．４％）を黄色固形物として得た。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イル］］カルボキサミド（２３５）の調製：（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）（２−ピリジル）］カルボキサミド（２２３）の調製：３ｍｌのＤＣＭ中の（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イル］カルボキサミド（２３４）（９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）水溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１４μｌ、３ｅｑ）を加え、その後さらにＤＩＥＡ（３２μｌ）が加えた。その結果として生じる溶液を、一晩室温で攪拌した。反応混合物は水溶液ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭと混合した。ＤＣＭ相はブラインで洗浄され、乾燥するまで濃縮した。残留物は１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶解し、ＥＡ／ブライン水溶液で後処理する前に、２時間室温で１Ｎ ＮａＯＨ（１００μｌ）とともに撹拌した。分取ＨＰＬＣ精製により白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）ピラジン−２−イル］］カルボキサミド（２３５）（７．１ｍｇ、収率５０％、純度＞９５％）を精製した。
実施例６６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２３６）およびアナログの調製
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（２３８）の調製。０℃でジクロロメタン（４６ ｍＬ）中の塩化アルミニウム（４．３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）水溶液にＴｅｒｔ‐ブチルアミン−ボラン（５．７３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物はそのとき１０分間０℃で撹拌し、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）中の２３７（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。結果として生じる混合物は、氷冷した０．１Ｎ ＨＣｌ（１ ｍｌ）をゆっくり加えることによって反応を停止し、３時間０℃で撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物は、０．１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ６０ ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中に０−３５％酢酸エチルが入ったもの）により、２３８（２７ｍｇ、３％）を液体として得た。
３−ブロモ−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（２３９）の調製。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が、アセトニトリル（１．４ｍＬ）中の２３８（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）水溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。その混合物を飽和した炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）により抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサンに０−５％の酢酸エチルを含むもの）により、２３９（４７ｇ、７３％）を液体として得た。
５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２４０）の調製。パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（１２ｍｇ、１０μｍｏｌ）を、ジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、１．５ ｍＬ）およびリン酸カリウム（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）中の臭化２３９（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびボロナート１１（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）水溶液を脱気したものに加えた。結果として生じる混合物は４時間撹拌しながら９０℃にアルゴン下で加熱した。混合物はその後ジクロロメタン（３ｘ１０×ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中に０−５０％酢酸エチルを含むもの）で、２４０（３２ｍｇ、６６％）を油として得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｓ１についての計算値 ２４５．１。
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２３６）の調製。アルゴンの雰囲気の下で、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（９．４ｍｇ、５３μｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（１ｍｌ）中の２４０（６．５ｍｇ、２６μｍｏｌ）およびヒューニッヒのベース（２８μＬ、２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）水溶液に加えた。
反応組成物は０．５時間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン（０．６ ｍＬ）、メタノール（０．４ ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．２ ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、５分間６０℃で加熱し、ジクロロメタン（１ ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、室温まで冷やした。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中に０−２０％酢酸エチルを含むもの）により、２３６（５．１ｍｇ、５０％）を固形物として得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ２Ｏ１Ｓ１についての計算値 ３８５．１。
上記の手順と同様に、２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２４１）を５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２４０）が２−フルオロベンゾイルクロリド
と反応させることで調製した。
上記の手順と同様に、２−クロロ−Ｎ−（５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２４２）を５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２４０）が２−クロロベンゾイルクロリドと反応させることで調製した。
上記の手順と同様に、Ｎ−（５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）イソブチルアミド（２４３）を５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２４０）とイソブチリル塩化物を反応させることで調製した。
５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２４５）の調製。パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２．６ｍＬ）およびリン酸カリウム（３７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）中の臭化２４４（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびボロナート１１（５２１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）水溶液を脱気したものに加えた。結果として生じる混合物は１８時間撹拌しながら９０℃にアルゴン下で加熱した。混合物は氷冷後ジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中に０−５０％酢酸エチルを含むもの）により、２４５（２０２ｍｇ、７６％）を固形物として得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ１についての計算値 ２２５．１。
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２４６）の調製。アルゴンの雰囲気の下で、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（１．０ ｍｌ）中の２４５（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒのベース（１４０μＬ、１０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）水溶液に加えた。反応組成物は０．５時間撹拌された。その溶液を、テトラヒドロフラン（０．８ ｍＬ）、メタノール（０．６ ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．２ ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、１５分間６０℃で加熱した後室温に冷やし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中に０−２０％酢酸エチルを含むもの）により、２４６（３５．５ｍｇ、７３％）を固形物として得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ２についての計算値 ３６５．１。
上記の手順と同様に、２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２４７）を５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２４５）と２−フルオロベンゾイルクロリド
を反応させることで調製した。
上記の手順と同様に、２−クロロ−Ｎ−（５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２４８）を５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２４５）と２−クロロベンゾイルクロリドを反応させることで調製した。
５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピラジン−２−アミン（２４９）の調製。パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン（４１ｍｇ、３５μｍｏｌ）は、ジオキサン：アセトニトリル：水（９：９：２、４ｍＬ）およびリン酸カリウム（２２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）中の臭化２４４（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびボロナート１４（１９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）水溶液を脱気したものに加えた。結果として生じる混合物は１４時間撹拌しながら９０℃にアルゴン下で加熱した。混合物は冷ました後ジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中に０−５０％酢酸エチルを含むもの）により、２４９（３４．３ｍｇ、２１％）を固形物として得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ１についての計算値 ２２６．１。
