DK154137B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af meta-sulfonamido-benzamidderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af meta-sulfonamido-benzamidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154137B DK154137B DK037278AA DK37278A DK154137B DK 154137 B DK154137 B DK 154137B DK 037278A A DK037278A A DK 037278AA DK 37278 A DK37278 A DK 37278A DK 154137 B DK154137 B DK 154137B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methylene chloride
- alkyl
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- -1 anilino compound Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- SCWBHWCAKIVLQO-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(methanesulfonamido)-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC SCWBHWCAKIVLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHQLDMYDWWQOTE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1N SHQLDMYDWWQOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUNMZCCDRLBDHW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(methanesulfonamido)-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(NS(C)(=O)=O)=C(Cl)C=C1OC ZUNMZCCDRLBDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJPQDUZAQIKKLP-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoylamino)-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-4-methylbenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(NS(=O)(=O)N(C)C)=C(C)C=C1OC GJPQDUZAQIKKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PSCXCIPPRCFAAO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OC PSCXCIPPRCFAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTRPYXNQCLTHGY-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(methanesulfonamido)-2-methoxy-4-methylbenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(NS(C)(=O)=O)=C(C)C=C1OC YTRPYXNQCLTHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUHOYPYLXMUBX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methyl-5-nitro-n-(oxolan-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)NCC1OCCC1 WOUHOYPYLXMUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCLYYORBPCUMMU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(Cl)=O NCLYYORBPCUMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAUFRJLSGWYBLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-nitro-n-(oxolan-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)NCC1OCCC1 SAUFRJLSGWYBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEYMXHWIHFRBX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O UFEYMXHWIHFRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICKSVMFXUYDIHY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(methanesulfonamido)-2-methoxy-n-(oxolan-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(NS(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NCC1OCCC1 ICKSVMFXUYDIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOUZIGCMSMPFJW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=C(Cl)C=C1OC XOUZIGCMSMPFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOCWZPYPDJLDD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-nitrobenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=C1OC PFOCWZPYPDJLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTACZSBQNPNVPI-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoylamino)-2-methoxy-4-methyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(NS(=O)(=O)N(C)C)C=C1C(=O)NCC1OCCC1 DTACZSBQNPNVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMYCZXRJYLNHBU-UHFFFAOYSA-N 5-(methanesulfonamido)-2-methoxy-4-methyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(NS(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NCC1OCCC1 MMYCZXRJYLNHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUOHHUJXRCEBQL-UHFFFAOYSA-N 5-(methanesulfonamido)-2-methoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C(NS(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O HUOHHUJXRCEBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUSVSCKCCFGII-UHFFFAOYSA-N 5-(methanesulfonamido)-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O AWUSVSCKCCFGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQDQSTUEVSENZ-UHFFFAOYSA-N 5-[dimethylsulfamoyl(methylsulfonyl)amino]-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-4-methylbenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(N(S(C)(=O)=O)S(=O)(=O)N(C)C)=C(C)C=C1OC GOQDQSTUEVSENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTFWYNGJHNGAG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methoxy-4-methyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(N)C=C1C(=O)NCC1OCCC1 NNTFWYNGJHNGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHVXZVUZIMIXGR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-chloro-2-methoxy-n-(oxolan-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(N)C=C1C(=O)NCC1OCCC1 MHVXZVUZIMIXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTRQVDVQOWYCES-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-chloro-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(N)=C(Cl)C=C1OC PTRQVDVQOWYCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYLFPVUPGNEJJP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-4-methylbenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(N)=C(C)C=C1OC BYLFPVUPGNEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLZXOIYBRAZIN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OC FKLZXOIYBRAZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CCJXQRNXZKSOGJ-UHFFFAOYSA-N ethylsulfonyl ethanesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CC CCJXQRNXZKSOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSOOKVHJDSPPBE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(methanesulfonamido)-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC YSOOKVHJDSPPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JHPQEXUCADZGGU-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyl 2-aminobenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1N JHPQEXUCADZGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MMVCVPRWHIYIDW-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichloropentyl)-5-(dimethylsulfamoylamino)-2-methoxy-4-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(NS(=O)(=O)N(C)C)C=C1C(=O)NCC(Cl)CCCCl MMVCVPRWHIYIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWADOCEGZQAEU-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichloropentyl)-5-(methanesulfonamido)-2-methoxy-4-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(NS(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NCC(Cl)CCCCl KWWADOCEGZQAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIPQMEIMZLUWMX-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(ethylsulfonylamino)-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC BIPQMEIMZLUWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSFGMCZCYXYJK-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-[ethylsulfonyl(methyl)amino]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(N(C)S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC QDSFGMCZCYXYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 154137 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte meta-sulfonamido-benzamid-derivater.
De omhandlede meta-sulfonamido-benzamid-derivater er forbindelser med den almene formel 5 2 R-|-SO R1 C2H5 ϋ-CONHCH^^v, (I)
L· U
10 3 hvori R betegner hydrogen eller Cj_4 al kyl, R* betegner Cj_4 alkyl, Cj_4 alkylamino eller di(C14)alkylamino, og R^ betegner hydrogen, halogen eller Cj_4 al kyl, eller syreadditionssalte 15 deraf.
Når R eller R betegner CJ4 al kyl, kan det være en ligekædet eller forgrenet al kyl gruppe, som indeholder fra 1 til 4 carbonatomer (fx. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller t-butyl, fortrinsvis methyl. Udtrykket "Cj_4 alkylamino" refererer til en ligekædet eller 20 forgrenet alkylaminogruppe med 1 til 4 carbonatomer (fx. methyl amino, ethyl ami no, propyl amino, isopropyl amino eller butyl ami no), fortrinsvis methylamino. Udtrykket "di(CJ4)-al kyl amino" refererer til en di(C14) alkylaminogruppe, hvori to al kylgrupper er ens eller forskellige (fx.
dimethyl amino, diethylamino, methylethyl amino, ethyl propyl amino, methyl- 25 butylamino eller dibutyl ami no), fortrinsvis dimethyl amino. Udtrykket "halogen" betyder fluor, chlor, brom eller iod. Det foretrukne halogen 2 for R er chlor eller fluor.
De omhandlede meta-sulfonamido-benzamid-derivater med formlen (I) eller syreadditionssalte deraf fremstilles ifølge opfindelsen ved, at 30 man a) omsætter en di halogenforbindelse, der har den almene formel 2 r-n-so -R1 35 Lj—comici,2_^ ^x1 (M) ocii 1 12 hvori X og X begge betegner et halogenatom, og R, R og R har de foran 2
DK 154137 B
anførte betydninger, med ethylamin, eller b) omsætter en anilinoforbindelse, der har formlen
„ NHR
s VS , , ον) och3 10 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et sulfoneringsmiddel, der har formlen A-SOgR1 (V) 15 hvori A betegner en reaktionsdygtig rest, og R* har den foran anførte betydning til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, eller såfremt R i forbindelsen med formlen IV betyder hydrogen, til dannelse af en forbindelse med formlen 20 r1°2S^n ^S°2r1 o i C H-.
