SE426485B - Forfarande att framstella meta-sulfonamido-bensamid-derivat innehallande en pyrrolidinrest - Google Patents

Description

20 25 30 7800982-6 Meta-sulfonamido-bensamíd-derivaten, som tillhandahållas ge- nom flöreliggande uppfinning är föreningar med formeln: n-N-soznl 5 az ,' i* g I 1:3 s i coNH-(cnQn-É I :m3 e elvari R betecknar en väteatom eller en lågalkyl-, cyano- eller låg- alkansulfonylgrupp; Rl betecknar en lâgalkyl-, fenyl-, amíno-, låg- alkylamino-, dilâgalkylamino- eller Ch-C5-alkylenaminogrupp; R2 be- tecknar väte eller en halogenatom eller en lâgalkyl-, dilågalkyl- amino- eller lågalkoxigrupp; H3 betecknar en väteatom eller en met- yl- eller metoxígrupp; R betecknar väte eller en halogenatom; R5 betecknar en lågalkyl-, lågalkenyl-, CB-C6-cykloalkyl-, bensyl- eller halogenobensylgrupp; och n betecknar 1 eller noll] ocn syraadditionssalterna därav.

Såsom det användes i denna beskrivning, betecknar uttrycket "lågalkyl" en rak eller grenad alkylgrupp, som lämpligen innehåller från l till 6 kolatomer (t.ex. metyl, etyl, propyl, isopropyl, but- yl, t-butyl, pentyl, hexyl och liknande). Metylgruppen är lämplig med undantag av att etylgruppen är den lämpliga lågalkylgruppen för R5. Uttrycket "lågalkoxígrupp" betyder en rak eller grenad alkoxi- grupp, som lämpligen innehåller från l till 6 kolatomer (t.ex. en metoxi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi-, butoxí-, pentoxigrupp).

Metoxigruppen är den lämpliga lâgalkoxigruppen. Uttrycket "lågalkan- sulfonyl" betyder en rak eller grenad alkansulfonylgrnpp, som lämp- ligen innehåller från l till 6 kolatomer (t.ex. metansulfonyl, etan- sulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl, pentansulfonyl och liknan- “ de). Metansulfonylgruppen är den lämpliga lågalkansulfonylgruppen.

Uttrycket "lågalkylamino" betyder en rak eller grenad alkylamino- grupp med l till 6 kolatomer (t.ex. metylamino; etylamino, prcpyl- amino, isopropylamino, butylamino, pentylamino och liknande) och metylamínogruppen är lämplig. Uttrycket "dilågalkylamino" betyder en C2-C12-dialkylaminogrupp, i vilken två alkylgrupper är lika el- ler ølika (t.ex. dimetylamino, dietylamino, metyletylamíno, etyl- propylamino, metylbutylamino, dibutylamino, díhexylamino och liknan- de). Dimetylaminogruppen är lämplig. Uttrycket "lågalkenyl" betyder en rak eller grenad alkenylgrupp, som lämpligen innehåller från 2 till 6 kolatomer (t.ex. vinyl, allyl, butenyl, pentenyl och lik- 10 15 20 25 30 35 7800982~6 nande). Uttrycket "halogen" betyder fluor, klor, brom eller jod.

Lämplig halogen för R2 är klor eller fluor. Uttrycket “C3-C6-cyklo- alkyl" betyder cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklo- hexyl. Cyklohexylgruppen är lämplig cykloalkylgrupp. Uttrycket "Cu-C5-alkylenaminogrupp" betyder en pyrrolídino- eller piperidino- grupp och piperidinogruppen är lämplig. Uttrycket "ha1ogenobensyl", som R betecknar, omfattar en o-halogenobensylgrupp, såsom o-kloro- bensyl eller o-fluorobensyl, och en p-halogenobensylgrupp, såsom p-klorobensyl eller p-fluorobensyl.

Lämpliga föreningar med formeln I här ovan är de med formeln: R-N-soznl 5 H2 nu k Ia nå.. coNHcH¿---Éïï] cflš [vari R betecknar en väteatom eller en lågalkyl-, cyano- eller lågalkansulfonylgrupp; El betecknar en lågalkyl-, fenyl-, amino-, lågalkylamino- eller dilågalkylamínogrupp; R2 betecknar väte eller en halogenatom eller en lågalkyl-, dílågalkylamino- eller lågalk- oxigrupp; H5 betecknar en väteatom eller en metyl- eller metoxí- grupp; Hu betecknar väte eller en halogenatom; och R5 betecknar en lågalkyl-, lågalkenyl-, C3-G6-cykloalkyl-, bensyl- eller halo- genobensylgrupp] eller syraadditíonssalterna därav.

Mera lämpliga föreningar med formeln Ia är de vari R, R3 och Ru vardera betecknar en väteatom; R1 betecknar en lâgalkyl-, fenyl-, amino-, metylamino- eller dímetylaminogrupp; H2 betecknar en väte- eller kloratom eller en metylgrupp; och H5 betecknar en etyl- eller halogenobensylgrupp. ' Exempel på föreningar med formeln I är: N-(l-etyl-2-pyrrolidínylmetyl)-2-metoxí-U-k1oro-5-metansulfon- amïnobensamid N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxí-5-metansulfonamidobensamid N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5~bensensulfonamídobensamíd N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmety1)-2-metoxi-5-(N-cyanometansulfon- amído)bensamid N-(1-ety1-2-pyrrolidínylmetyl)-2-metoxi-5-(N~metyletansulfonamído)- bensamíd N-(l-etyl-2-pyrrolídinylmety1)-2-metoxi-Ä-fluoro-5-metansulfonamído- bensamíd 10 15 20 25 BO 35 ND 7800982-6 N-(1-ety1-2-pyrrolídinylmetyl)-2-metoxi-H-kloro-5-etan-su1fon- amídøbensamíd N-(l-etyl-2-pyrrolídínylmetyl)-2-metoxi-H-kloro-5-propan-su1fon- amídobensamid ¶ _ N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U-dímetylamíno-5-metan- sulfonamidobensamíd _ N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-etansulfonamídobensamid N-(l-etyl-2-pyrrolídinylmetyl)-2-metoxi-5-dímetylamínosulfonamido- bensamíd - _ N-(1-etyl-2-pyrrolídinylmetyl)-2-metoxi-5-butansulfonamídobensamid N-(1-etyl-2-pyrrolídinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metansulfonamido- bensamid N-(l-etyl-2-pyrrolídinylmetyl)-2,U-dimetoxi-5-metansulfonamido- bensamíd * N-(1-etyl-2-pyrrolidínylmety1)-2-metoxi-U-metyl-5-etansulf0namido- bensamid N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyi)-2-metoxí-H-metyl-5-metansulfonamído- bensamid N-(1-ety1-Zšpyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-etyl-5-metansu1fonamido- bensamid N-(1-etyl-2-pyrrolídínylmetyl)-2-metoxi-3-metyl-5-etansulfonamído- bensamid N-(1-etyl-2-pyrrolídinylmetyl)-2-metoxi-4-etyl-5-etansulfonamido- bensamid N-(1-ety1-2-pyrrolidínylmetyl)-2-metoxi-3-mety1-5-metansulfonamido- bensamid N-(1-ety1-2-pyrrolidínylmetyl)-2-metoxi-H-metyl-5-dimetylamínø- sulfonamídobensamíd N-(l-ety1-2-pyrrolídinylmetyl)-2-metoxi-6-klore-5-metansulfonamído-~ bensamíd N-(l-cyklohexyl~3~pyrrolídinylmety1)-2-metoxi-5-metansulfonamido- bensamíd N-(l-etyl-2-pyrrolídinylmetyl)-2-metoxi-U-kloro-5-(N-metylmetan- sulfonamido)bensamid ~ N-(1-etyl-2-pyrrolidínylmety1)-2-metoxí-U-metyl-5-t-butylamino- sulfonamídobensamíd N-(1-etyl-2-pyrrolidínylmetyl)-2-metoxí-U~mety1-5-amincsulfonamido- bensamíd N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxí-U-kloro-5-t-butylaminosul- fonamidobensamíd 10 15 20 25 7800982-6 N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U-kloro-5-aminosulfon- amidobensamíd N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U-kloro-5-piperidino- sulfonamidobensamid N-(1-ety1-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-H-metyl-5-metylamino- sulfonamidobensamid N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmety1)-2~metoxi-5-t-butylaminosulfonamido- bensamid N-(1~etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-aminosulfonamidobensamid N-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U-mety1-5-metansu1fon- amidobensamid N-(l-bensyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-H-mety1-5-metansulfon- amidobensamid N-(l-ally1-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxí-ü-kloro-5-metansu1fon- amídobensamid och N-(1-p-fluorobensyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-H-kloro-5-metan- sulfonamidobensamid Enligt förfarandet tillhandahållet genom föreliggande uppfin- ning tillverkas meta-sulfonamido-bensamid-derivaten (t.ex. före- ningarna med formeln I och syraadditionssalterna därav) genom a) att man bringar en dihalogenoförening med formeln: R-N-SO RI 2 H2 , R" 1 x x R3_i=ïli_coNH(cH2)5--{;¿_f/ OCH II 3 [vari X och X1 vardera betecknar en halogenatom; och R, Rl, R , R3, Ru, R5 och n vardera har tidigare angiven betydelse] att reagera 2 med en amin med formeln R5-NH2 III [vari R5 har tidigare angiven betydelsaf; b) att man bringar en anilinoförening med formeln: NH-R1 R5 RE fÅüü:Éu Å Iv aâ1=X_ coNH(cfl¿)ñ--Élg] cflš 10 15 20 25 7800982-6 M [vari H1, H2, RB, R , R5 och n vardera har tidigare angiven bety~ delse] att reagera med ax sulfoneringsmedel med formeln: A-SO2Rl _ V l [vari A betecknar en reaktiv rest och B har tidigare angiven be- tydelsej; eller c) att man bringar eülbensoederivatxmfi formeln: . l 7 R-N-SOZR H2., / R” v: R3 grï* o-A1 aaš [vari A betecknar en reaktiv rest och R, Rl, R2, RS, Ru och n var- dera har tidigare angiven betydelsel, att reagera med en diamino- förening med formeln: RB I [NW (onani-una [vari R5 och n vardera har tidigare angiven betydelse] och eventuellt omvandlar en erhållen fri bas till ett syraadditions- salt eller omvandlar ett erhållet syraadditionssalt till en fri bas eller till ett annat syraadditionssalt.