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（２５０）の調製。アルゴンの雰囲気の下で、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（８．０ｍｇ、３５μｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の２４９（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒのベース（３７μＬ、２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）水溶液に加えた。反応組成物は０．５時間撹拌した。その溶液は、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、メタノール（０．３ ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．１ ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、２０分間５０℃で加熱した後室温に冷やし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ、ヘキサン中に０−２０％酢酸エチルを含むもの）により、２５０（７．０ｍｇ、５４％）を固形物として得た：ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値 ３６６．１。
上記の手順と同様に、２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（２５１）を５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピラジン−２−アミン（２４９）と２−フルオロベンゾイルクロリドを反応させることで調製した。
上記の手順と同様に、２−クロロ−Ｎ−（５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（２５２）を５−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）ピラジン−２−アミン（２４９）と２−クロロベンゾイルクロリドを反応させることで調製した。
実施例６７：６−ブロモ−７−クロロ−２，２−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン（２５４）の調製
エチレングリコール（１００ ｍＬ）中の４−クロロカテコール（５．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）水溶液が４８時間アルゴン存在下で１３０℃に加熱した。反応混合物を、周囲気温まで冷ましてから、ブラインに加えた。生成物はＥｔＯＡｃとともに抽出し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物２５３（０．９ｇ、１１％）を無色の油として得た。
化合物２５３（９００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）は無水ＭｅＣＮ（２ ｍｌ）に溶解した。また、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＦｅＣｌ３（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を周囲気温で７２時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃとともに抽出し、乾燥するまで蒸発させた。未精製の化合物２５４（１３４ｍｇ、１１％）を、それ以上精製せず、次の工程に使用した。
５−（７−クロロ−２，２−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）−２−ピリジルアミン（２５５）の調製
２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコール・エステル（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と２５４（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）は、２ｍＬ １，４−ジオキサンおよび２ｍＬ ＭｅＣＮに溶解した。次に１ｍｌの２Ｍ Ｋ３ＰＯ３を加え、その混合物はビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａ−Ｐｈｏｓ、１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加える前に２分間アルゴンにより泡立てた．反応物は、８５℃で２時間加熱した。その反応物を冷却し、混合物はＥｔＯＡｃ抽出により後処理した。結果として生じる未精製生成物は黄色の固形物としてフラッシュカラムにより２５５（６ｍｇ、９％）を精製した。
５−（７−クロロ−２，２−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）ピラジン−２−イルアミン（２５６）の調製
５−アミノピラジン−２−ボロン酸（ピナコールエステル（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２５４（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）は、２ｍＬ １，４−ジオキサンおよび２ｍＬ ＭｅＣＮに溶解した。次に１ｍｌの２Ｍ Ｋ３ＰＯ３を加え、その混合物をビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａ−Ｐｈｏｓ、７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える前に２分間アルゴンにより泡立てた．反応物は、８５℃で２時間加熱した。その反応物を冷却し、混合物はＥｔＯＡｃ抽出により後処理した。結果として生じる粗製生成物は黄色のろう状物質（ｗａｘ）としてフラッシュカラムにより２５６（６ｍｇ、９％）を精製した。
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（７−クロロ−２，２ジフロロ（３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）（２−ピリジル））カルボキサミド（２５７）の調製
２５５（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２の水溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフロロベンゾイルクロリド（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、２時間周囲気温下で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を真空で取り除いた。残留物はＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｅｑ）を加えた。混合物を、１０分周囲気温下で撹拌した。反応溶液は真空で濃縮した。また、残留物をＥｔＯＡｃにより抽出した。粗製生成物をＩＳＣＯシリカゲルカラムと逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含むフラクションを１つにまとめ、濃縮した。
白色固形物２５７（７．８ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３についての計算値：４３９（Ｍ＋１）．
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（７−クロロ−２，２−ジフルオロ（３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）ピラジン−２−イル）カルボキサミド（２５８）の調製
２５６（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２の水溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフロロベンゾイルクロリド（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、２時間周囲気温下で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を真空で取り除かれた。残留物はＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｅｑ）が加えた。混合物を、１０分周囲気温下で撹拌した。反応溶液は真空で濃縮した。また、残留物はＥｔＯＡｃにより抽出した。粗製生成物をＩＳＣＯシリカゲルカラムと逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含むフラクションを１つにまとめ、濃縮した。
白色固形物２５８（５．６ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１０Ｆ２Ｎ３Ｏ３についての計算値：４４０（Ｍ＋１）．
７−ブロモ−２，２−ジフルオロ−６−メチル−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｎｐｈｔｈｙｌ（２６０）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１ ｍｌ）中の６−メチル−１，３，４−トリヒドロナフタレン−２−オン（３２０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ、８０６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）水溶液は、周囲気温で７２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を真空で取り除いた。結果として生じる残留物は、無水ＭｅＣＮ（１ ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＦｅＣｌ３（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１８時間８０℃で加熱し、次に、飽和したＮａＨＣＯ３に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、乾燥するまで蒸発させた。未精製化合物は、褐色の油としてＩＳＣＯシリカゲルカラムにより２６０（４４０ｍｇ、８４％）を精製した。
５−（７，７−ジフルオロ−３−メチル−２−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｎｐｈｔｈｙｌ）−２−ピリジルアミン（２６１）の調製
２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコール・エステル（１３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と２６０（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）は、２ｍＬ １，４−ジオキサンおよび２ｍＬ ＭｅＣＮに溶解した。次に４ｍｌの２Ｍ Ｋ３ＰＯ３を加え、その混合物はビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａ−Ｐｈｏｓ、１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加える前に２分間アルゴンにより泡立てた．反応物は、８５℃で２時間加熱した。その反応物を冷却し、混合物はＥｔＯＡｃ抽出により後処理した。結果として生じる未精製生成物は黄色のろう状物質（ｗａｘ）としてフラッシュカラムにより２６１（７３ｍｇ、５３％）を精製した。
Ｎ−［５−（７，７−ジフルオロ−３−メチル（２−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｎｐｈｔｈｙｌ）（２−ピリジル））（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（２６２）の調製