(Ia) 25 1 *·-- OCH-j 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvorpå forbindelsen med formlen la behandles med en uorganisk base til dannelse af en 30 forbindelse med den almene formel I, hvori R er hydrogen eller c) omsætter et benzoesyrederivat, der har formlen R-N-SO-R1 r2 .1 35 l( I (w) W1— CO-A1 och3 3
DK 154137 B
1 12 hvori A betegner en reaktionsdygtig rest, og R, R og R har de foran anførte betydninger, med en diaminoforbindelse, der har formlen ?2H5 Λ-ft (VM) hvorefter et resulterende produkt om ønsket underkastes Cj_^ alkylering, 10 når R betegner et hydrogenatom, eller d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I), hvori R betegner hydrogen, og R'betegner di(Cj_4)al kyl amino, hydrolyserer en forbindelse med formlen F5: l^JJ- conhch2—
Ach3 20 2 hvori R har den ovenfor anførte betydning, R' betegner Cj_^alkyl -sulfonyl, og R*' betegner di(Cj_^)alkylamino, og om ønsket omdanner en opnået fri base til et syreadditionssalt eller omdanner et opnået syre-25 additionssalt til en fri base eller til et andet syreadditionssalt.
Omsætningen af en di halogenforbindelse, der har formlen (II), med ethylamin kan udføres i nærværelse eller fraværelse af et passende opløsningsmiddel (fx. vand, ethanol, methylenchlorid, pyridin.eller triethylamin) ved en temperatur over stuetemperatur (fx. 15°C til 30 100°C).
Omsætningen af en anilinoforbindelse, der har formlen (IV), med et sulfoneringsmiddel med formlen (V) udføres iht. i og for sig kendte fremgangsmåder. Sulfoneringsmidlet med formlen (V) omfatter eksempelvis et halogenid (fx. chlorid, bromid, iodid), en aktiv ester (fx. p-35 nitrophenylester, benzylester, tritylester) og et anhydrid (fx. methan-sulfonsyreanhydrid eller ethansulfonsyreanhydrid) af en passende sul fonsyre med gruppen R1. Sulfoneringen kan udføres i et inert opløsningsmiddel (fx. methylenchlorid, benzen, tetrahydrofuran eller dioxan) i 4
DK 154137 B
nærværelse af en base, såsom en organisk base (fx. triethylamin eller pyridin) eller en uorganisk base (fx. kaliumcarbonat eller natrium-hydrogencarbonat) ved en temperatur under eller over stuetemperatur (fx. en temperatur i intervallet fra 0°C til 100°C). Alternativt kan den 5 organiske base anvendes i form af opløsningsmidlet. Reaktionen kan i almindelighed resultere i et højt udbytte. Når R betegner Cj^alkyl, kan kun 1 molækvivalent af gruppen -SOgR* indføres under den omhandlede sulfonering. Når imidlertid R betegner et hydrogenatom, kan eventuelt 2 molækvival enter af gruppen -SOgR1 indføres, men den anden gruppe kan let 10 erstattes af et hydrogenatom ved blot at behandle det resulterende produkt med en uorganisk base, såsom vandig alkali hydroxid (fx. vandig natriumhydroxid eller kaliumhydroxid).
Omsætningen af et benzoesyrederivat, der har formlen (VI), med en diaminoforbindelse, der har formlen (VII), kan udføres iht. i og for sig 15 kendte metoder fra peptidkemien, fx. ved den blandede anhydrid-, azid-, ester- eller syrechloridmetode. Fx. kan et benzoesyrederivat med formlen (VI), hvori den reaktionsdygtige rest er en estergruppe (fx. en lavere alkyl-, en p-nitrophenyl- eller en 2,4-dinitrophenylestergruppe) kondenseres med forbindelsen med formlen (VII) ved sædvanlig temperatur 20 (fx. 15°C til 25°C). Alternativt kan et passende benzoesyrederivat med formel (VI), hvori den reaktionsdygtige rest er et syrechlorid, kondenseres med diaminoforbindelsen med formel (VII) i nærværelse af en base, såsom en organisk base (fx. triethylamin eller pyridin) eller en uorganiske base (fx. natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat eller 25 natriumhydroxid) ved sædvanlig temperatur.
Udgangsmaterialerne med formel (II) ovenfor kan fx. fremstilles ved omsætning af en tetrahydrofurylforbindel se med formlen r-n-so-R1 30 ~ 1 jt o -CONHCH 2 ^ (VIII) och3 1 2 35 hvori R, R og R har de foran anførte betydninger, med et halogene-ringsmiddel (fx. thionylchlorid) iht. i og for sig kendte metoder.
Hal ogeneringen kan udføres i et inert opløsningsmiddel (fx. chloroform, benzen, acetonitril, methylenchlorid eller carbontetrachlorid) ved en 5
DK 154137 B
temperatur over stuetemperatur (fx. ca. 25°C til ca. 200°C).
Tetrahydrofurylforbindel sen med formel (VIII) kan fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 5 R-N-SO-R1 - W1-CO-A (IX) OCHo 10 3 2 12 hvori A betegner en reaktionsdygtig rest, og R, R og R har de foran anførte betydninger, med et tetrahydrofuranderivat med formlen 15 (^° Y CH2NH2 I_J;· (X) på i og for sig kendt måde. Kondensationen kan udføres ui et inert opløsningsmiddel (fx. benzen, toluen, methylenchlorid, dimethyl formamid 20 eller tetrahydrofuran) ved en temperatur under eller over stuetemperatur (fx. 0°C til ca. 100°C).
Forbindelsen med formel (IX) kan fremstilles ved, at man underkaster en forbindelse, der har formlen 25 EYil L^J-CO-A3 (XI ) 6ch3 3 30 hvori A betegner en hydroxygruppe eller en reaktionsdygtig rest, o og R har den foran anførte betydning, nitrering, reduktion af nitrogruppen til en aminogruppe, indføring af gruppen R og sulfonering som ovenfor anført i en passende kombination.
Udgangsmaterialerne med formel (IV) kan fx. fremstilles ved, at man 35 reducerer en ni troforbindelse, der har formlen 6
DK 154137 B
N°2 - · I ?2H5 il /\ (x,,) 5 -C0NHCHJ-|_j och3 10 hvori R har de foran anførte betydninger, på i og for sig kendt måde til omdannelse af en nitrogruppe til en aminogruppe, fx. katalytisk hydrogenering over palladium/carbon, platinoxid eller Raney-nikkel, reduktion med tin/saltsyre eller jern/saltsyre. Om nødvendigt kan en resulterende anilinoforbindelse underkastes indføring af gruppen R på i 15 og for sig kendt måde. Fx. kan Cj^alkylgruppen, defineret ved R, indføres ved monoal kylering af den dannede aromatisk primære amin, ved tilpasning af en al kyl i odid- eller di (Cj_^ al kyl sulfatmetode eller en kombination af N-acylering og reduktion af en carbonyl gruppe.
Nitroforbindelsen med formel (XII) kan opnås ved, at man nitrerer 20 en forbindelse med formel (XI) på i og for sig kendt måde og kondenserer den resulterende forbindelse, der har formlen n°2 25 p2'?rr^ii
Tj)_CO-A3 (X11,) OCH3 2 3 30 hvori R og A har den foran anførte betydning, med diaminen med formlen (VII) iht. den tidligere anførte fremgangsmåde til kondensering af et benzoesyrederivat med formel (VI) med diaminen med formel (VII).
Udgangsmaterialerne med formel (VI) kan fx. fremstilles ved, at man 35 omsætter en forbindelse, der har formlen 7
DK 154137 B
NHR1 r2Vi1 ' -CO-A (XIV)
5 . T
OCH3 1 2 hvori R , R og A har de foran anførte betydninger, med et sulfonerings-10 middel med formel (V) iht. den ovenfor anførte fremgangsmåde til kondensation af en anilinoforbindelse med formel (IV) med et sulfoneringsmiddel med formel (V). Forbindelsen med formel (XIV) kan fremstilles ved reduktion af en forbindelse med formel (XIII) til den tilsvarende anilinoforbindelse og om ønsket indføring af gruppen R i aminogruppen 15 for anilinoforbindelsen iht. den ovenfor anførte fremgangsmåde.