Reaktionen av en dihalogenoförening med formeln II med en amin närvaro eller frånvaro av ett lämp- VII u med formeln III kan utföras 1 ligt lösningsmedel (t.ex. vatten, etanol, metylenklorid, pyridin eller trietylamin) vid en temperatur över rumstemperatur (t.ex. 15 till 10006). Aminen med formeln III omfattar belysande metyl- amin, etylamin, propylamín, butylamin, allylamin, butenylamin, cyklopropylamín, cyklohexylamín, bensylamin, o-klorobensylamin och p-fluorobensylamin. I Reaktionen av en anilinoförening med formeln IV med ett sul- foneringsmedel med formeln V kan utföras i enlighet med i och för sig kända metoder. Sulfoneringsmedlet med formeln V omfattar bely- sande en halogenid (t.ex. klorid, bromid, jodid), en aktiv ester (t.ex. p-nitrofenylester, bensylester, trítylester) och en anhydrid (t.exl metansulfonsyraanhydrid eller etansulfonsyraanhydrid) av en föreskriven sulfonsyra med delen Rl. Sulfoneringen utföres i ett ínert lösningsmedel (t.ex. metylenklorid, bensen, tetrahydrofuran 10 15 20 25 30 35 H0 7800982-6 eller dioxan) i närvaro av en bas, såsom en organisk bas (t.ex. tri- etylamin eller pyridin) eller en oorganisk bas (t.ex. kaliumkarbo- nat eller natriumvätekarbonat) vid en temperatur under eller över rumstemperatur (t.ex. temperatur inom området från O till l00°C).

Alternativt kan den organiska basen användas i form av lösningsmed- let. Reaktionen kan vanligen resultera i ett högt utbyte. När R be- tecknar en lâgalkyl-, cyano- eller lågalkansulfonylgrupp, kan en- dast l molekvivalent av gruppen -SO2Rl införas under sulfoneringen enligt föreliggande uppfinning. Likväl när R betecknar en väteatom kan 2 molekvivalenter av gruppen -S02Rl eventuellt införas men den andra gruppen kan lätt ersättas av en väteatom endast genom att behandla erhållen produkt med en oorganisk bas, såsom vattenhaltig alkalihydroxid (t.ex, vattenhaltig natriumhydroxid eller kaliumhydr- oxid).

En förening med formeln I, vari R betecknar en väteatom, kan underkastas alkylering enligt i och för sig kända metoder. Likväl kan en förening med formeln I, vari R betecknar en lågalkansulfonyl- grupp och R1 betecknar en dilågalkylaminogrupp,eventuellt behandlas med en oorganisk bas, såsom vattenhaltig alkalihydroxid (t.ex. vat- tenhaltig natriumhydroxid) för borttagande av lågalkansulfonylgruppen som är underkastad hydrolys. Dessutom kan produkten med formeln I, vari.Rl betecknar en t-butylaminogrupp, behandlas med trifluoro- ättiksyra för borttagande av den tertiära butylgruppen, varvid fö- reningen med formeln I, vari Rl betecknar en aminogrupp, erhålles.

Reaktionen av ettbensoederivat med formeln VI med en diamino- förening med formeln VII kan utföras i enlighet med metoder, som är kända i och för sig inom peptidkemien; exempelvis genom den blandade anhydrid-, azid-, ester- eller syrakloridmetoden. Exempelvis kan ett bensoederivat med formeln VI, vari den reaktiva resten är i - form av en estergrupp (t.ex. lågalkyl-, p-nitrofenyl- eller 2,H-di- nitrofenylestergrupp) kondenseras med en lämplig förening med for- meln VII vid vanlig temperatur (t.ex. 15 till 25°C). I en annan me- tod kan ett lämpligt bensoederivat med formeln VI, i vilket den reaktiva resten är i form av en syraklorid, kondenseras med en di- aminoförening med formeln VII i närvaro av en bas, såsom en organisk bas (t.ex. trietylamin eller pyridin) eller en oorganisk bas (t.ex. natriumkarbonat, kaliumvätekarbonat eller natriumhydroxid) vid van- lig temperatur.

Utgångsmaterialen med formeln II kan exempelvis framställas genom att bringa en tetrabydrofurylförening med formeln: 10' 15 20 7800982-6 1 R N SOZR H a R v11: coNH ocfl 3 [vari R, Rl, Ra, R3, Ru och n vardera har tidigare angiven bety- delse] att reagera med ett halogeneringsmedel (t.ex. tionylklorid) enligt i och för sig kända metoder. Halogeneringen kan utföras i ett inert lösningsmedel (t.ex. kloroform, bensen, acetonitril, me- tylenklorid eller koltetraklorid) vid en temperatur över rumstempe- ratur (t.ex. ca 25°C till ca 200°C). i Tetrahydrofurylföreningen med formeln VIII kan framställas genom att bringa en förening med formeln : R-N-sozfll H2 ,.\§_R" Ix n3_l¿%ll_co-A2 nå. , Rå-Å\\ OCH3 Lyari A2 betecknar en reaktiv rest; och R, R1, R2, RB och RM var- dera.har tidigare angiven betydelse] att reagera med ett tetrahyd- formeln: lfrš* (cflynunâ x [vari n har tidigare angiven betydelse] i enlighet med i och för sig kända metoder. Kondensationen kan utföras i ett inert lösnings- medel (t.ex. bensen, toluen, metylenklorid, dimetylformamid eller tetrahydrofuran) vid en temperatur under eller över rumstemperatur (t.ex. o till ca 1oo°c).

