KR20240012344A - Crac 채널 억제제의 개선된 합성 - Google Patents

Crac 채널 억제제의 개선된 합성 Download PDF

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KR20240012344A
KR20240012344A KR1020237019753A KR20237019753A KR20240012344A KR 20240012344 A KR20240012344 A KR 20240012344A KR 1020237019753 A KR1020237019753 A KR 1020237019753A KR 20237019753 A KR20237019753 A KR 20237019753A KR 20240012344 A KR20240012344 A KR 20240012344A
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칼시메디카, 인크
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Abstract

CRAC 채널 억제제의 제조를 위한 개선된 합성 방법이 본원에 제공된다. 합성 방법은 임상 시험을 위한 고순도 CRAC 채널 억제제의 제조 방법을 제공한다.

Description

CRAC 채널 억제제의 개선된 합성
칼슘은 세포 기능과 생존에서 필수적인 역할을 한다. 예를 들어, 칼슘은 세포로 및 세포 내로의 신호 전달에 중요한 요소이다. 성장 인자, 신경전달물질, 호르몬 및 다양한 다른 신호 분자에 대한 세포 반응은 칼슘 의존적 과정을 통해 개시된다.
사실상 모든 세포 유형은 세포 기능을 조절하거나 특이적인 반응을 촉발하기 위하여 몇몇 방식으로 세포질 Ca2+ 신호의 생성에 의존한다. 세포액 Ca2+ 신호는 수축 및 분비와 같은 단기 반응부터 세포 성장 및 증식의 장기 조절에 이르기까지 광범위한 세포 기능을 조절한다. 일반적으로, 이들 신호는 세포내 저장, 예컨대, 소포체(ER)로부터의 Ca2+의 방출과 원형질막을 통과하는 Ca2+의 유입의 일부 조합을 포함한다. 하나의 예에서, 세포 활성화는 표면 막 수용체에 결합한 효능제에 의해 시작하고, 이는 G-단백질 메커니즘을 통해 포스포피라제 C(PLC)에 커플링된다. PLC 활성화는 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트(IP3)의 생성을 야기하고, 이는 차례로 IP3 수용체를 활성화시켜 ER로부터 Ca2+의 방출을 유발한다. 그 다음, ER Ca2+의 하락은 신호를 보내 원형질막 저장소 작동된 칼슘(store-operated calcium; SOC) 채널을 활성화시킨다.
저장소 작동된 칼슘(SOC) 유입은, 이로 제한되지는 않지만, 세포내 Ca2+ 저장소의 재충전(Putney et al. Cell, 75, 199-201, 1993), 효소 활성의 활성화(Fagan et al., J. Biol. Chem. 275:26530-26537, 2000), 유전자 전사(Lewis, Annu. Rev. Immunol. 19:497-521, 2001), 세포 증식(Nunez et al., J. Physiol. 571.1, 57-73, 2006), 및 사이토킨의 방출(Winslow et al., Curr. Opin. Immunol. 15:299-307, 2003)과 같은 다양한 세포 기능을 조절하는 세포 생리학의 한 과정이다. 일부 비반응성 세포, 예를 들어 혈액 세포, 면역 세포, 조혈모세포, T 림프구, 및 비만 세포에서, SOC 유입은 SOC 채널의 한 유형인 칼슘 방출 활성화된 칼슘(calcium release-activated calcium; CRAC) 채널을 통해 일어난다.
칼슘 유입 메커니즘은 저장소 작동된 칼슘 진입(store-operated calcium entry; SOCE)으로 지칭되었다. 기질 상호작용 분자(stromal interaction molecule; STIM) 단백질은 SOC 채널 기능의 필수 성분으로서, 세포내 저장소로부터 칼슘의 고갈을 감지하고 SOC 채널을 활성화하기 위한 센서로서 역할을 한다.
개요
일 양상에서, 염기, 촉매, 및 용매의 존재하에 하기 화학식 (I-A)의 화합물을 하기 화학식 (I-B)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 CRAC 채널 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법이 본원에 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3은 각각의 경우 수소, 할로겐, 및 수소, 할로겐, -OH, -OR4, -CN, -N(R4)2, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2 개의 R1 기는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 카보사이클을 형성하고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R4는 각각의 경우 수소; 및 각각의 경우 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -NH2, 및 OCH3로 선택적으로 각각 치환될 수 있는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된다;
상기 식에서,
X는 -B(OH)2, -BF3K, , 및 로부터 선택되고;
Y는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 인산칼륨이다.
일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(acac)2, [Pd(알릴)Cl]2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(dba)2, Pd(TFA)2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd[P(o-tol)3]2Cl2, Pd(amphos)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(MeCN)4(BF4)2, PdCl2, XPhos-Pd-G3, Pd-PEPPSI™-IPr, Pd-PEPPSI™-SIPr, 및 Pd-PEPPSI™-IPent로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-A)의 화합물, 화학식 (I-B)의 화합물, 염기, 촉매, 및 용매는
16 시간 이하 동안; 및
약 75℃ 내지 약 80℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I-A)의 화합물은 염기 및 용매의 존재하에 보릴화제와 하기 화학식 (I-C)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 및 2-에톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다.
일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 아이오다이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 메틸리튬, 에틸리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, 및 tert-부틸리튬으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-C)의 화합물, 보릴화제, 염기, 및 용매는
2 시간 이하 동안; 및
약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I-A)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-A)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I-C)의 화합물은 산 및 용매의 존재하에 브롬화제와 하기 화학식 (I-D)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 브롬화제는 N-브로모석신이미드, 트리브로모이소시아누르산, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 및 브로민으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이다.
일부 실시양태에서, 산은 염산, 황산, 질산, 아세트산, 브롬화수소산, 인산, 포름산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 산은 황산이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-D)의 화합물, 브롬화제, 산, 및 용매는
12 시간 이하 동안; 및
약 0℃ 내지 약 15℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I-C)의 화합물을 추출하고 이를 농축에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-C)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I-B)의 화합물은 염기의 존재하에 하기 화학식 (I-E)의 화합물을 하기 화학식 (I-F)의 화합물과 반응시킴으로써 합성된다:
상기 식에서, Z는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-E)의 화합물, 화학식 (I-F)의 화합물, 및 염기는
2 시간 이하 동안; 및
약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I-B)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-B)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I-F)의 화합물은 용매의 존재하에 아실 할라이드 제조제와 하기 화학식 (I-G)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 및 시아누르 클로라이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-G)의 화합물, 아실 할라이드 제조제, 및 용매는
16 시간 이하 동안; 및
약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
또 다른 양상에서, 염기, 촉매, 및 용매의 존재하에 하기 화학식 (II-A)의 화합물을 하기 화학식 (I-B)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 CRAC 채널 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법이 본원에 제공된다:
.
일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 인산칼륨이다.
일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(acac)2, [Pd(알릴)Cl]2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(dba)2, Pd(TFA)2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd[P(o-tol)3]2Cl2, Pd(amphos)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(MeCN)4(BF4)2, PdCl2, XPhos-Pd-G3, Pd-PEPPSI™-IPr, Pd-PEPPSI™-SIPr, 및 Pd-PEPPSI™-IPent로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-A)의 화합물, 화학식 (II-B)의 화합물, 염기, 촉매, 및 용매는
16 시간 이하 동안; 및
약 75℃ 내지 약 80℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (II)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II-A)의 화합물은 염기 및 용매의 존재하에 보릴화제와 하기 화학식 (II-C)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 및 2-에톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다.
일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 아이오다이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 메틸리튬, 에틸리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, 및 tert-부틸리튬으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-C)의 화합물, 보릴화제, 염기, 및 용매는
2 시간 이하 동안; 및
약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (II-A)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-A)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II-C)의 화합물은 산 및 용매의 존재하에 브롬화제와 하기 화학식 (II-D)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 브롬화제는 N-브로모석신이미드, 트리브로모이소시아누르산, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 및 브로민으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이다.
일부 실시양태에서, 산은 염산, 황산, 질산, 아세트산, 브롬화수소산, 인산, 포름산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 산은 황산이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-D)의 화합물, 브롬화제, 산, 및 용매는
12 시간 이하 동안; 및
약 0℃ 내지 약 15℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (II-C)의 화합물을 추출하고 이를 농축에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-C)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II-B)의 화합물은 염기의 존재하에 하기 화학식 (II-E)의 화합물을 하기 화학식 (II-F)의 화합물과 반응시킴으로써 합성된다:
상기 식에서, Z는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-E)의 화합물, 화학식 (II-F)의 화합물, 및 염기는
2 시간 이하 동안; 및
약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (II-B)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-B)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II-F)의 화합물은 용매의 존재하에 아실 할라이드 제조제와 하기 화학식 (II-G)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 및 시아누르 클로라이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-G)의 화합물, 아실 할라이드 제조제, 및 용매는