Forbindelserne med formel (I) danner syreadditionssalte med uorganiske syrer (fx. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, thiocyansyre o.l.) og med organiske syrer (fx. eddikesyre, oxalsyre, ravsyre, maleinsyre, æblesyre, phthalsyre, vinsyre, citron-20 syre, methansulfonsyre, toluensul fonsyre o.l.). Syreadditionssaltene fremstilles på i og for sig kendte måder, fx. ved at man behandler en base med formel (I) med en passende syre. Et syreadditionssalt kan omdannes til et andet syreadditionssalt på i og for sig kendt måde.
Forbindelserne med formel (I) og syreadditionssaltene deraf be-25 sidder an-tiemetisk og psykotrop aktivitet. De er derfor værdifulde som midler mod peptisk ulcus og som neuroleptika.
Den antiemetiske aktivitet af de omhandlede meta-sulfonamido-benz-amid-derivater påvises ved, at de oralt administreres til 10 til 20 måneder gamle beaglehunde af hankøn, som behandles subkutant med 30 0,1 mg/kg apomorfin, og antallet af opkast i løbet af 30 minutter iagttages. Resultatet udtrykkes som en ED5Q-værdi (mg/kg), der betyder den dosis, som bevirker 50% hæmning af opkast. (Janssen, P.A.J. et al., Arzneim.-Forsch. 18 (3) 261-279 (1968)).
Den psykotrope aktivitet viser sig ved antagonismen i DS-hanmus af 35 apomorfin-induceret hyperaktivitet over for spontan mobilitet. Denne test udføres ved, at man oralt administrerer en testforbindelse til musen, 1 time senere undersøger omfanget af spontane mobiliteter i 15 minutter, subkutant administrerer 2,5 mg/kg metamfetamin og iagttager et 8
DK 154137 B
andet omfang af spontane mobiliteter i 10 minutter. Resultatet gengives ved en EDg^-værdi (mg/kg), som betyder den dosis, der bevirker 50% hæmning af spontane mobiliteter (Janssen, P.A.J. et al., ibid.).
Fra eksempelvis USA-patentskrift nr. 3.342.826 kendes meta-sulf-5 amoyl-benzamid-derivater med samme biologiske virkningsretning som de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser og især kendes forbindelsen N-(1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulf-amoylbenzamid, der under trivialnavnet Sulfpirid er kendt som et middel mod peptisk ulcus og som antidepressivt middel. Den nævnte forbindelse 10 kendes også fra norsk fremlæggelsesskrift nr. 136.460, hvor den angives at være et mellemprodukt, specielt til fremstilling af lægemidler til behandling af sygdomme inden for området gastro-enterologi og neurologi.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser udviser uventet forbedret aktivitet i forhold til 15 Sulpirid. Dette er belyst ved hjælp af en anti-apomorfin-test som nærmere beskrevet nedenfor. Til testen anvendtes følgende forbindelser: q
DK 154137 B
Forbindelse nr.
SO NH Sulpirid 1 Q.J1_C0NHCH2—
Ach3 ^ CH_ N-(l-ethyl-2- i 3 pyrrolidinyl— NSO^CH^ metliyl)-2-methoxy- 2 |2H5 5-(N-methylmethan - il .ISL sulfonamido) - kJI-CONHCH^ V benzamid.
och3 CH N-(l-ethyl-2- I 3 /3 pyrrolidinyl- VS°2N\ ^ κ methyl)-2-methoxy- o CH3 ?2 5 methyl-5-[ (methyl)- QLcokhch ^ ' isa i _ benzamid= och3 NHSO N('CH ) N-(l-ethyl-2-
Ch J 2 3 ^ C H pyrrolidinyl- i2 * methyl)-2-methoxy- 4 L JJ-CONHCH"S 4-chlor i-5-dimethyl- 2 aminosulfonamido- OCH^ benzamid NHSO N(CH ) N-(l-ethyl-2- CH . i 2 J C H pyrrolidinyl- 3 |^|T l2 3 methyl)-2-methoxy- -5 L Jj_CONHCH _4-methyl-5-di- ] 2 methylaminosulfon- OCH^ amidobenzamid N-(l-ethyl-2-f02CH3 pyrrolidinyl- C H methyl)-2-methoxy- 6 I jr 4-chloro-5-methan. - CONHCH^—sulfonamidobenzarnid och3 1-‘ CH^ N- (1-e thyl-2- 5ch^ pyrrolidinyl- C Η methyl)-2-methoxy- 7 1 D Ur-chlor -5_(n- OONHCH^—S' me thylme than — sulfonamido)benz-1-1 amid 10
DK 154137 B
a) Testen udførtes på 2 til 3 grupper af dyr, hvor hver gruppe bestod af 10 DS-mus. Efter subkutan injektion af 1 mg/kg apomorfin anbragtes musen i et rustfrit stålbur (10 x 10 x 20 cm) og udviste vægklatringstendens ved at holde i burets trådnet med alle fire poter.
5 Testforbindel sen blev indgivet oralt som en gummi arabicum suspension 60 minutter før administreringen af apomorfin. 20 minutter efter administreringen af apomorfin iagttoges dyrene i 3 minutter. Graden af klatringstendens bestemtes i forhold til en kontrolgruppe af mus. Resultatet er angivet nedenfor som ED^Q-værdien (Protais, et al., Psycho-10 pharmacology, 50, 1-6, 1976).
b) Til bestemmelse af den akutte toxicitet administreredes testforbindelsen oralt til DS-mus af hankøn i forskellige enkeltdoser. For hver dosis anvendtes 10 mus af vægte varierende fra 20 til 23 g. Musene iagttoges i 72 timer efter administrering af forbindelsen. Dødeligheden 15 beregnedes ved hjælp af Bliss-metoden (Bliss, Ann. Appl. Biol., 22, 134-307 (1935); Quant. J. Pharmacol., 11, 192 (1938)).
Resultater 20 Forbindelse Antiapomorfin Akut toxicitet nr. klatringstendens (LD5Q mg/kg) (ED50 mg/kg) 1 135,0 >1000 25 2 22,0 1067 3 92,0 670 4 9,7 >1000 5 14,5 1285 6 8,5 876 30 7 9,7 > 500
Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf kan anvendes som lægemidler, fx. i form af 35 farmaceutiske præparater indeholdende disse i kombination med et foreneligt farmaceutisk bærermateriale. Dette bærermateriale kan være et organisk eller uorganisk bærermateriale, der er egnet til enteral eller parenteral administrering (fx. vand, lactose, gelatine, stivelser, DK 154137 B π magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, gummier, polyalkylen-glycoler, vaseline, etc.)· De farmaceutiske præparater kan fremstilles på fast form (fx. tabletter, dragéer, kapsler, etc.) eller på flydende form (fx. opløsninger, suspensioner eller emulsioner). Farmaceutiske 5 præparater i en form, der er egnet til injektionsformål, kan underkastes sædvanlige farmaceutiske operationer, såsom sterilisationer og/eller kan indeholde konventionelle farmaceutiske hjælpestoffer såsom præserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgatorer, puffere, etc.
10 Den dosis, hvori forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf kan administreres, kan variere i afhængighed af patientens krav og den behandlende læges anvisninger. En foretrukket daglig dosis for voksne mennesker er af størrelsesordenen ca. 30 mg til ca. 350 mg til oral administrering.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 (1) En blanding af 2,4-dichlorbenzoesyre (67,4 g), absolut methanol 20 (135 ml) og kobberpulver (3,37 g) tilbagesvales i 6 til 7 timer, mens der indføres gasformig dimethylamin. Reaktionsblandingen blandes med en stor mængde vand, gøres sur med saltsyre og rystes med ether. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen vaskes med isopropylether 25 og filtreres til dannelse af 2-methoxy-4-chlorbenzoesyre (43,6 g) som krystaller, der smelter ved 139,5-141°C.