Föreningen med formeln IX kan framställas genom att underkasta rofuranderivat med en förening med formeln: R? , U _ R3 ~\ ' o-A” XI ocflß [variuA3 betecknar en hydroxigrupp eller en reaktiv grupp; Ra, RB och R har vardera tidigare angiven betydelse] nitreríng, reduk- tion av nítrogruppen till en amínogrupp, införande av gruppen R 10 15 20 25 7800982-6 och sulfonering given tidigare i en lämplig kombination.

Utgångsmaterialen med formeln IV kan exempelvis framställas genom att reducera en nitroförening med formeln: 2 ïoz u is R ,» N nÉ_i\\' coNH(cH2)¿--{;_] XII ca; [vari R2, R3, Ru, R5 och n vardera har tidigare angiven betydelse] genom i och för sig kända metoder för att omvandla en nitrogrupp till en aminogrupp; t.ex. katalytisk hydrering över palladium/kol, platinaoxid eller Raney-nickel; tennlsaltsyra- eller järn/saltsyra- reduktion. Om så är nödvändigt underkastas en ernållen anilinoföre- ning införandet av gruppen R genom i och för sig kända metoder. Så- lunda kan lågalkylgruppen, som R betecknar, införas genom monoalky- leríng av en aromatisk primär amin under antagande av en lågalkyl- jodid- eller dilågalkylsulfatmetod eller en kombination av N-acyle- ring och reduktion av en karbonylgrupp.

Lågalkansulfonylgruppen, som R betecknar, kan införas enligt metoden, som gavs tidigare för införandet av gruppen -SO2Rl. Cyano- gruppen, som R betecknar, kan införas exempelvis genom att bringa en motsvarande anilinoförening att reagera med etylformiat och nat- riumazid i ättiksyra och behandla erhållen tetrazolylförening med en bas (t,ex. vattenhaltig natriumhydroxid) vid en temperatur över rumstemperatur (t.ex. ca 15 till ca 12000).

Nitroföreningen med formeln XII kan erhållas genom att nitre- ra en förening med formeln XI med i och för sig kända metoder och kondensera en erhållen förening med formeln: - XIII H5 co-A3 3 [vari R2, R3, Ru och A3 vardera har tidigare angiven betydelse] med en diamin med formeln VII enligt metoden, som angivits tidigare för kondensation av ett bensoederivat med formeln VI med en diamin med formeln VII.

Utgångsmaterialen med formeln VI kan exempelvis framställas genom att bringa en förening med formeln: 10 15 20 25 50 35 7800982-6 10 'xml H2 , i* i xIv H3 \* o-A l OCH3 [vari Bl, R2, R3, Ru och A har tidigare angiven betydelse] att reagera med ett sulfoneringsmedel med formeln V enligt tidigare an- given metod för kondensation av en anilinoförening med formeln IV med ett sulfoneringsmedel med formeln V. Föreningen med formeln XIV kan framställas genom att reducera en förening med formeln XIII till en motsvarande anilinoförening och eventuellt införa gruppen R i aminogruppen i anilinoföreningen enligt den tidigare angivna me- fiOd$n; ' Föreningarna med formeln I bildar syraadditionssalter med oorganiska syror (t.ex. saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosfor- syra, salpetersyra; tiocyansyra och liknande) och med organiska syror (t.ex. ättiksyra, oxalsyra, bärnstensstyra, maleínsyra; äpple- syra, ftalsyra, vinsyra, citronsyra, metansulfonsyra, toluensulfon- syra och liknande). Syraadditionssalterna kan framställas i enlig-' het med välkända metoder; t.ex. genom att behandla en bas med for- meln I med en lämplig syra. Ett syraadditionssalt kan omvandlas till ett annat syraadditionssalt genom i och för sig kända metoder.

Av dessa syraadditionssalt är de farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalterna lämpliga.

Föreningarna med formeln I och syraadditionssalterna därav har anti-kräknings- och psykotrop verkan. Sålunda är de användbara såsom medel mot magsår och neuroleptika.

Anti-kräkningsverkan hos meta-sulfonamido-bensamid-derivaten enligt föreliggande uppfinning visas genom att administrera dem oralt till beagle-hanhundar 10 till 20 månader gamla, behandla sub- kutant med 0,1 mg/kg apomorfin och undersöka antalet kräkningsan- fall under 30 minuter. Resultatet visas av ett ED50 (mg/kg), som betyder en dos som framkallar 50 % hämning-av kräkningsanfallen. Åïanssen, P.A.J. et al., Arzneim.-Forsch. 18 (5) 261-279 (l96B1.

Den psykotropa verkan kan visas med den spontana rörligheten i antagonismen mot apomorfin-framkallad hyperaktivitet hos DS-han- möss. Försöket utföres genom att administrera oralt en försöksfö- rening till mössen, undersöka en timme senare en mängd spontan rör- lighet under 15 minuter, administrera subkutant 2,5 mg/kg metamfet- amin till den och undersöka en annan mängd spontan rörlighet i 10 10 15 20 25 50 35 H0 7800982-6 11. minuter. Resultatet visas av ED50 (mg/kg), som betyder en dos som framkallar 50 % hämning på spontan rörlighet Ldanssen, P.A.J. et a1.,.ibid.j.

Föreningarna med formeln I och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav kan användas såsom läkemedel, t.ex. i form av farmaceutiska preparat, som innehåller dessa i kombination med ett förenligt farmaceutiskt bärarmaterial. Detta bärarmaterial kan vara ett organiskt eller oorganiskt bärarmaterial lämpligt för enteral eller parenteral administrering (t.ex. vatten, laktos, ge- latin, stärkelser, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska oljor, gummin, polyalkylenglykoler, vaselin, etc). De farmaceutiska prepa- raten kan tillredas i fast form (t.ex. tabletter, dragêer, kapslar, etc) eller i en vätskeform (t.ex. lösningar, suspensioner eller emulsioner). Farmaceutiska preparat i en form antagen för injek- sionsändamål kan underkastas konventionella farmaceutiska operatio- ner, såsom sterilisering, och/eller kan innehålla konventionella farmaceutiska hjälpmedel, såsom konserveringsmedel, stabilisatorer, vätmedel, emulgermedel, buffertar, etc.

Doseringen, i vilken föreningarna med formeln I och de farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav kan administreras, kan variera beroende på patientens behov och anvisningarna av den närvarande läkaren. En lämplig daglig dos för vuxna människor är av storleksordningen cirka 30 till cirka 350 mg för oral administre- ring.

Bensamidderivat, omfattande N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)- -2-metoxi-5-sulfamoylbensamid (sulpirid), har varit kända såsom ett medel mot magsår eller anti-depressionsmedel.

Föreliggande lämpliga och praktiska utföringsformer av före- liggande uppfinning visas belysande i följande exempel.