16 시간 이하 동안; 및
약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함된다고 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
발명의 상세한 설명
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 주제가 속하는 분야에서 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 이 섹션이 있는 것이 우선한다. 본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원, 간행물 및 공개된 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열(예를 들어, 젠뱅크(GenBank) 또는 다른 데이터베이스로부터 이용 가능한 서열)은 참조로서 포함된다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소에 대한 언급이 있는 경우, 이러한 식별자는 변할 수 있고, 인터넷 상의 특정 정보는 있다가 없어질 수 있지만, 인터넷을 검색하여 동등한 정보를 찾을 수 있다는 것이 이해된다. 이에 대한 언급은 이러한 정보의 이용 가능성 및 공공 보급의 증거가 된다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이고, 청구된 임의의 주제에 제한이 없다는 것이 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 명시되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태인 부정관사 및 정관사는 달리 분명하게 표시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다는 것이 주지되어야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 추가로, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대, "~들이 포함하다", "~이 포함하다", 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다.
본원에서 사용된 섹션 제목은 오직 조직적 목적을 위한 것이고 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하지만 이로 제한되지 않는 참조 문헌에서 확인된다. 달리 지시되지 않는 한, 당해 분야의 기술에 속하는 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다.
용어 "CRAC 채널 억제제"는 칼슘 방출 활성화된 채널(CRAC)을 저해하는 억제제를 지칭하고, 이는 소포체에서 칼슘의 고갈된 수준을 서서히 보충하는 특화된 원형질막 Ca2+ 이온 채널이다.
본원에서 사용되는 용어 CRAC 채널 활성을 "억제하다", "억제하는", 또는 "억제제"는 저장소 작동된 칼슘 채널 활성 또는 칼슘 방출 활성화된 칼슘 채널 활성의 억제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 ... C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 이것이 지정하는 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다(임의의 치환기는 배제됨).
"알킬" 기는 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기는 불포화 단위를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 알킬 모이어티는 "포화 알킬" 기일 수 있고, 이는 임의의 불포화 단위(즉, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합)를 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 알킬기는 또한 "불포화 알킬" 모이어티일 수 있고, 이는 적어도 하나의 불포화 단위를 함유한다는 것을 의미한다. 알킬 모이어티는, 포화이든 불포화이든, 분지형, 선형 사슬 또는 환형일 수 있다.
"알킬" 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에서 이것이 나타날 때마다, 본 정의가 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포함함에도 불구하고, "1 내지 6"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 6 개의 탄소 원자"는 알킬기가 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자 등 6 개까지의 탄소 원자를 포함하여 이루어질 수 있다는 것을 의미한다). 본원에 기재된 화합물의 알킬기는 "C1-C6 알킬" 또는 유사한 명칭으로 명명될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C6 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 6 개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 프로펜-3-일(알릴), 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알킬기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알킬렌기)일 수 있다.
용어 "알케닐"은 알킬기의 처음 2 개의 원자가 방향족 기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 즉, 알케닐기는 원자 -C(R)=CR2로 시작하고, 여기서 R은 알케닐기의 나머지 부분을 지칭하고, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 알케닐기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3를 포함한다. 알케닐 모이어티는 분지형, 선형 사슬, 또는 환형(이러한 경우, 이는 또한 "사이클로알케닐" 기로 공지될 수 있음)일 수 있다. 알케닐기는 2 내지 6 개의 탄소를 가질 수 있다. 알케닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알케닐기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알케닐렌기)일 수 있다.
용어 "알키닐"은 알킬기의 처음 2 개의 원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 즉, 알키닐기는 원자 -C≡C-R로 시작하고, 여기서 R은 알키닐기의 나머지 부분을 지칭한다. 알키닐기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3을 포함한다. 알키닐 모이어티의 "R" 부분은 분지형, 선형 사슬, 또는 환형일 수 있다. 알키닐기는 2 내지 6 개의 탄소를 가질 수 있다. 알키닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알키닐기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알키닐렌기)일 수 있다.
"카보사이클"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 카보사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있고, 3- 내지 10-원 모노사이클릭 고리, 6- 내지 12-원 바이사이클릭 고리, 및 6- 내지 12-원 브릿징된 고리를 포함할 수 있다. 바이사이클릭 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 카보사이클은 아릴이다. 일부 실시양태에서, 카보사이클은 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 카보사이클은 사이클로알케닐이다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 한, 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합은 카보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 카보사이클은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐, 및 나프틸을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 명시되지 않는 한, 카보사이클은 본원에 기재된 치환기와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 상이한 풍부한 동위원소 형태로 사용된다. 특정의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소화된다. 이러한 중수소화된 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 과정에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 바와 같이, 중수소화는 대사 안정성 및 또는 효능을 개선할 수 있고, 따라서 약물의 작용 기간을 증가시킨다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소 대체를 제외한 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시의 범위 내에 있다.
본 개시의 화합물은 선택적으로 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비자연적인 비율을 함유한다. 예를 들어, 화합물은 동위원소, 예컨대, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 표지화될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I에 의한 동위원소 치환이 모두 고려된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 동위원소 변화는 방사성이든 아니든 본 개시의 범위 내에 포함된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 2H 원자로 대체된 일부 또는 모든 1H 원자를 갖는다. 중수소-함유 화합물의 합성 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 단지 비제한적인 예로서 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은 문헌[Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32]에 기재된 바와 같은 다양한 방법을 사용하여 합성된다.
중수소화된 출발 물질은 용이하게 이용 가능하고, 본원에 기재된 합성 방법으로 처리되어 중수소 함유 화합물의 합성을 제공한다. 다수의 중수소 함유 시약 및 빌딩 블록은 화학 판매사, 예컨대, Aldrich Chemical Co.로부터 상업적으로 입수 가능하다.
친핵성 치환 반응에서 사용하기에 적합한 중수소 전달 시약, 예컨대, 요오도메탄-d3(CD3I)는 용이하게 이용 가능하고, 중수소 치환된 탄소 원자를 친핵성 치환 반응 조건 하에 반응 기질에 전달하는 데 사용될 수 있다. CD3I의 사용은 하기 반응식에서 단지 예로서 예시된다.
중수소-전달 시약, 예컨대, 중수소화 리튬 알루미늄(LiAlD4)은 중수소를 환원 조건 하에 반응 기질에 전달하는 데 사용된다. LiAlD4의 사용은 하기 반응식에서 단지 예로서 예시된다.
중수소 기체 및 팔라듐 촉매는 하기 반응식에서 단지 예로서 예시화된 바와 같이 불포화 탄소-탄소 연결을 감소시키고 아릴 탄소-할로겐 결합의 환원성 치환을 수행하는 데 사용된다.
용어 "비극성 용매"는 실질적인 전기 쌍극자 모멘트가 없는 용매를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "비극성 용매"의 예는 펜탄, 사이클로펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 카본 테트라클로라이드, 톨루엔, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 및 클로로포름을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "비양성자성 극성 용매"는 산성 수소 원자가 없는 용매를 지칭한다. 본질적으로, "비양성자성 극성 용매"는 수소 결합 상호작용을 촉진하지 않아, SN2형 반응을 촉진한다. 본원에서 사용되는 "극성 비양성자성 용매"의 예는 클로로포름, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 프로필렌 카보네이트, 및 디클로로메탄을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "양성자성 극성 용매"는 불안정성, 또는 산성, 수소 원자를 갖는 용매를 지칭한다. "양성자성 극성 용매"는 수소 결합 상호작용을 촉진한다. 