HU176613B - Process for preparing meta-sulphonamido-benzamide derivatives - Google Patents

Process for preparing meta-sulphonamido-benzamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176613B
HU176613B HU78SI1614A HUSI001614A HU176613B HU 176613 B HU176613 B HU 176613B HU 78SI1614 A HU78SI1614 A HU 78SI1614A HU SI001614 A HUSI001614 A HU SI001614A HU 176613 B HU176613 B HU 176613B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
methyl
lower alkyl
methoxy
Prior art date
Application number
HU78SI1614A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaru Ogata
Hiroshi Matsumoto
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP52008443A external-priority patent/JPS5920667B2/ja
Priority claimed from JP52094884A external-priority patent/JPS5822110B2/ja
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of HU176613B publication Critical patent/HU176613B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

A találmány tárgya eljárás I általános képletű meta-szulfonamido-benzamid-származékok és savaddíciós sóik előállítására — ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cianovagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport;
R1 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú dialkil-amino- vagy 4—5 szénatomos alkilén-amino-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú dialkil-amino- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxi-csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, benzil- vagy halogénezett benzil-csoport;
és n jelentése 1 vagy 0.
A találmány leírása során a „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés jelentése el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely 1—4 szénatomot tartalmaz (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-csoport és hasonlók). A metilcsoport előnyös, kivéve ha R5 esetében az etilcsoport az előnyös rövidszénláncú alkilcsoport. A „rövidszénláncú alkoxicsoport” kifejezés el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú alkoxicsoportot jelent, amely előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaz (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-csoport). A mctoxicsoport az előnyös alkoxicsoport. A „rövidszénláncú alkilszulfonilcsoport” kifejezés el nem ágazó láncú vagy elágazó lán2 cú, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazó alkilszulfonil-csoportot jelent (például metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonil- és hasonló csoportokat). A metánszulfonil-csoport az előnyös rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport. A „rövidszénláncú alkil-amino” kifejezés el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos alkil-aminocsoportot jelent (például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, pentil-amino- és hasonló csoportokat), és a metil-aminocsoport az előnyös. A „rövidszénláncú dialkil-amino” kifejezés 2—8 szénatomos dialkil-aminocsoportot jelent, amelyben a két alkilcsoport azonos vagy különböző (például dimetil-amino-, dietil-amino-, metil-etil-amino-, etil-propil-amino-, metil-butil-amino-, dibutil-amino- és hasonló csoportokat). A dimetil-aminocsoport az előnyös. A „rövidszénláncú alkenil” kifejezés el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú, előnyösen 2—4 szénatomos alkenilcsoportot jelent (például vinil-, allil-, butenil- és hasonló csoportokat). A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent. Az előnyös halogénatom R2 esetében klóratom vagy fluoratom. A „3—6 szénatomos cikloalkil” kifejezés ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportot jelent. A ciklohexilcsoport az előnyös cikloalkilcsoport. A „4—5 szénatomos alkilén-aminocsoport” kifejezés pirrolidino- vagy piperidino-csoportot jelent, és a piperidino-csoport előnyös. A „halogénezett benzil” kifejezés az R3 szubsztituensnél valamilyen o-halogén-benzilcsoportot, így o-klór-benzil- vagy o-fluor-benzil-csoportot és valamilyen p-halo gén-benzil-csoportot, így a p-klór-benzil- vagy p-fluor-benzil-csoportot jelent.
Előnyös I általános képletű vegyületek eszerint az olyan la általános képletű vegyületek vagy ezek savaddíciós sói — ahol
R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, ciano- vagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport;
R1 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino- vagy rövidszénláncú dialkil-amino-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú diáik il-amino- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxi-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, benzil- vagy halogénezett benzil-csoport.
Előnyösebb la általános képletű vegyületek azok — ahol
R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom;
R1 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metil-csoport;
Rs jelentése etil- vagy halogénezett benzil-csoport.
Az előbb említett I általános képletű vegyületekre példák a következők:
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-5-benzolszulfonamido-2-metoxi-benzamid, .N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(N-ciano-metánszulfonamido)-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(N-metil-etánszulfonamido)-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-fluor-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-etánszulfonamido-benzamid,
N-((l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-propánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-(dimetil-amino)-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-etánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(dimetil-amino-szulfonamido)-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-butánszulfonilamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2,3-dimetoxi-5-metánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2,4-dimetoxi-5-metánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirtolidinil)-metÍlJ-4-metil-2-metoxi-5-etánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-metil-2-metoxi-5-met ánszulfonamido-benzamid,
N-((l-etil-2-pirrölidinil)-metil]-4-etil-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid,
N-{<l^til-2-íárrolidinil>metil}-3-metil-2-metoxi-5-etánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-etil-2-metoxi-5-etánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-3-metil-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid, N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-metil-2-metoxi-5-[(dimetil-amino)-szulfonamido]-benzamid, N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-rnetil]-6-klór-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid,
N-I(l-ciklohexil-3-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidiniI)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(N-metil-metánszulfonamido)-benzamid, N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-metil-2-metoxi-5-(terc-butil-amino-szulfonamido)-benzamid, N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-metil-2-metoxi-5-(amino-szulfonamido)-benzamid, N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(terc-butil-amino-szulfonamido)-benzarnid, N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(amino-szulfonamido)-benzamid,
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(piperidino-szulfonamido)-benzamid, N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-metil-2-metoxi-5-(metil-amino-szulfonamido)-benzamid, N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(terc-butil-amino-szulfonamido)-benzamid, N-[(I-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(amino-szulfonamido)-benzamid, N-[(l-allil-2-pirrolidinil)-metil]-4-metil-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid, N-[(l-benzil-2-pirrolidinil)-metilJ-4-metil-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid, N-[(l-allil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid és N-{[l-(p-fluor-benzil)-2-pirrolidinil]-metil}-4-klór-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid.
A jelen találmányban javasolt eljárás szerint a metaszulfonamido-benzamid-származékokat (azaz az I általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat) úgy állítjuk elő, hogy
a) egy II általános képletű dihalogén-vegyületet — ahol
X és X1 jelentése halogénatom;
R, R1, R2, R3, R4, R3 és n az előbb megadottal azonos jelentésűek — egy III általános képletű aminnal reagáltatunk — ahol R3 az előbb megadott jelentésű;
b) egy IV általános képletű anilino-vegyületet — ahol R, R2, R3, R4, R3 és n az előbbivel azonos jelentésűek — egy
V általános képletű szulfonálószerrel reagáltatunk — ahol
A jelentése valamilyen reaktív csoport; és
R1 az előbbivel azonos jelentésű; vagy
c) egy VI általános képletű benzoil-származékot — ahol
A1 jelentése valamilyen reaktív csoport, és
R, R1, R2, R3, R4 és n az előbbivel azonos jelentésűek — egy
VII általános képletű diamino-vegyülettel reagáltatunk —ahol
R3 és n az előbbivel azonos jelentésűek — és a kapott szabad bázist kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá vagy más savaddíciós sóvá alakítjuk.
A II általános képletű dihaíogén-vegyületnek a III általános képletű aminnal történő reagáltatását alkalmas oldószerben (például vízben, etanolban, diklór-metánban, piridinben vagy trietil-aminban) vagy anélkül, szobahőmérséklet feletti (például 15 °C-tól 100 °Cig terjedő) hőmérsékleten végezzük. AIII általános képletű amin lehet például metil-amin, etil-amin, propil-amin, butil-amin, allil-amin, butenil-amin, ciklopropil-amin, ciklohexil-amin, benzil-amin (o-klór-benzil)-amin és (p-fluor-benzil)-amin.
A IV általános képletű anilino-vegyületnek az V általános képletű szulfonálószerrel történő reagáltatását az általánosan ismert módszerek szerint végezzük. Az V általános képletű szulfonálószer lehet például egy R1 csoportot [például (p-nitro-fenil)-észter, benzil-észter, tritilészter] tartalmazó előbb említett szulfonsav valamilyen halogenidje és anhidridje (például metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval alkotott anhidrid). A szulfonálást valamilyen iners oldószerben (például diklór-metán, benzol, tetrahidrofurán vagy dioxán) bázis, így valamilyen szerves bázis (például trietil-amin vagy piridin) vagy szervetlen bázis (például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, szobahőmérséklet alatti vagy feletti hőmérsékleten (például 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő tartományban levő hőmérsékleten) végezzük. A szerves bázis használható egyúttal oldószernek is. A reakció általában jó kitermeléseket eredményez. Ha R jelentése rövidszénláncú alkil-, ciano- vagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, akkor csak 1 mólekvivalens —SO2R1 csoport vihető be a találmány szerinti szulfonálással. Viszont akkor, ha R jelentése hidrogénatom, tetszés szerint 2 mólekvivalens —SO2Rl csoport vihető be, de a második csoport könnyen hidrogénatomra cserélhető, ha a kapott terméket valamilyen szervetlen bázissal, így vizes alkáli-hidroxid oldattal (például vizes nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid oldattal) reagáltatjuk.
Az olyan I általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom, ismert módszerekkel alkilezhető. Az olyan I általános képletű vegyületből, amelyben R jelentése rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, és R1 jelentése rövidszénláncú dialkil-amino-csoport, kívánt esetben valamilyen szervetlen bázissal, így vizes alkálifém-hidroxid oldattal (például vizes nátrium-hidroxid oldattal) kezelve eltávolítható a hidrolízisre érzékeny rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport. Továbbá olyan I általános képletű terméket, amelyben R1 jelentése terc-butil-amino-csoport, trifluor-ecetsavval kezelve, eltávolítható a terc-butil-csoport, s így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1 jelentése aminocsoport.
A VI általános képletű benzoil-származéknak VII általános képletű diamino-vegyülettel történő reagáltatását a peptidkémiában ismert módszerek szerint végezzük, például a vegyes anhidrides, azidos, észteres vagy savkloridos módszerrel. így például egy olyan VI általános képletű benzoil-származék, amelyben a reaktív csoport valamilyen észter-csoport (például rövidszénláncú alkil-, p-nitro-fenil- vagy 2,4-dinitro-fenil-észter) formájában van jelen, egy megfelelő VII általános képletű vegyülettel közönséges (például 15 °C-tól 25 °C-ig terjedő) hőmérsékleten kondenzálható. Másik módszerrel egy VI általános képletű megfelelő benzoil-származék, amelyben a reaktív csoport savklorid formájában van jelen, közönséges hőmérsékleten kondeiizálható egy
VII általános képletű diamino-vegyülettel bázis, így valamilyen szerves bázis (például trietil-amin vagy piridin) vagy szervetlen bázis (például nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében.
A II általános képletű kiindulási anyagok úgy állíthatók elő például, hogy egy VIII általános képletű tetrahidrofurfuril-vegyületet — ahol R, R1, R2, R3, R4 és n az előbb megadottakkal azonos jelentésűek — ismert módszerek szerint valamilyen halogénezőszerrel (például tionil-kloriddal) reagáltatunk. A halogénezést valamilyen iners oldószerben (például kloroformban, benzolban, acetonitrilben, dikíór-metánban vagy szén-tetrakloridban) végezzük szobahőmérséklet feletti (például körülbelül 25 °C-tól körülbelül 200 cC-ig terjedő) hőmérsékleten.
A VIII általános képletű tetrahidrofurfuril-vegyület úgy állítható elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet — ahol A2 jelentése valamilyen reaktív csoport, és R, R1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekkel azonos — egy X általános képletű tetrahidrofurán-származékkal — ahol n jelentése az előbbivel azonos — reagáltatunk ismert módszerek szerint. A kondenzáció valamilyen iners oldószerben (például benzolban, toluolban, diklór-metánban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban) végezhető szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb (például 0 °C-tól körülbelül 100 °C-ig terjedő) hőmérsékleten.
A IX általános képletű vegyület úgy állítható elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet — ahol A3 jelentése hidroxi-csoport vagy valamilyen reaktív csoport;
R2, R3 és R4 az előbb megadott jelentésűek — nitrálunk, a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, bevisszük az R csoportot, és az előbb megadottak szerint megfelelő kombinációban szulfonáljuk.
A IV általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy XII általános képletű nitrovegyületet — ahol R2, R3, R4, R5 és n az előbb megadott jelentésűek — redukálunk a nitrocsoport aminocsoporttá történő átalakítására ismert módszerekkel; például palládiumosszén, platina-oxid vagy Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, ón/sósavas vagy vas/sósavas redukcióval. Ha szükséges, akkor a kapott anilino-vegyületbe ismert módszerekkel bevisszük az R csoportot. így például a rövidszénláncú alkilcsoportot jelentő R csoportot egy aromás primer amin monoalkilezésével visszük be a rövidszénláncú alkil-jodidos vagy rövidszénláncú dialkií-szulfátos módszerrel vagy N-acilezés és a karbonil-csoport redukciójának kombinációjával.
A rövidszénláncú alkilszulfonil-csoportot jelentő R csoportot a korábban az —SOjR1 csoport bevitelére megadott módszer szerint visszük be. A cianocsoport jelentésű R csoportot úgy visszük be, hogy például a megfelelő amino-vegyületet trietil-ortoformiáttal és nátrium-aziddal reagáltatjuk ecetsavban, és a kapott tetrazolil-vegyületet valamilyen bázissal (például vizes nátrium-hidroxid oldattal) kezeljük szobahőfok feletti (például körülbelül 15 °C-tól körülbelül 120 °C-ig terjedő) hőmérsékleten.
A XII általános képletű nitrovegyület egy XI általános képletű vegyület ismert módszerekkel végzett nitrálásával, majd a kapott XIII általános képletű vegyület — ahol R2, R3, R4 és A3 az előbb megadottakkal azonos jelentésűek — valamilyen VII általános képletű diaminnal az előbb a VI általános képletű benzoilszármazék VII általános képletű diaminnal történő kondenzálására megadott módszer szerint végzett kondenzálásával állítható elő. 5
Az előbbi VI általános képletű kiindulási anyagok úgy állíthatók elő például, hogy egy XIV általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3, R4 és A az előbbivel azonos jelentésűek — egy V általános képletű szulfonálószerrel reagáltatunk az előbb egy IV általános kép- 10 letű anilino-vegyületnek egy V általános képletű szulfonálószerrel történő kondenzálására megadott módszer szerint. A XIV általános képletű vegyület egy XIII általános képletű vegyületnek egy megfelelő anilino-vegyületté történő redukálásával, és kívánt esetben az R cső- 15 portnak az anilino-vegyület aminocsoportjára az előbb megadott módszer szerint történő felvitelével állítható elő.
Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek szervetlen savakkal (például sósavval, hidro- 20 gén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, tiociánsavval és hasonlókkal) és szerves savakkal (például ecetsavval, oxálsawal, borostyánkősavval, maleinsavval, almasavval, ftálsavval, borkősawal, citromsawal, metánszulfonsavval, toluolszulfonsavval és 25 hasonlókkal). A savaddíciós sók jólismert módszerek szerint készíthetők; például egy I általános képletű bázist megfelelő savval reagáltatva. Egyik savaddíciós só másik savaddíciós sóvá ismert módszerekkel alakítható át. A savaddíciós sók közül a gyógyászatilag el- 30 fogadható savaddíciós sók az előnyösek.
Az I általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak hányáscsillapító és pszichotrop hatásuk van, így elsősorban gyomorfekély-ellenes szerekként és neuroleptikumokként használhatók. 35
Hányáscsillapító és pszichatróp hatású, heterociklusos aminoalkil-benzamid-származékokat ismertet a 3 342 826 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ebben a nyomtatványban ismertetik például az l-etil-2-(5-szulfamoil-2-metoxi-benzamido-etil)- 40 -pirrolidont, valamint 5-alkil-szulfamoil- és 5-dialkil-szulfamoil-származékait. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a pszichotrop hatás fokozódik, ha a benzolgyűrű és a szulfamoil-csoport között =R—N<^cso- 45 port van. Ezt a felismerést igazolják a következő összehasonlító farmakológiai adatok.
A találmány szerinti meta-szulfonamido-benzamidszármazékok hányáscsillapító hatását úgy vizsgáltuk, hogy előzetesen 0,1 mg/kg, szubkután beadott apomor- 50 finnal kezelt 10—20 hónapos hím vizsláknak szájon át beadtuk a találmány szerinti vegyületeket, és utána 30 percig figyeltük a hányások számát. Azt az adagot, amely a hányás 50%-os csillapodását eredményezi, ED50-ként (mg/kg) értékeltük [Janssen, P. A. J. és mun- 55 katársai, Arzneimittel-Forschung 18 (3), 261—279 (1968)].
A találmány szerinti vegyületek jellegzetes képviselőinek pszichotrop hatását a 3 342 826 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 60 vegyületek hatásával hasonlítottuk össze DS-egereken apomorfinnal kiváltott hiperaktivitás gátlása alapján.
A vizsgálatot adagonként 10—10 egérből álló csoportokkal végeztük. Az egereknek szubkután 1 mg/kg apomorfint adtunk be, majd acéldróthálóból készült, 65
10x10x20 cm-es ketrecekbe helyeztük az állatokat, ahol a ketrec oldalára igyekeztek felkapaszkodni. A vizsgálandó vegyületeket arabmézga szuszpenzióban perorálisan adtuk be egy órával az apomorfin beadása előtt. Az apomorfin beadás után 20 perccel az állatok viselkedését — kapaszkodást hajlamukat — 3 percig figyeltük, és kezeletlen kontrollcsoportéval hasonlítottuk össze. Az eredményeket ED50-ben (mg/kg) adjuk meg [Protais és munkatársai, Psychopharmacology 50, 1—6 (1976)].
A vegyületek akut toxicitását 20—23 g-os hím DSegereken perorális beadás útján határoztuk meg. Minden adagot 10—10 egéren vizsgáltunk. Az adag beadása után az állatokat 72 óra hosszat megfigyelés alatt tartottuk, és az elpusztult állatok számából Bliss módszerével határoztuk meg az LD50 értékét (mg/kg-ban). [Bliss, Ann. Appl. Bioi., 22, 134—307 (1935); Quart. J. Pharmacol. 11,192(1938).]
Vizsgált vegyületek:
1. N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid (sulpiride; ismert);
2. N-(l -etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-etilszulfamoil-benzamid (ismert);
3. N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-dimetilszulfamoil-benzamid (ismert);
4. N-(l -etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-klór-5-dimetilamino-szulfonamido-benzamid;
5. N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-metil-5-dimetilamino-szulfonamido-benzamid;
6. N-(l -etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-klór-5-metánszulfonamido-benzamid;
7. N-(l -etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-klór-5-(N-metilmetán-szulfonamido)-benzamid;
8. N-(l-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid.
A farmakológiai vizsgálatok eredményét a következő táblázatban ismertetjük.
Vegyület Kapaszkodás! hajlam (EDso, mg/kg) Akut toxicitás (LD50i mg/kg)
1. 135 >1000
2. 31,2 750
3. 15,1 750
4. 9,7 >1000
5. 14,5 1285
6. 8,5 876
7. 9,7 >500
8. 11,1 >1000
A vizsgált 8 vegyület akut toxicításában nincs lényeges különbség; a találmány szerinti vegyületek (4—8.) a pszichotrop hatás megállapítására alkalmas kapaszkodást hajlam gátlásában a 3 342 826 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez (1—3.) képest körülbelül 2,0—3,6-szor hatásosabbak voltak.
Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik gyógyszerekként használhatók; például olyan gyógyszerkészítmények formájában, amelyek ezeket valamilyen elfogadott gyógyszerészeti hordozóanyaggal kombinálva tartalmazzák. Ez a hordozóanyag valamilyen enterális Vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen anyag lehet (például víz, laki óz, zselatin, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, gumik, polialkilénglikolok, vazelin stb.). A gyógyszerkészítmények szilárd formában (például tabletták, drazsék, kapszulák stb.) vagy folyékony formában (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) készülhetnek. Az injekciós célokra szánt gyógyszerkészítményeket a szokásos gyógyszerészeti műveleteknek, például sterilizációnak vetik alá, és/vagy szokásos gyógyszerészeti adalékanyagokat, így konzerválószereket, stabilizátorokat, nedvesítőszereket, emulgeátorokat, pufferokat stb. tartalmaznak.
A dózis, amelyben az I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik adhatók, a páciens igényeitől és az alkalmazó orvos utasításaitól függően változhat. Ajánlott napi dózis felnőtt embereknek körülbelül 30 mg-tól körülbelül 350 mg-ig terjedő mennyiség szájon át történő beadásra.
Az N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamidot (sulpiride) is képviselő benzamid származékok gyomorfekély ellenes szerekként vagy antidepresszánsként ismeretesek.
A találmány igen ajánlott és gyakorlati megvalósításait a következő példák szemléltetik.
1. példa (1) 67,4 g 2,4-diklór-benzoesav, 135 ml vízmentes metanol és 3,37 g rézpor elegyét dimetil-amin gáz bevezetése közben 6—7 órán át visszaforraljuk. A reakcióelegyet nagymennyiségű vízzel elegyítjük, sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk, és szűrjük, így 43,6 g 2-metoxi-4-klór-benzoesavat kapunk 139,5—141 °C-on olvadó kristályos anyagként.
(2) A fenti termék 3,25 g-ját —30 °C-on keverés közben apránként hozzáadjuk 10 ml füstölgő salétromsavhoz (fajsúly: 1,52), és a keletkezett elegyet 10 percig kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és kloroform/metanol eleggyel rázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk, és így 2,85 g 4-klór-2-metoxi-5-nitro-benzoesavat kapunk 184—185 °C-on olvadó kristályos anyagként. [Helv. Chim. Acta., 40,369 (1957).]
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: δ d6—DMSO ppm 4,00 s. 3H, OC//,; 7,48 s. 1H, H3; 8,40 s. 1H,H6; 12,3—15 br. 1H,COO77.
(3) 0,900 g 4-klór-2-metoxi-5-nitro-benzoesav és 5 ml tionil-klorid elegyét 30 percig visszaforraljuk, és a kapott elegyet bepárlással mentesítjük a tionil-kloridtól. A maradékot benzollal elegyítjük, majd eldesztilláljuk a benzolt. A maradékot 0,790 g trietil-aminnal és 9 ml vízmentes diklór-metánnal elegyítjük, majd jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,750 g l-etil-2-(amino-metil)-pirrolidin 4 ml diklór-metánnal készült oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot éterrel elegyítjük, és híg sósavoldattal extraháljuk. A vizes réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meg- lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves 65 fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,679 g N-[(l-etií-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-nitro-benzamidot kapunk 5 107—108 °C-on olvadó kristályos anyagként.
Az analízis eredménye a Ci5H20O4N3C1 összegképletre:
számított: C% 52,71; H% 5,90; N% 12,29; Cl% 10,37, talált: C% 52,90; H% 6,00; N% 12,28; Cl% 10,63.
(4) A fenti termék 7,33 g-ját 36,7 ml tömény sósavoldat és 73,3 ml víz elegyéhez adjuk, majd a kapott elegyet 50 °C-ra melegítjük, hozzáadunk 7,7 g ónforgácsot, és 50 °C-on 4 órát kevertetjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosít15 juk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk eluálószerként diklór-metánt használva. Az eluátumot bepároljuk. A maradékot diizopro20 pil-éter/petroléter eleggyel mossuk, így 5,38 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-amino-benzamidot kapunk. A terméket diizopropil-éter/petroléter elegyből átkristályosítva 85—86,5 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
Az analízis eredménye a C15H22O2N3C1 összegképletre:
számított: C% 57,78; H% 7,11; N% 13,48; Cl% 11,37, talált: C% 57,63; H% 7,18; N% 13,55; Cl% 11,66.
(5) A fenti termék 4,1 g-jának és 2,93 g trietil-aminnak 30 41 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,18 g metán-szulfonil-klorid és 8,2 ml vízmentes diklór-metán elegyét. A jeges fürdő eltávolítása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig kevertetjük. A reakcióelegyet utána vizes 35 nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eleggyel mossuk, így 5,83 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-240 -metoxi-5-[N,N-bisz(metánszulfonil)-amino]-benzamidot kapunk 153—155 °C-on olvadó kristályos anyagként.
Az analízis eredménye a C17H26O6N3S2C1 összegképletre:
számított: C% 43,63; H% 5,60; N% 8,98; S% 13,70; Cl% 7,58, talált: C% 43,37; H% 5,73; N% 8,98; S% 13,79;
Cl% 7,72.
(6) 5,75 g fenti terméket 57,5 ml 10%-os nátrium-hid50 roxid oldatban szuszpendálunk, és 50 °C-ra melegítve percig kevertetjük. Lehűtés után a reakcióelegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített nát55 rium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és eldesztilláljuk a diklór-metánt. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, amelyet először csupán diklór-metánnal majd 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálunk, és az eluá60 tumot bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eleggyel mossuk, így 4,3 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk, amelyet etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva 126--127,5 °C-on olvadó színtelen prizmás kristályokat kapunk.
Az analízis eredménye a C16H24O4N3SC1 összegképletre :
számított: C% 49,29; H% 6,20; N% 10,78; S% 8,22; Cl% 9 09, talált: C% 49’17· H% 6,22; N% 10,77; S% 8,28;
Cl% 9,26.
2. példa
0,700 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-5-amino-2-metoxi-benzamid, 1,02 g trietil-amin és 14 ml diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,870 g metánszulfonil-kloridot, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és a diklór-metánt eldesztilláljuk. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, amelyet diklór-metánnal eluálunk. Az oldószer eldesztillálása után a maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,582 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-[N,N-bisz(metánszulfonil)-amino]-benzamidot kapunk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva 160—161 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Az analízis eredményei a C17H27O6N3S2 összegképletre: számított: C% 47,00; H% 6,28; N% 9,69; S% 14,79, talált: C70 47,25; H% 6,30; N% 9,55; S% 14,99.
Utána eluálószerként 3% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk, így N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamidot kapunk. Az eluátumot bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva 0,148 g terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva 170— 171,5 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
Az analízis eredménye a C16H25O4N3S összegképletre: számított: C°/o 54,06; H% 7,09; N% 11,82; S% 9,02, talált: C70 54,35; H% 7,18; N% 11,74; S% 9,29.
(2) 0,290 g N-[(I-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-[N,N-bisz(metánszuifonil)-amino]-benzamid 2,9 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal és 2,9 ml metanollal készült szuszpenzióját vízfürdőn 5 percig melegítjük, mire tiszta oldatot kapunk. Az oldószer eldesztillálása után a maradékot jeges vízzel elegyítjük, 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal enyhén meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eíeggyel mossuk, így 0,148 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamidot kapunk, amely etil-acetát/diizopropil-éter elegyből át kristályosítva 170—171,5 °C-on olvadó kristályokat eredményez.
3. példa (1) 0,700 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-amino-benzamid, 14 ml diklór-metán és 1,03 g trietil-amin elegyéhez szobahőmérsékleten 1,35 g benzolszulfonil-kloridot adunk, és a kapott elegyet szobahő mérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, amelyet diklór-metánnal eluálunk. Az eluátumból eldesztilláljuk a diklór-metánt, utána a maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,839 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-[N,N-bisz(benzolszulfonil)-amino]-benzamidot kapunk 166— 170 °C-on olvadó kristályos anyagként.
Az analízis eredményei a C27H31O6N3S2.1/2 H2O összegképletre:
számított: C% 57,23; H% 5,69; N% 7,42; S% 11,32, talált: C% 57,26; H% 5,69; N% 7,20; S% 11,50.
(2) Az előbbi termék 0,500 g-jának 7,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal és 7,5 ml metanollal készült elegyét vízfürdőn 5 percig melegítjük. A metanolt eldesztilláljuk a reakcióelegyből, utána a maradékot vízzel elegyítjük, sósavval megsavanyítjuk, majd ismét meglúgosítjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eíeggyel mossuk, így 0,325 g N-[(l-etil-2-pirrolidiniI)-metil]-2-metoxi-5-(benzoIszulfonil-amino)-benzamidot kapunk. Ezt a terméket etíl-acetátból átkristályosítva 177—478 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
Az analízis eredményei a C21H27O4N3S összegképletre:
számított :C% 60,41; H% 6,52; N% 10,06; S% 7,68, talált: C% 60,40; H% 6,52; N% 9,95; S% 7,74.
4. példa (1) 1,5 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-nitro-benzamid, 0,150 g platina-oxid és 30 ml metanol elegyét hidrogénáramban rázatjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, és eldesztilláljuk a metanolt. A maradékot 0,500 g nátrium-aziddal, 5 ml trietil-ortoformiáttal és 5 ml ecetsavval elegyítjük, és a kapott elegyet 1 órán át 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízzel elegyítjük, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és eldesztilláljuk az oldószert. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 1,3 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(lH-tetrazol-l-il)-benzamidot kapunk 171—-174 °C-on olvadó kristályos anyagként.
Az analízis eredményei a Ci6H22O2N6 összegképletre: számított: C% 58,16; H% 6,71; N% 25,44, talált: C% 57,87; H% 6,71; N% 25,36.
(2) Az előbbi termék 1,3 g-ját 9,8 ml etanol, 3,3 ml víz és 6,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldat elegyével 80 °C-on 40 percig melegítjük. Az etanol eldesztillálása után a maradékot 6 n sósavval megsavanyítjuk, trietil-aminnal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal kisózzuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és eldesztilláljuk az oldószert. A maradékotetil-acetáttal mossuk, így 0,641 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil}-2-metoxi-5-(ciano-amino)-benzainidot kapunk, amelyet etil-acetát176613 bői átkristályosítva 134—139 °C-on olvadó kristályos anyagot kapunk.
Az analízis eredménye a CÍ6H22O2N4 összegképletre: számított: C% 63,55; H% 7,30; N% 18,53, talált: C% 63,53; H% 7,41; N% 18,37.
(3) 0,300 g előbbi termék 1,5 ml piridinnel készült oldatát szobahőmérsékleten 0,340 g metánszulfonil-kloriddal elegyítjük, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órát és 50 °C-on 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-karbonát oldattal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, amelyet diklór-metánnal eluálunk. Az eluátumból eldesztilláljuk a diklór-metánt, utána a maradékot dietil-éter/diizopropil-éter eleggyel mossuk, és átkristályosítva 0,099 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(N-ciano-N-metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 50—54 °Con olvadó kristályos anyagként.
Az analízis eredménye a C17H24O4N4S összegképletre számított: C% 53,67; H% 6,36; N% 14,73; S% 8,43, talált: C% 53,27; H% 6,39; N% 14,40; S% 8,35.
Példa száma ív I
R2 R3 R2 R1 Olvadáspont (=C)
11. H H H Da 141,0—142,0
12. H H H Bu 130,0—131,5*
13. H Met H Me 119,0—120,0
14. Met H H Me 152,0—154,0
15. Me H H Et 140,0—141,0
16. Me H H Me 131,0—132,0
17. Et H H Me 135,0—136,0
18. H Me H Et 117,0—118,0
19. Et H H Et 82,0— 83,5
20. H Me H Me 111,5—112,5
21. Me H H Da 129,0—129,5
22. Cl H H Me 146,0—146,5
23. H H Cl Me 97,0— 97,5
Megjegyzés: A rövidítések jelentése a következő:
Et=etil, Da=dimetil-amino, Bu=butil, Me=metil, Met=metoxi, F=fluor, H=hidrogén, Cl=klór, *A termék hidrokloridjának olvadáspontja 202— 203 °C (bomlás).
5, példa
0,266 g N-[(l-etil-2-pirrolidiníl)-metií]-2-metoxi-5-(etánszulfonil-amino)-benzamid 7 ml vízmentes acetonnal készült oldatához kálium-karbonátot és 0,100 g dimetil-szulfátot adunk, és a kapott elegyet 30 percig visszaforraljuk. Az acetont eldesztilláljuk, utána a maradékot vízzel elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és a kapott elegyet aluminium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk diklór-metánnal eluálva. Az eluátumból eldesztilláljuk a diklór-metánt, a maradékot diizopropil-éterrel mossuk, és etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,074 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(N-metil-bJ-etánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 85—87 °C-on olvadó kristályos anyagként.
Az analízis eredménye a Cj8H29O4N3S összegképletre:
számított: C% 56,37; H% 7,62; N% 10,96; S% 8,36, talált: C% 56,55; H% 7,68; N% 10,80; S% 8,61.
6—23. példa
Az alábbi IV általános képletű kiindulási anyagokból kiindulva az 1. példa szerinti eljárással a következő I általános képletű termékeket kapjuk (n=l, R etilcsoport).
Példa száma IV . ί I
R2 R> R4 R1 Olvadáspont (°)
6. F H H Me 128,5—130,0
7. Cl H H Et 138,0—139,0
8. Cl H H Pr 131,0—132,0
9. Da H H Me 119,0—120,5
10. H H H Et 156,0—157,0
24, példa
1,0 g N-(l-ciklohexil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-5-amino-benzamid 5 ml piridinnel készült oldatához jeges 30 hűtés közben 0,308 g metánszulfonil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük. Utána az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk, így 0,731 g N-(l-ciklohexil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 170— 35 171,5 °C-on olvadó kristályos anyagként.
Az analízis eredménye a C19H29O4N3S összegképletre:
számított: C% 57,70; H% 7,39; N% 10,62; S% 8,11, talált: C% 57,89; H% 7,47; N% 10,45; S% 8,37.
25. példa (1) 0,300 g 2-metoxi-5-amino-benzoesav-metil-észter, 45 6 ml vízmentes diklór-metán és 0,368 g trietil-amin elegyéhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 0,400 g metánszulfonil-klorid 1 ml diklór-metánnal készült oldatát, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidro- gén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegygyel mossuk, így 0,520 g 2-metoxi-5-[N,N-bisz(metán55 szulfonil)-amino]-benzoesav-metil-észtert kapunk, amelyet átkristályosítva 169—169,5 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
Az analízis eredményei a CjiHí5O7NS2 összegképletret számított: C% 39,16; H% 4,48; N% 4,15; S% 19,01, talált: C% 39,04; H% 4,45; 4,04; S% 19,01.
(2) 3 ml tetrahidrofurán és 3 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldat elegyéhez 0,300 g fenti terméket adunk, és a kapott elegyet keverés közben 50 °C-on 1,25 órát melegítjük. A reakcióelegyből csökkentett nyomáson eldesztilláljuk az oldószert, utána a maradékot 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal kisózzuk, és kevés metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csők- 5 kenteit nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk, így 0,175 g 2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzoesavat kapunk 166—167,5 °C-on olvadó kristályokként.
(3) Az előbbi termék 0,150 g-ját és 3 ml tionil-kloridot 10 30 percen át visszaforralunk. A reakcióelegyből csökkentett nyomáson eldesztilláljuk a tionil-kloridot, utána a maradékot vízmentes benzollal elegyítjük, és csökkentett nyomáson újból bepároljuk. A maradékot 3 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz 0,124 g 15 trietil-amint adunk, majd jeges hűtés közben becsepegtetjük 0,090 g l-etil-2-(amino-metil)-pirrolidin 1 ml diklór-metánnal készült oldatát, és a keletkezett elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meg- 20 lúgosítjuk, nátrium-kloriddal kisózzuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson eldesztilláljuk a diklór-metánt. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatog- 25 rafáljuk 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal és 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. Azeluátumot bepároljuk, utána a maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,143 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(metánszulfonil- 30 -amino)-benzamidot kapunk. A terméket etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva 171—172 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
26. példa (1) 0,300 g 2-metoxi-5-amino-benzoesav-metilészter 3 ml vízmentes piridinnel készült oldatához jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,210 g metánszulfonil-kloridot, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig kevertetjük. A reakcióelegyet 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A ma- 45 radékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk diklór-metán — 2% metanolt tartalmazó diklór-metán gradienssel eluálva, és az eluátumot bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,381 g 2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzoesav-metilésztert kapunk 84—86 °C-on olvadó színtelen prizmákként.
Az analízis eredményei a C10Hi3O5NS.1/10 H2O összegképletre: számított: C% 46,32; H% 5,05; N% 5,40; S% 12,37, talált: C% 45,77; H% 5,14; N% 5,30; S% 12,32.
(2) 0,330 g előbbi termék és 0,245 g l-etil-2-(amino-metil)-pirrolidin 7 ml n-propanollal készült oldatát 23 órán át visszaforraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot híg 60 sósavoldatban oldjuk. A savas oldatot diklór-metánnal extraháljuk az elreagálatlan észter eltávolítása céljából.
A sósavas fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal kisózzuk, és dikíór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium- 65
-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson eldesztilláljuk a diklór-metánt. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. Az eluátumot bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva 0,143 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk színtelen, 171—172 °Con olvadó anyagként.
27. példa
N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidból és dimetil-szulfátból az 5. példa szerinti reakcióval N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(N-metil-N-metánszulfonil-amino)-benzamidot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 140,5—142 °C.
28. példa (1) 1,0 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-amino-benzamid, 20 ml vízmentes diklór-metán és 0,693 g trietil-amin elegyéhez jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,707 g t-butil-amino-szulfonil-klorid és 5 ml diklór-metán elegyet. A reakcióelegyet 15 perc keverés után vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk 0—2% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva. Az eluátumot bepároljuk, átkristályosítjuk etil-acetát/diizopropil-éter elegyből, így 1,0 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-[(terc-butil-amino)-szulfonil-aminoj-benzamidot kapunk 167—168 °C-on olvadó kristályos anyagként.
Az analízis eredményei a C20H34O4N4S összegképlet40 re:
számított: C% 56,31; H% 8,03; N% 13,13; S% 7,52, talált: C% 56,23; H% 8,11; N% 12,84; S% 7,70.
(2) Az előbbi termék 0,700 g-ját 7 ml trifluecor-etsavval elegyítjük, és szobahőmérsékleten 3 órát kevertetjük, majd eldesztilláljuk a trifluor-ecetsavat. A maradékot vizes ammónium-hidroxiddal elegyítjük, telített nátrium-klorid oldattal kisózzuk, és klorofomrmal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és etil-
-acetát/éter elegyből átkristályosítva 0,408 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-(amino-szulfonil-amino)-benzamidot kapunk 140—141 °C-on olvadó kristályos anyagként.
Az analízis eredménye a C}SH20O4N4S összegképlet55 re:
számított: C% 51,87; H% 7,07; N% 15,12; S% 8,65, talált: C% 51,87; H% 7,07; N% 14,81; S% 8,63.
29—32. példa
Az alábbi IV általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazva a 28. példa szerint az [A] reakciósorozattal az alábbi I illetve Ib általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
Példa száma ív I Ib
R2 R> Olvadáspont (CC) Olvadáspont CO
29. Cl NH(t—Bu) 141—142 158—159
30. Cl piperidino 139—141 —
31. Me NH—Me 157—158 —
32. H NH—(t—Bu) — 140—141
Megjegyzés: t=tercier.
33. példa (1) 20 g 2-metoxi-4-metil-5-(metánszulfonil-amino)-benzoesav és 20 ml tionil-klorid elegyét 2,5 órán át visszaforraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk a tionil-klorid eltávolítása céljából. A maradékot 10 ml vízmentes benzollal és 1,5 g trietil-aminnal elegyítjük, majd 0,870 g tetrahidrofurfuril-amin és 2 ml benzol elegyét adjuk hozzá jeges hűtés és keverés közben, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és eldesztilláljuk a diklór-metánt. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eleggyel mosva 2,21 g N-tetrahidrofurfuril-2-metoxi-4-metil-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 207—208,5 °C-on olvadó kristályos anyagként.
(2) 1,5 g fenti termék, 9 ml tionil-klorid és 30 ml kloroform elegyét 4 órán át visszaforraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, végül nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, amelyet 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálunk. Az oldószert eldesztilláljuk az eluátumból, utána a maradékot etil-acetát/éter eleggyel mossuk, így 1,30 g N-(2,5-diklór-pentil)-2-metoxi-4-metil-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 132—132,5 °C-on olvadó kristályos anyagként.
(3) 0,100 g előbbi termék 70%-os vizes etil-aminnal készült oldatát 60 °C-on 2,5 órát melegítjük. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, nátrium-kloriddal kisózzuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk oldószermentesre. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. Az eluátumot oldószermentesre pároljuk, utána a maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eleggyel mossuk, így 0,042 g N-[(l-etil-2-pirrolidiniI)-metil]-2-metoxi-4-metíl-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 131,5— 133 °C-on olvadó kristályokként.
34. példa (1) 4-Klór-2-metoxi-5-nitro-benzoesavból kiindulva a 33. példa (1) része szerinti reakcióval 3,85 g N-tetrahidrofurfuril-4-klór-2-metoxi-5-nitro-benzamidot kapunk 164—165 °C-on olvadó kristályokként.
vízzel elegyítjük, nátrium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszűrjük az oldatlan részektől, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és etil-acetát/éter 5 elegyből átkristályosítva N-tetrahidrofurfuril-4-klór-2-metoxi-5-amino-benzamidot kapunk 109—110 °C-on olvadó kristályos anyagként.
A fenti termék 3,6 g-ját 36 ml diklór-metán és 2,85 g trietil-amin elegyében oldjuk, majd jeges hűtés közben 10 3,08 g metánszulfonil-klorid 7,2 g diklór-metánnal készült oldatával elegyítjük, és a kapott elegyet az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A diklór-metános réteget 15 vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 61 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és 10 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük, és 50 °Con 1,25 órán át kevertetjük. A kapott elegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, diklór-metánnal extrahál20 juk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/éter eleggyel mossuk, és diklór-metán/etil-acetát elegyből átkristályosítva 2,82 g N-tetrahidrofurfuril-4-klór-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamídot kapunk 159—160 °C-on 25 olvadó kristályos anyagként.
(2) A 33. példa (2) része szerinti reakcióban a fenti terméket használva N-(2,5-diklór-pentil)-4-klór-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 105—106,5 °C-on olvadó kristályos anyagként.
(3) A fenti termék 1,3 g-ját és 26 ml 70%-os vizes etil-amin oldatot a 33. példa (3) része szerint reagáltatva 0,452 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 126— 127,5 °C-on olvadó kristályos anyagként.
35. példa (1) 7,0 g 2-metoxi-4-metil-5-nitro-benzoil-klorid 35 ml 40 diklór-metánnal és 7,68 g trietil-aminnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 4,33 g tetrahidrofurfuril-amin és 11 ml benzol elegyét adjuk. A kapott elegyet 20 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, vízzel elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réte45 get nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk oldószermentesre. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegygyel mossuk, és diklór-metán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk, így 7,1 g N-tetrahidrofurfuril-2-metoxi-4-metil-5-nitrobenzamidot kapunk 178—179,5 °C-on 50 olvadó kristályos anyagként.
A fenti termék 8,1 g-ját 162 ml metanolban 0,810 g platina-oxid mellett a szokásos módon redukáljuk, így 7,81 g N-tetrahidrofurfuril-2-metoxi-4-metil-5-amino-benzamidot kapunk olajként.
0,500 g előbbi termék, 0,543 g dimetil-szulfamoil-klorid, 0,382 g trietil-amin és 10 ml vízmentes benzol elegyét 18 órán át visszaforraljuk. A reakcióelegyet oldószermentesre pároljuk, 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. A lúgos 60 oldatot 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eldesztillálásával zselatinos termékhez jutunk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk 2% metanolt tartalmazó 65 diklór-metánnal eluálva. Az eluátumot oldószermentes9 re pároljuk, és a maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eleggyel mossuk, így 0,315 g N-tetrahidrofurfuril-2-metoxi-4-metil-5-[(dimetil-amino)-szuIfonil-aminoj-benzamidot kapunk 130—131 °C-on olvadó kristályos anyagként.
(2) 0,700 g fenti termék, 4,2 ml tionil-klorid és 14 ml kloroform elegyét a 33. példa (2) része szerint reagáltatva 0,618 g N-(2,5-diklór-pentil)-2-metoxi-4-metil-5-[(dimetil-amino)-szulfonil-amino]-benzamidot kapunk olajként.
(3) A fenti terméket és 3,1 ml 70%-os vizes etil-amin oldatot a 33. példa (3) része szerint reagáltatva 0,305 g N-[(l-etil-2-pirrolidinii)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-[(dimetil-amino)-szulfonil-amino]-benzamidot kapunk 126—128 °C-on olvadó kristályokként.
36—39. példa
A XVI általános képletű kiindulási anyagokat (olyan II általános képletű vegyületek, ahol R1 metilcsoport, R, R3, R4 hidrogénatom és X és X1 klóratom) és a III általános képletű aminokat a 33. példa (3) részében leírtak szerint reagáltatva a [B] reakcióvázlat szerint az alábbi Id általános képletű vegyületeket kapjuk.
szama R1 R5 Olvadáspont (°C)
36. Me allil 141,5—143,0
37. Me benzil 125,0—129,0
38. Cl allil 118,0—118,5
39. Cl p-fluor-benzil 138,0—142,0
40. példa
0,500 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-(metánszulfonil-amino)-benzamid, 0,823 g trietil-amin, 1,17 g (dimetil-amino)-szulfonil-klorid és 20 ml diklór-metán elegyét 39 órán át visszaforraljuk. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és oldószermentesre pároljuk. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk 0,5—1% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva. Az eluátumot bepárolva 0,351 g N-[(l-etiI-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-[N-/dirnetil-amino-szulfonil/-N-metánszulfonil-amino]-benzamidot kapunk olajként. A terméket 3 ml tetrahidrofuránnal és 3 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és 80 °C-on 1 órát melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk tetrahidrofuránmentesre, sósavval megsavanyítjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, kisózzuk nátrium-kloriddal, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és oldószermentesre pároljuk. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk 3% metanolt tartalmazó ditóár-metánnal «luálva. Az eluátumot oldóezermentesre pároljuk. A maradékot éter/diizoprupil-éter: eleggyel mossuk, így 0,21 l g N-[(l-etfl’2^irrdidÍBH>met3]-210
-metoxi-4-metil-5-[(dimetil-amino)-szulfonil-amino]-benzamidot kapunk. A terméket acetonitril/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva 129—129,5 °C-on olvadó kristályos anyagot nyerünk.
41. példa
N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-[(dimetil-amino)-szulfonil-amino]-benzamid 100g,
Laktóz 192g,
Búzakeményítő 96g,
Karboxi-metil-cellulóz-nátrium 10g,
Magnézium-sztearát 2g.
A fenti összetevőket összekeverjük, vízzel összegyúrjuk, és granulátorban a szokásos módon granuláljuk. A kapott granulátumot 20 mesh lyukméretű szitán megszitáljuk, 2000 darab egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó és 200 mg súlyú tablettává préseljük. A tablettákat sziruppal bevonva cukorbevonatú tablettákat kapunk.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás I általános képletű meta-szulfonamido-benzamid-származékok — ebben a képletben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, ciano- vagy rövidszénláncú alkil szulfonil -csoport, R1 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú dialkil-amino- vagy 4—5 szénatomos alkilén-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú dialkil-amino- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxi-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, benzil- vagy halogénezett benzil-csoport, és n jelentése 1 vagy 0 —, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű dihalogén-vegyületet, ahol X és X1 jelentése halogénatom, és R, R1, R2, R3, R4 és n a fent megadott jelentésűek, egy III általános képletű aminnal, ahol R5 a fent megadott jelentésű, reagáltatunk, vagy
    b) egy IV általános képletű anilino-vegyületet, ahol R, R2, R3, R4, R5 és n a fent megadott jelentésűek, egy V általános képletű szulfonálószerrel, ahol A jelentése reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom vagy szuifonsavészter-csoport, és R1 a fent megadott jelentésű, reagáltatunk, vagy
    c) egy VI általános képletű benzoesav-származékot, — ebben a képletben A1 jelentése reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom vagy szuifonsavészter-csoport, és R, R1, R2, R3, R4 és n a fent megadott jelentésűek — egy VII általános képletű aminovegyülettel — R5 és n a fent megadott jelentésűek — reagáltatunk, és ha a kapott I általános képletű vegyületben R jelentése hidrogénatom, akkor kívánt esetben alkilezzük;
    vagy ha a kapott I általános képletű vegyületben R jelentése rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport és R1 jelentése rövidszénláncú dialkil-amino-csoport, akkor kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, amelyben R jelentése hidrogénatom; és kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1978. január 26.)
  2. 2. Eljárás az I általános képletű méta-szulfonamido-benzamid-származékok — ebben a képletben
    R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cianovagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport,
    R1 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino- vagy rövidszénláncú dialkil-amino-csoport,
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú dialkil-amino- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxi-csoport, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, 3—6 szénatomos cikIoalkil- vagy halogén-benzilcsoport, és n értéke 0 vagy 1 —, valamint savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) egy IV általános képletű anilino-vegyületet — ebben a képletben R, R2, R3, R4, Rs és n a fenti jelentésűek — egy V általános képletű szulfonálószerrel — ebben a képletben R1 a fenti jelentésű, és A reakcióképes csoportot, előnyösen halogénatomot vagy szulfonsavésztercsoportot jelent — reagáltatunk, vagy
    b) egy VI általános képletű benzoesav-származékot — ebben a képletben R, R1, R2, R3, R4 és n a fenti jelentésűek, és A1 jelentése reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonsavészter-csoport — egy VII általános képletű aminovegyülettel — ebben a képletben R5 és n a fenti jelentésűek — reagáltatunk, és ha a kapott I általános képletű vegyületben R jelentése hidrogénatom, akkor kívánt esetben alkilezzük; vagy ha a kapott I általános képletű vegyületben R je lentése rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport és R1 jelentése rövidszénláncú dialkil-amino-csoport, akkor kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, amelyben R jelentése hidrogénatom; és kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1977. január
    27.)
  3. 3. Eljárás az I általános képletű meta-szulfonamido-benzamid-származékok — ebben a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport,
    R1 jelentése rövidszénláncú alkil-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino- vagy rövidszénláncú dialkil-amino-csoport,
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom,
    R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy benzilcsoport és n értéke 1 —, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű dihalogén-vegyületet — ebben a képletben X és X1 jelentése halogénatom, és R, R1, R2, R3, R4 és n a fenti jelentésűek — egy III általános képletű aminnal — ebben a képletben R5 a fenti jelentésű — reagáltatunk, és a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 8.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű metaszulfonamido-benzarnid-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — ebben a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1978. január 26.)
HU78SI1614A 1977-01-27 1978-01-26 Process for preparing meta-sulphonamido-benzamide derivatives HU176613B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP52008443A JPS5920667B2 (ja) 1977-01-27 1977-01-27 スルホンアミド系ベンズアミド誘導体
JP52094884A JPS5822110B2 (ja) 1977-08-08 1977-08-08 ベンズアミド誘導体の合成法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176613B true HU176613B (en) 1981-03-28

Family

ID=26342958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78SI1614A HU176613B (en) 1977-01-27 1978-01-26 Process for preparing meta-sulphonamido-benzamide derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (6) US4351770A (hu)
AR (1) AR225881A1 (hu)
AU (1) AU512057B2 (hu)
CA (1) CA1085411A (hu)
CH (1) CH642945A5 (hu)
DE (1) DE2803651A1 (hu)
DK (1) DK154137C (hu)
ES (1) ES466366A1 (hu)
FR (1) FR2378758A1 (hu)
GB (1) GB1557019A (hu)
GR (1) GR70058B (hu)
HU (1) HU176613B (hu)
IE (1) IE46497B1 (hu)
IL (1) IL53881A (hu)
NL (1) NL7801005A (hu)
NZ (1) NZ186175A (hu)
PH (1) PH12853A (hu)
SE (1) SE426485B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2440946A2 (fr) * 1978-01-20 1980-06-06 Ile De France Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
FR2485526A1 (fr) * 1980-06-24 1981-12-31 Shionogi & Co Procede de preparation de derives de n-(diethylaminoethyl)-2 - alcoxybenzamide, nouveaux produits ainsi obtenus et leurs utilisations comme produits pharmaceutiques antiemetiques ou pour guerir les troubles gastriques
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
PT77219B (fr) * 1982-08-24 1986-02-04 May & Baker Ltd Procede de preparation des derives de la benzamide
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
FR2550447B1 (fr) * 1983-08-10 1986-01-17 Ile De France Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire
FR2557110B1 (fr) * 1983-12-23 1989-11-24 Sandoz Sa Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
US4544654A (en) * 1984-03-20 1985-10-01 Schering A.G. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof
CA2057324A1 (en) * 1990-12-18 1992-06-19 Lora Louise Fitch Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
IL143226A0 (en) * 1998-11-20 2002-04-21 Hoffmann La Roche Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
TW200940539A (en) 2008-02-29 2009-10-01 Array Biopharma Inc RAF inhibitor compounds and methods of use thereof
US20110003809A1 (en) * 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
WO2009111280A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
EP2265608A2 (en) * 2008-02-29 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2334186A (en) * 1938-12-20 1943-11-16 Du Pont Organic sulphonamides and their preparation
FR148F (hu) * 1962-01-24
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US3210370A (en) * 1964-06-22 1965-10-05 Upjohn Co Process for preparing 2, 2'-methylene-bisareneimiazoles
FR5916M (hu) * 1966-01-21 1968-05-06
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
CH547797A (de) * 1971-08-20 1974-04-11 Fratmann Ag Verfahren zur herstellung von n - ((1-aethyl-pyrrolidinyl2)-methyl) -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid.
US4021229A (en) * 1972-09-05 1977-05-03 Stauffer Chemical Company Sulfonamide herbicide antidote compositions and method of use
CH605793A5 (hu) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
IL46696A (en) * 1974-03-05 1978-07-31 Ile De France Substituted n-(2-pyrrolidinylalkyl)benzamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2294698A1 (fr) * 1974-12-18 1976-07-16 Synthelabo Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment

Also Published As

Publication number Publication date
IL53881A0 (en) 1978-04-30
US4350635A (en) 1982-09-21
FR2378758A1 (fr) 1978-08-25
US4330472A (en) 1982-05-18
ES466366A1 (es) 1978-10-01
US4351770A (en) 1982-09-28
SE426485B (sv) 1983-01-24
DK37278A (da) 1978-07-28
AU512057B2 (en) 1980-09-18
DK154137B (da) 1988-10-17
US4431663A (en) 1984-02-14
DE2803651C2 (hu) 1988-10-20
IE780145L (en) 1978-07-27
US4328344A (en) 1982-05-04
GR70058B (hu) 1982-07-26
FR2378758B1 (hu) 1981-02-06
NZ186175A (en) 1980-03-05
SE7800982L (sv) 1978-07-28
DK154137C (da) 1989-04-10
US4328155A (en) 1982-05-04
DE2803651A1 (de) 1978-08-03
GB1557019A (en) 1979-12-05
IE46497B1 (en) 1983-06-29
NL7801005A (nl) 1978-07-31
CH642945A5 (de) 1984-05-15
CA1085411A (en) 1980-09-09
AR225881A1 (es) 1982-05-14
AU3268778A (en) 1979-08-02
IL53881A (en) 1981-05-20
PH12853A (en) 1979-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100252151B1 (ko) 피라졸 유도체, 그것을 제조하는 방법 및 그것을 함유하는 약학 조성물
HU176613B (en) Process for preparing meta-sulphonamido-benzamide derivatives
US3424762A (en) Certain 3-ureidopyrrolidines
JP5118692B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロヘキシル置換ピロリジノン
EP0561941B1 (en) N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
DE3700408A1 (de) Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US5550147A (en) Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
IE852118L (en) Ethylenediamine monoamide derivatives.
CA2412188A1 (en) 3-azabicyclo¬3.1.0|hexane derivatives useful in therapy
JP5666468B2 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤
SK16242000A3 (sk) Fenylsulfónamid-fenyletylamíny užitočné ako dopamínové receptory
CA2165946A1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US4912135A (en) Amide compounds
JPH01156966A (ja) リポキシゲナーゼ抑制作用を有するピリダジノン、トリアジノンおよびオキサピリダジノン化合物
HU201551B (en) Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH04230661A (ja) 製薬化合物
CN111484507B (zh) 一种氧氮杂螺环类化合物的制备方法
IE47430B1 (en) N-(4-pyrazolidinyl)benzamides,pharmaceutical compositions containing them,and intermediates for preparing them
US4734411A (en) Pyrrolizidine compounds, salts thereof, process for the preparation of same and pharmaceutical agents comprising same
JPS5929665A (ja) ピペラジン誘導体及びその酸付加塩
KR800001567B1 (ko) 메타-술폰아미드-벤즈아미드 유도체의 제조방법
JPH0495057A (ja) Ｎ―置換スルホンアニリド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee