JPS59206339A - 第２級アミンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 、　　本発明は、第２級アミンの新規な製法に関する。

さらに詳しくは一本発明は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２
−７１ニル千チル）−２−７エネチルアミン、例えば、
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（、ｐ　−メトキシフェニ
ル）エチル：）−２−（２−７１０−３，４−ジメトキ
シフェニル）エチルアミンの製法に関スる。該エチルア
ミンは、高血圧症や腎機能不全の治療に有用なドーパミ
ン様作用剤である。

６−バロー７．８−ジヒドロキシ−１−（Ｐ−ヒドロキ
シフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピン製造用の化学的中間体である。

米国特許第４１９７２９７号（−１９８０年４月８日発
行）は、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−ら−（Ｐ−メトキシフ
ェニル）エチル）　−，２−（，２−１０ロー３，４−
ジメトキシフェニル）エチルアミン製造用の２つの方法
を開示している。第１の方法は、２−クロロ−３，４−
ジメトキシフェネチルアミンとＰ−メトキシスチレンオ
キシドとの反応を包含し、第２の方法は、２−ブロモ−
１−ｔ−ブトキシ−１−（Ｐ−メトキシフェニル）エタ
ンを２−クロロ−３，４−ジメトキシフェネチルアミン
と縮合させ、ついで【−ブチル保護基を除去することを
包含している。

本発明の製法は、つぎの反応式によって示される。

ＣＩ）　　　　　　　　　”　ＣＩＩ＋〔■〕 ［ＩＶ〕 式中、ｋは炭素数１〜４の低級アルキル、好ましくは、
メチル、およびｋはクロロまたはフルオロを意味する。

本発明の製法は−まず、式〔■〕のへミメル力プタール
と式〔■〕のフェネチルアミンを一該反応体に不活性で
−かつ、該反応体を実質的に溶解できる有機溶媒中で、
カップリングが完了するまで反応させることからなる。

出発物質は、通常、化学量論量で用いるが一所望により
、出発物質のどちら”を過剰″存在させる−ともできる
・事実−ある種の反応において、過剰の該第、１級アミ
ンを用いることにより、式〔■〕のチオエーテル中間体
を良好な収率で単離することができる。適当な溶媒は−
メタノール、エタノール−プロパノールまたはインプロ
パツールのような好ましい低級アルコール、テトラヒド
ロフラン−ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルアセトアミドのようなエーテル−ベン
ゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素
、酢酸エチルのようなエステル、クロロホルム、四塩化
炭素−二塩化エチレンまたは塩化メチレンのようなハロ
炭化水素またはそれらの混合物から選ばれる。メタノー
ルまたはメタノールの水性混合物が好ましい。

反応は、完了するまで、通常は１〜１２時間−室温で都
合よく行なわれる。該フェネチルアミンを一塩酸塩また
は臭化水素酸塩のような酸付加塩の形で用いる場合には
、アルカリ金属低級アルコキシド、水酸化物または炭酸
塩のような酸結合剤を当量加えて該塩基を系内で発生さ
せる。

出発物質の溶解性が問題であるような場合には一所望に
より、反応混合物の還流温度までの高温を用いる。溶媒
としてメタノールを用いる場合、式（１１０の中間体、
例えば−Ｎ−４２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル〕−２−ケト−２−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−１−メチルチオエチルアミンは一反応混合液
から容易に析出り、　分１１ｍできる。式〔組のチオエ
ーテル中間体は一新規な化合物であって一本発明の重要
な態様の１つである。

所望により一式〔■〕のα−チオ中間体を単離すること
ができ−あるいは単離せずにつぎの反応をつづけること
ができる。該α−チオ化合物を、ケト基をヒドロキシ基
に変換できる還元剤で処理する。意外にも、この反応に
より一同時に該α−アルキルチオ基が低級アルキルメル
カプタン副生成物の形で除去される。還元剤には−ケト
基をヒドロキシ基に変換させるのに当該分野で通常用い
られているものが包含される。例えば、亜鉛粉−酢酸ま
たは鉄と酢酸のような金属−酸、エタノール中の亜鉛−
水酸化ナトリウムまたはメールワイン還元が挙げられる
。還元の間の環メトキレ置換基の潤製は許容できないも
のではないが、ハロゲン置換基を攻撃しない還元剤を用
いるように注意すべきである。