본원에서 사용되는 "극성 비양성자성 용매"의 예는 물, 아세트산, 포름산, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 및 t-부탄올을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "산"은 불안정성, 또는 산성, 수소 원자를 갖는 분자를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "산"의 예는 트리플루오로아세트산, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 황산, 질산, 불화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 트리플산, 과염소산, 인산, 염소산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 포름산, 및 염산을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "염기"는 수소 원자를 또 다른 분자로부터 추출할 수 있는 분자를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "염기"의 예는 리튬 하이드록사이드, 수산화나트륨, 포타슘 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 포타슘 아세테이트, 소듐 아세테이트, 트리인산칼륨, 소듐 부톡사이드, 포타슘 부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 칼슘 하이드록사이드, 및 트리에틸아민을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "커플링 반응"은 2 개의 단편이 금속 촉매, "촉매" 또는 "커플링 촉매"의 도움으로 조합되는 화학 반응을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "커플링 반응"의 예는 스즈키(Suzuki), 네기시(Negishi), 스틸레(Stille), 또는 리에베스킨드-스로글(Liebeskind-Srogl) 커플링 반응을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 "커플링 촉매"의 예는 구리, 팔라듐, 니켈, 또는 철로부터 유래된 촉매를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "팔라듐-기반 촉매"는 커플링 반응에 사용되는 팔라듐-유래 커플링 촉매를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "팔라듐-기반 촉매"의 예는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dtpbf)Cl2, Pd(dba)2, Pd(PCy3)2, Pd(dppe)Cl2, Pd(t-Bu3P)2, PdCl2[P(o-Tol)3]2, 벤질비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, (A-Phos)2Cl2Pd, Na2PdCl4, 및 PdCl2(PPh3)4를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "브롬화제"는 브로민 원자를 전형적으로 유기 반응물에 첨가하는 데 사용되는 화학 시약을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "브롬화제"의 예는 브로민, 브로민 1,4-디옥산 착물, 브로모트리클로로메탄, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄, 카본 테트라브로마이드, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드, 4-디메틸아미노피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 트리브로마이드, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센 하이드로젠 트리브로마이드, N-브로모석신이미드, N-브로모프탈이미드, N-브로모사카린, N-브로모아세트아미드, 2-브로모-2시아노-N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 디브로모이소시아누르산, 모노소듐 브로모이소시아누레이트 수화물, 보론 트리브로마이드, 포스포러스 트리브로마이드, 브로모디메틸설포늄 브로마이드, 5,5-디브로모멜드룸산, 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-사이클로헥사디에논, 비스(2,4,6-트리메틸피리딘)-브로모늄 헥사플루오로포스페이트, 및 트리메틸실릴 브로마이드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "보릴화제"는 붕소-함유 작용기를 전형적으로 유기 반응물에 첨가하는 데 사용되는 화학 시약을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "보릴화제"의 예는 테트라하이드록시디보론, 카테콜보란, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 4,6,6-트리메틸-1,3,2-디옥사보리난, 디이소프로필아민 보란, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론, 비스(카테콜레이토)디보론, 비스(헥실렌 글리콜레이토)디보론, 비스(피나콜라토)디보론, 비스[(피나콜라토)보릴]메탄, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, HB(trip)2, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 및 2-에톡시- 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "아실 할라이드 제조제"는 아실 할라이드 작용기를 전형적으로 유기 반응물에 첨가하는 데 사용되는 화학 시약을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "아실 할라이드 제조제"의 예는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 및 시아누르 클로라이드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 형성되고/거나 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 유형은 (1) 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용되는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과 반응시켜 형성된 산 부가 염; (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 이온(예를 들어, 마그네슘, 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성되는 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 경우, 본원에 기재된 화합물은 유기 염기, 예컨대, 이로 제한되지 않지만, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 함께 배위될 수 있다. 다른 경우, 본원에 기재된 화합물은 아미노산, 예컨대, 이로 제한되지 않지만, 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하는 데 사용되는 허용되는 무기 염기는 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 이의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하고, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과 함께 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 공정 동안 제조되거나 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태, 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등하다고 간주된다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 다형체로도 공지된 결정질 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 팩킹 배열을 포함한다. 다형체는 일반적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 융점, 밀도, 경도, 결정형, 광학 특성, 안정성, 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 및 저장 온도와 같은 다양한 인자는 단일 결정 형태가 우세하도록 유발할 수 있다.
본원에 개시된 합성 방법은 CRAC 채널 억제제의 제조 방법이다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 킬로그램 양을 제조한다. 방법은 다양한 원하는 않는 불순물의 존재를 제거함으로써 이전의 합성 경로를 개선할 수 있다.
CRAC 채널 억제제의 개선된 합성 방법
CRAC 채널 억제제 및 이의 중간체를 제조하는 데 유용한 공정이 본원에 제공된다. 특히, 예를 들어, 반응식 1에 도시된 바와 같은, N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드 (화합물 3.1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 공정 및 방법이 본원에 제공된다.
반응식 1
일부 실시양태에서, 방법은 이전에 개시된 방법에 비해 개선점을 제공한다. 일부 실시양태에서, 반응식 1에 도시된 바와 같은 본 개시의 방법은 반응식 2에 도시된 바와 같이 PCT/US2020/031506에 개시된 방법에 비해 개선점을 제공한다.
반응식 2
본 개시의 방법은 PCT/US2020/031506의 방법에 대한 7 개의 합성 단계와 대조적으로, 6 개의 합성 단계에 의해 화합물 1.1 및 2.1로부터 화합물 3.1을 제공한다. 전체 단계의 수가 적으면 용매 사용량이 감소하고 폐기물 및 환경 영향이 최소화된다. 특히, 본 개시의 방법은 디클로로메탄과 같은 우려되는 다수의 용매 및 시약을 피한다.
PCT/US2020/031506의 방법에서, 화합물 2.1로부터 화합물 2.2의 제조는 과브롬화를 거쳐 디-브롬화된 불순물을 제공하였다. 따라서, 방법은 화합물 2.2를 75% 수율 및 87% 순도로 제공하였다. 대조적으로, 본 개시의 방법은 화합물 2.2를 82% 수율 및 97% 순도로 제공하고 디-브롬화된 불순물의 생성을 피한다. 또한, 현재 방법은 PCT/US2020/031506의 방법의 3 일의 반응 시간과 달리 12 시간 내에 완료된다.
PCT/US2020/031506의 방법에서, 보릴화된 스즈키 커플링 파트너 화합물 4.3의 제조에는 낭비적인 보호 및 탈보호 체계가 필요했고, 탈할로겐화된 불순물의 생성을 초래하였다. 대조적으로, 본 개시의 방법은 탈할로겐화된 불순물의 생성을 피하면서 보릴화된 스즈키 커플링 파트너 화합물 2.3을 전달한다. 이러한 개선은 화합물 3.1의 정제를 크게 단순화시켜, 정량적 순도로 화합물 3.1의 수득을 야기한다.
또한, 본 개시의 방법은 트리플루오로아세트산과 같은 매우 바람직하지 않은 시약의 사용을 피하여, 본 개시의 방법의 환경 영향을 더욱 최소화한다. 또한, 본 개시의 방법은 컬럼 크로마토그래피를 필요로 하지 않으며, 따라서 실리카 겔의 사용을 피한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 더 높은 전체 수율로 화합물 3.1을 제공한다(예를 들어, PCT/US2020/031506의 방법에 대한 33%의 전체 수율과 비교하여 45%의 전체 수율).
일 양상에서, 하기 화학식 (I)의 CRAC 채널 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법이 본원에 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3은 각각의 경우 수소, 할로겐, 및 수소, 할로겐, -OH, -OR4, -CN, -N(R4)2, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2 개의 R1 기는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 카보사이클을 형성하고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R4는 각각의 경우 수소; 및 각각의 경우 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -NH2, 및 OCH3로 선택적으로 각각 치환될 수 있는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양상에서, 하기 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), 및 (IG)의 CRAC 채널 억제제 또는 또는 이의 어느 하나의 염의 합성 방법이 본원에 제공된다:
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), 및 (IG)의 화합물 또는 이의 어느 하나의 염의 경우, R1, R2, 및 R3은 각각의 경우 수소, 할로겐, 및 수소, 할로겐, -OH, -OR4, -CN, -N(R4)2, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), 및 (ID)의 화합물 또는 이의 어느 하나의 염의 경우, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), 및 (ID)의 화합물 또는 이의 어느 하나의 염의 경우, n은 0, 1, 또는 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), 및 (ID)의 화합물 또는 이의 어느 하나의 염의 경우, n은 0 또는 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), 및 (ID)의 화합물 또는 이의 어느 하나의 염의 경우, n은 1이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 이의 어느 하나의 염의 경우, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 이의 어느 하나의 염의 경우, m은 0, 1, 2, 또는 3이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 이의 어느 하나의 염의 경우, m은 0, 1, 또는 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 이의 어느 하나의 염의 경우, m은 2이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), 및 (IG)의 화합물 또는 이의 어느 하나의 염의 경우, R4는 각각의 경우 수소; 및 각각의 경우 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -NH2, 및 -OCH3로 선택적으로 각각 치환될 수 있는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양상에서, 염기, 촉매, 및 용매의 존재하에 하기 화학식 (I-A)의 화합물을 하기 화학식 (I-B)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), 및 (IG)의 화합물의 CRAC 채널 억제제의 합성 방법이 본원에 제공된다:
상기 식에서,
X는 -B(OH)2, -BF3K, , , 및 로부터 선택되고;
Y는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X는 -B(OH)2, -BF3K, , , 및 로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X는 -B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, X는 -BF3K이다. 일부 실시양태에서, X는 이다. 일부 실시양태에서, X는 이다. 일부 실시양태에서, X는 이다.
일부 실시양태에서, Y는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Y는 Cl이다. 일부 실시양태에서, Y는 Br이다. 일부 실시양태에서, Y는 I이다.