(2) Ovennævnte produkt (3,25 g) sættes dråbevis til rygende salpetersyre (vægtfylde 1,52) (10 ml) ved -30°C under omrøring, og den resulterende blanding omrøres i 10 minutter. Reaktionsblandingen hældes 30 i isvand og rystes med chloroform/methanol. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen vaskes med isopropyl ether og filtreres til dannelse af 2-methoxy-4-chlor-5-nitrobenzoesyre (2,85 g) som krystaller, der smelter ved 184-185°C (Helv. Chim. Acta., 40, 369 (1957)).
35 NMR: 6d6~DMS0 4,00 s. 3H, 0CH3; 7,48 s. IH, H3;
ppm 8,40 s, IH, Hg; 12,3-15 br. IH, C00H
12
DK 154137 B
(3) En blanding af 2-methoxy-4-chlor-5-nitrobenzoesyre (900 mg) og thionylchlorid (5 ml) tilbagesvales i 30 minutter, og den resulterende blanding inddampes til fjernelse af thionylchloridet. Remanensen blandes med benzen og inddampes til fjernelse af benzenet. Remanensen blandes 5 med triethylamin (790 mg) og tør methylenchlorid (9 ml), og en opløsning af l-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin (750 mg) og methylenchlorid (4 ml) tilsættes dråbevis under isafkøling og omrøring. Den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktionsblandingen blandes med vandig natriumhydrogencarbonat og rystes med methylen-10 chlorid. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen blandes med ether og rystes med fortyndet saltsyre. Det vandige lag gøres basisk med vandig natriumhydrogencarbonat og rystes med methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes 15 til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat/isopropylether til dannelse af N-(l-ethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-chlor-5-nitrobenzamid (679 mg) som krystaller, der smelter ved 107-108°C.
Analyse beregnet for Cj^H^qO^CI : 20 C, 52,71; H, 5,90; N, 12,29; Cl, 10,37
Fundet: C, 52,90; H, 6,00; N, 12,28; Cl, 10,63.
(4) Ovennævnte produkt (7,33 g) blandes med en opløsning af koncentreret saltsyre (36,7 ml) og vand (73,3 ml), og den resulterende blan- 25 ding opvarmes ved 50°C, blandes med tinspåner (7,7 g) og omrøres ved 50°C i 4 timer. Efter afkøling gøres reaktionsblandingen basisk med vandig natriumhydroxid og rystes med methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen kromatograferes på en kolonne af al uminium-30 oxid, som elueres med methylenchlorid. Eluatet afdampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen vaskes med isopropylether/petroleumsether til dannelse af N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-aminobenzamid (5,38 g). Produktet omkrystalliseres fra isopropyl ether/-petroleumsether til dannelse af krystaller, der smelter ved 85-86,5°C.
35 Analyse beregnet for C15H22°2N3C1: C, 57,78; H, 7,11; N, 13,48; Cl, 11,37
Fundet: C, 57,63; H, 7,18; N, 13,55; Cl, 11,66.
13
DK 154137 B
(5) Til en opløsning af ovennævnte produkt (4,1 g) og tri ethylamin (2,93 g) i tør methylenchlorid (41 ml) sættes dråbevis en opløsning af methansulfonylchlorid (3,18 g) og tør methylenchlorid (8,2 ml) under isafkøling. Efter fjernelse af isbadet omrøres reaktionsblandingen ved 5 stuetemperatur i 45 minutter. Reaktionsblandingen gøres basisk med vandig natriumhydrogencarbonat og rystes med methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen vaskes med ethylacetat/-isopropylether til dannelse af N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2- 10 methoxy-4-chlor-5-N,N-bis(methansulfonyl)aminobenzamid (5,83 g) som krystaller, der smelter ved 153-155°C.
Analyse beregnet for CjjHggOgNgSgCl· C, 43,63; H, 5,60; N, 8,98; S, 13,70; Cl, 7,58
Fundet: C, 43,37; H, 5,73; N, 8,98; S, 13,79; Cl, 7,72.
15 (6) En suspension af ovennævnte produkt (5,75 g) i 10¾ natriumhydroxid (57,5 ml) omrøres under opvarmning ved 50°C i 30 minutter.
Efter afkøling gøres reaktionsblandingen sur med koncentreret saltsyre, gøres basisk med vandig natriumhydrogencarbonat, mættes med natrium- 20 chlorid og rystes med methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med mættet saltvand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af methylenchloridet. Remanensen kromatograferes på en kolonne af aluminiumoxid, som elueres med methylenchlorid alene og med 2% methanol/methylenchlorid og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet.
25 Remanensen vaskes med ethyl acetat/ isopropyl ether til dannelse af N-(l-ethyl-2-pyrrol idinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-methansulfonamidbenzamid (4,3 g), der omkrystalliseres fra ethyl acetat/isopropyl ether til dannelse af farveløse prismeformede krystaller, der smelter ved 126-127,5°C.
30 Analyse beregnet for ci$H24°4N3SC1: C, 49,29; H, 6,20; N, 10,78; S, 8,22; Cl, 9,09
Fundet: C, 49,17; H, 6,22; N, 10,77; S, 8,28; Cl, 9,26.
Eksempel 2 35 Til en blanding af N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5- aminobenzamid (700 mg), triethylamin (1,02 g) og methylenchlorid (14 ml) sættes dråbevis methansulfonylchlorid (870 mg) under omrøring ved stuetemperatur, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 1
DK 154137 B
H
time. Reaktionsblandingen blandes med vand, gøres alkalisk med vandig natriumhydrogencarbonat, og rystes med methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af methylenchloridet. Remanensen kromatograferes på en kolonne 5 af aluminiumoxid, der fortyndes med methylenchlorid. Efter afdampning af opløsningsmidlet fra eluatet omkrystalli seres remanensen fra ethyl-acetat/isopropylether til dannelse af N-(1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-N,N-bis(methansulfonyl)aminobenzamid (582 mg). Produktet omkrystalli seres fra ethylacetat til dannelse af krystaller, der smelter 10 ved 160-161°C.
Analyse beregnet for cj7H27°6N3S2: C, 47,00; H, 6,28; N, 9,69; S, 14,79 Fundet: C, 47,25; H, 6,30; N, 9,55; S, 14,99.
15 Der anvendes dernæst som elueringsmiddel 3% methanol/methyl en-chlorid, hvorved der opnås N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methansulfonamidobenzamid. Elueringsmidlet afdampes, og remanensen omkrystalli seres fra ethyl acetat/isopropylether til dannelse af produktet (148 mg), der omkrystalliseres fra ethylacetat til dannelse af 20 krystaller, som smelter ved 170-171,5°C.
Analyse beregnet for C, 54,06; H, 7,09; N, 11,82; S, 9,02 Fundet: C, 54,35; H, 7,18; N, 11,74; S, 9,29.
25 (2) En suspension af N-(1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5- N,N-bis(methansulfonyl)aminobenzamid (290 mg) i 10% natriumhydroxid (2,9 ml) og methanol (2,9 ml) opvarmes i 5 minutter på vandbad, hvorved en klar opløsning opnås. Efter afdampning af opløsningsmidlet blandes remanensen med isvand, gøres sur med 6N saltsyre, gøres svagt basisk med 30 vandig natriumhydrogencarbonat og rystes med methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen vaskes med ethyl acetat/-isopropylether til opnåelse af N-(1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methansulfonamidobenzamid (148 mg), der omkrystalliseres fra 35 ethylacetat/isopropylether til dannelse af krystaller, som smelter ved 170-171,5°C.