さらに適した還元手段−とくにノ＼ロゲンが式皿の化合
物のフェニル環の１つに存在する場合の還元手段は、水
素化ホウ素還元剤である。かかる還元手段のうち最も有
用な手段は一本素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムの
ような水素化ホウ素アルカリ金属である。他の手段には
トリイソアミル水素化ホウ素リチウムまたはカリウムお
よびトリー５ｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウムまたは
カリウムのようなトリアルキル水素化ホウ素アルカリ金
属およびトリイソプロポキシ水素化ホウ素ナトリウムま
たはカリウムのようなトリアルコキシ水素化ホウ丸アル
カリ金属が包含される。また、水素化アルミニウムリチ
ウム５．ｌ化アルミニウムナトリウム、水素化ジインブ
チルアルミニウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリ
ウムまたは水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムのような対応する水素化物も有用で
ある。

水素化物または水素化ホウ素反応に通常用いられる有機
溶媒がこの反応に適当であり、例えば−低級アルコール
−テトラヒドロフラン−クライム、ジグライム−ジメチ
ルホルムアミドまたはスルホランが挙げられる。

最も有利には一該第２の反応は、メタノール中で少なく
とも２当量の水素化ホウ素ナトリウムを用い、温度をま
ず２０℃以下に維持し、ついで室温にし一該反応が完了
するまで行なう。このワン・ポット−２工程反応は一生
成物の全収率が５０〜８０％で進行し、該生成物は標準
的な化学的操作によって単離できる。該反応式の２工程
反応を、チオエーテルを単離せずに行なう場合には、溶
媒は還元剤と適合するように選択しなければならない。

武装〕の第２１ａアミンは、当該分野で知られた生物学
的に活性な目的生成物に変換される。例えば−該第２級
アミンを濃硫酸−ト、リフルオロ酢酸またはメタンスル
ホン酸−塩化メチレンで処理するとベンズアゼピン環が
形成される。ついで、アルキルエーテルのような保護基
が存在する場合には、三臭化ホウ素−塩化メチレンまた
は４８％臭化水素酸を用いて該保護基を開裂させて所望
の目的生成物を得る。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ２２１のフラスコに、Ｐ−メトキシフェニルグリオキサ
ールメチルへミメル力プクール５２６．６ｙｃ２．４８
モル）および２−クロロ−３，４−ジメトキシフェネチ
ルアミン塩酸塩６２６．３　ｆ　（２，４８モル）、つ
いで−メタノール７．４１および２５％ナトリウムメト
キシド／メタノール５３５．８９（２，４８モル）を入
れる。混合液を室温で３時抑攪拌し一０°Ｃに冷却する
。水素化ホウ素ナトリウム２００ｙ’（５，２６モル）
を−反応温度を２０℃以下に維持するような速度で加え
る。反応混合物を室温に温めながら該混合物を８時間攪
拌する。メタノールを真空下、５０℃以下で留去する。

１０％塩酸約２．５１を加えてｐＨ１にする。塩化メチ
レン２．２５ｚを加える。有機抽出母液と、２回の洗浄
抽出液２１を合し、その容量を半分にし−これに酢酸エ
チル５．６１を加える。所望の生成物が完全に分離する
まで攪拌したのち、沖過し、酢酸エチル１１で洗浄し、
オーブン乾燥してＮ−〔２−ヒドロキシ−２−（Ｐ−メ
トキシフェニル）エチル：）ｌ−２−（２−クロロ−３
，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン５０５．１９
Ｆ（５０，８％）を回収する。この物質はＮＭＲにより
文献記載のものと一致する。

実施例２ （Ａ）　ｐ−メトキシフェニルグリオキサールメチルへ
ミメル力プタール３．６９（０，０１７モル）、２−ク
ロロ−３，４−ジメトキシフェネチルアミン４，６１ｙ
（０，０２１３モル）およびメタノール７０　ｍｅの混
合液を室温で３時間攪拌する。沈澱した固体を洲取し、
プロパ／−ルで洗浄し、風乾してＮ−（２−（２−クロ
ロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチルシー２−ケト
−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルチオエチ
ルアミン５．５３ｙ（７９％）を得る。融点７５〜７８
°ｃ。

元素分析値−Ｃ２ｏＨ２４ＮＳ０４Ｃ１として、計算値
（＠：　Ｃ、５８，６０；Ｈ、５，９０’；Ｎ　、　３
．４’２Ｓ　、７．８２　；Ｃｌ’；　８．６５実験値
（％）：Ｃ，５８，４７；Ｈ，５，９８；Ｎ、３．４３
Ｓ　、　８．０１　；Ｃ１，９，００ （Ｂ）　ｐ−メトキシフェニルグリオキサールメチルへ
ミメルカプタール３．４０ｐ（１６ミリモル）、２−ク
ロロ−３，４−ジメトキシフェネチルアミン３．４６ｙ
（１６ミリモル）、メタノール９ｏ−の混合液を室温で
７２時間攪拌する。メタノールを留去して油を得る。メ
タノール２０．１’を加える。

冷却しても結晶化しない。シクロヘキサン２　ｍｅを加
える。冷却すると該チオニーデル１．８６ノが分離する
。

メタノール中、チオエーテルの一部０．３ｙ（０゜７３
ミリモル）を水素化ホウ素ナトリウム０．０６ｙ（１，
４６ミリモル）と反応させる。１時間後、反応体は全て
溶解する。高圧液体クロマトグラフィー逆相分析（ＨＰ
ＬＣ）（シリカゲル上、酢酸およびオクタンスルホン酸
で緩衝したメタノール／水（６０：４０）を移動相とし
て用いる）は−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（ｐ−’メ
トキシフェニル）エチル〕−２−（２−クロロ−３，４
−ジメトキシフェニル　）エチルアミンへのほぼ定量的
な変換を示す。

ＰＨ３で酸性溶液（前記のＨＰＬＣ酸相）に溶解したメ
チルチオ化合物５００■を２４時間放置すると、この時
点で−１ｏ分におけるメチルチオの吸収が消失し、ヘミ
メルカプタール（３４９１）および第１級アミン（９％
）に対応するピークが現われる。

実施例３ ２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニルアミン１８
５ｙ（０，９３モル）、Ｐ−メトキシグリオキサールメ
チルへミメルヵプタール３４０　ｆ　（０，９７モル）
およびメタノール３１の混合液を室温で１５時間反応さ
せる。小量の試料を少し濃縮し、冷却して、Ｎ、−Ｃ２
−＜２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ルシー２−ケト−２＝（ｐ−メトキシフェニル）−１−
メチルチオエチルアミンを得る。

反応混合液の主要部分を８°Ｃに冷却し、この時点で一
９８％水素化ホウ素ナトリウム７２７（１，８６モル）
を、温度を２０　’Ｃ以下に維持しながら２時間を要し
て加える。黄色の懸濁液を、室温で１．５時間攪拌し、
ついで、水／水（０〜８℃）　、１２　／で冷却する。

３０分攪拌後、固体生成物を分離する。融点９９〜ｉｏ
ｉ℃。

生成物をインプロパツールから再結晶させて白色固体の
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（Ｐ−メトキシフェニル）
エチル）−２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチルアミン２２５ノ（７８％）を得る。融点
１０６〜１０７℃０元素分析値、Ｃ□９Ｈ２４Ｆ　Ｎ０
４として、計算値（＠：　Ｃ，６５，９２；Ｈ，６，９
２：Ｎ、４．０１実験値（９Ａ：　Ｃ、６５，４６；Ｈ
、７，０６；Ｎ　、　３．９８特計出願人　スミスクラ
イン・ベックマン・コーポレインヨン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、ｋｌは後記と同じ〕 で示される化合物をＰ−メトキシフェニルグリオキサー
   ル低級アルキルへミメルカプクールと反応〔式中、ｋは
   低級アルキル−Ｒ１は後記と同じ〕で示されるチオ化合
   物を得一ついで、該チオ化合物を−ケトンをアルコール
   に変換させる還元剤と反応させることを特徴とする式： 〔式中−Ｒ１はクロロまたはフルオロを意味する〕で示
   される化合物の製法。 （２）Ｒがメチルであって、該還元剤が水素化ホウ素で
   ある前記第（１）項の製法。 （３）還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用い一メ
   タノール中で該反応を行なう前記第（１）項の製法。 （４）該チオエーテル中間体を単離せずに行なう前記第
   （１）項の製法。 （５）ｋがメチルであって−Ｒ１がフルオロである前記
   第（１）〜（４）項のいずれか１つの製法。 Ｃ式中−には炭素数１〜４の低級アルキルおよびＲ１は
   フルオロまたはクロロを意味する〕で示される化合物。 （７）ｋがメチルで−Ｒ１がクロロのＮ−〔２−（’２
   −クロロー３．４−ジメトキシフェニル）エチル〕−２
   −ケト−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルチ
   オエチルアミンである前記第（６）項の化合物。 （８）ｋがメチルで、ｋｌがフルオロのＮ−［２−（２
   −フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチルシー
   ２−ケト−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチル
   チオエチルアミンである前記第（６）項の化合物。