２６１（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２の水溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフロロベンゾイルクロリド（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、２時間室温下で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を真空で取り除いた。残留物はＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｅｑ）が加えた。混合物を、１０分周囲気温下で撹拌した。反応溶液は真空で濃縮した。また、残留物はＥｔＯＡｃにより抽出した。未精製生成物をＩＳＣＯシリカゲルカラムと逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含むフラクションは１つにまとめ、濃縮した。
白色固形物２６２（１１．５ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏについての計算値：４１５（Ｍ＋１）．
化合物２６３−２６４は化合物２６２と同様の方法を使用して調製した。
＜インビトロでの実施例＞
実施例６８：細胞内カルシウム濃度を調節する薬剤のためのインビトロでのスクリーニング
蛍光に基づくアッセイは細胞内カルシウムを調節する式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）等の本明細書に記載の化合物を選抜するために使用した。
Ａ．Ｏｒａｉ１／ＳＴＩＭ１安定細胞（Ｓｔａｂｌｅ Ｃｅｌｌ）における、ストア作動性カルシウム流入の蛍光に基づくアッセイ。
細胞：
組み換え型ヒトＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１を安定して発現する細胞は、ヒトＯｒａｉ１発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１−Ｏｒａｉ１−ｃｍｙｃ）をヒトＳＴＩＭ１を安定して過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞へ形質転換することにより作製した（Ｒｏｏｓ ｅｔ ａｌ． ２００５ ＪＣＢ １６９（３）： ４３５−４４５）。ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１タンパク質の両方を安定して発現する細胞のコロニーを選択し、次に、限界希釈法によってサブクローン化した。細胞は、１０％のＦＢＳおよび適切な選択マーカーを有する完全培地中で、３７℃／６％ＣＯ２下で培養された。
アッセイ：
アッセイを行なう前の日に、Ｏｒａｉ１／ＳＴＩＭ１安定細胞を、３８４ウェルプレート内で、９０−９５％の密集度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）の５０μＬ完全培地にまいた。細胞は、３７℃／６％ＣＯ２で一晩成長させた。アッセイの日に、１．５μＭ ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含む完全培地に細胞を加え、その後、室温で１時間培養した。細胞を、Ｃａ２＋遊離ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋの緩衝生理食塩水溶液）の中で一度洗浄し、３５μｌのＣａ２＋遊離ＨＢＳＳを、各々のウェルに加えた。１０μＬのＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ溶液において、試験化合物をウェルに加え、所望の終末濃度の４．５Ｘに調整し、室温で３０分間培養した。その後、最初のベースライン蛍光シグナルはＦＬＩＰＲ３８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーで比較した。カルシウム流入を、ＨＢＳＳに５μｌの１０Ｘ ＣａＣｌ２（１０ｍＭ）を加えることにより始め、細胞の蛍光の変化をＦＬＩＰＲ３８４プレートリーダーで測定した。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入の結果として蛍光シグナルの光度を、カルシウムの追加の後に測定された最大蛍光シグナルと、最初の基線蛍光シグナル（指定された基線ピーク）との間の差の計算により測定した。ＩＣ５０値は、典型的に基線ピークの信号の５０％を阻害した濃度として計算される。
Ｂ．ＲＢＬ−２Ｈ３細胞における、ストア作動性カルシウム流入の蛍光に基づくアッセイ。
細胞：
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞をＡＴＣＣから得て、３７℃／６％ＣＯ２で１０％のＦＢＳを備えた完全培地内で維持した。
アッセイ：
アッセイを行なう前の日に、ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、３８４ウェルプレート内の５０μＬの完全培地にまいた。細胞を、３７℃／６％ＣＯ２で一晩成長させ、翌日までに５０−６０％の密集度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）に成長させた。アッセイの日に、１．５μＭ Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含む完全培地に細胞を加え、室温で１時間培養した。細胞を、Ｃａ２＋遊離ＨＢＳＳバッファで２度洗浄し、３５μｌのＣａ２＋遊離ＨＢＳＳバッファを、各々のウェルに加えた。１０μＬの試験化合物は所望の濃度の４．５ＸになるようＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ溶液中で調製し、ウェルに加え、室温で５分間培養した。１０μＬのタプシガルギンは所望の濃度の５．５Ｘ（５．５μＭ）になるようＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ溶液中で調製し、ウェルに加え、室温で２５分間培養した。最初のベースライン蛍光シグナルはＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーで測定した。１２Ｘカルシウムを加えたＨＢＳＳ（１２ｍＭ）を５μＬ加え、細胞の蛍光の変化をＦＬＩＰＲ３８４プレートリーダーで測定した。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入による時間の作用による蛍光シグナルの変化を、カルシウムの追加の７秒後に測定された蛍光シグナルと、０時間（ｔ＝０）での最初の基線蛍光シグナルとの間の差の計算により測定した。このパラメーターをＵＰＳＬＯＰＥで示す。ＩＣ５０値を、５０％のＵＰＳＬＯＰＥが阻害される濃度として計算する。
Ｃ．ジャーカット細胞における、ストア感受性カルシウム流入の蛍光に基づくアッセイ。
細胞：
ジャーカットＥ６−１細胞をＡＴＣＣから得て、３７℃／６％ＣＯ２で１０％のＦＢＳを備えた完全培地内で維持した。
アッセイ：
アッセイを行なう前の日、ジャーカットＥ６−１細胞をＴ−１７５フラスコ中の完全培地へ２００万細胞／ｍＬの密度でまいた。細胞を、３７℃／６％ＣＯ２で一晩成長させた。翌日に、１．５μＭのＦｌｕｏ−４−ＡＭ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含む完全培地に細胞を加え、室温で１時間培養した。細胞を回収し、Ｃａ２＋遊離ＨＢＳＳバッファで２度洗浄し、３８４ウェルプレート内の３５μｌのＣａ２＋遊離ＨＢＳＳバッファ中で培養した。１０μＬの試験化合物は所望の濃度の４．５ＸになるようＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ溶液中で調製し、ウェルに加え、室温で５分間培養した。１０μＬのタプシガルギンは所望の濃度の５．５Ｘ（５．５μＭ）になるようＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ溶液中で調製し、ウェルに加え、さらに２５分間培養した。最初のベースライン蛍光シグナルはＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーで測定した。１２Ｘカルシウム濃度のＨＢＳＳ（１２ｍＭ）を５μＬ加え、細胞の蛍光の変化をＦＬＩＰＲ３８４プレートリーダーで測定した。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入による時間の関数としての蛍光シグナルの変化を、カルシウムの追加の７秒後に測定された蛍光シグナルと、０時間（ｔ＝０）での最初の基線蛍光シグナルとの間の差の計算により測定した。このパラメーターをＵＰＳＬＯＰＥで示す。ＩＣ５０値を、５０％のＵＰＳＬＯＰＥが阻害される濃度として計算する。
実施例６９：インビトロでのＩＣＲＡＣパッチ・クランプ・アッセイ
＜目的＞
このアッセイの目的は、クローン化したＣＲＡＣチャネル（ＨＥＫ２９３細胞の中で安定して発現したＯｒａｉ１とＳＴＩＭ１の遺伝子）に対する試験化合物のインビトロでの効果を調べることであり、この効果は、ＩＣＲＡＣ、つまりカルシウム放出活性化カルシウムチャネル電流の原因である。
＜試験および対照物質＞
製剤：試験物質保存溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中で調製し、冷凍して保存した。試験物質濃度は、適切な外部のレコーディングバッファの保存溶液を希釈することにより、毎日新しく調製した。必要ならば、試験物質製剤を、溶解を促進する周辺の室温で、超音波で処理した（Ｍｏｄｅｌ ２５１０， Ｂｒａｎｓｏｎ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ， Ｄａｎｂｕｒｙ， ＣＴ）。特定の例では、試験溶液は０．１％のＤＭＳＯを含み、０．１％のＤＭＳＯの存在は、チャネル電流に影響しない。
＜試験物質濃度および量＞
典型的に、各試験物質の３つの濃度の効果を評価する（０．１、１、１０μＭ）。試験物質は量り、ＤＭＳＯ内で３０ｍＭまたは１０ｍＭの保存溶液として調製した。１０μＭの試験液（最終ＤＭＳＯ濃度 ０．０３％または０．１％）を調製するために、ＤＭＳＯ保存溶液を外部のレコーディングバッファの中で希釈した。１μＭおよび０．１μＭの試験液を調製するために、１０μＭ試験液を外部のレコーディングバッファの中で希釈した。さらに低い濃度に希釈された試験液は、最も高い濃度で０．１％までのＤＭＳＯを含む。
＜陽性対照物質＞
陽性対照物質の保存溶液はバッチで調製され、個々の使用のために等分し、冷凍で保存され、６か月以内に使用された。外部のレコーディングバッファへ保存溶液を希釈することにより、試験物質濃度を毎日新しく調製した。陽性対照物質の濃度は保存溶液を希釈して毎日新しく調製され、外部のレコーディングバッファとした。試験陽性対照物質内の最大で最終ＤＭＳＯ濃度は溶液の０．１％以内だった。
＜陰性対照物質＞
陰性対照物質は、外部のレコーディングバッファ中に０．１％のＤＭＳＯを含むものである。
＜クローン化したイオンチャネル試験システム＞
細胞は、ＣａｌｃｉＭｅｄｉｃａ標準プロトコルによる組織培養インキュベータの中で維持した。ストックは極低温記憶装置で維持される。電気生理学に使用された細胞を、プラスチック組織培養皿に蒔いた。
＜ＨＥＫ２９３細胞＞
ＨＥＫ２９３細胞に、適切なイオンチャネルｃＤＮＡ（Ｏｒａｉ１／ＳＴＩＭ１）を、安定して形質転換した。細胞を、１０％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ １００８２）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０）、１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ １０３７８）、０．５ｍｇ／ｍｌのジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ １０１３１−０３５）および５０μｇ／ｍｌのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ４５−０４３０）を加えたＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ １１９６０）において培養した。細胞を、≦８０％の密集度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）で維持するべきである。調べる前の日、培養皿中の細胞は、カルシウム／マグネシウムが入っていないＤ−ＰＢＳと一回洗浄され、トリプシン／ＥＤＴＡにより処理され、培地で再懸濁され、数えられた。その後、細胞を１％のウシ胎児血清が入った培地で希釈し、２４−ウェル組織培養皿中で、ガラス製のカバースリップで覆われたポリ−Ｄ−リジン上に低密度（５−１０Ｋ）で蒔き、湿度９５％の空気、６％ＣＯ２雰囲気において３７℃に設定された組織培養インキュベータに置く。
＜試験方法＞
試験物質のレコーディングチャンバとかん流
細胞が含まれるガラス製のカバースリップから、外部のレコーディングバッファの連続的なかん流で、レコーディングチャンバ（Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）へ細胞を移した。ＩＣＲＡＣの記録中に、全ての処理はテフロン（登録商標）多様体へ、使い捨てのポリエチレン・チューブによる供給を通して使い捨てのシリンジ容器からの重力送りの槽灌流（ｇｒａｖｉｔｙ−ｆｅｄ ｂａｔｈ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）により送った。流量を、１分で完全に溶液を交換できる、１．２−１．５ｍｌ／分の間で設定した。
実験はすべて周囲温度で行なわれた。
＜試験物質処置群＞
試験物質が１０分間適用される場合の試験に関して、処理例を表２に要約する。対照レコーディングバッファを、５分間かん流する一方、ＩＣＲＡＣは発達し、安定した基線が確立された；細胞はそれぞれその同一対照として使用される。各々の試験物質を、１０分間、実験に使われていない細胞（ｎ≧２、この場合、ｎ＝細胞の数／濃度；１つの濃度／細胞で）に適用する（表２）。効果の可逆性を調べるために、試験物質を１０分間洗浄した。ＩＣＲＡＣ不在下でのバックグラウンド電流を測定するために、カルシウムのない外部のレコーディング生理食塩水を、２分間散布した。カルシウムを包含している対照生理食塩水を、３分間再適用された。
ＩＣＲＡＣの記録の前に３０分間試験物質を加える実験については、処理例を表３に要約する。各実験の開始に先立って、細胞を化合物を用いて室温で３０分間培養し、化合物はＩＣＲＡＣの記録を通じて残存している。対照細胞をビヒクルにのみ曝露する。ホールセル・パッチ配置（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ ｐａｔｃｈ ｃｌａｍｐ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）の試運転及び設定の後、記録バッファ±化合物を１０分間還流する。１０分間の最後にＩＣＲＡＣの振幅を測定する。化合物で前処理された細胞内におけるＩＣＲＡＣの信号を他のビヒクルで前処理された細胞における信号と比較することによって化合物の効果を計測する。
＜対照処置群＞
陰性対照として、０．１％のＤＭＳＯを無感作細胞に加える（ｎ＞２、ｎ＝細胞数）。これはＩＣＲＡＣの減少の大きさをモニタリングするために用いる。陽性対照として、１μＭの４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボン酸を感作細胞（ｎ＞２、ｎ＝細胞数）に定期的に加える。
＜ホールセル・パッチクランプ手法＞
標準的なホールセル・パッチクランプ手法を用いる。細胞外及び細胞内の組成物を４及び５に示す。細胞は倒立顕微鏡（オリンパス ＩＸ ７１）上、及びＭｕｌｔｉｃｌａｍｐ７００Ｂ増幅器及びＰＣｌａｍｐ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ)を用いて固定された電圧上で視覚化する。端的に、細胞内溶液を充填したホウケイ酸塩パッチ・ピペット（別表１）を細胞膜上に位置させる。一旦ＧΩシールが形成されると、パッチが断裂するまで吸引を行ない、ホールセル配置を確立する。細胞静電容量（Ｃｍ）、入力抵抗（Ｒｍ）、アクセス抵抗（Ｒａ）、及び、５０ｍＶにおける保持電流（Ｉｈ）を決定するためにＣｌａｍｐｅｘにおける「膜試験」により配置の性質を評価する。データはオフライン分析のためにＣａｌｃｉＭｅｄｉｃａコンピュータネットワーク上に蓄積される（及び夜間にバックアップされる）。
ＮａＯＨを用いてｐＨを７．２に調節し、最終的なモル浸透圧濃度をスクロースを用いて３２５に調整する。溶液は毎日調製する。溶液調製に用いる化学物質はＳｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）より購入し、純度のグレードがＡＣＳ試薬と等しい又はそれ以上のものである。
ＣｓＯＨを用いてｐＨを７．２に調節する。溶液をバッチ内で調製し、分注し、使用時まで冷蔵保存する。新鮮な分注液を毎日使用し、一日中氷の中に保存する。溶液調製に用いる化学物質は、特に断りがない限りＳｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ（（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））より購入し、ＡＣＳ試薬グレードと等しいものである。
＜ＩＣＲＡＣ試験手順＞
Ｏｒａｉｌ／ＳＴＩＭ１チャネル複合体からのＩＣＲＡＣを２０ｍＭのＢＡＰＴＡを含む細胞内溶液を用いる細胞内カルシウム貯蔵の不活枯渇（ｐａｓｓｉｖｅ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）によって活性化する。６秒毎に加える刺激電圧プロトコルを適用するためにＣｌａｍｐｅｘ ｓｏｆｔｗａｒeを用いて電圧固定データを取得する。電流を１０ｋＨｚでデジタル化し２ｋＨｚでフィルターをかける。ホールセルの容量補償を採用する。代表的なＩＣＲＡＣの
グラフを図２に表す。
＜データ分析＞
データ分析はＣｌａｍｐｆｉｔ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて行う。ＩＣＲＡＣを−１００ｍＶｄｅ測定し、５分後に測定した電流をベースライン対照として使用する。１０分間の適用実験に関して、試験物質を１０分間適用した後に測定された電流を、基線電流に標準化し、％制御（ｃｏｎｔｒｏｌ）として表す。４０分の適用実験に関して、ＩＣＲＡＣ記録時間の最後の１０分間に測定した電流を、コンパレータとして用いる。「０カルシウム」バッファにおいて測定した電流を、バックグラウンド漏洩電流を差し引くために用いる。ＩＣ５０およびＨｉｌｌ ｓｌｏｐｅを測定するために、各試験物質の濃度（ｎ≧２）のデータポイントを、シグモイド関数（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）に当てはめる。
＜インビトロ実施例＞
実施例７０．本明細書に記載される化合物のミクロソーム安定性
物質：肝臓ミクロソームはＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）で購入する。他の化学物質はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）で入手する。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ移動フェーズ用溶剤及び使い捨ての実験器機は様々な業者から入手した。
＜実験プロトコル＞フェーズ１のみ（ＮＡＤＰＨ再生システムは存在するがＵＤＰＧＡが存在しない状態における酸化型代謝）：試験化合物及び肝臓ミクロソームの混合物（合計４７５μＬ）を３７℃で５分間前培養する。反応は２５μＬの補因子ＮＡＤＰＨ再生システムを加えることによって開始し、３７℃で６０分まで反応を促進させる。アッセイにおける最終濃度は次のとおりだった。３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２および１００μＭ ＥＤＴＡを含む、５０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ ７．４）中の５μＭ 試験物質、１ｍｇ／ｍＬ ミクロソームたんぱく質、１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、５ｍＭ グルコース−６−リン酸、および１Ｕ／ｍＬ グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ。ＤＭＳＯを試験化合物貯蔵液により反応混合物へ導入したが、濃度は０．４％（ｖ／ｖ）を越えなかった。所定の時点で、分注液５０μＬを取り除き、内部標準（カルバマゼピン）を０．５μＭ含むＡＣＮ混合物２００ ｍＬでクエンチすることにより、反応を停止させ、タンパク質沈殿を達成する。サンプルを１５分間攪拌し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析する。
フェーズ１及び２：（ＮＡＤＰＨを再生するシステムおよびＵＤＰＧＡがある状態における酸化型代謝および結合）：反応混合物を、６．６ｍＭのＵＤＰＧＡ、６．２５μｇ／ｍＬのアラメチシン、および１．２５ｍＭのＤ糖酸１，４−ラクトン（最終アッセイ濃度）もまたＮＡＤＰＨ再生システムとともに加えることを除いては上記と類似の方法で調製する。ミダゾラムと４−メチルウンベリフェロンを、陽性対照としてフェーズ１及びフェーズ２にそれぞれ用いる。
＜生体分析＞
生体分析を非ＧＬＰ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて行なう。検定曲線は描かず、内部標準ピーク面積に対する試験化合物ピーク面積の割合を用いて、各時点における残存している試験化合物の相対量を決定する。
ここで安定は、１０％未満の分解と規定される。
実施例７１．マスト細胞脱顆粒のＩｎ Ｖｉｔｒｏアッセイ
細胞：
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞をＡＴＣＣから入手し、３７℃／６％のＣＯ２で１０％のＦＢＳを備えた完全培地内で維持した。
アッセイ：
ａ）１μＭ タプシガルギン／２０ｎＭ ＴＰＡでの刺激
アッセイを行う以前に、ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を９６ウェルプレート内に蒔く。細胞を３７℃／６％ＣＯ２で一晩培養する。翌日に、細胞を１．８ｍＭのＣａＣｌ２および１．７５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）が備わったＨＢＳＳバッファ中で２度洗浄する。１．８ｍＭのＣａＣｌ２＋１．７５％のＦＢＳを備えたＨＢＳＳバッファ中で調製した、７０μＬの試験化合物を加え、３７℃／６％のＣＯ２で１０分間培養する。１１Ｘ タプシガルギン／ＴＰＡ７μＬ（１１μＭ タプシガルギン／２２０ｎＭ ＴＰＡ）を加えることによって細胞を刺激し、３７℃／６％ＣＯ２で１２０分間培養する。培地を集め、細胞溶解産物を、１．８ｍＭのＣａＣｌ２を備えたＨＢＳＳにおける７０μＬの０．０５％のトリトンＸ−１００を加えることによって調製する。βヘキソサミニダーゼのレベルを、培地および細胞溶解産物の両方の中で測定する。０．０５Ｍのクエン酸ナトリウム（ｐＨ４．５）中の、４０μＬ、１ｍＭのｐ−ニトロフェニル−アセチル−グルコサミド（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｄｅ）水溶液を、１０μＬのサンプル（調節培地又は細胞溶解産物）に加えて、３７℃で６０分間培養し、その後、１００μＬ、０．０５Ｍの炭酸ナトリウム／０．０５Ｍの重曹（ｐＨ１０．５）を加え、完全に混合し、４０５ｎｍで吸収率を測定することにより、β−ヘキソサミニダーゼ分析を行なう。放出されたβ−ヘキソサミニダーゼのパーセンテージは、以下のように計算される：Ａ４０５（培地）／［Ａ４０５（培地）＋Ａ４０５（溶解産物）］。ＩＣ５０値を、ビヒクル処置細胞に放出されたβ−へキソサミニダーゼの５０％が阻害される濃度として計算する。
ｂ）ＩｇＥ−ＤＮＰを用いた刺激
アッセイを行なう以前の日に、ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、９６ウェルプレート内の２００μＬの完全培地に１時間蒔く。２０μＬの１１Ｘ ＤＮＰ−ＩｇＥを加え、細胞を３７℃／６％のＣＯ２で一晩培養する。翌日に、細胞を、１．８ｍＭのＣａＣｌ２および１．７５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を有するＨＢＳＳバッファ中で２回洗浄する。１．８ｍＭ ＣａＣｌ２と１．７５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を有するＨＢＳＳバッファ中で調製した、７０μＬの試験化合物を、３７℃／６％のＣＯ２で１０分間培養する。細胞を、７μＬの１１Ｘ ＤＮＰ−ＢＳＡを加えることによって刺激し、３７℃／６％のＣＯ２で３０分間培養する。培地を集め、細胞溶解産物を、１．８ｍＭのＣａＣｌ２を有するＨＢＳＳにおける、７０μＬの０．０５％トリトンＸ−１００を加えることによって調製する。β−ヘキソサミニダーゼのレベルを、培地および細胞溶解産物の両方の中で測定する。１０μＬのサンプル（調節培地又は細胞溶解産物）に、０．０５Ｍのクエン酸ナトリウム（ｐＨ４．５）における、４０μＬの１ｍＭ ｐ−ニトロフェニル−アセチル−グルコサミド（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｄｅ）基質を加えて、３７℃で６０分培養し、その後、１００μＬの０．０５Ｍの炭酸ナトリウム／０．０５Ｍの重曹（ｐＨ１０．５）を加え、完全に混合し、４０５ｎｍで吸収率を読むことにより、βヘキソサミニダーゼ分析を行なう。放出されたβ−ヘキソサミニダーゼのパーセンテージは、以下のように計算される：Ａ４０５（培地）／［Ａ４０５（培地）＋Ａ４０５（溶解産物）］。ＩＣ５０値を、対照処置細胞に放出されたβ−ヘキソサミニダーゼが阻害される濃度として計算した。
実施例７２：Ｔ細胞からのサイトカインの放出のインビトロ分析
細胞：
ジャーカットＥ６−１細胞をＡＴＣＣから得て、３７℃／６％のＣＯ２で１０％のＦＢＳを備えた完全培地内で維持した。
アッセイ：
アッセイを行なう以前の日、ジャーカットＴ細胞を、１．５ｘ１０５細胞／ウェルの密度の９６ウェルプレートにおける、１．８ｍＭのＣａＣｌ２および１．７５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を有する９０μＬのＨＢＳＳバッファにおいてプレート上に３時間蒔く。ＨＢＳＳ中で調製された１０μＬの１０Ｘ試験化合物を加え３７℃／６％のＣＯ２で１０分間培養する。細胞を、１０μＬの１１Ｘ ＰＨＡ／ＴＰＡ（２７．５μｇ／ｍＬ ＰＨＡ／８８０ｎＭ ＴＰＡ）を加えることによって刺激し、３７℃／６％のＣＯ２で２０時間培養する。翌日に、上清を集め、製造者のプロトコルによるＥＬＩＳＡによって、ＩＬ−２レベルのためアッセイする。ＩＣ５０値を、溶媒処置細胞における分泌されたＩＬ−２の５０％が阻害される濃度として計算する。
実施例７３．式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の投与量反応効果、ＣＳＡ又はマウス指頭球ＤＴＨにおけるラパマイシン
目的：投薬が誘導期と同様、感作中にも行われる時、指頭球においてＤＴＨ反応を誘発したｍＢＳＡに対する試験化合物の用量作用の効果を測定する。
動物：実験開始時に約２０−２５グラムであったオスのスイスのウェブスター・マウス。
物質：補足的なＭ．結核Ｈ３７ ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ）を加えた、メチル化されたＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）フロインド完全アジュバント（Ｄｉｆｃｏ）。
一般的な実験計画：
マウスにイソフルランで麻酔をかけ、尾の付け根に０．１ｍｌの皮内抗原注射を打つ（Ｄ０、Ｄ０７）。抗原は滅菌水中に４ｍｇ／ｍｌ溶液を作ることによって調製する。このビーズ状の物質が水中に配される際にその形状を保つまで、４ｍｇ／ｍｌ ＭＴＢが添加される抗原およびフロインドの完全アジュバントを等量、手で練ることによって乳状にした。試験化合物を用いる処置は、０日目にｑｄ（２４時間間隔）で行い、チャレンジが行われる１０日を通じて継続する。
１０日目に、１０ｍｇ／ｍｌのｍＢＳＡを２０μｌ、動物の右後部の指頭球に注射する。５匹の非感作オスの指頭球にｍＢＳＡを注射する。２４時間後（１１日目）、左右後部の脚を内果および外果で横断し、重量を量り、抗原の注射によって誘発される重量差を測定する。
統計分析。各群の脚の重量（平均±ＳＥ）を、ステューデントｔ検定、又はダネット事後検定によるＡＮＯＶＡを用いて、差を調べるために分析する。統計的有意差はｐ≦０．０５で設定される。
式（Ｉ）−（ＶＩＩＡ）の化合物は、このモデルにおいて効果的であると予測される。
実施例７４：ラットにおける式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の薬物動態データ
２５％ＰＥＧ４００ ／２０％エタノール ／５５％Ｈ２Ｏのビヒクルに経口投与する式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の、ラットにおける生体利用性及び血漿薬物動態特性。二つの処理群、１）２ｍｇ／ｋｇにおける腹腔内投与群、及び２）１０ｍｇ／ｋｇにおける経口投与群、では体重およそ２５０−３００ｇｍの、オスのスプレーグ・ドーリーネズミ（１群につき３匹のラット）に投与する。１０度目の時点までを、各群に関して採取する。典型的な時点は、投与前、１５、３０分、１，２，４、６、８、１２、及び２４時間である。各時点で、顎静脈カニューレを介して全体の血液を３００μＭまで採取する。全体の血液を微量遠心管を含む抗凝固剤へと集め、血漿が無菌の微量遠心管に送られる前に、微量遠心管で５分間、５０００ｒｐｍで遠心する。血漿のサンプルを生化学分析にかける。
＜実施例７５：ラット喘息モデル―図４参照＞
感作とチャレンジ溶液の調製
感作溶液：１％のＯＶＡ溶液を、ＰＢＳ（１ｇのＯＶＡが１００のｍＬのＰＢＳに溶解されている。終末濃度は１０ｍｇ／ｍＬ）で調製する。１：９の比率を有する溶液を生成するために、６ｍＬ１％のＯＶＡ溶液および５４のｍＬミョウバン水を瓶へ加える、これは水平方向の振盪機上で３７°Ｃで３０分間振盪したものである。
チャレンジ溶液：１％のＯＶＡ溶液をＰＢＳ（１ｇのＯＶＡは１００のｍＬ ＰＢＳで溶解される。終末濃度は１０ｍｇ／ｍＬである。）で調製する。
ラットの感作及びチャレンジ：５０匹の動物を無作為に５の群に分ける（一群につきｎ＝１０）。群２、３、４および５内でのラットを、第１、２および３日目の感作溶液の腹腔内注射（１ ｍＬ／ラット）によって感作する。群１内でのラットは第１、２および３日目において腹腔内注射によってＰＢＳ１ｍＬを受容した。第２１日目においては、群２、３、４および５内でのラットを量薬注システム（Ｂｕｘｃｏ）により２０分間チャレンジ溶液によってチャレンジする。群１内のラットはＰＢＳでチャレンジする。
体重測定：動物の体重測定を１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１及び２２日目において行った。各々の動物の体重をＢｉｏｂｏｏｋにリアルタイムに記録し、アーカイブデータベースに記録保存する。各動物の投与量を決定するために体重をエクセルスプレッドシートに入力する。
薬の投与：試験化合物と関連作用薬を以下の投薬プロトコルに従って投与する：群１（感作された偽物―ビヒクル群２）、ビヒクル２（２２．５％ＰＥＧ４００／１．２５％Ｔｗｅｅｎ８０／１．２５％ＰＶＰ４０／７５％ＣＭＣ（１％））を１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０及び２１日目（２１日目のＰＢＳチャレンジの２時間前）に一日二回経口投与する。群２（ＯＶＡ感作された―ビヒクル２群）、ビヒクル２は１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０及び２１日目（２１日目のＯＶＡチャレンジの２時間前）に一日に二回経口投与する。群３（関連作用薬群）、ビヒクル１（０．５％ＣＭＣ）中のデキサメタゾン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を１８、１９、２０及び２１日目（２１日目のＯＶＡ抗原投与の２時間前）に一日に二回経口投与する。群４、ビヒクル２中の単一の試験化合物（５７ｍｇ／ｋｇ）の投薬を、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１日目（２１日目のＯＶＡチャレンジの２時間前）に一日に二回経口投与する。群５、ビヒクル中の単一の試験化合物（５７ｍｇ／ｋｇ）を、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１日目（２１日目のＯＶＡチャレンジの２時間前）に一日に二度経口投与する。
サンプル採取：２２日目においては、動物に１％のペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）の腹膜腔内注射によって麻酔をかける。ペントバルビタール麻酔の下の腹大動脈からＥＤＴＡ−Ｋ２管へ血液サンプルを集める。
血液サンプリング直後に、動物を頸椎脱臼によって犠牲（ｓａｃｒｉｆｉｃｅ）にする。肺をＰＢＳ（１％のＦＢＳを含む）３ｍｌと気管カニューレによって最初に洗浄する。その後、その過程を各回５ｍＬ以上のＰＢＳ（１％のＦＢＳを含む）で、もう二回繰り返す。ＢＡＬＦを氷の上に保管し、後の洗浄とは別に維持する。３度の洗浄から細胞ペレット剤を一緒に保管し、細胞数計数のために１５ｍｌの量に調節する。ＢＡＬＦ内での細胞の総数を血球計算盤（ｈａｅｍｏｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）とトリパンブルーの除外アッセイを用いて推測する。その後、ＢＡＬＦを４℃、３００ ｘｇで５分間遠心する。また、塗抹標本のために細胞をＰＢＳ（１％のＦＢＳを含む）で再懸濁する。懸濁は、（およそ１０７の細胞／ｍｌに対する）細胞を希釈し細胞遠心分離（ｃｙｔｏｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）資料チャンバーへ分注液（１００μｌ）をピペットで移すことにより作り、８００ｒｐｍで５分間遠心する。スライドを空気で乾燥し、１分間メタノールに固定し、次に、好酸球、好中球、マクロファージおよびリンパ球を識別するためにライト染色溶液（１分）次いでギムザ染色溶液（７分）で染色する。光学顕微鏡の下で標本一つあたり合計２００の細胞が数えられる。
血液サンプルをすべてＥＤＴＡ−Ｋ２管に集める。血漿を隔離した後３つの血漿の分注液０．５ｍＬを−８０℃に保管する。
実施例７６：ラットのコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける試験化合物の効果−図３参照
目的：ラットにおける進行性ＩＩ型コラーゲン関節炎の炎症、飛雲形成、軟骨破壊、骨吸収の阻害において、経口的に１日４回投与される試験化合物の有効性を測定する。
動物：実験開始時で体重１２５−１５０ｇのメスのＬｅｗｉｓラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）である。確かな反応を得るために、１０日目及び１１日目にラットにコラーゲンを注射した。４つの非免疫動物は正常な対照とする。
物質：試験化合物、ＩＩ型（Ｔｙｐｅ ＩＩ）コラーゲン、フロインド不完全アジュバント、酢酸。２２．５％ＰＥＧ４００／１．２５％Ｔｗｅｅｎ８０／１．２５％ポリビニルピロリドン４０／０．７５％カルボキシメチルセルロースにおいて、試験化合物を、５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ投与用に、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製する。０．０１Ｎ 酢酸中に４ｍｇ／ｍｌ溶液を生成することによってコラーゲンを調製する。水に配された際に、この物質の粒がその形状を保つまで、等量のコラーゲンおよびフロインド不完全アシュバントを手で練ることで乳化させる。
一般的な実験計画：動物（関節炎の１０匹のラット／群、正常な対照の４匹のラット／群）
関節炎群における動物に、イソフルランで麻酔をかけ、コラーゲン注射（Ｄ０）を打つ；各動物は背中の３つの皮下部位に広がる混合物４００μｌを得る。６日目（Ｄ６）には、この動物に再度麻酔をかけ、以前と同じように２度目の背中の３つの皮下部位に広がる２００μｌの混合物のコラーゲン注射を打つ。
１２時間間隔（ｂｉｄ）又は２４時間間隔（ｑｄ）での試験化合物の経口投与は、５０ｍｇ／ｋｇ投与用に、１０ｍｇ／ｍｌ経口液剤で用量５ｍｌ／ｋｇを用いて、０日目に開始する。関節炎の０日目、３日目、６日目、および、９−１７日目に、ラットの体重を量り、９日目から１７日目までを通じて毎日、足首のキャリパー測定を行う。最終的な体重は関節炎にかかって１７日目に測定する。１７日目には、すべての動物に最後の採血用に麻酔をかけ、その後、安楽死させる。続いて、後ろ足および膝を除去して、その後ろ足の重さを量り、顕微鏡検査の工程のために（膝とともに）ホルマリンに漬ける。肝臓、脾臓、胸腺、および、腎臓も同様に除去して、無関係な組織も除去し、重さを量る。腎臓は組織病理学のためにホルマリンで保管する。
薬物動態のサンプリングは１６日目に行う。
実施例７７：ラットにおけるＤＮＢＳ誘発の大腸炎に対する式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の有効性
手順：体重が２００±２０ｇのオスのＷｉｓｔｅｒラットを、使用前に２４時間、絶食させる。遠位大腸炎は、長さ１２ｃｍのカテーテルを用いるＤＮＢＳ（３０％エタノール０．５ｍｌ中の２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸２０ｇ）の大腸内液下によって誘発される。その後、溶液が大腸内にとどまるように、カテーテルを通して空気（２ｍｌ）をゆっくりと注入する。動物を、各々５つの群に分ける。試験物質およびビヒクルを、毎日一日に一回又は二回、ＤＮＢＳ液下の２４時間前および１時間前の一日２回、好適な投与経路によって投与し、その後、６日連続して投与を行う。１つの正常な対照群を、ＤＮＢＳチャレンジなしで、０．９％のＮａＣｌのみで処置する。動物は最後の投与から１２時間後、および、２４時間後に犠牲にし、大腸を除去し、重さを量る。実験の間、体重、便潜血、および、便の硬さを毎日モニターする。さらに、大腸の除去の前に腹腔が開いている場合、大腸および他の臓器の間の接着は、大腸を除去して各々の重さを量った後、大腸潰瘍が存在することを意味している（肉眼で見える損傷のスコアは、確立されている診断基準に従って記録する）。全身に対する結腸の比率は化学式に従って計算する、すなわち、結腸（ｇ）／ＢＷ ｘ １００である。ビヒクル対照群に関連する、ビヒクル対照＋ＤＮＢＳ群の比率の「純」増加を、個々に処理した対照群と比較するための基準として使用し、「Ｄｅｃ．（％）」（パーセント低下）として表現する。ビヒクルで処理した対照群と関連して、全身に対する大腸の体重比率において３０％以上（≧３０％）の減少は、著しいとみなす。
スルファサラジンを標準的な試薬として用いる。（Ｈｏｇａｂｏａｍ ＣＭ， ｅｔ ａｌ．，
Ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｎｏｎ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｂｏｓｅｎｔａｎ，ｍａｒｋｅｄｌｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｏｌｉｔｉｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３０９： ２６１−２６９， １９９６； Ｙｕｅ Ｇ， ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ２１−ａｍｉｎｏｓｔｅｒｏｉｄ ｔｉｒｉｌａｚｉｄ ｍｅｓｙｌａｔｅ ｃａｎ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２７６：２６５−２７０， １９９６）
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物はこのモデルにおいて大腸炎を減少させると期待されている。
実施例７８．ラットにおける皮膚移植拒絶反応に対する式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の有効性
手順：特定の病原体に未感染の、生後１０週のＬｅｗｉｓおよびＢｒｏｗｎ ＮｏｒｗａｙラットをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入し、清潔で慣用的な状態の下で収容する。動物を処理し、２週間新風土に順応させる。皮膚弁供給者：生後１０週のメスのＢｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラット。皮膚受容体：生後１０週のメスのＬｅｗｉｓラット。
ドナーのＢｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットを、５〜８つの皮膚移植のドナーを務めさせるために犠牲にする。Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットを殺した直後、ネズミの腹部の皮膚を削り、直径２０ｍｍの大きさの皮膚移植を得る。結合組織の除去の後、これらの移植片をルイスラット上に移植する。本実験は、イソフルラン麻酔下のルイス・ネズミの上部の背側の皮膚を削り、パンチングにより直径１５ｍｍの皮膚片を取り除き、Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラット由来の皮膚移植を有する代替によって行う。
実験中に、各々の移植片を、Ｓａｆｉｌ ６／０ ｖｉｏｌｅｔ （Ｂ Ｂｒａｕｎ， Ａｅｓｃｕｌａｐ）を用いる４−６針で固定し、Ｐａｒａｆｆｉｎ Ｇａｕｚｅ Ｄｒｅｓｓｉｎｇ ＢＰ（３×３ｃｍ、Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｎｅｐｈｅｗ）、１切れのガーゼ、および外科手術用テープによって覆う。この適応は、拒絶と異なる理由で移植を解く見込みを最小限にする。
すべての場合では、移植片は包帯で保護する；移植の毎日の点検を可能にするために、これらは６日後に取り除かれる。
炎症（発赤）および壊死（移植片の硬化および黒くなること）の第１の兆候を評価することにより拒絶反応をモニターする。
実施例７９：活動性間接リューマチ患者における式Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の安全性及び有効性のフェーズＩＩ臨床試験
このフェーズＩＩ試験の目的は活動性間接リューマチ患者における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の単一及び反復の静脈注入の安全性、耐性、ＰＫ、ＰＤ及び有効性を調査することである。
患者：好適な被検体は１８歳から７５歳までの男女である
基準：
包含基準：
・本研究の工程の間、および、男性の場合で投与後少なくとも１２週間、女性の場合で投与後３２週間、妊娠が決して起こらないように、全ての患者は許容された避妊具を使用しなければならない；
・体重が５５−９５ｋｇの範囲内でなければならないことに加えて、肥満度指数は１８．５−３５ｋｇ／ｍ２の範囲内でなければならない；
・被検体はインフォームドコンセントを与えることが可能でなければならず、実験の条件および時間割に従うことができる；
・被検体は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の１９８７年改訂版の基準に従って、ＲＡの診断を受けなければならない；
・被検体はスクリーニングおよび投与前段階で、４．２以上のＤＡＳ２８疾患活動性スコアを有していなければならない；
・被検体はスクリーニングおよび投与前段階で、ＣＲＰ血中濃度＞０．５ｍｇ／ｄｌ、又はＥＳＲ濃度２８ｍｍ／時を有していなければならない；
・被検体はリウマチ関節炎の処置のための生物学的療法を含む、任意の生物学的療法を過去に受けていない；
・被検体は、スクリーニングの段階で、正常値上限の１．５倍以内のアラニン・トランスアミナーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、かつ、正常の３倍以内のアルカリホスファターゼ（ＡＴＰ）を含む、肝機能検査を受けなければならない。患者はスクリーニング時にＵＬＮの範囲で全ビリルビンも摂取しなければならない；
・被検体はメトトレキサートを少なくとも３ヶ月間接種していなければならず、スクリーニングの前に少なくとも８週間、メトトレキサートの安定した容量（最大２５ｍｇ／週）を服用しなければならない。さらに、本実験の間、その投与量を維持することを厭わない；
・メトトレキサートに加えてスルファサラジンを投与する場合、被検体はスクリーニングの前に少なくとも４週間、安定した用量を服用しなければならず、本実験の間、その投与量を維持することを厭わない；
・メトトレキサートに加えて、ヒドロキシクロロキン又はクロロキンを投与する場合、被検体はスクリーニングの前に少なくとも３カ月、安定した用量を服用しなければならず、本研究の間、その投薬量を保つことを厭わない；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害剤、経口グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン（１０ｍｇ／日まで））を含み得る、他の経口抗リウマチ治療を受ける被検体は、スクリーニングの前に少なくとも４週間、安定した投薬管理に従っていなければならず、本実験の間、その計画に沿うことを厭わない。筋肉内グルココルチコイド（例えば、メチルプレドニゾロン（１２０ｍｇ／月まで）を服用する被検体は、スクリーニングの前に少なくとも３カ月間、安定した投薬管理に従っていなければならず、本研究の間、その計画に沿うことを厭わない；
・患者は事前に少なくとも４週間、葉酸（５ｍｇ／週）サプリメントの安定した投与量を受けなければならない。
除外基準：
・医学的評価、臨床検査（例えば、正常範囲外の血液学パラメータ）、又はＥＣＧ（１２ Ｌｅａｄ又はＨｏｌＴｅｒ）をスクリーニングすることで同定された、任意の臨床的に関連のある異常を有している；
・スクリーニングの結果、患者が陽性のＢ型肝炎表面抗原、又はＣ型肝炎抗体を有している；
・被検体が過去６ヶ月間で１度以上、高肝機能検査を記録した病歴がある（ＡＬＴ、ＡＳＴ、および、ＡＬＰ＞３×正常上限（ＵＬＮ）；総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ）；
・結核菌によって引き起こされた以前の曝露又は過去の感染；
・被検体が急性感染症にかかっている；
・被検体が、調査者および／又はＧＳＫ医療監視要員の意見上、本試験の参加者として容認できない危険にあるとする反復性、慢性、又は日和見性感染症の病歴を有する；
・外科的に治療した基底細胞癌又は治療した子宮頚癌を有する女性を除外して、被検体が悪性腫瘍の病歴を有する（２年以上前に）；
・被検体がヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）又は他の免疫不全症の病歴を有する；
・算出されたクレアチンクリアランスが５０ｍｌ／分未満の被検体；
・研究者および／又はＧＳＫ医療監視要員の意見上、本試験の参加者として容認できない危険にあるとされる、被検体の心臓、肺、代謝、腎臓、肝臓、又は、胃腸の著しい疾患；
・被検体がスクリーニングの１カ月以内に、シクロスポリン、レフルノミド（ｌｅｆｌｏｎｏｍｉｄｅ）、シクロホスファミド、又は、アザチオプリンを摂取したことがある。過去、シクロスポリン、レフルノミド、シクロホスファミド、又は、アザチオプリンを摂取したことがある患者は、あらゆる薬物に関連した有害事象から回復していなければならない；
・被検体がスクリーニング前の１か月以内に、金塩、又はｄ−ペニシラミンを摂取したことがある。過去、金塩、又はｄ−ペニシラミンを摂取したことがある患者は、すべての薬物に関連した有害事象から回復していなければならない；
・被検体がスクリーニング前１か月以内に、関節内にグルココルチコイドを摂取したことがある；
・最近の病歴に、出血性疾患、貧血、消化性潰瘍、吐血、消化管出血がある；
・薬物誘発性血小板減少症、急性特発性心膜炎、又は、フォン・ヴィレブランド病を含む、血液病又は後天性血小板障害の病歴のある被検体；
・過去１２か月以内の中枢神経系（ＣＮＳ）手術を含む頭蓋内出血、動脈血管の異常形成、動脈瘤、過去半年以内の著しい閉鎖性頭部外傷、又は、調査者および／又は医療監視員が関連性があるとみなす他の任意の事故の、周知の危険性を有する被検体；
・被検体がＨｂ＜１０ｇ／デシリットル（ｄＬ）、および、血小板数＜１５０×１０９／リットル（Ｌ）を有する；
・投与前の５６日以内に５００ｍｌを超える献血を行っている；
・妊娠している女性又は授乳する女性との性交を自制する意志のない男性の被検体、又は、女性のパートナーが投薬後少なくとも１２週間に妊娠する可能性のある場合、その女性に別の避妊形態（例えば、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、殺精子薬と共に用いるベッサリー、経口避妊薬、注射用プロゲステロン、レボノルゲストレル又は卵管結紮の皮下移植）を使用させることに加えて、殺精子薬と共にコンドームを使用する意志のない男性の被検体；
・本研究の制約の条文で定義されているように、好適な避妊方法を使用する意志のない、出産の可能性のある女性の被検体。必要とあれば、出産の見込みのない（すなわち、閉経後又は外科的に不妊の、例えば、卵管結紮又は子宮摘出又は卵巣摘出した）女性を確認する。閉経後の状態は、血清の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、および、スクリーニング時のエストラジオール濃度によって確認する。外科的に不妊とは、子宮摘出、卵管結紮、又は、両側卵巣摘出の記録のある女性と定義する；
・被検体に、スクリーニング前の１２か月以内に薬物乱用歴がある；
・週平均で２１回以上又は一日平均で３回以上（男性）、あるいは、週平均で１４回以上又は一日平均で２回以上（女性）、習慣的にアルコールを摂取する患者。２４時間でアルコールを１２回以上、習慣的に消費する患者も同様に除外する。１回はビール／ラガーのハーフパイント（２２０ｍｌ）、又は、蒸留酒一杯（２５ｍｌ）、又はワイン一杯（１２５ｍｌ）に等しい；
・妊娠テストで陽性、又は、スクリーニング時に授乳している；
・３か月以内又は５半減期以内（どちらか長いほう）に任意の治験薬を用いる治験へ参加している。
実験計画：本研究は、活動性関節リウマチ患者における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の単一及び反復の静脈内注射の安全性、耐性、ＰＫ、ＰＤ及び有効性の、無作為化二重盲検プラセボ対照の投与量設定試験である。本実験は二つの部分に分けられる。本研究の部分Ａは、単一の静脈内注射の際に、安全性、耐性、ＰＫ、および、ＰＤを与える、適応性の投与量決定段階である。部分Ｂは、安全性、耐性、ＰＫ、ＰＤおよび有効性を与える反復投薬段階であり、その後、選択された投薬レベルの静脈内注射を反復する。
主要な評価項目：
・一か月目における以下の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の混合物の単一上行投与及びその後の三ヶ月における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の混合物の３度反復投与を受けての安全性及び耐性。一か月目における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の臨床的有効性（ＤＡＳ２８スコア）。
副次的評価項目
・単回および反復静脈内投与後の重み付き平均ＤＡＳ２８
・非投与を含む単回及び反復静脈内投与を行った後の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物の血漿ＰＫパラメーター、及び式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）（血清）濃度、ＡＵＣ（０−∞）、Ｃｍａｘ、クリアランス、分配量及び蓄積比
・単回および反復静脈内投与後のＤＡＳ２８およびＥＵＬＡＲ反応基準
・単回および反復静脈内投与後のＡＣＲ２０／ＡＣＲ５０／ＡＣＲ７０反応
・２８の間接数を用いて評価した関節腫脹の数
・２８の間接数を用いて評価した圧痛関節／関節痛の数
・被検体の被験体痛み評価
・関節炎の状態に関する医師の全体的評価
・関節炎の状態に関する患者の全体的評価
・機能的身体障害指数（健康アセスメントアンケート）
・Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）
・ＥＳＲ
・グローバルな疲労指数
・ハック障害指数
・単回および反復静脈内投与後の薬力学的バイオマーカー
・Ｓ字結腸Ｅｍａｘおよび間接的反応ＰＫ／ＰＤモデルによって評価された、血漿照射モデルを伴う臨床的エンドポイントの変化に特徴的なＡＵＣ５０およびＥＣ５０
・免疫原性（式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物のヒト抗化合物抗体）
実施例８０：重症難治性プラーク型乾癬患者における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の有効性、安全性及び耐性のフェーズＩＩ臨床試験
このフェーズＩＩ試験の目的は重症難治性プラーク型乾癬患者における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の安全性、有効性及び耐性を調査することである。
患者：好適な被検体は１８歳から７５歳までの男女である。
基準：
包含基準：
・重症難治性プラーク型乾癬患者で、少なくとも１度、全身治療に失敗している（本研究の目的のため、ソラレン長波長紫外線治療は全身治療とみなす）；
・患者がＢＳＡの少なくとも１０％で乾せんが改善している；
・患者が４以上のＰＳＧＡスコアを有する；
・患者が女性の場合、外科的に不妊又は閉経後２年間経過している、又は、出産の可能性のある女性が医学的に許容される避妊法を現在使用中であり、実験期間中（および、実験に参加後３０日間）、この方法を継続して使用することに同意する。許容可能な避妊法は次のものを含む：禁欲、バリア法と併用するステロイド性避妊薬（経口、経皮、移植、注射）、又は、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）；
・患者が男性の場合、外科的に不妊であるか又は子孫を残すことが可能である場合、承認された避妊方法を現在取っており、実験期間中（および、精子形成への影響が想定されるため、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の混合物を最後に投与されてから６０日間。）もその式を継続して使用することに同意する；
・患者は研究の手順および制約に進んで従うことが可能であるとともに、この手順で定められているように追跡評価の検査に進んで復帰しなければならない。
除外基準：
・患者が、研究治療の計画初日から４週間以内に、乾癬の全身治療（特に、レチノイド、メトトレキサート、シクロスポリンＡ、エタネルセプト、エファリツマブ、他の生物学的薬剤、又は他の免疫調節物質）を、又は２週間以内にＵＶに基づく治療を、又は６週間以内にアレファセプトを受けたことがある；
・患者が、研究治療の計画初日から１週間（７日）以内に、シクロスポリン、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、および、トロレアンドマイシン、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼインヒビター、又は、ネファゾドンを含む強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを用いる治療を受けたことがある；
・患者がワルファリンを現在使用中である；
・患者が式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の混合物又は式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の混合物のいずれかの組成物に対して過敏性を有する；
・患者がスクリーニング視察時（視察１）に測定された以下の血液生化学検査値の１以上を有する；
・正常上限（ＵＬＮ）の２倍以上のビリルビンレベル；
・ＵＬＮの２倍以上のＡＬＴ又はＡＳＴレベル；
・２ｍｇ／ｄＬ以上の血清中クレアチニンレベル；
・患者がプロテアーゼインヒビターを用いるＨＩＶの最新治療を必要としている；
・患者が消化管潰瘍の臨床的診断に対する薬物治療を受けている、あるいは、過去３週間以内に下血又は吐血をしたことがある；
・患者が妊娠中又は授乳中の女性である；
・患者が研究治療の計画初日から４週間以内に研究用薬剤を用いる治療を受けたことがある。
実験計画：本研究は、重症難治性プラーク型乾癬患者における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の有効性、安全性及び耐性の診査であり、非盲検、非無作為化の投与量漸増試験である。
実施例８１：腎臓移植後の急性拒絶反応の予防のための式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の安全性及び有効性のフェーズＩＩ臨床試験
腎臓移植後の標準的な免疫抑制療法は、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、および、プレドニゾロンの組み合わせである。この実験では、腎臓移植後最初の６週間以内の急性拒絶反応の発生率を約２０％に落とすことが可能である。現在の主要なチャレンジは、慢性的な同種移植片腎症（ＣＡＮ）を避けることによって依然として長期間の結果を改善する。急性拒絶反応はＣＡＮの強力な予測因子であるため、急性拒絶反応の発生率のさらなる低下によって、長期的な移植臓器の生着率を改善することが可能である。このフェーズＩＩ臨床試験の目的は腎臓移植後の急性拒絶反応の予防のための式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の安全性及び有効性を調査することである。
患者：好適な被検体は１８歳以上の男女である。
基準：
包括基準：
・腎臓移植者；
・署名済みで日付入りの立会のＩＲＢで承認されたインフォームドコンセント；
除外基準：
・妊娠中である；
・ＨＬＡと同定された生体ドナー；
・原因となる腎臓病としての溶血性尿毒症症候群；
・以前の移植片で再発した局所的な巣状分節性糸球体硬化症；
・２度失敗した移植片および／又はＰＲＡ＞８５％；
・インスリンでの処理を現在はおこなっていない糖尿病；
・全白血球数＜３０００／ｍｍ３、又は、血小板数＜７５０００／ｍｍ３；
・Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、又はＨＩＶを有する活動性感染；
・結核の病歴。
実験計画：本実験は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の予防的使用の有効性及び安全性についての二重盲検、プラセボ対照、無作為化の治療介入実験である。一つの群は移植時に静脈内投与で式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の単一投与を受け、もう一方の群はプラセボ注入を受ける。
＜主要評価項目＞
・腎臓移植後最初の６カ月以内に生検で確認された急性拒絶反応の発生率および重症度を調査すること。
＜副次的評価項目＞
・６ヶ月目に内因性クレアチンクリアランスによって評価された腎機能
・６ヶ月目での慢性的な同種移植片腎症の発生率
・６ヶ月目での感染症および悪性腫瘍の累積発現率
・移植後最初の６カ月間の医療費
・患者および移植臓器の生着率
・患者および移植片生着
実施例８２：活動性腫瘍性大腸炎（ＵＣ）患者における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の安全性、有効性及び耐性のフェーズＩＩ臨床試験
このフェーズＩＩ試験の目的は、活動性腫瘍性大腸炎患者における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の安全性、有効性及び耐性を調査することである。
患者：好適な被検体は１８歳以上の男女である。
基準：
包括基準：
・５−ＡＳＡ治療かつ６−ＭＰおよび／又は副腎皮質ステロイドで処理した活性ＵＣ（活性潰瘍性大腸炎）、又は、ＡＺＡ、６−ＭＰ、又は副腎皮質ステロイドで以前治療を受けたことがあり、かつ、これらに耐えることができなかった人；
・薬剤投与前１４日以内に行われた内視鏡検査で中程度から重症の疾病を有する６乃至１０ポイントのＭａｙｏスコア（少なくとも２以上のＭａｙｏスコア）；
・以下の投薬治療を受けている患者について、その治療薬が投与前の以下のスケジュールに従うものである場合、および、研究期間中にいかなる変更も予測されない場合、その患者は本研究に加えられてもよい；
・一日あたりのプレドニゾロン投与量（又は同等量）が２０ｍｇ以下（投与は少な
くとも本実験の薬剤投与２週間は継続されなければならない）；
・５−ＡＳＡ（投与は本研究の薬剤投与前少なくとも４週間は継続されなければな
らない）；
・ＡＺＡ又は６−ＭＰ（投与は本研究の薬剤投与前少なくとも３カ月間は継続され
なければならない）；
・直腸ステロイド又は５−ＡＳＡ（本研究の薬剤投与前少なくとも４週間は継続さ
れなければならない）；
・直腸薬を使用している被検体は、Ｓ状結腸鏡検査で、視認できる２０ｃｍ以上の疾患を有していなければならない；
・臨床検査値をスクリーニングすることは、特定の基準を満たさなければならない：
・女性は閉経後（月経を迎えないまま１２カ月より長く）、又は、外科的に不妊（例えば、子宮摘出および／又は両側卵巣摘出による）でなければならない、又は治験薬の投与前の少なくとも４週間は効果的な避妊法（例えば、経口避妊薬、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、コンドームおよび殺精子剤の二重のバリア法）を用いて、研究に参加している期間も継続して避妊することに同意しなければならない；
・性的に活発な男性の被検体は研究期間中、避妊のバリア法を用いなければならない
除外基準：
・試験薬投与前８週間以内の抗ＴＮＦ治療；
・試験薬投与前４週間以内に何らかの実験的治療を受けている；
・実験治療前８週間以内に何らかのモノクローナル抗体又は免疫グロブリンベースの融
合タンパク質を用いた治療を受けている；
・クッシング症候群の存在；
・結腸切除を必要としそうな中毒性巨大結腸症又は劇症疾患；
・大腸内視鏡検査又はＳ状結腸鏡検査の禁忌；
・一次的又は二次的免疫不全症；
・シェーグレン症候群又は甲状腺機能低下症を除く、ＵＣ以外の自己免疫性自己免疫性疾患；
・適切に処理および治癒した皮膚の基底細胞又は扁平細胞を除く悪性腫瘍、又は原位置における子宮頚癌の病歴；
・主要な精神疾患（不変的な憂鬱を抱える患者が好適な管理を受けている場合は本実験に加えられてもよい）；
・以下から明らかな急性又は慢性感染症の兆候：
・病原体および／又はクロストリジウムディフィシル毒素に対する便培養法陽性（ｓｔｏｏｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ）；
・肺浸潤物又はアデノパシーなどの胸部Ｘ線スクリーニングによる発見物；
・結核感染治療、活性ＴＢの臨床的又は放射線学的証拠、又は、北米の患者に関する事前予防のない陽性ＰＰＤの現行する治療；
・実験薬剤投与前３カ月以内に帯状疱疹を患った；
・研究における薬剤投与前４週間以内での抗生物質の点滴又は、検査登録時において経口用抗生物質を必要とする活動性感染症疾患；
・登録の時の実験処置又は経口の抗生物質に先立った４週以内の抗生物質；
・ＨＩＶ又はＡＩＤＳ；
・活性又は慢性感染症を示す、ＨＢＶ又はＨＣＶの陽性検査；
・薬剤を必要とする臨床的に有意な心臓疾患、不安定な狭心症、６カ月以内の心筋に関連する疾病、又は、鬱血性心不全；
・臨床的に重大でない又は軽微な伝導異常を除く、活動性治療を必要とする不整脈；
・薬剤／治療を必要とする脳血管疾患の病歴；
・抗凝固療法又は周知の出血性障害；
・活動性の治療を必要とする発作性障害；
・周知の薬物乱用又はアルコール中毒；
・妊娠又は授乳；
・調査責任者の意見により、治験薬を被検体にとって有害なものにし、又は処理の有効性又は安全性の解釈を曖昧にするであろう、任意の基礎疾患；又は、
・外来通院および実験の手順に従う能力不能又は意志の欠如
主要な評価項目：
・スクリーニングと比較して、５７日目のＭａｙｏスコアの変化
副次的評価項目：
・寛解率
実験計画：本実験は、活動性ＵＳ経験発赤を有する被験者における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物のフェーズＩＩ二重盲検法、プラセボ対照、無作為化の反復投与試験である。全ての被験体は、５−ＡＳＡを含む投薬の間、活動性疾患を有し、コルチコステロイドおよび／又はアザチオプリン、又は６−メルカプトプリンのいずれかを安定して投薬されているか、又は、以前に薬を投薬されたことがあるが、耐性がなかった物である。発赤は、試験薬投与後２週間以内に行われた内視鏡検査で、中程度から重症な疾病活性で６乃至１０のＭａｙｏスコアとして定義される（内視鏡検査によるＭａｙｏサブスコアが少なくとも２）。許容される併用量（化合物を有する副腎皮質ステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、および、５−アミノサリチル酸）の用量は、研究期間中、一定に保つ。被検体は無作為化され、１、１５、２９、及び４３日目にプラセボ又は式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物を静脈内投与される。すべての被検体は、安全性、有効性、薬物動態学的および／又は薬力学的評価のため、８５日目まで一定の間隔をおいて外来で診察を受ける。全ての被検体は、試験薬の最終投与後７０日間は連絡を取るだろう。安全性評価はバイタルサイン測定、臨床検査、健康診断、免疫原性評価、胸部Ｘ線、心電図、および、治療中に発生した有害事象の発生率および重症度によって決定される。活性の第一臨床的評価は、スクリーニングと比較して、５７日目のＭａｙｏスコアの変化によって決定される。第二エンドポイントは、５７日目のＭａｙｏスコアによる寛解率の決定、粘膜治癒の評価、および、ＩＢＤＱスコアにおける基準値からの変動を含む。
実施例８３：多発性硬化症患者における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物の安全性及び有効性のフェーズＩＩ臨床試験
このフェーズＩＩ試験の目的は再発寛解型多発性硬化症患者における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の混合物の安全性、有効性及び耐性を調査することである。
患者：好適な被検体は１８歳から６５歳までの男女である。
基準：
包含基準：
・再発寛解型多発性硬化症という確定診断を受ける
・以下の少なくとも１つの病歴を有する：ａ．過去２年以内（但し、スクリーニング前の１カ月は除く）に最小で２度のＭＳ再発、ｂ．過去６カ月間（但し、スクリーニング除外基準前の１カ月は除く）にＭＳ再発
除外基準：
・ＣＮＳ疾患（例えば、ＣＮＳリンパ腫、全身性エリテマトーデス）にかかっている
・重症なＭＳの延髄障害、又は、他の神経学的欠損を有する
・褥瘡性潰瘍を有する
・スクリーニングの３カ月以内に免疫調節療法を受けたことがある
主要な評価項目：
・２３週にわたって頭蓋ＭＲＩ上に新しくＧｄ増強Ｔ１加重した病変の蓄積数
副次的評価項目：
・週２３を通してのＭＳの再発の総数；週２３の総合障害度評価尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）スコア中のベースラインから変化
実験計画：本実験は、再発寛解型多発性硬化症患者における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の混合物の頻回皮下注射のフェーズＩＩ二重盲検、プラセボ対照、無作為化の、用量範囲探索試験である。０、１、２、３、７、１１、１５、および１９又は１００週目において、患者は式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は、（ＶＩＩＡ）の化合物又はプラセボの皮下注射を受ける。
＜医薬組成物＞
＜非経口組成物＞
注射による投与に好適な非経口薬剤組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解させその後０．９％の滅菌食塩水１０ｍＬと混合する。混合物を注射による投与に好適な投与ユニット形態（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）に入れる。
別の実施形態では、以下の成分を混合させることによって、注射可能な製剤を形成する。
水を除く上記成分をすべて組み合わせて攪拌し、必要であれば、わずかに加熱する。その後十分な量の水を加える。
＜経口組成物＞
経口輸送用薬剤組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物１００ｍｇを７５０ｍｇのスターチと混合する。混合物を経口投与に好適な硬ゼラチンカプセルなどの経口投与ユニットに入れる。
別の実施形態では、以下の成分を念入りに混合させ、単一の分割錠に押圧する。
さらに別の実施形態では、以下の成分を念入りに混合させ、殻の硬いゼラチンカプセルに入れる。
さらに別の実施形態では、以下の成分を混合させることによって、経口投与用の溶液／懸濁液を形成する。
＜舌下（硬ロゼンジ）組成物＞
口腔輸送用薬剤組成物を調製するために、硬ロゼンジ、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物１００ｍｇをライトコーンシロップ１．６ｍＬと混合した粉糖４２０ｍｇ、蒸留水２．４ｍＬ及びミント抽出物０．４２ｍＬと混合する。混合物をゆっくりと混ぜ口腔投与に好適なトローチ剤を形成するために型に注ぐ。
＜吸入用組成物＞
吸入輸送用薬剤組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物２０ｍｇを、５０ｍｇの無水クエン酸と０．９％の塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物を噴霧器のような、吸入投与に好適な吸入輸送ユニットに入れる。
＜直腸ゲル組成物＞
直腸輸送用薬剤組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物１００ｍｇをメチルセルロース（１５００ｍＰａ）２．５ｇ、メチルパラペン１００ｍｇ、グリセリン５ｇ及び純水１００ｍＬと混合する。結果として生じる混合物をその後例えば注射器のような直腸投与に好適な直腸輸送ユニットに入れる。
＜坐薬製剤＞
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物１００ｍｇをＷｉｔｅｐｓｏｌ（商標） Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒk）と混合させることによって、坐薬製剤を調製し、以下の化合物を得る：
＜局所ゲル組成物＞
薬剤局所ゲル組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物１００ｍｇを１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステート、及び１００ｍＬの米国薬局の精製アルコールと混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を局所投与に好適なチューブ等の容器に入れる。
＜点眼溶液組成物＞
薬剤点眼組成物を生成するために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＡ）の化合物１００ｍｇを、純水１００ｍＬ中０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルターにかける。その後、結果として生じる等張液を点眼投与に適切な点眼用の輸送ユニット（点眼薬容器等）に入れる。
本明細書に記載の実施例および実施形態は、説明目的のためだけのものであり、幾つかの実施形態では、様々な修正又は変更は、開示の範囲、および添付の請求項の範囲に含まれるべきものである。

Claims (9)

  1. 式（ＶＩＡ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｒ’１は、
    であり、
    Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｘは、ＣＨであり、
    Ｙは、ＣＨであり、
    Ｒ２は、アリールであり、ここでアリールは、少なくとも１つのＲ３によって置換されたフェニルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
    ｎは０−２から選択される整数であり、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または、−ＣＦ３から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる２つのＲ９は、オキセタン環を形成し、
    Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または、−ＣＦ３から選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択されることを特徴とする化合物。
  2. Ｒ’１は、


    であり、
    Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択された少なくとも１つのＲ３によって置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１０がハロゲンであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  4. 以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。






  5. Ｒ９はＦであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  6. ｎが０であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される２のＲ３基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される３のＲ３基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
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