일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피페리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이다. 일부 실시양태에서, 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(acac)2, [Pd(알릴)Cl]2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(dba)2, Pd(TFA)2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd[P(o-tol)3]2Cl2, Pd(amphos)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(MeCN)4(BF4)2, PdCl2, XPhos-Pd-G3, Pd-PEPPSI™-IPr, Pd-PEPPSI™-SIPr, 및 Pd-PEPPSI™-IPent로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(acac)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 [Pd(알릴)Cl]2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(MeCN)2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dba)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(TFA)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd2(dba)3이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd2(dba)3·CHCl3이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(OAc)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PCy3)2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd[P(o-tol)3]2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(amphos)Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dtbpf)Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(MeCN)4(BF4)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 PdCl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 XPhos-Pd-G3이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd-PEPPSI™-IPr이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd-PEPPSI™-SIPr이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd-PEPPSI™-IPent이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-A)의 화합물, 화학식 (I-B)의 화합물, 염기, 촉매, 및 용매는
16 시간 이하 동안; 및
약 75℃ 내지 약 80℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 60% 초과의 합성 수율로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 65% 초과의 합성 수율로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I-A)의 화합물은 염기 및 용매의 존재하에 보릴화제와 하기 화학식 (I-C)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 및 2-에톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-에톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다.
일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 아이오다이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 메틸리튬, 에틸리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, 및 tert-부틸리튬으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸마그네슘 브로마이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸마그네슘 아이오다이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 에틸마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 에틸마그네슘 브로마이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 브로마이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 에틸리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 n-부틸리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 tert-부틸리튬이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-C)의 화합물, 보릴화제, 염기, 및 용매는
2 시간 이하 동안; 및
약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I-A)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 60% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-A)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 65% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-A)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-A)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-A)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I-C)의 화합물은 산 및 용매의 존재하에 브롬화제와 하기 화학식 (I-D)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 브롬화제는 N-브로모석신이미드, 트리브로모이소시아누르산, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 및 브로민으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 N-브로모석신이미드이다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 N-트리브로모이소시아누르산이다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 브로민이다.
일부 실시양태에서, 산은 염산, 황산, 질산, 아세트산, 브롬화수소산, 인산, 포름산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 산은 염산이다. 일부 실시양태에서, 산은 황산이다. 일부 실시양태에서, 산은 질산이다. 일부 실시양태에서, 산은 아세트산이다. 일부 실시양태에서, 산은 브롬화수소산이다. 일부 실시양태에서, 산은 인산이다. 일부 실시양태에서, 산은 포름산이다. 일부 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-D)의 화합물, 브롬화제, 산, 및 용매는
12 시간 이하 동안; 및
약 0℃ 내지 약 15℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I-C)의 화합물을 추출하고 이를 농축에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-C)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-C)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-C)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 85% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-C)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I-B)의 화합물은 염기의 존재하에 하기 화학식 (I-E)의 화합물을 하기 화학식 (I-F)의 화합물과 반응시킴으로써 합성된다:
상기 식에서, Z는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Z는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Z는 Cl이다. 일부 실시양태에서, Z는 Br이다. 일부 실시양태에서, Z는 I이다.
일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피페리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이다. 일부 실시양태에서, 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-E)의 화합물, 화학식 (I-F)의 화합물, 및 염기는
2 시간 이하 동안; 및
약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I-B)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-B)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-B)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-B)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 85% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-B)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I-F)의 화합물은 용매의 존재하에 아실 할라이드 제조제와 하기 화학식 (I-G)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 및 시아누르 클로라이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 티오닐 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스포릴 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스포러스 트리클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스포러스 펜타클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스겐이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 디포스겐이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 트리포스겐이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 시아누릭 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-G)의 화합물, 아실 할라이드 제조제, 및 용매는
16 시간 이하 동안; 및
약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
일 양상에서, 염기, 촉매, 및 용매의 존재하에 하기 화학식 (IE-A)의 화합물을 하기 화학식 (IE-B)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IE)의 CRAC 채널 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법이 본원에 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3은 각각의 경우 수소, 할로겐, 및 수소, 할로겐, -OH, -OR4, -CN, -N(R4)2, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2 개의 R1 기는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 카보사이클을 형성하고;
R4는 각각의 경우 수소; 및 각각의 경우 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -NH2, 및 OCH3로 선택적으로 각각 치환될 수 있는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된다;
상기 식에서,
X는 -B(OH)2, -BF3K, , , 및 로부터 선택되고;
Y는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X는 -B(OH)2, -BF3K, , 및 로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X는 -B(OH)2이다. 일부 실시양태에서, X는 -BF3K이다. 일부 실시양태에서, X는 이다. 일부 실시양태에서, X는 이다. 일부 실시양태에서, X는 이다.
일부 실시양태에서, Y는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Y는 Cl이다. 일부 실시양태에서, Y는 Br이다. 일부 실시양태에서, Y는 I이다.
일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피페리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이다. 일부 실시양태에서, 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(acac)2, [Pd(알릴)Cl]2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(dba)2, Pd(TFA)2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd[P(o-tol)3]2Cl2, Pd(amphos)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(MeCN)4(BF4)2, PdCl2, XPhos-Pd-G3, Pd-PEPPSI™-IPr, Pd-PEPPSI™-SIPr, 및 Pd-PEPPSI™-IPent로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(acac)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 [Pd(알릴)Cl]2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(MeCN)2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dba)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(TFA)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd2(dba)3이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd2(dba)3·CHCl3이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(OAc)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PCy3)2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd[P(o-tol)3]2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(amphos)Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dtbpf)Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(MeCN)4(BF4)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 PdCl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 XPhos-Pd-G3이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd-PEPPSI™-IPr이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd-PEPPSI™-SIPr이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd-PEPPSI™-IPent이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IE-A)의 화합물, 화학식 (IE-B)의 화합물, 염기, 촉매, 및 용매는