15
DK 154137 B
Eksempel 3 ΤΠ en opløsning af N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-ethansulfonamidobenzamid (266 mg) fremstillet ifølge eksempel 7 i tør acetone (7 ml) sættes kaliumcarbonat og dimethyl sul fat (100 mg), og 5 den resulterende blanding tilbagesvales i 30 minutter. Efter afdampning af acetonen blandes remanensen med vand og rystes med methylen-chlorid. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opløses i methylenchlorid, og den resulterende blanding kromatograferes på en 10 søjle af aluminiumoxid, som elueres med methylenchlorid. Efter afdampning af eluatet til fjernelse af methylenchloridet vaskes remanensen med isopropyl ether og omkrystalliseres fra ethylacetat/isopropylether i nævnte rækkefølge til dannelse af N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-(N-methylethansulfonamido)benzamid (74 mg) som krystaller, der 15 smelter ved 85-87°C.
Analyse beregnet for ci8H29°4N3S: C, 56,37; H, 7,62; N, 10,96; S, 8,36
Fundet: C, 56,55; H, 7,68; N, 10,80; S, 8,61.
20 Eksempel 4-19
Under anvendelse af følgende udgangsmaterialer (IV) udføres reaktionerne som i eksempel 1, hvorved de tilsvarende produkter (I) opnås.
16
DK 154137 B
r ·νΓ' ·ι 5 Vr-'ni (lv) ... (I) 10 (IV) (I)
Eks. nr. R* Smp. (°C) 4 F Me 128,5-130 15 5 Cl Et 138-139 6 Cl Pr 131-132 7 H Et 156-157 8 H Da 141-142 9 H Bu 130-131,5* 20 10 H Me 119-120 11 Me Et 140-141 12 Me Me 131-132 13 Et Me 135-136 14 H Et 117-118 25 15 Et Et 82-83,5 16 H Me 111,5-112,5 17 Me Da 129-129,5 18 Cl Me 146-146,5 19 H Me 97-97,5 30 _
Note: Forkortelserne har følgende betydninger: Et (ethyl), Da (dimethylamino), Bu (butyl), Me (methyl), F (fluor), H (hydrogen), Cl (chlor) * Hydrochloridet af dette produkt udviser et smeltepunkt 35 på 202-203°C (dekomp.).
17
DK 154137 B
Eksempel 20 (1) Til en blanding af methyl-2-methoxy-5-aminobenzoat (300 mg), tør methylenchlorid (6 ml) og triethylamin (368 mg) sættes en opløsning af methansulfonylchlorid (400 mg) i tør methylenchlorid (1 ml) 5 dråbevis under isafkøling, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen gøres basisk med vandig natriumhydrogencarbonat og rystes med methylenchloird. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af methylenchloridet. Remanensen vaskes med ethyl-10 acetat/isopropylether til dannelse af methyl-2-methoxy-5-N,N-bi s(methan-sulfonyl)aminobenzoat (520 mg), som omkrystalliseres til dannelse af krystaller, der smelter ved 169-169,5°C.
Analyse beregnet for C, 39,16; H, 4,48; N, 4,15; S, 19,01 15 Fundet: C, 39,04; H, 4,45; N, 4,04; S, 19,01.
(2) Til en blanding af tetrahydrofuran (3 ml) og 10% vandig natriumhydroxid (3 ml) sættes ovennævnte produkt (300 mg), og den resulterende blanding omrøres under opvarmning ved 50°C i 1,25 time.
20 Efter afdampning af reaktionsblandingen under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet gøres remanensen sur med 6N saltsyre, udsaltes med natriumchlorid og rystes med methylenchlorid, der indeholder en lille smule methanol. Det organiske lag vaskes med mættet saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret 25 tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen vaskes med isopropyl-ether til dannelse af 2-methoxy-5-methansulfonamidobenzoesyre (175 mg) som krystaller, der smelter ved 166-167,5°C.
(3) En blanding af ovennævnte produkt (150 mg) og thionylchlorid (3 ml) tilbagesvales under opvarmning i 30 minutter. Efter inddampning 30 af reaktionsblandingen under reduceret tryk til fjernelse af thionyl-chlorid blandes remanensen med tør benzen og inddampes igen under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opløses i tør methylenchlorid (3 ml). Til denne opløsning sætte dråbevis triethylamin (24 mg) og en opløsning af l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin (90 mg) 35 i tør methylenchlorid (1 ml) i nævnte rækkefølge og under isafkøling, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktionsblandingen gøres basisk med vandig natriumhydrogencarbonat, udsaltes med natriumchlorid og rystes med methylenchlorid. Det organiske 18
DK 154137 B
lag vaskes med mættet saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af methylenchloridet. Remanensen kromatograferes på en kolonne af aluminiumoxid, som elueres med 1% methanol/methylenchlorid - 3% methanol/methylenchlorid. Efter ind-5 dampning af eluatet til fjernelse af opløsningsmidlet omkrystalliseres remanensen fra ethylacetat/isopropylether til dannelse af N-(1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methansulfonamidobenzamid (143 mg). Produktet omkrystalliseres fra ethylacetat/isopropylether til dannelse af krystaller, der smelter ved 171-172°C.
10
Eksempel 21 (1) Til en opløsning af methyl-2-methoxy-5-aminobenzoat (300 mg) og tør pyridin (3 ml) sættes dråbevis methansulfonylchlorid (210 mg) under isafkøling og omrøring, og den resulterende blanding omrøres ved stue- 15 temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen gøres sur med 6N saltsyre og rystes med methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af methylenchloridet. Remanensen kromatograferes på en kolonne af silicage!, som elueres med methylenchlorid - 2% methanol/methylenchlorid, og 20 eluatet inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen om-krystalliseres fra ethylacetat/isopropylether til dannelse af methyl-2-methoxy-5-methansulfonamidobenzoat (381 mg) som farveløse prismer, der smelter ved 84-86°C.
Analyse beregnet for CjQH^OgNSjl/lO HgO: 25 C, 46,32; H, 5,05; N, 5,40; S, 12,37
Fundet: C, 45,77; H, 5,14; N, 5,30; S, 12,32.
(2) En opløsning af ovennævnte produkt (330 mg), l-ethyl-2-amino-methyl pyrrol idin (245 mg) og n-propanol (7 ml) tilbagesvales i 23 timer 30 under opvarmning. Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen under reduceret tryk til fjernelse af n-propanolet, og remanensen opløses i fortyndet saltsyre. Den sure opløsning rystes med methylenchlorid til fjernelse af uomsat ester. Saltsyrelaget gøres basisk med hydrogen-carbonat, udsaltes med natriumchlorid og rystes med methylenchlorid. Det 35 organiske lag vaskes med mættet saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af methylenchloridet. Remanensen kromatograferes på en kolonne af aluminiumoxid, som elueres med 2% methanol/methylenchlorid. Eluatet inddampes til fjernelse af 19
DK 154137 B
opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseres fra ethyl acetat/-isopropyl ether til dannelse af N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methansulfonamidobenzamid (143 mg) som farveløse flager, som smelter ved 17’1-172°C.
5
Eksempel 22
Ved at anvende N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor- 5-methansulfonamidobenzamid og dimethyl sul fat udføres omsætningen som i eksempel 3, hvorved N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-10 5-(N-methylmethansulfonamido)benzamid opnås som krystaller, der smelter ved 140,5-142°C.