Exempel 1. (1) En blandning av 2,ü-diklorobensoesyra (67,M g), absolut metanol (135 ml) och kopparpulver (3,37 g) återflödeskokas i 6-7 timmar under det man inför gasformig dimetylamin. Reaktionsbland- ningen blandas med en stor mängd vatten, surgöres med saltsyra och skakas med eter. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden tvättas med isopropyleter och filtreras för att ge 2-metoxi-U-klorobensoesyra (U3,6 g) såsom kristaller, som smälter vid 139,5 till 1u1°c. (2) Ovanstående produkt (5,25 g) sättas droppvis till rykande 10 15 20 25 _ 30 35 7800982-6 12 salpetersyra (specifik vikt 1,52) (10 ml) vid -3000 under omröring och erhållen blandning omröres i 10 minuter. Reaktionsblandningen hälles i isvatten och skakas med kloroform/metanol. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. återstoden tvättas med isopropyl- eter och filtreras för att ge 2-metoxi-H-kloro-5-nitrobensoesyra (2,85 g) såsom kristaller, som smälter vid l8U till 18500. (Helv. chim. Acta., no, 369 (1957)). a NMR; ¿d6'DMS° = 4,00 S, za, ocaš; 7,U7 s, ln, H3;d8,uo s, 1H, H6; ppm 12,3-15 br, 1H, coon (3) En blandning av 2-metoxi-U-kloro-5-nitrobensoesyra (900 mg) och tionylklorid (5 ml) återflödeskokas i 50 minuter och erhållen blandning índunstas för borttagande av tionylkloriden. Återstoden blandas med bensen och indunstas för borttagande av bensenen. Åter- stoden blandas med trietylamin (790 mg) och torr metylenklorid (9 ml), och en lösning av 1-etyl-2-aminometylpyrrolidin (750 mg) och metylenklorid (4 ml) sättes droppvis därtill under iskylning och omröring. Erhållen blandning omröres vid rumstemperatur i 15 minuter. Reaktionsblandningen blandas med vattenhaltigt natriumväte- karbonat och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvät- tas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för bortta- gande av lösningsmedlet. Återstoden blandas med eter och skakas med utspädd saltsyra. Det vattenhaltiga skiktet göres alkaliskt med vattenhaltígt natriumvätekarbonat och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. återstoden omkrístalli- g seras från etylacetat/isopropyleter för att ge N-(l-etyl-2-pyrroli- dinylmetyl)-2-metoxi-H-kloro-5-nitrobensamid (679 mg) såsom kristal- 1er_som smälter vid 107-l08°C. 0 Analys: Beräknat för Cl5H200uN3Cl: C 52,71 H 5,90 N 12,29 Cl 10,57 Funnet ' 52,90 6,00 12,23 10,63 (ll) Ovanstående produkt (7,33 g) blandas med en lösning av koncentrerad saltsyra (36,7 ml) och vatten (73,3 ml) och erhållen blandning upphettas vid 50°C, blandas med tennspån (7,7 g) och om- röres vid 50°C i H timmar. Efter kylning göres reaktionsblandningen alkalisk med vattenhaltig natriumhydroxid och skakas med metylen- klorid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över nat- riumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Ater- stoden kromatograferas på en kolonn av aluminiumoxid, som elueras 10 15 20 25 30 35 w 7800982-6 13 i metylenklorid. Eluatet indunstas för borttagande av lösningsmed- let. Ãterstoden tvättas med isopropyleter/petroleumeter för att ge N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-kloro-5-aminobensamid (5,38 g). Produkten omkristallíseras från isopropyleter/petroleum- eter för att ge kristaller, som smälter vid 85 till 86,5°C.

Analys: Beräknat för Cl5H22O2N3Cl: C 57,78 H 7,11 N 13,08 Cl 11,37 Funnec = 57,63 7,18 13,55 11,66 (5) Till en lösning av ovanstående produkt (H,l g) och tri- etylamin (2,93 g) i torr metylenklorid (41 ml), sättes droppvis un- der iskylning en lösning av metansulfonylklorid (3,l8 g) och torr metylenklorid (8,2 ml). Efter borttagande av isbadet omröres reak- tionsblandningen vid rumstemperatur i H5 minuter. Reaktionsbland- ningen göres alkalisk med vattenhaltigt natriumvätekarbonat och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av lösnings- medlet. Återstoden tvättas med etylacetat/isopropyleter för att ge N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-kloro-5-N,N-bis(metan- sulfonyl)aminobensamid (5,83 g) såsom kristaller, som smälter vid 153~155°c.

Analys: Beräknat för C17H26O6N3S2Cl: C N5,63 H 5,60 N 8,98 S 13,70 - Cl 7,58 I C 03,37 H 5,73 N 8,98 S 13,79 Cl 7,72 (6) En suspension av ovanstående produkt (5,75 g) i l0-procen- tig natriumhydroxid (57,5 ml) omröres under upphettning till 50°C i 30 minuter. Efter kylning surgöres reaktionsblandningen med konc.

Funnet saltsyra, göres alkalisk med vattenhaltigt natriumvätekarbonat, mät- tas med natriumklorid och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med mättat saltvatten, torkas över natriumsulfat ocn indunstas för borttagande av metylenkloríden. Återstoden kroma- tograferas på en kolonn av aluminiumoxid, som elueras med metylen- klorid ensamt och med 2 % metanol/metylenklorid och índunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden tvättas med etylaoetatliso- propyleter för att ge N-(1~ety1-2-pyrrolidinylmetyl)-2~metoxi-4- kloro-5-metansulfonamidobensamid (U,} g), som omkristalliseras från etylacetat/isopropyleter förztt ge färglösa prismakristaller, som smälter vid 126-127,5°c.

Analys: Beräknat för C16H2uO¿N5SC1: C Ä9,29 H 6,20 N 10,78 S 8,22 Cl 9,09 = c u9,17 H 6,22 N 10,77 s 8,28 Cl 9,26 Funnet 10 15 20 25 30 35 40 Exempel 2. vsnoesz-6 lä. 'fin en blandning av N-<1-etyl-z-pyrrolidinylmetyl)-2- metoxi-5-aminobensamid (700 mg), trietylamin (l,02 g) och metylen- klorid (lä ml) sättes droppvis metansulfonylkloríd (870 mg) under omröring vid rumstemperatur och erhållen blandning omröres vid rums- temperatur i l timme. Reaktionsblandningen blandas med vatten, gö- res álkalisk med vattenhaltigt natríumvätekarbonat och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av metylenkloríden. Återstoden kromatograferas på en kolonn av aluminiumoxíd, som elue- ras med metylenklorid. Efter indunstning av lösningsmedlet från eluatet, omkristalliseras återstoden från etylacetat/isopropyleter för att ge N-(l-etyl-2-pyrrolidínylmetyl)~2-metoxi-5-N,N-bis(metan- sulfonyl)aminobensamid (582 mg). Produkten omkrístalliseras från etylacetat för att ge kristaller, som smälter vid 160-l6l°C.

Analys: Beräknat för Cl7H2706N3S2: C Ä7,0 H 6,28 N 9,69 S 1H,79 Funnet 47,25 6,50 9,55 lU,99 Sedan användes såsom ett elueringsmedel 3 % metanollmetylen- klorid, varvid N-(l-ety1-2-pyrrolidínylmety1)-2-metoxi-5-metansul- fonamídobensamid erhålles. Eluatet indunstas och återstoden kristal- liseras från etylacetat/isopropyleter för att ge produkten (lN8 mg), som omkristalliseras från etylacetat för att ge kristaller som smäl- ter vid 17o-17'1,5°c.

Analys: Beräknat för Cl6H250uN3S: C 54,06 H 7,09 N ll,82 S 9,02 Funnet : 5Ä,}5 7,18 11,73 9,29 (2) En suspension av N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetvl)-2-metoxi- -5-N,N-bis(metansulfonyl)aminobensamid (290 mg) i 10-procentig nat- riumhydroxid (2,9 ml) och metanol (2,9 ml) värmes i 5 minuter på ett vattenbad, varvid en klar lösning erhålles. Efter avdunstning av lösníngsmedlet blandas återstoden med isvatten, surgöres med 6 N saltsyra, göres svagt alkaliskt med vattenhaltigt natriumvätekar- bonat, och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden tvättas med etylacetat/isopropyleter för att ge N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmety1)-2-metoxi-5-metansulfon- amidobensamid (lÄ8 mg), som omkristallíseras från etylacetat/iso- propyleter för att ge kristaller, som smälter vid 170-17l,5°C.

Exempel 3. (1) Till en blandning av N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2f metoxi-5-aminobensamid (700 mg), metylenklorid (lü ml) och trietyl- amin (l,03 g) sättes bensensulfonylkloríd (l,35 g) vid rumstemperae m' 15 20 25 30 35 RO '7800982-6 15 tur och erhållen blandning får stå vid rumstemperatur. Reaktions- blandningen blandas med vatten, göres alkalisk medvattennaltigt natriumvätekarbonat och skakas med metylenkloríd. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden löses i metylenklorid och kromatograferas på en kolonn av aluminiumoxid, som eluerats med metylenklorid. Efter avdunstning av metylenkloriden från eluatet, omkristalliseras återstoden från etylacetat/isopropyleter för att ge N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2~metoxi-5~N,N-bis(bensensulfonyl)- aminobensamid (839 mg) såsom kristaller, som smälter vid l66~l70°C.

Analys: Beräknat för C27H31O6N3S2'l/2 H20: C 57,23 H 5,69 N 7,ü2 S 11,32 : C 57,26 H 5,69 N 7,20 S 11,50 (2) En blandning av ovanstående produkt (500 mg), 10-procentig natriumhydroxid (7,5 ml) och metanol (7,5 ml) värmas på ett vatten- bad i 5 minuter. Efter avdunstning av metanolen från reaktionsbland- ningen blandas återstoden med vatten, surgöres med saltsyra, göres alkalisk med en vattenhaltigt natriumvätekarbonat och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet torkas och indunstas för bort- tagande av lösningsmedlet. återstoden tvättas med etylaoetatliso- propyleter för att ge N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)'ë-metoxi-5- bensensulfonamidobensamid (325 mg). Denna produkt omkristalliseras från etylacetat för att ge kristaller, som smälter vid 177-l78°C.

Analys: Beräknat för C2lH270uN3S: C 60,41 H 6,52 N 10,06 S 7,68 » Funnet : 60,H0* 6,52 9,95 7,7H Exemgel H. (1) En blandning av N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi- -5-nitrobensamid (1,5 g), platinaoxid (150 mg) och metanol (30 ml) underkastas katalytisk nydrering genom skakning under en väteström.

Reaktionsblandningen upparbetas på vanligt sätt och indunstas för borttagande av metanolen. Återstoden blandas med natriumazid (500 mg), etylortoformiat (5 ml) och ättiksyra (5 ml) och erbållen blandning upphettas till 80°C i l timme. Reaktionsblandningen blan- das med isvatten, göres alkalisk med natriumkarbonat och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden kristalliseras från etylacetat/isopropyleter för att ge N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-(lH-tetrazol-l-yl)bens- amid (1,3 g) såsom kristaller, som smälter vid 171-17400.

FLIIIUEÉ 10 15 25 30 35 H0 7soo9s2¿6 '16 Analjsz Beräknat för C6H2202N6: C 58,16 H 6,71 N 25,ÄÄ Funnet : 57,87 6,71. 25,36 (2) En blandning av ovanstående produkt (1,3 g), etanol (9,8 ml), vatten (3,3 ml) och 10-procentig natriumhydroxid (6,5 ml) npp- hettas till 80°C i H0 minuter. Efter avdunstning av etanolen surgöres återstoden med 6 N saltsyra, göres alkalisk med trietylamin, utsal- tas med natriumklorid och skakas med 5 % metanol/metylenklorid. Det organiska skiktet torkas över natriumsulfat och indunstas för bort- tagande av lösningsmedlet. Återstoden tvättas med etylacetat för att ge N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-cyanoaminobensamid (641 mg), som omkristalliseras från etylacetat för att ge kristaller, som smälter vid l3H-l39°C.

Analys: Beräknat för Cl6H22O2Nu: C 63,55 H 7,30 N 18,53 Funnet 'd 63,53 7,Äl l8,37 (3) En lösning av ovanstående produkt (300 mg) och pyridin (1,5 ml) blandas med metansulfonylklorid (3H0 mg) vid rumstemperatur och erhållen blandning omröres vid rumstemperatur i 2 timmar och om- röres vid 50°C i 30 minuter. Reaktionsblandningen blandas med vatten- haltigt natríumkarbonat och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden löses i metylenklorid och kromatograferas på en kolonn av aluminiumoxid, som elueras med metylenklorid. Efter avdunstning av metylenkloriden från eluatet tvättas återstoden med eter/isopropyleter och omkristalliseras för att ge N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-(N-cyanometansulfon- amido)-bensamid (99 mg) såsom kristaller, som smälter vid 50-5H°C.

Analys: Beräknat för cnazuounäs; c 53,67 H 6,36 N 111,73 s 8,113 53,27 5,39t 14,"Û 3,35 Exempel 5. Till en lösning av N-(l-etyl-2-pyrrolidylmety1)-2-met- oxí-5-etansulfonamidobensamid (266 mg) i torr aceton (7 ml) sättes kaliumkarbonat och dimetylsulfat (100 mg) och erhållen blandning återflödeskokas i 30 minuter. Efter avdunstning av acetonen blandas återstoden med vatten och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och índunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden löses i metylenklorid och erhållen blandning kromatograferas på en kolonn av aluminium- oxid, som elueras med metylenklorid. Efter indunstning av eluatet för borttagande av metylenkloriden tvättas återstoden med isopropyl- eter och omkristalliseras från etylacetat/isopropyleter i den ord- ningen, förznt ge N-(l-ety1-2-pyrrolidinylmety1)-2-metoxi-5-(N-metyl- Funnet : 780Û982~6 17 etansulfonamido)bensamid (74 mg) såsom kristaller, som smälter vid 85-87°c.

Analys: Beräknat för Cl8H29OuN3S: C 56,37 H 7,62 N 10,96 S 8,36 Funnec = 56,55 7,68 10,80 8,61 Exempel 6-23. Under användning av följande utgångsmaterial (IV) ug- föres reaktionerna såsom i exempel l, varvid motsvarande produkter (I) erhålles.

NH2 Q NH-soznl H2 á ,J RÅ Et H2 ;i\~__R9 Et H?::1;%:H::coNHcH2_I:ï:] ____à R3::L§rlL~'coNHcH2_ï:š:] ocH3 _ ocH3 (IV) (I) 1v I x. nr Rz Ra Ra Rl Smp - (oc) 6 F H H He 128,5~13o 7 c1 H H Hc 138-139 8 G1 H H Pr 131-132 9 pa H H Me 119-120,5 10 H H H Et 156-157 11 H H H Da 141-1h2 12 H H H Hu 130-131,5* 13 H Het H Me 119-120 14 He: H H He 15%-15% 15 Me H H Et 1uo-1h1 16. Me H H Me 131-132 17 Et H H Me 135-136 18 H Me H Et 117-118 19 Et H H Et 82-83,5 20 H Me H Me 111 ,5-112 ,5 21 Me H H Da 129-129,5 22 c1 H H Me 1h6-1h6,5 . 23 H H c1 Me 97-97 ,5 10 15 20 25 30 35 H0 g Analys: Beräknat för CllHl5O7NS2: 78Û0982~6 la Anmärkning: Förkortningarna har vardera följande betydelse: Et (etyl), Da (dimetylamino), Bu (butyl), Me (metyl), Met (metoxi), F (fluor), H (väte), Cl (klor) x Hydrokloriden av denna produkt visar en smältpunkt på 202 till 2o3°c (sönaeraelning).

Exempel 2U. Till en lösning av N-(l-cyklohexyl-3'PYrrolidinyl)-2- metoxi-5-aminobensamid (1,0 g) i torr pyridin (5 ml) sättes metan- sulfonylklorid (308 mg) under iskylning och reaktionsblandningen omröres vid rumstemperatur i 20 minuter. Reaktionsblandningen upp- arbetas såsom i exempel 1 för att ge N-(l-cyklohexyl-3'DYrrolidinyl)- ~2-metoxi-5-metansulfonamidobensamid (731 mg) såsom kristaller som smälter vid 17o-171,5°c. - Analys: Beräknat för Cl9H29OuN5S: C 57,70 H 7,39 N 10,62 S 8,11 Funnet 57,89 7,U7 lO,Ä5 8,37 Exempel 25.

(I) Till en blandning av metyl-2-metoxi-5-aminobensoat (300 mg), torr metylenklorid (6 ml) och trietylamin (368 mg) sattes dropp- vis en lösning av metansulfonylklorid (400 mg) i torr metylenklo- rid (1 ml) under iskylning och erhållen blandning omröres vid rums- temperatur i l timme. Reaktionsblandníngen göres alkalisk med vatten- haltigt natriumvätekarbonat och skakas med metylenklorid. Det orga- niska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och inf dunstas under reducerat tryck för borttagande av metylenkloriden. återstoden tvättas med etylacetat/isopropyleter föratt ge metyl-2-metoxi-5-N,N-bis(metansulfonyl)aminobensoat (520 mg), som omkristalliseras för att ge kristaller, som smälter vid 169-l69,5°C.

C 39,16 H Ä,U8 N U,l5 S 19,01 Funnet 39,0N &,ü5 H,0U 19,01 (2) Till en blandning av tetrahydrofuran (3 ml) och l0-procen- tig vattenhaltig natriumhydroxid (3 ml) sättes ovanstående produkt (300 mg) och erhållen blandning omröres under upphettning till 50°C i 1,25 timmar. Efter indunstning av reaktionsblandningen under re- ducerat tryck för borttagande av lösningsmedlet surgöres återstoden med 6.N saltsyra, utsaltas med natriumklorid och skakas med metylen- klorid innehållande en liten mängd metanol. Det organiska skiktet tvättas med mättat saltvatten, torkas över natriumsulfat och induns- tas under reducerat tryck för borttagande av lösningsmedlet. Åter- stoden tvättas med isopropyleter för att ge 2-metoxi-5-metansulfon- amidobensoesyra (175 mg) såsom kristaller, som smälter vid 166-l6¶5¶L (3) En blandning av ovanstående produkt (150 mg) och tionyl- 10 20 25 30 55 H0 7800982-6 S 19' klorid (3 ml) återflödeskokas under upphettning i 30 minuter. Efter indunstning av reaktionsblandningen under reducerat tryck för bort- tagande av tionylkloriden blandas återstoden med torr bensen och in- dunstas genom reducerat tryck för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden löses i torr metylenklorid (3 ml). Till denna lösning tillsättes droppvis trietylamin (124 mg) och en lösning av l-etyl- -2-amínometylpyrrolidin (90 mg) i torr metylenklorid (1 ml) i den ordningen under iskylning och erhållen blandning omröres vid rums- temperatur i 15 minuter. Reaktíonsblandningen göres alkalísk med vattenbaltigt natriumvätekarbonat, utsaltas med natríumklorid och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med mättat saltvatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck för borttagande av metylenkloriden. Återstoden kromatografe- ras på en kolonn av alumíniumoxid, som elueras med 1 % metanollme- tylenklorid - 2 2 metanol/metylenklorid. Efter índunstning av elua- tet för borttagande av lösníngsmedlet omkristalliseras återstoden från etylacetat/isopropyleter för att ge N-(l-etyl-2-pyrrolidiny1- metyl)-2-metoxi-5-metansulfonamidobensamid (lüš mg). Produkten om- kristalliseras från etylacetat/isopropyleter för att ge kristaller, som smälter vid 171-l72°C.

Exempel 26. (l) Till en lösning av metyl-2-metoxi-5-aminobensoat (300 mg) och torr pyridin (3 ml) sättes metansulfonylklorid (210 mg) dropp- 'vis under iskylning och omröring och erhâllen blandning omröres vid rumstemperatur i l timme. Reaktionsblandningen surgöres med 6 N saltsyra och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natríumsulfat och indunstas under reducerat tryck för borttagande av metylenkloríden. Återstoden kromatografe- ras på en kolonn av silikagel, som elueras med metylenklorid - 2 Z " metanol/metylenklorid och eluatet indunstas för borttagande av lös- ningsmedlet. Aterstoden omkristalliseras från etylacetat/isopropyl- eter för att ge metyl-2-metoxi-5-metansulfonamidobensoat (381 mg) såsom färglösa prismor, som smälter vid 8fl-8600.

Analys: Beräknat för Cl0Hl305NS'1/10 H20: C U6,32 H 5,05 N 5,U0 S 12,37 : C H5,77 H 5,lfl N 5,30 S 12,32 (2) En lösning av ovanstående produkt (330 mg), l~etyl-2-ami- nometylpyrrolidin (2U5 mg) och n-propanol (7 ml) återflödeskokas i 25 timmar under upphettning. Efter kylning indunstas reaktionsbland- Funnet 10 15 20 25 30 35 Å0 7800982-6 20 ningen under reducerat tryck för borttagande av n-propanolfidlåfier' stoden löses i utspädd saltsyra. Den sura lösningen skakas med metylenkloríd för borttagande av oreagerad ester. Hydrokloridsyra- skiktet göres alkaliskt med natriumvätekarbonat, utsaltas med nat- riumklorid och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvät- - tas med mättat saltvatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck för borttagande av metylenkloríden. återstoden kromatograferas på en kolonn av aluminíumoxid, som elueras med 2 % metanol/metylenklorid. Eluatet indunstas för borttagande av lösnings- medlet. Återstoden omkrístalliseras från etylacetat/isopropyleter för att ge N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-metansulfon- amidobensamid (lÄ3 mg) som färglösa blad, som smälter vid 171-17200.

Exemgel 27. Under användning av N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2- metoxi-H-kloro-5-metansulfonamidobensamid och dimetylsulfat utföres reaktionen såsom i exempel 5, varvid N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)- -2-metoxi-H-k1oro-5-(N-metylmetansulfonamido)bensamid erhålles så- som kristaller, som smälter vid lU0,5-14200.

Exempel 28. e (1) Till en blandning av N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2- metoxi-4-metyl-5-aminobensamíd (1,0 g),torr metylenklorid (20 ml) och trietylamín (693 mg) sättes droppvis en blandning av t-butylami- nosulfonylklorid (707 mg) och metylenklorid (5 ml) under iskylning och omröring. Efter omröríng i 15 minuter blandas reaktionsbland- ningen med vattenhaltigt natriumvätekarbonat och skakas med metylen- klorid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över nat- riumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Åter-. stoden kromatograferas på en kolonn av aluminiumoxid och elueras 'med 0-2 % metanol/metylenkloríd. Eluatet omkristalliseras från etyl- acetat/isopropyleter för att ge N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2- metoxí-H-mety1-5-t-butylaminosulfonamidobensamid (1,0 g) såsom kris- taller, som smälter vid 167-l68°C.

Analys: Beräknat för C20H3uOuNuS: C 56,31 H 8,03 N 13,15 S 7,52 Funnet_ ' 56,23 8,11 12,8U 7,70 (2) Ovanstående produkt (700 mg) blandas med trifluoroättik- syra (7 ml), omröres vid rumstemperatur i 3 timmar och indunstas för borttagande av trifluoroättiksyran. Återstoden blandas med vat- tenhaltig ammoniak, utsaltas med mättat saltvatten och skakas med kloroform. Det organiska skiktet tvättas med mättat saltvatten, tor- kas över natriumsulfat och omkristalliseras från etylacetat/eter för att ge N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U-metyl-5-amino- '7800982-6 21_ sulfonamidobensamid (H08 mg) såsom kristaller som smälter vid luo-1n1°c. .

Analys: Beräknat för CISHQOOHNHS: C 51,87 H 7,07 N 15,12 S 8,65 Funnet ' : 51,87 7,07 14,81 8,63 5 Exempel 29-32. Under användning av följande utgångsmaterial (IV) ut- föres reaktionerna såsom i exempel 28, varvid motsvarande produkter (I) och (Ib) erhålles.

NH Nn_so2R1 2 2 E* R2 ,/ ät R I/ | É i -_ fl oNHcn N 1 \\ __ C __? s\ coNucn2_ï: :J ____9 - 1 _ _2 I 1 OCH ocn 3 - 3 (I > (In), Nß-soznxæz i Et 3 H2 I coxHcH2_«/N"\ H L__J oc 3 ' (Ib) I Ib _X_ Jïv nr Ra Rl Smp . ( °C) sm? ' ( oc) 30 C1 piperidino 139-151 _ 31 Me NH-Me _ 157-158 - 32 H NHÜFBU) _- lÅlO-lïll 4. _ Anmärkning: Förkortningen har följande betydelse: t (tertiär) Exempel 33 10 (1) En blandning av 2-metoxi-U-mety1-5-metansu1fonamidobensoe- syra (20 g) och tionylklorid (20 ml) återflödeskokas i 2,5 timmar och reaktíonsblandníngen indunstas under reducerat tryck för bort- tagande av tíonylkloriden. återstoden blandas med torr bensen (10 ml) och trietylamin (1,5 g), sedan tillsättes en blandning av tetra- 15 hydrofurfurylamin (870 mg) och torr bensen (2 ml) under iskylning 10 15 20 25 30 35 yo 7800982-6 za och omröring och erhållen blandning omröres vid rumstemepratur-i l5 minuter. Reaktionsblandningen göres alkalisk med natriumvätekar- bonat och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natriomsulfat och índunstas för borttagande av metylenkloriden. Återstoden tvättas med etylacetat/isopropyleter för att ge N-tetrahydrofurfuryl-2-metoxi-4-metyl-5-metansulfonamido- bensamid (2,2l g) såsom kristaller, som smälter vid 207-208,5°C. (2) En blandning av ovanstående produkt (1,5 g), tionylklorid (9 ml) och kloroform (30 ml) âterflödeskokas i H timmar. Reaktions- blandningen hälles i isvatten och skakas med metylenklorid och det organiska skíktet tvättas med vattenhaltigt natriumvätekarbonat och vatten i den ordningen och torkas över natriumsulfat. återstoden löses i metylenklorid och kromatograferas på en kolonn av silikagel, som elueras med l % metanol/metylenklorid. Efter borttagande av lös- ningsmedlet från eluatet tvättas återstoden med etylacetat/eter för att ge N-(2,5-dikloropentyl)-2-metoxí-H-metyl-5-metansulfonamido- bensamid (l,30 g) såsom kristaller, som smälter vid 132-l32,5°C. (3) En lösning av ovanstående produkt (100 mg) och 70-procen- tig vattenhaltig etylamin värmes till 60°C i 2,5 timmar. Reaktions- blandningen kyles med is, blandas med vattenhaltigt natriumvätekar- bonat, utsaltas med natriumklorid och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättas med mättat saltvatten, torkas över natrium- sulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden kromatograferas på en kolonn av aluminiumoxid och elueras med 1 % metanol/metylenklorid. Efter indunstning av eluatet för borttagande av lösningsmedlet tvättas återstoden med etylacetat/ísopropyleter för att ge N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U-metyl-5-metan- sulfonamidobensamid (H2 mg) såsom kristaller, som smälter vid 131,5 till 133°c . c ' _ Exempel jfl. (1) Under användande av 2-metoxi-H-kloro-5-nitrobensoesyra utföres reaktionen såsom i exempel 33 (l), varvid N-tetrahydrofur- furyl-2-metoxi-H-kloro-5-nitrobensamid (3,85 g) erhålles såsom kris- taller, som smälter vid l6ü-l65°C. ' En lösning av ovanstående produkt (3,65 g), konc. saltsyra (36,5 ml), vatten (18 ml), tetrahydrofuran (36,5 ml), och tennspån (H,l3 g) upphettas till 50°C i två timmar. Reaktionsblandníngen in- dunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden blandas med isvatten, göres starkt alkalisk med natríumhydroxid och skakas med metylenklorid. Det organiska skiktet filtreras för borttagande av 10 15 20 25 30 35 H0 i7800982-6 den olösliga delen, tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat, indunstas för borttagande av lösningsmedlet och omkristalliseras från etylacetat/eter för att ge N-tetrahydrofurfuryl-2-metoxi-H- kloro+5-aminobensamid-såsom kristaller, som smälter vid 109-ll0°C.

Ovanstående produkt (3,6 g) löses i metylenklorid (36 ml) och trietylamin (2,85 g), blandas sedan med metansulfonylklorid (3,08 g) och metylenklorid (7,2 ml) under iskylning och erhållen blandning upphettas omkring lösningsmedlets kokpunkt i 30 minuter under omrö- ring. Reaktionsblandningen skakas med vattenhaltigt natriumvätekar- bonat. Metylenkloridskiktet tvättas med vatten, torkas över natrium- sulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Aterstoden blandas med 10-procentig vattenhaltig natriumhydroxid (61 ml), och ceuranyaoruran (10 m1) een omröres vid so°c 1 1,25 timmar. arnållen blandning surgöres med konc. saltsyra, skakas med metylenklorid, tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. återstoden tvättas med etylacetat/eter och omkristalliseras från metylenklorid/etylacetat för att ge N-tetrahydrofurfuryl-2-metoxi-U-kloro-5-metansulfonamidobensamid (2,82 g) såsom kristaller, som smälter vid 159-l60°C. (2) Under användning av ovanstående produkt utföres reaktionen såsom i exempel 33 (2), varvid N-(2,5-dikloropentyl)-2-metoxi-ß- kloro-5-sulfonamidobensamid erhålles såsom kristaller, som smälter vid 106-1o6,5°c. (3) Under användning av ovanstående produkt (1,3 g) och 70-pro- centig vattenhaltig etylamin (26 ml) utföres reaktionen såsom i exempel 33 (3), varvid N-(l-ety1-âfpyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-H- kloro-5-metansulfonamídobensamid (N52 mg) erhålles såsom kristaller, som smälter vid 126-l27,5°C.

Exempel 35 I (1) Till en lösning av 2-metoxi-N-mety1-5-nitrobensoylklorid (7,0 g), metylenkloríd (35 ml) och trietylamin (7,68 g) sättes en blandning av tetrahydrofurfurylamin (U,33 g) och torr bensen (ll ml) under iskylning och omröring. Erhàllen blandning får stå vid rums- temperatur i 20 minuter, blandas med vatten och skakas med metylen- klorid. Det organiska skiktet torkas över natriumsulfat och induns- tas för borttagande av lösningsmedlet. Aterstoden tvättas med etyl- acetat/isopropyleter och omkristalliseras från metylenkloridletyl- acetat föratt ge N-tetrahydrofurfuryl-2-metoxi-ß-metyl-5-nitrobens- amid (7,l s) såsom kristaller, som smälter vid 178-l79,5°C.

Ovanstående produkt (8,1 g) reduceras på vanligt sätt under 10, 15 20 25 7800982-6 ' an' användning av platinaoxid (810 mg) och metanol (162 ml) för att ge N-tetrahydrofurfuryl-2-metoxi-N-metyl-5-aminobensamíd (7,8l g) såsom en olja. 3' I ' En blandning av ovanstående produkt (500 mg), dimetylsulfamoyl- klorïd (SU3 mg), trietylamin (382 mg) och torr bensen (10 ml) åter- flödeskokas i 18 timmar. Reaktionsblandningen indunstas för bortta- gande av lösningsmedlet, göres alkalisk med l0-procentig vattenhal- tid natriumhydroxid och skakas med eter. Den alkaliska lösningen sur- göres med 6 N saltsyra och skakas med metylenklorídt Det organiska skiktet torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet för att ge en gelatinartad produkt, som kromatografe- ras på en kolonn av silikagel och elueras med 2 1 metanollmetylen- klorid. Eluatet indunstas för borttagande av lösningsmedlet och åter- stoden tvättas med etylacetat/isopropyleter för att ge N-tetrahydrofurfury1-2-metoxi-Äemetyl-5-dimetylaminosulfonamídobens- amíd (315 mg) såsom kristaller, som smälter vid 130-l3l°C. (2) Under användning av ovanstående produkt (700 mg), tionyl- klorid (H,2 ml) och kloroform (lä ml) utföres reaktionen såsom i exempel 33 (2), varvid N-(2,5-dikloropentyl)-2-metoxi-ä-metyl-5-di- metylaminosulfonamidobensamid (618 mg) erhålles såsom en olja. (3) Under användning av ovanstående produkt och 70-procentig vattenhaltig etylamin (3,1 ml) utföres reaktionen såsom i exempel 33 (3), varvid N-(l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-metyl-5- dimetylaminosulfonamidobensamid (305 mg) erhålles såsom kristaller, som smälter vid'l26-l28°C.

Exempel 36-39. Under användning av de följande utgångsmaterialen (II) och aminen (III) utföres reaktionerna såsom i exempel 33 (3), varvid motsvarande produkter (I) erhålles. 7800982-6 25 NH-sozcnj H2 / \ I comicnf/Cl (Cl (Iï) ocH ' 3 Lfzi-sogcriß R5 _ I Rímíg (III) comxcnzílqï (I) -----+> I Ex. nr R2 Rs Smp. (°C) 1 _ i 36 Me a11y1 1n1.5-lhs { 37 Me benzyl 125-129 4 38 01 allyl 11s-118,5 39 G1 p-fluorobenzyl 138-1-12 Exemgel H0. En blandning av N-(l-ety1-2fpyrrolídiny1mety1)-2- metoxi-U-metyl-5-metansulfonamidobensamid (500 mg), trietylamin (823 mg), dimetylaminosulfonylklorid (l,l7 g) och metylenklorid (20 ml) återflödeskokas i 39 timmar. Reaktionsblandningen tvättas -med vattenhaltigt natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet tvät- tas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för bort- tagande av lösningsmedlet. Återstoden kromatograferas på en kolonn av aluminiumoxid och elueras med 0,5-l 1 metanol/metylenklorid.

Eluatet indunstas för att ge N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-met- oxi-ü-metyl-5-[N-(dimetylamínosulfonyl)metansulfonamidqfbensamid (351 mg) såsom en olja. Denna produkt blandas med tetrahydrofuran (3 ml) och 10-procentig natriumhydroxid (3 ml)'bch värmes till 80°C i 1 timme. Reaktionsblandningen indunstas för borttagande av tetra- hydrofuranen, surgöres med saltsyra, göres alkalisk med natriumväte- karbonat, utsaltas med natriumklorid och skakas med metylenklorid.

Det organiska skiktet tvättas med mättat saltvatten, torkas över natriumsulfat och indunstas för borttagande av lösníngsmedlet. Åter- stoden kromatograferas på en kolonn av aluminiumoxid och elueras NW 10 7800982-6 26_ med 3 % metanol/metylenkloríd. Eluatet indunstas för borttagande av lösníngsmedlet. Återstoden tvättas med eter/ísopropyleter och filtreras för att ge N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-H- metyl-5-dimetylaminosdlfonamidobensamid (211 mg). Produkten omkrís- tallíseras från acetonítríl/isopropyleter för att ge kristaller, som smälter vid 129-129,5°c. 2 Exemgel H1.

N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-Ä-metyl- S-dimetylaminosulfonamidobensamíd 100 g Laktos 192 g Vetestärkelse 2 96 g Karboximetylcelluldsa-natrium 10 g Magnesiumstearat 2 g Dessa beståndsdelar blandas, knådas med vatten och granuleras med en granulator på vanligt sätt. Erhållna små korn síktas genom en sikt (0,833 mm, 20 mesh) och göres till 2000 tabletter vardera inne- hållande 50 mg av den verksamma beståndsdelen och vägande 200 mg.

Tabletterna täckes med sirap för att ge sockerbelagda tabletter.

Claims (2)

27 7800982-6 :q-gr-Wn , -,.. .. *_ > W

1. Fërfarande för framställning av neta-sulfonamido-bens- amíd-derivat med formeln: R- -soznl 5 . R 2 _Å, 34 | u-pf/ïr- ß N H3 /l.coNn(cH2>;;~-~r \l vari R betecknar väte elle; en lâgalkyl-, cyano- eller lågalkansul- fonylgrupp; R1 betecknar en lågalkyl-, fenyl-, amino-, lågalkylami- no-, dilågalkylamino- eller Ch-C5-alkylenaminogruppg R2 betecknar en väte- eller halogenatom eller en lågalkyl-, dilågalkylamino- el- ler lâgalkoxigrupp; H3 betecknar en väteatom eller en metyl- eller metoxígrupp; R betecknar en väte- eller halogenatom; RS betecknar en lågalkyl-, lågalkenyl-, C3-C6-cykloalkyl-, bensyl- eller halogeno- bensylgrupp; och n betecknar 1 eller noll; eller syraadditionssal- terna därav, k ä n n e t e c k n a t därav, a) att man bringar en dihalogenoförening med formeln : 1 R N scan Râ-¿Ä\w-En X nÉ_l§T/;_coNH(ca¿)ñ--¶Eš¿f/X OCH3 vari X och X1 vardera betecknar en halcgenatom och R, El, R2, H3, Ru och n vardera har tidigare angiven betydelse, att reagera med en amin med formeln: l H5-Nfiz vari H5 har tidigare angiven betydelse; b) att man bringar en anilíncíöreping med formeln: NHR 5 2.J\ Ä É F -»w'_ r ' y-.R ï> ' “1 ^*f ca * I v u. \ 1 r L___1 ocr, '> * 14 r J vari R, ä“, R”, R E” och n vardera har tídizare an íven betfdel- a L Ö se, etL reagera men ett sulfoneringsmedel med formeln: Å-SÛ-El ¿ 7800982-6 w vari A betecknar en reaktiv rest och Rl har tidigare angiven bety- delse; eller ' cë bringa? ett bensoederivat med formeln: R-§-sozal J vari Al betecknar en reaktiv rest och R, El, RE, H5, Hu och n vardera har tidigare angiven betydelse, att reagera med en diaminø- , f förening med formeln: " .Ifrl F"j U. . L_i_ (Ch2)n-NH2 vari R5 och n vardera har tidigare angiven betydelse.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av när R be- att erhållen produkt eventuellt underkastas alkylering, tecknar en väteatom, eller nydrolys för att ersätta delen R med en väteatom, när R betecknar en alkansulfonylgrupp och R1 betecknar en dílågalkylaminogrupp. , lag ÅNFÖRDA PUBLIKATIONER: DE Z 331 872 (C07d 27/04) US 3 342 825.(260-294) 7800982-6 Föreliggauáe uppfinning I 1 =“älLning =" meïan-sulfonamiá:-bensamle-aerlvat med formeln: u. ...- E-Iuq-SOÉIÉ* DS .'72 \ L; o|~ AIB / I R \ "ONE-'X C32 )ï"“_"" CH3 vari R betecknar väte eller en lågalkyl-, cyano- eller lågalkansul- fonylgrupn; Bl betecknar en lâgalkyl-, fenyl-, amino-, lâgalkylami- no-, Cilâgalkylamínø- eller Cu-C5~alkylenàminogrupp; R2 betecknar en väte- eller halogenatom eller en lågalkyl~, dilågalkylamino- el- ler lågalkoxigrupp; H3 betecknar en väteetom eller en metyl- eller metoxigrupp; R betecknar en vä.e- eller halogenatom; Rs netecknar en lågalkyl-, lågalkenyl-, C3-C6-cykloalkyl-, bensyl- eller halogeno- bensylgrupp; och n betecknar 1 eller noll; eller syraaddíticnssal- terna därav, Dessa föreningar visar farmakologisk verkan, såsom anti- kräxnings- eller psykotrop verkan.