16 시간 이하 동안; 및
약 75℃ 내지 약 80℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (IE)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 60% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 65% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (IE-A)의 화합물은 염기 및 용매의 존재하에 보릴화제와 하기 화학식 (IE-C)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 및 2-에톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-에톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다.
일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 아이오다이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 메틸리튬, 에틸리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, 및 tert-부틸리튬으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸마그네슘 브로마이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸마그네슘 아이오다이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 에틸마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 에틸마그네슘 브로마이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 브로마이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 에틸리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 n-부틸리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 tert-부틸리튬이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IE-C)의 화합물, 보릴화제, 염기, 및 용매는
2 시간 이하 동안; 및
약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (IE-A)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 60% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-A)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 65% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-A)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-A)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-A)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (IE-C)의 화합물은 산 및 용매의 존재하에 브롬화제와 하기 화학식 (IE-D)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 브롬화제는 N-브로모석신이미드, 트리브로모이소시아누르산, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 및 브로민으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 N-브로모석신이미드이다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 N-트리브로모이소시아누르산이다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 브로민이다.
일부 실시양태에서, 산은 염산, 황산, 질산, 아세트산, 브롬화수소산, 인산, 포름산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 산은 염산이다. 일부 실시양태에서, 산은 황산이다. 일부 실시양태에서, 산은 질산이다. 일부 실시양태에서, 산은 아세트산이다. 일부 실시양태에서, 산은 브롬화수소산이다. 일부 실시양태에서, 산은 인산이다. 일부 실시양태에서, 산은 포름산이다. 일부 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IE-D)의 화합물, 브롬화제, 산, 및 용매는
12 시간 이하 동안; 및
약 0℃ 내지 약 15℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (IE-C)의 화합물을 추출하고 이를 농축에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-C)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-C)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-C)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 85% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-C)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (IE-B)의 화합물은 염기의 존재하에 하기 화학식 (I-E)의 화합물을 하기 화학식 (IE-F)의 화합물과 반응시킴으로써 합성된다:
상기 식에서, Z는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Z는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Z는 Cl이다. 일부 실시양태에서, Z는 Br이다. 일부 실시양태에서, Z는 I이다.
일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피페리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이다. 일부 실시양태에서, 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-E)의 화합물, 화학식 (IE-F)의 화합물, 및 염기는
2 시간 이하 동안; 및
약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (IE-B)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-B)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-B)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-B)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 85% 초과의 합성 수율로 화학식 (IE-B)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (IE-F)의 화합물은 용매의 존재하에 아실 할라이드 제조제와 하기 화학식 (IE-G)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 및 시아누르 클로라이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 티오닐 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스포릴 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스포러스 트리클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스포러스 펜타클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스겐이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 디포스겐이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 트리포스겐이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 시아누릭 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IE-G)의 화합물, 아실 할라이드 제조제, 및 용매는
16 시간 이하 동안; 및
약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
또 다른 양상에서, 염기, 촉매, 및 용매의 존재하에 하기 화학식 (II-A)의 화합물을 하기 화학식 (I-B)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 CRAC 채널 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법이 본원에 제공된다:
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일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피페리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이다. 일부 실시양태에서, 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(acac)2, [Pd(알릴)Cl]2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(dba)2, Pd(TFA)2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd[P(o-tol)3]2Cl2, Pd(amphos)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(MeCN)4(BF4)2, PdCl2, XPhos-Pd-G3, Pd-PEPPSI™-IPr, Pd-PEPPSI™-SIPr, 및 Pd-PEPPSI™-IPent로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(acac)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 [Pd(알릴)Cl]2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(MeCN)2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dba)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(TFA)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd2(dba)3이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd2(dba)3·CHCl3이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(OAc)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PCy3)2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd[P(o-tol)3]2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(amphos)Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(dtbpf)Cl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(MeCN)4(BF4)2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 PdCl2이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 XPhos-Pd-G3이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd-PEPPSI™-IPr이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd-PEPPSI™-SIPr이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd-PEPPSI™-IPent이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-A)의 화합물, 화학식 (II-B)의 화합물, 염기, 촉매, 및 용매는
16 시간 이하 동안; 및
약 75℃ 내지 약 80℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (II)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 60% 초과의 합성 수율로 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 65% 초과의 합성 수율로 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II-A)의 화합물은 염기 및 용매의 존재하에 보릴화제와 하기 화학식 (II-C)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 및 2-에톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-에톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다.
일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 아이오다이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 메틸리튬, 에틸리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, 및 tert-부틸리튬으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸마그네슘 브로마이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸마그네슘 아이오다이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 에틸마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 에틸마그네슘 브로마이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 브로마이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 메틸리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 에틸리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 n-부틸리튬이다. 일부 실시양태에서, 염기는 tert-부틸리튬이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-C)의 화합물, 보릴화제, 염기, 및 용매는
2 시간 이하 동안; 및
약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (II-A)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 60% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-A)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 65% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-A)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-A)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-A)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II-C)의 화합물은 산 및 용매의 존재하에 브롬화제와 하기 화학식 (II-D)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 브롬화제는 N-브로모석신이미드, 트리브로모이소시아누르산, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 및 브로민으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 N-브로모석신이미드이다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 N-트리브로모이소시아누르산이다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이다. 일부 실시양태에서, 브롬화제는 브로민이다.
일부 실시양태에서, 산은 염산, 황산, 질산, 아세트산, 브롬화수소산, 인산, 포름산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 산은 염산이다. 일부 실시양태에서, 산은 황산이다. 일부 실시양태에서, 산은 질산이다. 일부 실시양태에서, 산은 아세트산이다. 일부 실시양태에서, 산은 브롬화수소산이다. 일부 실시양태에서, 산은 인산이다. 일부 실시양태에서, 산은 포름산이다. 일부 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-D)의 화합물, 브롬화제, 산, 및 용매는
12 시간 이하 동안; 및
약 0℃ 내지 약 15℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (II-C)의 화합물을 추출하고 이를 농축에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-C)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-C)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-C)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 85% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-C)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II-B)의 화합물은 염기의 존재하에 하기 화학식 (II-E)의 화합물을 하기 화학식 (II-F)의 화합물과 반응시킴으로써 합성된다:
상기 식에서, Z는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피페리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이다. 일부 실시양태에서, 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이다. 일부 실시양태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-E)의 화합물, 화학식 (II-F)의 화합물, 및 염기는
2 시간 이하 동안; 및
약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (II-B)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-B)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-B)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-B)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 85% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-B)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II-F)의 화합물은 용매의 존재하에 아실 할라이드 제조제와 하기 화학식 (II-G)의 화합물을 반응시킴으로써 합성된다:
.
일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 및 시아누르 클로라이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 티오닐 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스포릴 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스포러스 트리클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스포러스 펜타클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 포스겐이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 디포스겐이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 트리포스겐이다. 일부 실시양태에서, 아실 할라이드 제조제는 시아누릭 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-G)의 화합물, 아실 할라이드 제조제, 및 용매는
16 시간 이하 동안; 및
약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다.
실시예
이들 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것이고, 본원에 제공된 청구범위를 제한하는 것이 아니다. 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성되거나, 상업적 공급업체, 예컨대, 이로 제한되지는 않지만, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka, 및 Fischer Scientific로부터 입수하였다.
실시예 1: N-(5-브로모피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드(화합물 1.3)의 합성
단계 1: 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드(화합물 1.2)의 제조
N2 하에 100 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에서, 화합물 1.1(5.00 g, 32.4 mmol, 1.00 eq) 및 DMF(23.7 mg, 324.3 μmol, 0.01 eq)를 25℃에서 무수 THF(50 mL)에 용해시켰다. 용액을 극저온 순환 배쓰에 의해 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(4.32 g, 34.0 mmol, 1.05 eq)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 화합물 1.1의 완전한 전환 시, 반응 용액을 정제 없이 다음 합성 단계로 진행시켰다.
단계 2: N-(5-브로모피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드(화합물 1.3)의 제조
5-브로모피라진-2-아민(5.08 g, 29.2 mmol, 0.9 eq)을 25℃에서 화합물 1.1의 THF 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 극저온 순환 배쓰에 의해 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 피리딘(5.13 g, 64.9 mmol, 2.00 eq)을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 화합물 1.2의 완전한 전환 시, 20 내지 25℃에서 교반하면서 반응 용액에 얼음물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL, 10 mL)로 2 회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 15.4 g의 조 화합물 1.3을 제공하였다. 조 화합물 1.3(15.4 g)을 25℃에서 3 시간 동안 MTBE(60 mL)로 분쇄하고, 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 감압 하에 건조시켜 화합물 1.3(9.1 g, 26.4 mmol, 81 % 수율, 90% 순도)를 회색 고형물로서 제공하였다.
실시예 2: 2-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(화합물 2.3)의 합성
단계 1: 5-브로모-6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 2.2)의 제조
100 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에서, 화합물 2.1(3.00 g, 15.5 mmol, 1.00 eq)을 ACN(30 mL)에 용해시키고, DBDMH(4.90 g, 17.1 mmol, 1.10 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 용액을 극저온 순환 배쓰에 의해 0 내지 5℃까지 냉각시키고, H2SO4(6.8 g, 70.1 mmol, 4.50 eq)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 화합물 2.1의 완전한 전환 시, 10 내지 15℃에서 교반하면서 반응 용액에 얼음물(30 mL)을 적가하고, 혼합물을 MTBE로 2 회(10 mL, 5 mL) 추출하였다. 합한 유기 상을 1 M NaOH(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2.2(3.60 g, 12.8 mmol, 82% 수율, 97% 순도)를 담황색 액체로서 제공하였다. 화합물 2.2를 정제 없이 다음 합성 단계로 진행시켰다.
단계 2: 2-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(화합물 2.3)의 제조
N2 하에 100 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에서, 화합물 2.2(3.60 g, 12.8 mmol, 1.00 eq) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(3.11 g, 16.7 mmol)을 25℃에서 무수 THF(21 mL)에 용해시켰다. 용액을 극저온 순환 배쓰에 의해 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 이소프로필 마그네슘 리튬 클로라이드(1.30 M 용액, 12.8 mL, 1.30 eq)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 화합물 2.2의 완전한 전환 시, 20 내지 25℃에서 교반하면서 반응 용액에 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 MTBE로 2 회(20 mL, 10 mL) 세척하고, 여과액을 MTBE(10 mL, 5 mL)로 2 회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2.3(3.87 g, 9.84 mmol, 76% 수율, 81% 순도)을 담황색 왁스질 고형물로서 제공하였다. 화합물 2.3을 정제 없이 다음 합성 단계로 진행시켰다.
실시예 3: N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드(화합물 3.1)의 합성
100 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에서, 화합물 2.3(3.87 g, 9.84 mmol, 1.00 eq) 및 화합물 1.3(3.56 g, 10.3 mmol, 1.05 eq)을 N2 하에 25℃에서 1,4-디옥산(38 mL)에 용해시켰다. K3PO4(6.27 g, 29.5 mmol, 3.00 eq) 및 Pd(PPh3)4(568 mg, 492 μmol, 0.05 eq)를 25℃에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 탈기시키고, 75 내지 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 화합물 2.3의 완전한 전환 시, 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 MTBE(30 mL) 및 물(30 mL)에 첨가하고, 40℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(50 mL, 20 mL)로 2 회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4.10 g의 조 화합물 3.1을 제공하였다. 조 화합물 3.1을 25℃에서 6 시간 동안 IPA/n-헥산(V/V = 1:8, 50 mL)으로 분쇄하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 감압 하에 건조시켜 화합물 3.1(3.3 g, 7.82 mmol, 79% 수율, 100% 순도)을 회백색 고형물로서 제공하였다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에서 제시되고 설명되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변경 및 대체가 이제 본 발명을 벗어나지 않으면서 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 규정하고 이들 청구범위 및 그의 균등물의 범위 내의 방법 및 구조는 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (84)

  1. 염기, 촉매, 및 용매의 존재하에 하기 화학식 (I-A)의 화합물을 하기 화학식 (I-B)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 CRAC 채널 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법:

    상기 식에서,
    R1, R2, 및 R3은 각각의 경우 수소, 할로겐, 및 수소, 할로겐, -OH, -OR4, -CN, -N(R4)2, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    2 개의 R1 기는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 카보사이클을 형성하고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R4는 각각의 경우 수소; 및 각각의 경우 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -NH2, 및 OCH3로 선택적으로 각각 치환될 수 있는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된다;


    상기 식에서,
    X는 -B(OH)2, -BF3K, , , 및 로부터 선택되고;
    Y는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기는 인산칼륨인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 Pd(acac)2, [Pd(알릴)Cl]2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(dba)2, Pd(TFA)2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd[P(o-tol)3]2Cl2, Pd(amphos)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(MeCN)4(BF4)2, PdCl2, XPhos-Pd-G3, Pd-PEPPSI™-IPr, Pd-PEPPSI™-SIPr, 및 Pd-PEPPSI™-IPent로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 Pd(PPh3)4인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 1,4-디옥산인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-A)의 화합물, 화학식 (I-B)의 화합물, 염기, 촉매, 및 용매는
    16 시간 이하 동안; 및
    약 75℃ 내지 약 80℃의 온도에서 교반되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-A)의 화합물은 염기 및 용매의 존재하에 보릴화제와 하기 화학식 (I-C)의 화합물을 반응시킴으로써 합성되는 것인 방법:

    .
  12. 제11항에 있어서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 및 2-에톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 아이오다이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 메틸리튬, 에틸리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, 및 tert-부틸리튬으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드인 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 테트라하이드로푸란인 방법.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-C)의 화합물, 보릴화제, 염기, 및 용매는
    2 시간 이하 동안; 및
    약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반되는 것인 방법.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-A)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-A)의 화합물을 제공하는 방법.
  21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-C)의 화합물은 산 및 용매의 존재하에 브롬화제와 하기 화학식 (I-D)의 화합물을 반응시킴으로써 합성되는 것인 방법:

    .
  22. 제21항에 있어서, 브롬화제는 N-브로모석신이미드, 트리브로모이소시아누르산, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 및 브로민으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 브롬화제는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인인 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 염산, 황산, 질산, 아세트산, 브롬화수소산, 인산, 포름산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 황산인 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 아세토니트릴인 방법.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-D)의 화합물, 브롬화제, 산, 및 용매는
    12 시간 이하 동안; 및
    약 0℃ 내지 약 15℃의 온도에서 교반되는 것인 방법.
  29. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-C)의 화합물을 추출하고 이를 농축에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  30. 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-C)의 화합물을 제공하는 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-B)의 화합물은 염기의 존재하에 하기 화학식 (I-E)의 화합물을 하기 화학식 (I-F)의 화합물과 반응시킴으로써 합성되는 것인 방법:



    상기 식에서, Z는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
  32. 제31항에 있어서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 염기는 피리딘인 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-E)의 화합물, 화학식 (I-F)의 화합물, 및 염기는
    2 시간 이하 동안; 및
    약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반되는 것인 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-B)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (I-B)의 화합물을 제공하는 방법.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-F)의 화합물은 용매의 존재하에 아실 할라이드 제조제(preparation agent)와 하기 화학식 (I-G)의 화합물을 반응시킴으로써 합성되는 것인 방법:

    .
  38. 제37항에 있어서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 및 시아누르 클로라이드로부터 선택되는 것인 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드인 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 테트라하이드로푸란인 방법.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-G)의 화합물, 아실 할라이드 제조제, 및 용매는
    16 시간 이하 동안; 및
    약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반되는 것인 방법.
  43. 염기, 촉매, 및 용매의 존재하에 하기 화학식 (II-A)의 화합물을 하기 화학식 (I-B)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 CRAC 채널 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법:


    .
  44. 제43항에 있어서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 염기는 인산칼륨인 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 Pd(acac)2, [Pd(알릴)Cl]2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(dba)2, Pd(TFA)2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd[P(o-tol)3]2Cl2, Pd(amphos)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(MeCN)4(BF4)2, PdCl2, XPhos-Pd-G3, Pd-PEPPSI™-IPr, Pd-PEPPSI™-SIPr, 및 Pd-PEPPSI™-IPent로부터 선택되는 것인 방법.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 Pd(PPh3)4인 방법.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 것인 방법.
  49. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 1,4-디옥산인 방법.
  50. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II-A)의 화합물, 화학식 (II-B)의 화합물, 염기, 촉매, 및 용매는
    16 시간 이하 동안; 및
    약 75℃ 내지 약 80℃의 온도에서 교반되는 것인 방법.
  51. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  52. 제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 약 75% 초과의 합성 수율로 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 방법.
  53. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II-A)의 화합물은 염기 및 용매의 존재하에 보릴화제와 하기 화학식 (II-C)의 화합물을 반응시킴으로써 합성되는 것인 방법:

    .
  54. 제53항에 있어서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 및 2-에톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 선택되는 것인 방법.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란인 방법.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 아이오다이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 메틸리튬, 에틸리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, 및 tert-부틸리튬으로부터 선택되는 것인 방법.
  57. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드인 방법.
  58. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 것인 방법.
  59. 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 테트라하이드로푸란인 방법.
  60. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II-C)의 화합물, 보릴화제, 염기, 및 용매는
    2 시간 이하 동안; 및
    약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반되는 것인 방법.
  61. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II-A)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  62. 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 약 70% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-A)의 화합물을 제공하는 방법.
  63. 제53항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II-C)의 화합물은 산 및 용매의 존재하에 브롬화제와 하기 화학식 (II-D)의 화합물을 반응시킴으로써 합성되는 것인 방법:

    .
  64. 제63항에 있어서, 브롬화제는 N-브로모석신이미드, 트리브로모이소시아누르산, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 및 브로민으로부터 선택되는 것인 방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 브롬화제는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인인 방법.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 염산, 황산, 질산, 아세트산, 브롬화수소산, 인산, 포름산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택되는 것인 방법.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 황산인 방법.
  68. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 것인 방법.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 아세토니트릴인 방법.
  70. 제63항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II-D)의 화합물, 브롬화제, 산, 및 용매는
    12 시간 이하 동안; 및
    약 0℃ 내지 약 15℃의 온도에서 교반되는 것인 방법.
  71. 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II-C)의 화합물을 추출하고 이를 농축에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  72. 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-C)의 화합물을 제공하는 방법.
  73. 제43항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II-B)의 화합물은 염기의 존재하에 하기 화학식 (II-E)의 화합물을 하기 화학식 (II-F)의 화합물과 반응시킴으로써 합성되는 것인 방법:



    상기 식에서, Z는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
  74. 제73항에 있어서, 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 염기는 피리딘인 방법.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II-E)의 화합물, 화학식 (II-F)의 화합물, 및 염기는
    2 시간 이하 동안; 및
    약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반되는 것인 방법.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II-B)의 화합물을 침전시키고 이를 여과에 의해 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 약 80% 초과의 합성 수율로 화학식 (II-B)의 화합물을 제공하는 방법.
  79. 제73항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II-F)의 화합물은 용매의 존재하에 아실 할라이드 제조제와 하기 화학식 (II-G)의 화합물을 반응시킴으로써 합성되는 것인 방법:

    .
  80. 제79항에 있어서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 및 시아누르 클로라이드로부터 선택되는 것인 방법.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서, 아실 할라이드 제조제는 옥살릴 클로라이드인 방법.
  82. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 헥산, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 것인 방법.
  83. 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 테트라하이드로푸란인 방법.
  84. 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II-G)의 화합물, 아실 할라이드 제조제, 및 용매는
    16 시간 이하 동안; 및
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