Eksempel 23
Til en blanding af N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-15 methyl-5-aminobenzamid (1,0 g), tør methylenchlorid (20 ml) og triethyl-amin (693 mg) sættes dråbevis en blanding af t-butylaminosulfanoyl-chlorid (707 mg) og methylenchlorid (5 ml) under isafkøling og omrøring.
Efter omrøring i 15 minutter blandes reaktionsblandingen med vandig natriumhydrogencarbonat og rystes med methylenchlorid. Det organiske lag 20 vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen kromatograferes på en kolonne af aluminiumoxid og elueres med 0-2% methanol/methylenchlorid. Eluatet omkrystalliseres fra ethyl acetat/isopropyl ether til dannelse af N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-t-butylaminosulfon-25 amidobenzamid (1,0 g) som krystaller, der smelter ved 167-168°C.
Analyse beregent for C2oH34°4N4S: C, 56,31; N, 8,03; N, 13,13; S, 7,52 Fundet: C, 56,23; H, 8,11; N, 12,84; S, 7,70.
30 Eksempler 24-26
Ved at anvende følgende udgangsmaterialer (IV) udføres omsætningerne som i eksempel 23, hvorved de tilsvarende produkter (I) opnås.
35 20
DK 154137 B
NH0 NH~S0oR1 —CONHCHw^1^^ _ bvjJ—CONHCH2—|^Nvj OCH^ *- CCH-, 5 (IV) (I) -
Eks. nr. (IV) (I) R2 R1 Smp. (°C) 10 _ 24 Cl NH (t-Bu) 141-142 25 Me NH-Me 157-158
Note: Forkortelsen har følgende betydning: t (tertiær) 15
Eksempel 26 (1) En blanding af 2-methoxy-4-methyl-5-methansulfonamidobenzoesyre (20 g) og thionylchlorid (20 ml) tilbagesvales i 2,5 timer og reaktionsblandingen inddampes under reduceret tryk til fjernelse af thionyl 20 chloridet. Remanensen blandes med tør benzen (10 ml) og triethylamin (1,5 g), dernæst tilsættes en blanding af tetrahydrofurfurylamin (870 mg) og tør benzen (2 ml) under isafkøling og omrøring, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktionsblandingen gøres basisk med natriumhydrogencarbonat og rystes med 25 methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af methylenchloridet. Remanensen vaskes med ethylacetat/isopropylether til dannelse af N-tetrahydro-furfuryl-2-methoxy-4-methyl-5-methansulfonamidobenzamid (2,21 g) som krystaller, der smelter ved 207-208,5°C.
30 (2) En blanding af ovennævnte produkt (1,5 g), thionylchlorid (9 ml) og chloroform (30 ml) tilbagesvales i 4 timer. Reaktionsblandingen hældes på iskoldt vand og rystes med methylenchlorid, og det organiske lag vaskes med vandig natriumhydrogencarbonat og vand i nævnte rækkefælge og tørres over natriumsulfat. Remanensen opløses i methyl en-35 chlorid og kromatograferes på en kolonne af silicagel, som elueres med 1% methanol/methylenchlorid. Efter fjernelse af opløsningsmidlet fra eluatet vaskes remanensen med ethylacetat/ether til dannelse af N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-4-methyl-5-methansulfonamidobenzamid (1,30 g), 21
DK 154137 B
som krystaller, der smelter ved 132-132,5°C.
(3) En opløsning af ovennævnte produkt (100 mg) og 70% vandig ethylamin opvarmes ved 60°C i 1,5 timer. Reaktionsblandingen afkøles med is, blandes med vandig natriumchlorid og rystes med methylenchlorid. Det 5 organiske lag vaskes med mættet saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen kromato-graferes på en kolonne af aluminiumoxid og elueres med 1% methanol/-methylenchlorid. Efter inddampning af eluatet til fjernelse af opløsningsmidlet vaskes remanensen med ethyl acetat/isopropyl ether til 10 dannelse af N-(l-ethyl-2-pyrro1idinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5- methansulfonamidobenzamid (42 mg) som krystaller, der smelter ved 131,5-133°C.
Eksempel 27 15 (1) Idet der anvendes 2-methoxy-4-chlor-5-nitrobenzoesyre, udføres reaktionen som i eksempel 26 (1), hvorved N-tetrahydrofurfuryl-2-methoxy-4-chlor-5-nitrobenzamid (3,85 g) opnås som krystaller, der smelter ved 164-165°C.
En opløsning af ovennævnte produkt (3,65 g), koncentreret saltsyre 20 (36,5 ml), vand (18 ml), tetrahydrofuran (36,5 ml) og tinspåner (4,13 g) opvarmes ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen blandes med iskoldt vand, gøres stærkt basisk med natriumhydroxid og rystes med methylenchlorid. Det organiske lag filtreres til fjernelse af den uopløselige del, vaskes med vand, 25 tørres over natriumsulfat, inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet og omkrystalliseres fra ethylacetat/ether til dannelse af N-tetrahydro-furfuryl-2-methoxy-4-chlor-5-aminobenzamid som krystaller, der smelter ved 109-110°C.
Ovennævnte produkt (3,6 g) opløses i methylenchlorid (36 ml) og 30 triethylamin (2,95 g), blandes dernæst med methansulfonylchlorid (3,08 g) og methylenchlorid (7,2 ml) under isafkøling, og den resulterende blanding opvarmes til omkring opløsningsmidlets kogepunkt i 30 minutter under omrøring. Reaktionsblandingen rystes med vandig natriumhydrogencarbonat. Methylenchloridlåget vaskes med vand, tørres 35 over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet.
Remanensen blandes med 10% vandig natriumhydroxid (61 ml) og tetrahydrofuran (10 ml) og omrøres ved 50°C i 1,25 time. Den resulterende blanding gøres sur med koncentreret saltsyre, rystes med methyl en- 22
DK 154137 B
chlorid, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen vaskes med ethylacetat/ether og omkrystalliseres fra methylenchlorid/ethyl acetat til dannelse af N-tetrahydrofurfuryl-2-methoxy-4-chlor-5-methansulfonamidobenzamid 5 (2,82 g) som krystaller, der smelter ved 159-160°C.
(2) Idet der anvendes det ovennævnte produkt, udføres reaktionen som i eksempel 26 (2), hvorved N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-4-chlor- 5-sulfonamidobenzamid opnås som krystaller, der smelter ved 105-106,5°C.
(3) Idet der anvendes det ovennævnte produkt (1,3 g) og 70% vandig 10 ethylamin (26 ml), udføres reaktionen som i eksempel 26 (3), hvorved N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-methansulfonamido-benzamid (452 mg) opnås som krystaller, der smelter ved 126-127,5°C.
Eksempel 28 15 (1) Til en opløsning af 2-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzoylchlorid (7,0 g), methylenchlorid (35 ml) og triethylamin (7,68 g) sættes en blanding af tetrahydrofurfurylamin (4,33 g) og tør benzen (11 ml) under isafkøling og omrøring. Den resulterende blanding får lov at henstå ved stuetemperatur i 20 minutter, blandes med vand og rystes med methylen-20 chlorid. Det organiske lag tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen vaskes med ethyl acetat/-isopropylether og omkrystalliseres fra methyl end orid/ethylether til dannelse af N-tetrahydrofurfuryl-2-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzamid (7,1 g) som krystaller, der smelter ved 178-179,5°C.
25 Ovennævnte produkt (8,1 g) reduceres på sædvanlig måde, idet der anvendes platinoxid (810 mg) og methanol (162 ml) til dannelse af N-tetrahydrofurfuryl-2-methoxy-4-methyl-5-aminobenzamid (7,8 g) som en olie.
En blanding af ovennævnte produkt (500 mg), dimethylsulfamoyl-30 chlorid (543 mg), triethylamin (382 mg) og tør benzen (10 ml) tilbagesvales i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet, gøres basisk med 10% vandig natriumhydroxid og rystes med ether. Den basiske opløsning gøres sur med 6N saltsyre og rystes med methylenchlorid. Det organiske lag tørres over natriumsulfat og 35 inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet, hvilket giver et gelatine-agtigt produkt, som kromatograferes på en kolonne af silicagel og elue-res med 2% methanol/methylenchlorid. Eluatet inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet, og remanensen vaskes med ethylacetat/isopropylether 23
DK 154137 B
til dannelse af N-tetrahydrofurfuryl-2-methoxy-4-methyl-5-dimethylamino-sulfonamidobenzamid (315 mg) som krystaller, der smelter ved 130-131°C.
(2) Idet der anvendes ovennævnte produkt (700 mg), thionylchlorid (4,2 ml) og chloroform (14 ml) udføres omsætningen som i eksempel 26 5 (2), hvorved N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-4-methyl-5-dimethylamino-sulfonamidobenzamid (618 mg) opnås som en olie.
(3) Idet der anvendes ovennævnte produkt og 70% vandig ethylamin (3,1 ml) udføres omsætningen som i eksempel 26 (3), hvorved N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-dimethylaminosulfonamido- 10 benzamid (305 mg) opnås som krystaller, der smelter ved 126-128°C.
Eksempel 29
En blanding af N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl- 5-methansulfonamidobenzamid (500 mg), triethylamin (823 mg), dimethyl-15 aminosulfonylchlorid (1,17 g) og methylenchlorid (20 ml) tilbagesvales i 39 timer. Reaktionsblandingen vaskes med vandig natriumhydrogencarbonat.
Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen kromatograferes på en kolonne af aluminiumoxid og elueres med 0,5 til 1% methanol/-20 methylenchlorid. Eluatet inddampes til dannelse af N-(l-ethyl-2-pyrrolidi nylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-[N-(dimethyl ami nosulfonyl)-methansulfonamido]benzamid (351 mg) som en olie. Dette produkt blandes med tetrahydrofuran (3 ml) og 10% natriumhydroxid (3 ml) og opvarmes ved 80°C i 1 time. Reaktionsblandingen inddampes til fjernelse af tetra-25 hydrofuranen, gøres sur med saltsyre, gøres basisk med natriumhydrogencarbonat, udsaltes med natriumchlorid og rystes med methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med mættet saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen kromatograferes på en kolonne af aluminiumoxid og elueres med 3% methanol/-30 methylenchlorid. Eluatet inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen vaskes med ether/isopropylether og filtreres til dannelse af N-(1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-dimethyl ami nosul-fonamidobenzamid (211 mg). Produktet omkrystalliseres fra acetonitril/-isopropylether til dannelse af krystaller, der smelter ved 129-129,5°C.
35
Claims (7)
- 5. R-S-so.n1 l2"5 (O 6ch3 10 hvori R betegner hydrogen eller C14 al kyl, R1 betegner Cj_^ alkyl, Cj ^ alkylamino eller di(Cj_4)alkyl amino, og R2 betegner hydrogen, halogen eller Cj_^ alkyl, eller syreadditionssalte 15 deraf, KENDETEGNET ved, at man a) omsætter en di halogenforbindelse, der har den almene formel
- 2 R-N-SO -R1 n\ Λ 2 20 ^Xc°Niicir2_^ ^x1 co oc H 1 12 hvori X og X begge betegner et halogenatom, og R, R og R har de foran anførte betydninger, med ethylamin, eller 25 b) omsætter en anilinoforbindelse, der har formlen NHR „2 L C H, i2 5 . Ljl_C0NHCH2Y^ ' (|V) 30 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et sulfoneringsmiddel, der har formlen
- 35 A-SOgR1 (V) hvori A betegner en reaktionsdygtig rest, og R1 har den foran anførte betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, eller DK 154137 B såfremt R i forbindelsen med formlen IV betyder hydrogen, til dannelse af en forbindelse med formlen R10-,'S. ^SO-R1
- 5 N
- 2. C Hr |2 5 (la) i^^_C0NHCH2^J icn3 10 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvorpå forbindelsen med formlen la behandles med en uorganisk base til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvori R er hydrogen, eller c) omsætter et benzoesyrederivat, der har formlen
- 15 R-N-SC^R1 IL ^- CO-A1 "Y (vi)
- 20. OCH3 1 12 hvori A betegner en reaktionsdygtig rest, og R, R og R har de foran anførte betydninger, med en diaminoforbindelse, der har formlen 25 ?2HS N / Vch2nh2 I_I (Vil) 30 hvorefter et resulterende produkt om ønsket underkastes Cj ^alkylering, når R betegner et hydrogenatom, eller d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R betegner hydrogen, og R* betegner di(Cj 4)al kyl amino, hydrolyserer en 35 forbindelse med formlen DK 154137 B li-N-SO.R1’ i2"5; 5 ^JLoomhch^^ Ach *—1 3 2 ' 10 hvori R har den ovenfor anførte betydning, R betegner C, -al kyl - i r sulfonyl, og R betegner di(C14)al kyl amino, og om ønsket omdanner en opnået fri base til et syreadditionssalt eller omdanner et opnået syreadditionssalt til en fri base eller til et andet syreadditionssalt. 15 20 25 30
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52008443A JPS5920667B2 (ja) | 1977-01-27 | 1977-01-27 | スルホンアミド系ベンズアミド誘導体 |
| JP844377 | 1977-01-27 | ||
| JP52094884A JPS5822110B2 (ja) | 1977-08-08 | 1977-08-08 | ベンズアミド誘導体の合成法 |
| JP9488477 | 1977-08-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK37278A DK37278A (da) | 1978-07-28 |
| DK154137B true DK154137B (da) | 1988-10-17 |
| DK154137C DK154137C (da) | 1989-04-10 |
Family
ID=26342958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK037278A DK154137C (da) | 1977-01-27 | 1978-01-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af meta-sulfonamido-benzamidderivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US4351770A (da) |
| AR (1) | AR225881A1 (da) |
| AU (1) | AU512057B2 (da) |
| CA (1) | CA1085411A (da) |
| CH (1) | CH642945A5 (da) |
| DE (1) | DE2803651A1 (da) |
| DK (1) | DK154137C (da) |
| ES (1) | ES466366A1 (da) |
| FR (1) | FR2378758A1 (da) |
| GB (1) | GB1557019A (da) |
| GR (1) | GR70058B (da) |
| HU (1) | HU176613B (da) |
| IE (1) | IE46497B1 (da) |
| IL (1) | IL53881A (da) |
| NL (1) | NL7801005A (da) |
| NZ (1) | NZ186175A (da) |
| PH (1) | PH12853A (da) |
| SE (1) | SE426485B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| FR2485526A1 (fr) * | 1980-06-24 | 1981-12-31 | Shionogi & Co | Procede de preparation de derives de n-(diethylaminoethyl)-2 - alcoxybenzamide, nouveaux produits ainsi obtenus et leurs utilisations comme produits pharmaceutiques antiemetiques ou pour guerir les troubles gastriques |
| SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
| PT77219B (fr) * | 1982-08-24 | 1986-02-04 | May & Baker Ltd | Procede de preparation des derives de la benzamide |
| SE8205135D0 (sv) * | 1982-09-09 | 1982-09-09 | Astra Laekemedel Ab | Benzamido-derivatives |
| FR2550447B1 (fr) * | 1983-08-10 | 1986-01-17 | Ile De France | Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire |
| FR2557110B1 (fr) * | 1983-12-23 | 1989-11-24 | Sandoz Sa | Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| AU567140B2 (en) * | 1984-01-06 | 1987-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulphonamido-benzamide derivatives |
| US4544654A (en) * | 1984-03-20 | 1985-10-01 | Schering A.G. | Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof |
| CA2057324A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-06-19 | Lora Louise Fitch | Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents |
| CN1158256C (zh) * | 1998-11-20 | 2004-07-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡咯烷衍生物-ccr-3受体拮抗剂 |
| US20110003859A1 (en) * | 2008-02-29 | 2011-01-06 | Array Biopharma Inc. | N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer |
| MX2010009410A (es) | 2008-02-29 | 2010-11-30 | Array Biopharma Inc | Compuestos del inhibidor de raf y métodos de uso de los mismos. |
| CL2009000448A1 (es) | 2008-02-29 | 2009-11-27 | Genentech Inc | Compuestos derivados de 3-sulfonilamino-n-(1h-pirazolo-[3,4-b]piridin-5il)benzamida; procesos de preparacion; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como sarcoma, carcinoma, adenoma, entre otros. |
| JP2011513329A (ja) * | 2008-02-29 | 2011-04-28 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ＲＡＦ阻害化合物として使用されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2507989A1 (de) * | 1974-03-05 | 1975-09-11 | Ile De France | N-(2-pyrrolidinylalkyl)-substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2508045A1 (de) * | 1974-03-05 | 1975-09-11 | Ile De France | Substituierte n-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| NO136460B (da) * | 1971-08-20 | 1977-05-31 | Fratmann Sa |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2334186A (en) * | 1938-12-20 | 1943-11-16 | Du Pont | Organic sulphonamides and their preparation |
| FR148F (da) * | 1962-01-24 | |||
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| US3210370A (en) * | 1964-06-22 | 1965-10-05 | Upjohn Co | Process for preparing 2, 2'-methylene-bisareneimiazoles |
| FR5916M (da) * | 1966-01-21 | 1968-05-06 | ||
| FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
| US4021229A (en) * | 1972-09-05 | 1977-05-03 | Stauffer Chemical Company | Sulfonamide herbicide antidote compositions and method of use |
| FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
-
1978
- 1978-01-09 NZ NZ186175A patent/NZ186175A/xx unknown
- 1978-01-19 CA CA295,322A patent/CA1085411A/en not_active Expired
- 1978-01-19 GB GB2296/78A patent/GB1557019A/en not_active Expired
- 1978-01-21 GR GR55228A patent/GR70058B/el unknown
- 1978-01-23 IE IE145/78A patent/IE46497B1/en unknown
- 1978-01-24 AU AU32687/78A patent/AU512057B2/en not_active Expired
- 1978-01-24 IL IL53881A patent/IL53881A/xx unknown
- 1978-01-25 DK DK037278A patent/DK154137C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-26 CH CH86678A patent/CH642945A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-26 AR AR270868A patent/AR225881A1/es active
- 1978-01-26 FR FR7802210A patent/FR2378758A1/fr active Granted
- 1978-01-26 HU HU78SI1614A patent/HU176613B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-01-26 PH PH20712A patent/PH12853A/en unknown
- 1978-01-26 SE SE7800982A patent/SE426485B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-26 ES ES466366A patent/ES466366A1/es not_active Expired
- 1978-01-27 NL NL7801005A patent/NL7801005A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-27 DE DE19782803651 patent/DE2803651A1/de active Granted
- 1978-12-06 US US05/967,011 patent/US4351770A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-26 US US06/124,728 patent/US4328344A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-26 US US06/124,727 patent/US4328155A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-26 US US06/124,726 patent/US4350635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-25 US US06/162,793 patent/US4330472A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-07-15 US US06/398,702 patent/US4431663A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO136460B (da) * | 1971-08-20 | 1977-05-31 | Fratmann Sa | |
| DE2507989A1 (de) * | 1974-03-05 | 1975-09-11 | Ile De France | N-(2-pyrrolidinylalkyl)-substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2508045A1 (de) * | 1974-03-05 | 1975-09-11 | Ile De France | Substituierte n-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7801005A (nl) | 1978-07-31 |
| PH12853A (en) | 1979-09-12 |
| IL53881A (en) | 1981-05-20 |
| ES466366A1 (es) | 1978-10-01 |
| FR2378758B1 (da) | 1981-02-06 |
| DK154137C (da) | 1989-04-10 |
| US4328155A (en) | 1982-05-04 |
| CH642945A5 (de) | 1984-05-15 |
| AR225881A1 (es) | 1982-05-14 |
| SE426485B (sv) | 1983-01-24 |
| US4330472A (en) | 1982-05-18 |
| IL53881A0 (en) | 1978-04-30 |
| GR70058B (da) | 1982-07-26 |
| AU512057B2 (en) | 1980-09-18 |
| US4328344A (en) | 1982-05-04 |
| GB1557019A (en) | 1979-12-05 |
| CA1085411A (en) | 1980-09-09 |
| AU3268778A (en) | 1979-08-02 |
| DK37278A (da) | 1978-07-28 |
| IE780145L (en) | 1978-07-27 |
| DE2803651A1 (de) | 1978-08-03 |
| SE7800982L (sv) | 1978-07-28 |
| NZ186175A (en) | 1980-03-05 |
| HU176613B (en) | 1981-03-28 |
| DE2803651C2 (da) | 1988-10-20 |
| IE46497B1 (en) | 1983-06-29 |
| US4351770A (en) | 1982-09-28 |
| US4431663A (en) | 1984-02-14 |
| FR2378758A1 (fr) | 1978-08-25 |
| US4350635A (en) | 1982-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154137B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af meta-sulfonamido-benzamidderivater | |
| US3840597A (en) | Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides | |
| PT86425B (pt) | Processo para a preparacao de 2-aminotetralinas 8-substituidas | |
| US5006570A (en) | Dihydrobenzofuran- and chroman-carboxamide derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as neuroleptics | |
| JPS624385B2 (da) | ||
| US3574741A (en) | Sulfonamidophenalkylamines | |
| DE69524610T2 (de) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin derivate mit cardiovaskularer wirkung | |
| JPS5850984B2 (ja) | チカンジフエニルエ−テルルイ | |
| IE48208B1 (en) | New substituted heterocyclic benzamides,methods of preparing them,compositions containing them,and their use as behaviour modifiers | |
| JP3871705B2 (ja) | エポキシドの合成方法 | |
| PT667348E (pt) | Processo para a preparacao de nevirapine | |
| US3200151A (en) | Arylaminoalkyl guanidines | |
| US6277839B1 (en) | Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands | |
| US3989746A (en) | Substituted naphthyl anthranilic acids | |
| Loev et al. | 2-Sulfobenzoic acid esters. I. 2-Sulfamyl derivatives | |
| JP2022055368A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| HU192090B (en) | Process for preparing new tetrazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US4457875A (en) | Substituted 2,4 dialkoxy benzene sulfonyl chlorides | |
| US3465002A (en) | (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof | |
| US5240957A (en) | Oxysalicylamido derivatives | |
| CA1253869A (en) | Oxysalicylamido derivatives | |
| SU793393A3 (ru) | Способ получени производных бензоциклогептена или их солей | |
| JPS59206339A (ja) | 第２級アミンの製法 | |
| CS199633B2 (en) | Method of producing n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibrombenzyl/amine | |
| IE46707B1 (en) | Novel n-substituted benzenesulfonamide,process for its preparation and medicaments containing it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |