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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die sich von Indol
ableiten, Liganden für CB2-Cannabinoidrezeptoren,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzungen.
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Δ9-THC
ist der Hauptwirkbestandteil von Cannabis sativa (Tuner, 1985; In
Marijuana 1984, Hrsg. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
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In
zahlreichen Arbeiten wurden nicht nur die psychotropen Wirkungen
der Cannabinoide, sondern auch deren Einfluß auf die Immunfunktion beschrieben
[Hollister L.E.J. Psychoact. Drugs 24 (1992), 159–164]. In
den meisten in-vitro-Studien wurden immunsupprimierende Wirkungen
der Cannabinoide gezeigt: Hemmung der durch die Mitogene induzierten
Proliferationsreaktionen der T-Lymphozyten und B-Lymphozyten [Luo,
Y.D. et al., Int. J.Immunopharmacol. (1992) 14, 49–56, Schwartz,
H. et al., J. Neuroimmunol. (1994) 55, 107–115], Hemmung der Aktivität der cytotoxischen
T-Zellen [Klein et al., J. Toxicol. Environ. Health (1991) 32, 465–477], Hemmung
der mikrobiziden Wirksamkeit der Makrophagen und der TNFα-Synthese
[Arata, S. et al., Life Sci. (1991) 49, 473–479; Fisher-Stenger et al.
J. Pharm. Exp. Ther. (1993) 267, 1558–1565] sowie Hemmung der zytolytischen
Wirksamkeit und der TNFα-Produktion
der großen
granulären
Lymphozyten [Kusher et al. Cell. Immun. (1994) 154, 99–108]. In
gewissen Studien wurden Amplifikationseffekte beobachtet: Erhöhung der
biologischen Wirksamkeit von Interleukin-1 durch Maus-Makrophagen oder
differenzierte Makrophagen-Zellinien aufgrund erhöhter TNFα-Spiegel
[Zhu et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1994) 270, 1334–1339; Shivers,
S.C. et al. Life Sci. (1994) 54, 1281–1289].
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Die
Auswirkungen der Cannabinoide beruhen auf einer Wechselwirkung mit
spezifischen, hochaffinen Rezeptoren, mit den G-Proteinen gekoppelt
und liegen zentral (Devane et al., Molecular Pharmacology (1988), 34,
605–613)
und peripher (Nye et al., J. Pharmacol. und Exp. Ther. (1985), 234,
784–791;
Kaminski et al., Molecular Pharmacol. (1992), 42, 736–742; Munro
et al., Nature (1993), 365, 61–65)
vor.
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Die
zentralen Auswirkungen der Cannabinoide unterstehen einem ersten
Typ von Cannabinoidrezeptor (CB1), der in
erster Linie im Gehirn, jedoch auch peripher, vorliegt. Weiterhin
klonierten Munro et al. [Nature (1993) 365, 61–65] einen zweiten Typ von
Cannabinoidrezeptor, der CB2 genannt wird
und der peripher, genauer gesagt auf den Zellen immunologischen
Ursprungs, vorhanden ist. Das Vorhandensein von CB2-Cannabinoidrezeptoren
auf den Lymphzellen kann die Immunmodulation, die von den Cannabinoidrezeptor-Agonisten
ausgeübt
wird und oben beschrieben ist, erklären.
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Im
Stand der Technik wird erwähnt,
daß gewisse
Indolderivate eine Affinität
für die
CB
2-Rezeptoren aufweisen. So beschreibt
das US-Patent 5,532,237 Verbindungen der Formel
in der die Substituenten
verschiedene Werte annehmen, und die Patentanmeldung
EP 833 818 beschreibt Verbindungen
der Formel
in der die Substituenten
verschiedene Werte aufweisen.
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Weiterhin
beschreibt das US-Patent 4,581,354, daß aktive Indolderivate der
Formel
in der Z Sauerstoff oder
eine NOH-Gruppe bedeuten kann, schmerzstillend und entzündungshemmend
sind.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der
in der:
- – Ar.
- (a) ein Phenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter:
einem Halogenatom, einer (C1-4)-Alkyl-, Trifluormethyl-,
Amino-, Nitro-, Hydroxyl-, (C1-4)Alkoxy-,
(C1-4)Alkylsulfanyl-, (C1-4)Alkylsulfonyl-Gruppe,
mono-, di- oder tri-substituiert ist;
- (b) ein Naphthyl, das unsubstituiert oder ein oder zweimal mit
einem Halogenatom, einer (C1-4)Alkyl- oder Trifluormethylgruppe
substituiert ist, darstellt;
- – A
einen (C2-6)Alkylenrest darstellt;
- – Y
eine Gruppe, ausgewählt
unter SR4, SOR4,
SO2R4, SO2NRSR6,
N(R7)SO2R4, OR4, NR7SO2NR5R6, darstellt;
- – R
Wasserstoff, eine (C1-4)Alkyl- oder (C2-4)Alkenylgruppe oder eine (C2-4)AlkNR8R9-Gruppierung darstellt;
- – R1, R3 und R'3 jeweils
unabhängig
voneinander Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, (C1-4)Alkyl, Trifluormethyl, (C1-4)Alkoxy
darstellen;
- – R2 Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe
darstellt;
- – R4 eine (C1-4)Alkyl-
oder eine Trifluormethylgruppe darstellt;
- – R5 und R6 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe
darstellen;
- – R7 Wasserstoff oder ein (C1-4)Alkyl
darstellt;
- – R8 und R9 jeweils
unabhängig
voneinander Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe
darstellen oder R8 und R9 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen
Rest bilden, der 4 bis 7 Glieder trägt und ein anderes Heteroatom,
ausgewählt
aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom, enthalten
kann, nicht substituiert oder durch eine oder mehrere Methyl- oder
Methoxy-Gruppen substituiert sein kann;
sowie ihre möglichen
Salze und/oder ihre Solvate.
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Unter
Halogen versteht man ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom.
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Unter
(C1-4)Alkyl versteht man eine geradkettige
oder verzweigte aliphatische C1-4-Gruppe
wie zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe.
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Unter
(C2-6)-Alkylen (Alk) bzw. (C2-4)-Alkylen
(Alk) versteht man eine geradkettige oder verzweigte Gruppe.
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Unter
(C2-4)Alkenyl versteht man eine ungesättigte geradkettige
oder verzweigte aliphatische C2-4-Gruppe,
vorzugsweise eine Allylgruppe.
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Bedeuten
R8 und R9 gemeinsam
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen
Rest, so stammt dieser vorzugsweise aus einer Reihe Azetidinyl,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Perhydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholino,
Thiomorpholino.
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Die
Verbindungen der Formel (I), die Oxime oder Oximether sind, liegen
in zwei Formen, nämlich
syn und anti, vor; die vorliegende Erfindung umfaßt jedes
der beiden Isomere sowie das Gemisch dieser beiden Isomere in beliebigen
Verhältnissen.
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Enthalten
die Verbindungen der Formel (I) ein asymmetrisches Schwefel- oder
Kohlenstoffatom, so betrifft die Erfindung alle optischen Isomere
sowie deren Gemisch in beliebigen Verhältnissen.
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Die
Salze werden im allgemeinen mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren hergestellt,
Salze von anderen Säuren,
die sich für
die Aufreinigung oder Isolation der Verbindungen der Formel (I)
eignen, gehören jedoch
ebenfalls zur Erfindung.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf Verbindungen
der Formel (I) in denen Ar, A, Y, R1, R2, R3, R'3,
R4, R5, R6 und R7 wie oben
definiert sind und R Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe
bedeutet.
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Die
Erfindung betrifft ganz besonders Verbindungen der Formel (I), in
der:
- – Ar:
- (a) ein Phenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter:
einem Halogenatom, einer (C1-4)-Alkyl-,
Trifluormethyl-, Amino-, Nitro-, (C1-4)Alkoxy-,
(C1-4)Alkylsulfanyl-, (C1-4)Alkylsulfonyl-Gruppe, mono-,
di- oder tri-substituiert
ist;
- (b) ein Naphthyl, das unsubstituiert oder ein oder zweimal mit
einem Halogenatom, einer (C1-4)Alkyl- oder Trifluormethylgruppe
substituiert ist, darstellt;
- – A
eine (CH2)n-Gruppe,
worin n 2, 3 oder 4 bedeutet, darstellt;
- – Y
eine Gruppe, ausgewählt
unter SR4, SOR4,
SO2R4, SO2NR5R6,
N(R7)SO2R4, OR4, darstellt;
- – R
Wasserstoff oder eine (C1-4)-Alkyl- oder
(C2-4)-Alkenylgruppe oder eine (C2-4)AlkNR8R9-Gruppierung darstellt;
- – R1 in Position 7 des Indolrings ist und ein
Halogenatom oder eine (C1-4)Alkyl-, Trifluormethyl-,
(C1-4)Alkoxy-Gruppe darstellt;
- – R2 Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe
darstellt;
- – R3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine
(C1-4)-Alkylgruppe darstellt;
- – R'3 Wasserstoff
ist;
- – R4 ein (C1-4)Alkyl
darstellt;
- – R5 und R6 unabhängig voneinander
jeweils Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe
darstellen;
- – R7 Wasserstoff oder ein (C1-4)Alkyl
darstellt;
- – R8 und R9 ein (C1-4)Alkyl darstellen oder zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen
Rest darstellen, der aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Perhydroazepinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Morpholino,
Thiomorpholino ausgewählt
ist;
sowie ihre möglichen
Salze und/oder ihre Solvate.
-
Bevorzugt
sind die Verbindungen der Formel (I), in der
- – Ar ein
Phenyl darstellt, das durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-,
Methoxy-, Methylsulfanyl-, Methylsulfonyl-Gruppe mono- oder disubstituiert
ist;
- – A
eine (CH2)n-Gruppe,
worin n für
2, 3 oder 4 steht, darstellt;
- – Y
eine SO2R4- oder
NHSO2R4-Gruppe darstellt;
- – R1 eine Methylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom
in Position 7 des Indolkerns darstellt;
- – R2 eine Methylgruppe darstellt;
- – R3 Wasserstoff ist oder R3 in
Position 6 des Indolkerns ist und entweder ein Chloratom oder eine
Methylgruppe darstellt;
- – R'3 Wasserstoff
ist;
- – R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;
- – R
Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder eine -(CH2)3N(CH3)2-Gruppierung darstellt;
sowie ihre
etwaigen Salze und/oder ihre Solvate.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel (I), ihren möglichen Salzen und/oder ihren
Solvaten.
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Dieses
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Arylindolderivat
der Formel:
mit einem Hydroxylaminderivat
der Formel H
2NOR, worin R wie oben für (I) definiert
ist, behandelt.
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Die
Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel
wie Ethanol oder einer Pyridin-Ethanol-Mischung bei einer Temperatur
zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
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Gegebenenfalls
wird die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze
oder Solvate übergeführt.
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Die
erhaltene Verbindung wird isoliert; im allgemeinen besteht sie aus
einem Gemisch von syn- und anti-Isomeren
des erfindungsgemäßen Oxims
oder Oximethers.
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Die
syn- und anti-Isomere können
mit einem Verfahren, mit dem der Fachmann vertraut ist, zum Beispiel
mittels präparativer
Chromatographie, getrennt werden.
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Gemäß einem
erfindungsgemäßen Verfahren
kann man auch die Verbindung der Formel (F) mit Hydroxylamin (NH
2OH) nach dem oben beschriebenen Verfahren
behandeln und in einem späteren
Schritt das so erhaltene Oxim der Formel
mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid
der Formel RX, worin X ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem
Alkyl- oder Alkenylsulfat
der Formel (R)
2SO
4 behandeln.
-
Die
Reaktion wird in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat unter
Verwendung eines protischen Lösungsmittels
wie Ethanol oder in Gegenwart von Natriumhydrid in einem sauerstoffhaltigen
Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und
dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
-
Die
Verbindungen der Formel (F) können
nach verschiedenen Verfahren, die im folgenden beschrieben sind,
hergestellt werden.
-
Ein
Verfahren, das als Verfahren A bezeichnet wird, umfaßt die folgenden
Schritte:
- a) man behandelt ein Indol der Formel: worin R1,
R2, R3 und R'3 wie
für eine
Verbindung der Formel (I) definiert sind mit einem Methylmagnesiumhalogenid
und mit einem Säurehalogenid
der Formel ArCOHal (III), in der Ar wie für die Verbindung der Formel
(I) definiert ist und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt;
- b) man behandelt die so erhaltene Verbindung der Formel: mit einem Halogenid der Formel
Hal-A-Y(V), in der -A- und Y wie für eine Verbindung der Formel
(I) definiert sind und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet,
in Gegenwart einer Base.
-
Die
Azylierung in Schritt a) des oben genannten Verfahrens wird in einem
Lösungsmittel
wie Ether durchgeführt.
-
In
Schritt b) verfährt
man in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat,
eines Hydrids wie Natriumhydrid oder eines Alkalimetallhydroxids
wie Kaliumhydroxid sowie in einem Lösungsmittel wie Toluol, DMSO
oder DMF bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt
des Lösungsmittels.
Insbesondere kann man, wenn es sich bei der verwendeten Base um
ein Alkalimetallhydroxid handelt, Schritt b) auch in Gegenwart von
Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin (TDA-1) wie in Tetrahedron Lett.,
1987, 28, 2963 beschrieben, oder eines quartären Ammoniumsalzes, wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat,
durchführen.
-
Es
existiert eine Variante von Verfahren A, die Verfahren A1 genannt wird, in der b) von Verfahren A folgendermaßen modifiziert
wird:
-
- b1) man behandelt die in Schritt a) erhaltene
Verbindung der Formel: mit einer Verbindung der
Formel Z-A-Cl(VI), worin Z entweder eine Hydroxylgruppe oder ein
Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet; und -A- wie für (I) definiert
ist;
- b2) die so erhaltene Verbindung der Formel: wird gegebenenfalls mit Natriumiodid
behandelt;
- b3) die so in Schritt b1) erhaltene Verbindung der Formel (VII)
oder die in Schritt b2) erhaltene Verbindung der Formel: wird mit einem Anion YΘ behandelt,
wobei Y wie für
eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, wodurch man zu der
Verbindung der Formel (I) gelangt.
-
Bedeutet
Z ein Halogenatom, so wird Schritt b1) in Gegenwart einer Base durchgeführt; bedeutet
Z eine Hydroxylgruppe, so wird Schritt b1) in Gegenwart von Triphenylphosphin
und Diethylazodicarboxylat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan
durchgeführt.
-
In
Schritt b2) wird, falls dieser durchgeführt wird, ein Lösungsmittel
wie Acetonitril, Aceton oder ein sonstiges Lösungsmittel des Ketontyps verwendet.
-
Zur
Durchführung
von Schritt b3) verwendet man ein Anion, das durch Umsetzen einer
Verbindung der Formel YH(IX) mit NaH in einem Lösungmittel wie DMF erhalten
wird.
-
Verfahren
A1 ist besonders für die Herstellung von Verbindungen
der Formel (I), worin Y SR4 oder NHSO2R4 bedeutet, bevorzugt.
-
Gemäß einer
anderen Variante von Verfahren A, die Verfahren A2 genannt
wird, kann man eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine SOR4-Gruppe oder eine SO2R4-Gruppe
bedeutet, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), worin Y
eine SR4-Gruppe bedeutet, herstellen. Gemäß diesem
Verfahren führt
man nach Schritt b) von Verfahren A bzw. Schritt b2) oder b3) von
Verfahren A1 den folgenden zusätzlichen
Schritt durch:
- c1) man behandelt die erhaltene
Verbindung der Formel: mit einem Oxidationsmittel.
-
Als
Oxidationsmittel kann man Perhydrol oder 3-Chlorperbenzoesäure verwenden; je nach der
Anzahl der verwendeten Oxidationsäquivalente und der Reaktionstemperatur
erhält
man ein Sulfoxid (I, Y = SOR4) oder ein
Sulfon (I, Y = SO2R4).
-
Gemäß einer
anderen Variante von Verfahren A, die Verfahren A3 genannt
wird, kann man eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine N(R7)SO2R4-Gruppe
bedeutet, worin R7 nicht Wasserstoff bedeutet,
ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), in der Y eine NHSO2R4-Gruppe bedeutet,
herstellen. Gemäß diesem
Verfahren führt
man nach Schritt b) von Verfahren A bzw. Schritt b2) oder b3) von
Verfahren A1 den folgenden zusätzlichen
Schritt durch:
- c2) man behandelt die erhaltene
Verbindung der Formel: mit einem Alkylierungsmittel
in Gegenwart einer Base.
-
Als
Alkylierungsmittel verwendet man zum Beispiel ein Dialkylsulfat
der Formel SO4(R7)2 oder ein Alkylhalogenid der Formel R7Hal, wobei in diesen Formen R7 wie
für die
Verbindungen der Formel (I) definiert ist und Hal ein Halogenatom,
vorzugsweise Iod, bedeutet, in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel
Natriumhydrid.
-
Gemäß einer
weiteren Variante von Verfahren A, die als Variante A4 bezeichnet
wird, kann man eine Verbindung der Formel (I), in der Y eine SO2NR5R6-Gruppe
bedeutet, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), in der
Y eine SO2NHR5-Gruppe
bedeutet, herstellen.
-
Gemäß diesem
Verfahren führt
man nach Schritt b) aus Verfahren A oder nach Schritt b2) oder b3) aus
Verfahren A den folgenden zusätzlichen
Schritt durch:
- c3) man behandelt die erhaltene
Verbindung der Formel mit einem Alkylierungsmittel
in Gegenwart einer Base.
-
Als
Alkylierungsmittel verwendet man zum Beispiel ein Dialkylsulfat
der Formel SO4(R6)2 oder ein Alkylhalogenid der Formel R6Hal, wobei in diesen Formen R6 wie
für die
Verbindungen der Formel (I) definiert ist und Hal ein Halogenatom,
vorzugsweise Iod, bedeutet, in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel
Natriumhydrid.
-
Soll
eine erfindungsgemäße Verbindung
der Formel (I) in der Y eine NR7SO2R4-Gruppe oder eine NR7SO2NR5R6-Gruppe bedeutet, hergestellt werden, so
kann man eine Variante von Verfahren A, die als Variante A5 bezeichnet
wird, verwenden. Gemäß diesem
Verfahren
- b4) wandelt man die in Schritt b1)
erhaltene Verbindung der Formel in eine Verbindung der Formel in der R7 wie
für (I)
definiert ist, um;
- c4) man behandelt mit einem Halogenid der Formel HalSO2R4 bzw. HalSO2NR5R6,
worin R4, R5 und
R6 die oben für (I) angegebenen Bedeutungen
aufweisen.
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Schritt
b4) kann durch verschiedene fachbekannte Vorgehensweisen durchgeführt werden,
zum Beispiel mit der Delepin-Reaktion (Synthesis, 1979, S. 161–179), der
Gabriel-Reaktion (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 7, 919–930) oder
der Hebrard-Reaktion (Bull. Soc. Chim. Fr., 1970, 1938).
-
Schritt
c4) kann in Gegenwart einer Base wie Triethylamin durchgeführt werden.
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Gemäß einer
alternativen Methode des oben beschriebenen Verfahrens A und seiner
Varianten kann man zuerst den Indol-Stickstoff alkylieren und anschließend die
so erhaltene Verbindung azylieren. Gemäß einem alternativen Verfahren,
das als Verfahren B bezeichnet wird,
- i) behandelt
man ein Indol der Formel in der R1,
R2, R3 und R'3 wie
für die
Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einem Halogenid der
Formel Hal-A-Y(V), in der -A- und Y wie für eine Verbindung der Formel
(I) definiert sind und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet,
in Gegenwart einer Base;
- ii) behandelt man die so erhaltene Verbindung der Formel mit einem Säurehalogenid
der Formel ArCOHal(III), in der Ar wie für die Verbindung der Formel
(I) definiert ist und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder
Brom, bedeutet.
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Schritt
i) des oben genannten Verfahrens wird unter den für Schritt
b) von Verfahren A beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Schritt
ii) wird unter Friedel-Crafts-Bedingungen in Gegenwart einer Lewis-Säure wie AlCl3 oder
Ethylaluminiumdichlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan
oder Dichlorethan gemäß dem in
J. Med. Chem., 1995, 38, 3094 beschriebenen Verfahren hergestellt.
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Für Schritt
i) von Verfahren B gibt es verschiedene Varianten. Diese Varianten
entsprechen dem für Verfahren
A Beschriebenen.
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Gemäß Variante
B1 von Verfahren B
- i1)
behandelt man ein Indol der Formel in der R1,
R2, R3 wie für die Verbindung
der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel Z-A-Cl(VI), in der -A-
wie für
die Verbindung der Formel (I) definiert ist und Z eine Hydroxygruppe
oder ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet;
- i2) behandelt man die so erhaltene Verbindung der Formel gegebenenfalls mit Natriumiodid;
- i3) behandelt man die so in Schritt i1) oder in Schritt i2)
erhaltene Verbindung der Formel mit einem Anion der Formel
Y–' wobei Y wie für eine Verbindung
der Formel (I) definiert ist;
- ii) behandelt man die so erhaltene Verbindung der Formel mit einem Säurehalogenid
der Formel ArCOHal(III), in der Ar wie für die Verbindung der Formel
(I) def iniert ist und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor,
bedeutet.
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Insbesondere
kann man, wenn eine Verbindung der Formel (I), in der A (CH2)2 bedeutet, hergestellt werden
soll, die fachbekannten Techniken zur Einführung der Alkylkette mit einer
entsprechenden Länge
in einem der Schritte von Verfahren A oder von Verfahren B verwenden.
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Die
Indole der Formel (II) sind bekannt oder werden nach bekannten Verfahren
wie in J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5495 und 1974, 96, 5512 oder
in Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129 beschrieben hergestellt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
haben eine gute in-vitro-Affinität für die (CB2-)Cannabinoidrezeptoren und eine deutliche
schwächere
in-vitro-Affinität
für die
(CB1-)Cannabinoidrezeptoren gezeigt, und zwar
sowohl für
menschliche Rezeptoren als auch für Nagetierrezeptoren. Es wurden
mit den von Devane et al. (Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605–613) beschriebenen
Versuchsbedingungen Affinitätsbindungsassays
mit Membranen aus Zellinien, in denen die CB1-Rezeptoren
(Matsuda et al., Nature 1990, 346, 561–564) und die CB2- Rezeptoren (Munro
et al., Nature 1993, 365, 61–65)
exprimiert wurden, durchgeführt.
Für die menschlichen
Rezeptoren liegt die in-vitro-Affinität für CB2-Cannabinoide, ausgedrückt als
Ki-Wert (Hemmkonstante), im nM-Bereich und das Verhältnis zwischen
der Affinität
für die
CB1-Rezeptoren und der Affinität für die CB2-Rezeptoren
beträgt
mindestens 100.
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Die
Art der erfindungsgemäßen Verbindungen – Agonist
oder Antagonist – wurde
an Hand der Ergebnisse gezeigt, die in den Adenylatcyclase-Hemmungsmodellen,
wie sie von M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
1996, 278, 871–878
und 1998, 284, 644–650
beschrieben wurden, gezeigt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
weisen auch eine in-vivo-Affinität für die Cannabinoidrezeptoren
der Milz der Maus auf, wenn sie auf oralem Weg verabreicht werden.
Die Assays wurden unter den von Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther. 1998, 284, 644–650
beschriebenen Versuchsbedingungen durchgeführt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind insbesondere Wirkstoffe von pharmazeutischen Zusammensetzungen,
deren Toxizität
mit ihrer Verwendung als Arzneimittel kompatibel ist.
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Gemäß einem
ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung
einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Salze oder Solvate für
die Herstellung von Arzneimitteln, die dazu bestimmt sind, jede(r)
Pathologie vorzubeugen bzw. zu behandeln, in der die Rezeptoren
für Cannabinoide
CB2 involviert sind.
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So
sind zum Beispiel die folgenden Krankheiten oder Leiden zu erwähnen:
Störungen des
Immunsystems, insbensondere Autoimmunkrankheiten: Schuppenflechte,
Lupus erythematosus, Krankheiten des Binde- bzw. Stützgewebes,
Sjögren-Syndrom, ankylisierende
Spondylarthritis, rheumatoide Arthritis, reaktive Arthritis, undifferenzierte
Spondylarthritis, Behcet-Krankheit, hämolytische Autoimmunanämien, multiple
Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, Amylosen, Transplantatabstoßung, Krankheiten, die
die Plasmazellinie betreffen; allergische Krankheiten: Überempfindlichkeitsreaktion
des Spät-Typs
oder des Sofort-Typs, allergische Rhinitis, Kontakt-Dermatitis,
allergische Konjunktivitis; parasitäre, virusbedingte oder bakteriell
bedingte Infektionskrankheiten: AIDS, Meningitiden; Amylose, Krankheiten,
die die Linien des Lymph-Hämatopoiese-Systems
betreffen; Entzündungskrankheiten,
insbesondere Gelenkskrankheiten: Arthritis, rheumatoide Arthritis,
Osteoarthritis, Spondylitis, Gicht, Vasculitis, Morbus Crohn, Reizdarmkrankheit, Reizdarmsyndrom
(im Englischen IBD = inflammatory bowel disease und IBS = irritable
bowel syndrom genannt), Pankreatitis; Osteoporose; Schmerzen: chronische
Schmerzen des entzündlichen
Typs, neuropathische Schmerzen, heftige periphere Schmerzen; Augenleiden:
Augenhochdruck, Glaukom; Lungenleiden: Krankheiten der Atemwege,
Asthma, chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (im Englischen
COPD: chronic obstructive pulmonary disease), Emphysem; Krankheiten
den Zentralnervensystems und neurodegenerative Krankheiten: Tourette-Syndrom,
Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Altersdemenz, Chorea, Huntington-Chorea,
Epilepsie, Psychosen, Depression, Rückenmarkläsionen; Migräne, Schwindelgefühle, Erbrechen, Übelkeit,
insbesondere im Anschluß an
Chemotherapie; Herz-Kreislauf-Krankheiten, insbesondere Bluthochdruck,
Arteriosklerose, Herzanfall, Herzischämie; Nierenischämie; Karzinome:
gutartige Hauttumore, Papillome und krebsartige Tumore, Prostatatumore,
Hirntumore (Glioblastome, Medulloepitheliome, Medulloblastome, Neuroblastome,
Tumore embryonalen Ursprungs, Astrozytome, Astroblastome, Ependymome,
Oligodendrogliome, Plexustumor, Neuroepitheliome, Epiphysentumor,
Ependymoblastome, neurales Ektoderm, bösartige Meningiome, Sarkomatosen,
bösartige
Melanome, Schwannome); Magen-Darm-Krankheiten; Fettleibigkeit; Diabetes.
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Die
Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen
für die
Vorbeugung und/oder die Behandlung der oben erwähnten Krankheiten sowie für die Herstellung
von Medikamenten, die dazu bestimmt sind, diese Krankheiten zu bekämpfen, ist
ein wesentlicher Bestandteil der Erfindung.
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Die
obigen Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Salze oder Solvate können
in Tagesdosen von 0,01 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht
des zu behandelnden Säugetiers,
vorzugsweise in Tagesdosen von 0,1 bis 50 mg/kg, verwendet werden.
Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise zwischen 0,1 bis 4000
mg pro Tag, insbesondere 0,5 bis 1000 mg, je nach dem Alter des
Patienten oder der Art der Behandlung, nämlich prophylaktisch oder kurativ,
schwanken.
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Gemäß einem
anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung also pharmazeutische
Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel
(I) oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salz oder Solvate
sowie einen oder mehrere pharmzeutisch annehmbare/n Exzipiens/Exzipienten
beinhaltet.
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In
den erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen für
die Verabreichung auf dem oralen Verabreichungsweg, dem sublingualen
Verabreichungsweg, durch Inhalation, dem subkutaten, intramuskulären, intravenösen, topischen,
lokalen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen, lokalen oder
rektalen Verabreichungsweg können
die Wirkstoffe in Dosierungseinheitsform in Abmischung mit traditionellen pharmazeutischen
Trägern
Tieren und dem Menschen verabreicht werden.
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Die
entsprechenden Dosierungseinheitsformen enthalten die Formen für den oralen
Verabreichungsweg, wie Tabletten, Weich- oder Hartgelatinekapseln,
Pulver, Granulate, Orallösungen
oder -suspensionen, die Formen für
die sublinguale, bukkale, intratracheale, intraokuläre oder
intranasale Verabreichung, durch Inhalation, die Aerosole, die topischen
Verabreichungsformen, die transdermalen Verabreichungsformen, die Implantate,
die Formen für
die subkutane, intramuskuläre,
intravenöse
Verabreichung und die Formen für
die rektale Verabreichung.
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Für die topische
Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes,
Salben, Gelen oder Lotionen verwenden.
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In
jeder Dosiseinheit liegt der Wirkstoff der Formel (I) in Mengen
vor, die den in Betracht gezogenen Tagesdosen angepaßt sind.
Im allgemeinen ist jede Dosiseinheit zweckmäßig der vorgesehenen Dosierung und
dem vorgesehenen Verabreichungstyp angepaßt, z.B. Tabletten, Gelatinekapseln
und ähnliche,
Beutel, Ampullen, Sirupe und ähnliche,
Tropfen, so daß solch
eine Dosierungseinheit 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 0,5
bis 250 mg, enthält,
die ein- bis viermal pro Tag zu verabreichen sind.
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Obwohl
diese Dosierungen Beispiele für
durchschnittliche Situationen sind, können Fälle vorliegen, in denen höhere oder
niedrigere Dosierungen angemessen sind; solche Dosierungen sind
ebenfalls Bestandteil der Erfindung. Gemäß der üblichen Praxis wird die für jeden
Patienten angemessene Dosierung vom Arzt in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg,
dem Alter, dem Körpergewicht
und dem Ansprechen des Patienten vom Arzt bestimmt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch für
die Herstellung von Zusammensetzungen für den tierärztlichen Gebrauch verwendet
werden.
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Weiterhin
können
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
als solche oder in radioaktivmarkierter Form als pharmakologische
Hilfsmittel beim Menschen oder beim Tier für den Nachweis und die Markierung von
CB2-Cannabinoidrezeptoren
verwendet werden.
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Die
folgenden Herstellungen und Beispiele veranschaulichen die Erfindung,
ohne diese jedoch einzuschränken.
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Bei
den Herstellungen und den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen
verwendet:
- Ether:
- Diethylether
- iso-Ether:
- Diisopropylether
- DMF:
- N,N-Dimethylformamid
- THF:
- Tetrahydrofuran
- DCM:
- Dichlormethan
- EtOAc:
- Essigsäureethylester
- TDA-1:
- Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin
- Ether-Salzsäure:
- gesättigte Lösung von
Salzsäure
in Diethylether
- Triton B:
- N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid
- Mp.:
- Schmelzpunkt
- RT:
- Raumtemperatur
- Kp.:
- Siedepunkt
-
Die
magnetischen Resonanzspektren des Protons (1H-NMR)
werden bei 200 MHz in d6-DMSO aufgenommen,
wobei der Peak von d6-DMSO als Referenz
dient. Die chemischen Verschiebungen δ werden in parts per million
(ppm) ausgedrückt.
Die beobachteten Signale werden folgendermaßen ausgedrückt: s: Singulett; br s: breites
Singulett; d: Doublett; dd: Doublett von Doubletten; t: Triplett;
dt: Doublett von Tripletten; br t: breites Triplett; q: Quartett;
br q: breites Quartett; qt: Quintett; m: Komplett; mt: Multiplett;
sp: Septett. Herstellung der Indole in Formel (II).
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Herstellung 1.1
-
2-Methyl-7-chlor-1H-indol.
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850
ml THF werden unter Stickstoffatmosphäre mit 42,1 g 2-Chlornitrobenzol
versetzt. Man kühlt
auf –40°C und versetzt
anschließend
tropfenweise mit 1,6 l 0,5 M Isopropenylmagnesiumbromid in THF.
Nach einstündigem
Rühren
bei –40°C wird mit
400 ml einer gesättigten
NH4Cl Lösung
hydrolysiert. Die wäßrige Phase wird
zweimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet
und eingedampft, und der Rückstand wird
an Silika mit Toluol als Elutionssmittel chromatographiert. Man
erhält
20,3 g der gewünschten
Verbindung.
NMR: δ (ppm)
: 2,4 : s : 3H; 6,2 : s : 1H; 6,9 : t : 1H; 7,1 : d : 1H; 7,4 :
d : 1H; 11,2 : br s : 1H.
-
Herstellung 1,2
-
7-Brom-2-methyl-1H-indol.
-
400
ml THF werden mit 27,0 g 2-Bromnitrobenzol versetzt. Man kühlt den
Ansatz auf –55°C unter Stickstoff
und versetzt anschließend
tropfenweise mit 800 ml 0,5 M Isopropenylmagnesiumbromid in THF.
Es wird 1 Stunde lang gerührt
und anschließend
in eine gesättigte
NH4Cl-Lösung
gegossen. Es wird mit Ether extrahiert, eingedampft und anschließend in
DCM aufgenommen. Es wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen.
Es wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird anschließend an
Silika mit einer EtOAc/Cyclohexan-Mischung (1/9; v/v) als Elutionsmittel
chromatographiert. Man erhält
10,7 g der gewünschten
Verbindung.
NMR: δ (ppm)
: 2,4 : s : 3H; 6,2 : s : 1H; 6,9 : t : 1H; 7,2 : d : 1H; 7,4 :
d : 1H; 11,2 : br s : 1H.
-
Herstellung 1,3
-
6,7-Dichlor-2-methyl-1H-indol.
-
Unter
Stickstoff werden 1600 ml 0,5 M Isopropenylmagnesiumbromid in dem
THF vorgelegt, man kühlt auf –20°C und versetzt
mit 51,2 g 2,3-Dichlornitrobenzol
in 250 ml wasserfreiem THF und läßt anschließend 1 Stunde
bei –20°C Rühren. Der
Ansatz wird bei –20°C auf 1 Liter
gesättigte
NH4Cl-Lösung
gegossen, man verdünnt
mit Et2O und wäscht die wäßrige Phase anschließend zweimal
mit Et2O. Die organischen Phasen werden
vereinigt und zur Trockne eingeengt. Es wird mit DCM extrahiert,
zweimal mit Wasser und anschließend mit
einer gesättigten
NaCl-Lösung
gewaschen. Es wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand
wird an einer Hexan/EtOAc-Mischung (95/5; v/v) chromatographiert.
Man erhält
24,27 g der gewünschten
Verbindung, Mp. = 70–71°C.
-
Die
in der folgenden Tabelle 1 beschriebenen Indolderivate wurden auf
gleiche Art und Weise hergestellt:
-
-
-
Die
im folgenden Text beschriebenen Zwischenprodukte der Formel (IV)
wurden gemäß Verfahren
A hergestellt:
-
-
Die
im folgenden Text beschriebenen Zwischenprodukte der Formel (XII)
werden gemäß Verfahren
B oder Verfahren B
1 hergestellt: TABELLE
3
Herstellung 3,1 : NMR: δ (ppm): 1,25 : t : 3H; 2,4 bis
2,8 : m : 5H; 3 : t : 2H; 4,8 : t : 2H; 7 bis 8,2 : m : 6H.
Herstellung
3,2 : NMR: δ (ppm)
: 1,8 : qt : 2H; 2,4 : s : 3H; 2,9 : s : 3H; 3,0 : t : 2H; 4,4 :
t : 2H; 6,2 : s : 1H; 6,9 : t : 1H; 7 : mt : 2H; 7,4 : dd : 1H.
Herstellung
3,3 : NMR: δ (ppm)
: 1,8 : mt : 2H; 2,4 : s : 3H; 2,8 : s : 3H; 3,0 : qt : 2H; 4,4
: t : 2H; 6,2 : s : 1H; 6,8 : t : 1H; 7,0 : t : 1H; 7,2 und 7,4
: dd : 2H.
Herstellung 3,5 : NMR: δ (ppm) : 1,85 : qt : 2H; 2,40
: s : 3H; 2,90 : s : 3H; 3 : q : 2H; 4,5 : t : 2H; 6,3 : s : 1H;
7 bis 7,5 : m : 3H.
Herstellung 3,6 : NMR: δ (ppm) : 1,85 : qt : 2H; 2,40
: s : 6H; 2,90 : s : 3H; 3 : q : 2H; 4,5 : t : 2H; 6,3 : s : 1H;
7 bis 7,5 : m : 3H.
Herstellung 3,8 : NMR: δ (ppm) : 1,85 : qt : 2H; 2,40
: s : 3H; 2,90 : s : 3H; 3,0 : q : 2H; 4,15 : t : 2H; 6,20 : s : 1H;
7 bis 7,60 : m : 5H.
-
Herstellung 4.1 (Verfahren
B1)
-
N-(3-(7-Chlor-3-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
-
- (F) : R1 = Cl, R2 =
Me, R3 = R'3 = H, Ar =
2-Fluor-3-trifluormethylphenyl,
Y = NHSO2Me, A = (CH2)n, n = 3.
-
A) 7-Chlor-1-chlorpropyl-2-methyl-1H-indol.
-
40
g 7-Chlor-2-methyl-1H-indol werden unter Stickstoff in 60 ml Toluol
mit 2,8 g KOH vorgelegt. Nach 30 minütigem Rühren bei RT versetzt man mit
7,7 g 3-Chlor-1-brompropan
und erhitzt anschließend
3 Stunden lang zum Rückfluß. Der Ansatz
wird mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser,
mit einer 10%igen HCl-Lösung,
mit Wasser, mit einer gesättigten
NaCl-Lösung gewaschen.
Man trocknet, dampft ein und erhält
6,19 g der gewünschten
Verbindung.
-
B) N-(3-(7-Chlor-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid
-
Unter
Stickstoff wird eine Mischung, die 2,2 g NaH (60% in Öl) und 170
ml DMF enthält,
hergestellt und auf 0°C
gekühlt.
Man versetzt mit 4,0 g NH2SO2CH3, läßt anschließend auf
RT kommen und versetzt mit 5,0 g der Verbindung aus dem vorgehenden
Schritt. Es wird 6 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Der Ansatz wird mit
DCM extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser und anschließend mit
einer gesättigten
NaCl-Lösung
gewaschen. Es wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand
wird an Silika mit einer Cyclohexan/EtOAc-Mischung (30/70; v/v) als Elutionsmittel
chromatographiert. Man erhält
1,92 g der gewünschten Verbindung.
-
C) N-(3-(7-Chlor-3-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
-
Unter
Stickstoff mischt man 0,80 g der Verbindung aus dem vorhergehenden
Schritt, 0,90 g 2-Fluor-3-trifluormethylbenzoylchlorid
in 60 ml DCM. Man erniedrigt die Temperatur auf 0°C und versetzt
anschließend
mit 34 ml Dichlorethylaluminium, 1,8 M in Toluol. Man läßt auf RT
kommen und rührt
anschließend
15 Stunden lang. Es wird mit DCM extrahiert. Die organische Phase
wird mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen.
Es wird getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird aus einer DCM-Ether-Mischung kristallisiert.
Man erhält
550 mg der gewünschten
Verbindung, Mp. = 168°C.
NMR: δ (ppm) :
2 : mt : 2H; 2,4 : s : 3H; 3,0 : s : 3H; 3,2 : mt : 2H; 4,7 : mt
: 2H; 7 bis 7,5 : m : 3H; 7,7 : t : 1H; 8 : t : 1H; 8,2 : t : 1H.
-
Herstellung 4.2
-
7-Brom-2-methyl-1-(3-(methylsulfinyl)propyl)-1H-indol-3-yl)-2,3-dichlorphenyl)methanon.
-
- (F) R1 = Br, R2 =
Me, R3 = R'3 = H, Ar =
2,3-Dichlorphenyl,
Y = SOMe, A = (CH2)n,
n = 3.
-
A) 7-Brom-2-methyl-1H-indol-3-yl)-(2,3-dichlorphenylmethanon).
-
10,7
g 7-Brom-2-methyl-1H-indol werden in 100 ml THF vorgelegt und man
kühlt auf –10°C. Bei dieser Temperatur
versetzt man mit 22 ml 3 M Methylmagnesiumbromid in Ether. Man läßt auf RT
kommen und kühlt anschließend auf –5°C und versetzt
tropfenweise mit 13,5 g in 80 ml THF gelöstem 2,3-Dichlorbenzoylchlorid. Man läßt auf RT
kommen und gießt
den Ansatz anschließend
auf eine gesättigte
NH4Cl-Lösung. Man
extrahiert mit Ether und wäscht
anschließend
die organische Phase mit einer 10%igen NaOH-Lösung, mit Wasser und mit einer
gesättigten
NaCl-Lösung. Es
wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird anschließend an
Silika mit einer EtOAc/Cyclohexan-Mischung (10/90; v/v) als Elutionsmittel
chromatographiert. Das erhaltene Produkt kristallisiert in Ether,
man erhält
5 g der gewünschten
Verbindung.
-
B) 7-Brom-2-methyl-1-(3-chlorpropyl)-1H-indol-3-yl)-(2,3-dichlorphenyl)methanon).
-
1
g zerkleinertes Kaliumcarbonat wird mit 3 g der Verbindung aus dem
vorhergehenden Schritt, 0,3 g TDA-1 und 100 ml Toluol versetzt und
anschließend
wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt
und man versetzt mit 5 g 1-Brom-3-chlorpropan. Man läßt den Ansatz
auf RT abkühlen
und gießt
ihn anschließend
auf 100 ml einer 10%igen HCl-Lösung.
Der Ansatz wird mit Toluol extrahiert und die organische Phase wird
anschließend mit
Wasser und anschließend
mit einer gesättigten
NaCl-Lösung gewaschen.
Es wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird anschließend an
Silika mit DCM als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 3,25
g der gewünschten
Verbindung, Mp. = 139°C.
-
C) 7-Brom-2-methyl-1-(3-(methylsulfanyl)propyl)-1H-indol-3-yl)-(2,3-dichlorphenylmethanon).
-
3
g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt und 0,62 g MeSNa
in 40 ml Ethanol werden bei RT vermischt. Man erhitzt zweieinhalb
Stunden lang zum Rückfluß und läßt anschließend abkühlen. Der
Ansatz wird auf eine 10%ige Natriumcarbonatlösung gegossen. Der Ansatz wird
mit Ether extrahiert und die organische Phase wird anschließend mit
einer gesättigten
NaCl-Lösung
gewaschen. Man erhält
2 g der gewünschten
Verbindung, Mp. = 119°C.
NMR: δ (ppm) :
2 : mt : 2H; 2,1 : s : 3H; 2,4 : s : 3H; 2,6 : t : 2H; 4,6 : t :
2H; 7 : t : 1H; 7,4 bis 7,6 : m : 4H; 7,8 : dd : 1H.
-
D) 7-Brom-2-methyl-1-(3-(methylsulfinyl)propyl)-1H-indol-3-yl)-(2,3-dichlorphenyl)methanon).
-
Der
Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt wird in 50 ml Essigsäure vorgelegt
und man kühlt auf
10°C. Man
versetzt unter Rühren
mit 0,8 ml H2O2,
läßt anschließend auf
RT kommen und läßt noch
eineinhalb Stunden weiter Rühren.
Es wird eingedampft und der Ansatz wird anschließend mit EtOAc extrahiert.
Die organische Phase wird mit einer 10%igen NaOH-Lösung, mit
Wasser und mit einer gesättigten
NaCl-Lösung gewaschen.
Es wird eingedampft und das erhaltene Produkt wird aus einer EtOAc/MeOH-Mischung
(9/1; v/v) umkristallisiert. Man erhält 1,1 g der gewünschten
Verbindung, Mp. = 137°C.
NMR: δ (ppm) :
2,1 : qt : 2H; 2,4 und 2,6 : 2s : 6H; 2,8 bis 3,2 : mt : 2H; 4,8
: t : 2H; 7,1 : t : 1H; 7,5 : m : 4H; 7,9 : d : 1H.
-
Herstellung 4.3 (Verfahren
B)
-
N-(3-(6,7-Dichlor-3-[2-fluor-3-(trifluormethyl)benzoyl]-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
-
- (F) : R1 = R3 =
Cl, R2 = Me, R'3 = H, Ar =
2F-3-CF3-Phenyl,
Y = -NHSO2Me , A = (CH2)n, n = 3.
-
A) 6,7-Dichlor-1-(3-chlorpropyl)-2-methyl-1H-indol.
-
Unter
Stickstoff werden 7,84 g zerkleinertes Natriumcarbonat, 190 ml Toluol,
7 g 6,7-Dichlor-2-methyl-1H-indol,
85 ml Toluol und 0,7 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat vorgelegt.
Es wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt
und anschließend
mit 14 ml 1-Brom-3-chlorpropan versetzt, und es wird noch 2 Stunden am
Rückfluß erhitzt.
Der Ansatz wird auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase wird mit Toluol
gewaschen. Es wird mit Toluol extrahiert und anschließend mit
Wasser und mit einer gesättigten
NaCl-Lösung gewaschen. Es
wird getrocknet und eingeengt, wodurch man 11,3 g der gewünschten
Verbindung erhält.
-
B) 6,7-Dichlor-1-(3-iodpropyl)-2-methyl-1H-indol.
-
11,3
g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt werden in 520 ml
Acetonitril und 43 g NaI vorgelegt und anschließend wird 3 Tage lang am Rückfluß erhitzt.
Der Ansatz wird auf Wasser gegossen und mit Toluol verdünnt, und
anschließend
wird die wäßrige Phase
zweimal mit Toluol gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt
und anschließend
mit Wasser und anschließend
mit einer gesättigten
NaCl-Lösung gewaschen.
Es wird getrocknet und eingeengt, wodurch man 13,93 g der gewünschten
Verbindung erhält.
-
C) N-[3-(6,7-Dichlor-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl]methansulfonamid.
-
6,04
g 60%iges NaH werden in 400 ml wasserfreiem DMF vorgelegt. Es wird
auf 5°C
gekühlt
und anschließend
mit 14,35 g Methansulfonamid in 200 ml wasserfreiem DMF versetzt.
Nach 10 minütigem
Rühren bei
5°C wird
mit 13,9 g der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung
in 200 ml wasserfreiem DMF versetzt und auf RT kommen gelassen.
Nach 3stündigem
Rühren
gießt
man den Ansatz auf Wasser und verdünnt anschließend mit
DCM. Die wäßrige Phase
wird dreimal mit DCM gewaschen und die organischen Phasen werden
anschließend
vereinigt. Es wird mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen.
Es wird getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird anschließend an
Silika mit einer Cyclohexan/EtOAc-Mischung (50/50; v/v) als Elutionsmittel
chromatographiert. Man erhält
7,43 g der gewünschten Verbindung.
NMR: δ (ppm) :
1,80 : mt : 2H; 2,35 : s : 3H; 2,60 s : 6H; 2,90 : mt : 2H; 4,40
: t : 2H; 6,30 : s : 1H; 7,10 : d : 1H; 7,20 : mt : 1H; 7,35 : d
: 1H.
-
D) N-[3-(6,7-Dichlor-3-[2-fluor-3-(trifluormethyl)benzoyl]-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
-
1
g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt und 1,35 g 2-Fluor-3-(trifluormethyl)benzoylchlorid
werden in 120 ml DCM vorgelegt. Man kühlt auf eine Temperatur zwischen –20°C und –25°C ab und
versetzt mit Hilfe einer Spritze mit 3,3 ml Dichlorethylaluminium.
Der Ansatz wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und 3 Stunden
gerührt.
Der Ansatz wird auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase wird dreimal mit DCM
gewaschen und die organischen Phasen werden vereinigt und über Celite® filtriert.
Es wird mit einer 10%igen NaOH-Lösung, mit
Wasser, mit einer 10%igen HCl-Lösung
und anschließend
mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen.
Man erhält
0,94 g der gewünschten
Verbindung, die in Ether kristallisiert; Mp. = 181°C.
-
Die
Verbindungen der Formel II die in der folgenden Tabelle zusammengestellt
sind, werden nach einem der beschriebenen Verfahren hergestellt: TABELLE
4
Herstellung
4,5 : NMR: δ (ppm)
: 2,1 : mt : 2H; 2,4 bis 2,6 : 2s : 6H; 2,8 : mt : 2H; 4,7 : mt
: 2H; 7,1 : t : 1H; 7,2 bis 7,6 : m : 4H; 7,9 : dd : 1H.
Herstellung
4,7 : NMR: δ (ppm)
: 1, 15 : t : 3H; 2,00 : mt : 2H; 2,80 : s : 3H; 2,85 bis 3,10 :
m : 5H; 3,25 : t : 2H; 4,55 : t : 2H; 6,90 bis 8,10 : m : 6H.
-
BEISPIEL 1: Verbindung
1
-
- (I) : R1 = 7-Cl, R2 =
Me, R3 = R'3 = H, Ar =
2-Fluor-3-trimethylphenyl,
Y = -SO2Me, A = (CH2)3, R = H.
-
N-(3-(7-Chlor-3-((2-fluor-3-trifluormethyl)-phenyl)-(hydroxyimino)methyl-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
-
Unter
Stickstoff werden 4,45 g der Verbindung von Herstellung 4.1 und
6,3 g Hydroxylamin in einer Mischung aus 25 ml Pyridin und 26 ml
Ethanol vorgelegt und man erhitzt eine Nacht am Rückfluß.
-
Es
wird zur Trockne eingeengt und anschließend mit einer Mischung aus
Ether und wäßriger HCl-Lösung (2
N) aufgenommen, und die organische Phase wird mit Wasser (2mal)
und anschließend
mit einer gesättigten
NaCl-Lösung gewaschen.
-
Es
wird über
MgSO4 getrocknet und eingedampft, und anschließend wird
an Silika mit einer DCM/MeOH-Mischung (100/1 nach 97/3; v/v) als
Elutionsmittel chromatographiert.
-
Man
erhält
2,72 g der gewünschten
Verbindung, Mp. = 172°C.
-
BEISPIEL 2: Verbindung
2
-
- (I) : R1 = 7-Cl, R2 =
Me, R3 = R'3 = H, Ar =
2-Fluor-3-trifluormethylphenyl,
Y = SO2Me, A = (CH2)3, R = Me.
-
N-(3-(7-Chlor-3-((2-fluor-3-trifluormethyl)-phenyl)-(methoxyimino)methyl-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
-
Unter
Stickstoff werden 1 g der Verbindung aus Herstellung 4.1 und 1,70
g O-Methylhydroxylamin in einer Mischung aus 7,5 ml Pyridin und
11 ml Ethanol vorgelegt und man erhitzt 3 Tage lang am Rückfluß. Es wird
zur Trockne eingeengt und anschließend mit einer Mischung aus
Ether und wäßriger 10%iger
Salzsäurelösung aufgenommen.
-
Die
wäßrige Phase
wird zweimal mit Ether gewaschen, und die Etherphasen werden vereinigt
und anschließend
mit Wasser und mit einer gesättigten
NaCl-Lösung
gewaschen.
-
Man
trocknet über
MgSO4 und chromatographiert anschließend über Silika
mit einer Cyclohexan/EtOAc-Mischung
(50/50; v/v) als Elutionsmittel. Man erhält 1,06 g der gewünschten
Verbindung in Form eines glasartigen Feststoffs; Mp. = 62–65°C.
-
BEISPIEL 3: Verbindung
28
-
N-(3-(7-Chlor-3-(((3-Dimethylamino)propoxyimino)-(fluor-3-trifluormethyl)phenyl)methyl)-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid-hydrochlorid.
-
A) Aceton-O-(3-(dimethylamino)propyl)oxim.
-
Unter
Stickstoff werden 1 l Ethanol und anschließend 46 g in Stücke geschnittenes
Natrium vorgelegt und man kühlt
auf 20°C.
Man versetzt mit 73,1 g Acetooxim und 158 g 3-Chlordimethylaminopropan-hydrochlorid
und erhitzt 2 Stunden am Rückfluß. Nachdem
1 Nacht lang bei RT Rühren
gelassen worden war, wird von dem gebildeten NaCl abfiltriert und
anschließend
mit 120 ml konzentrierter HCl angesäuert und zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand
wird mit 100 ml Wasser aufgenommen und anschließend bei 10°C mit 160 ml konzentriertem
Natriumcarbonat versetzt. Man extrahiert zweimal mit Ether und trocknet
anschließend über MgSO4. Der Ether wird bei Atmosphärendruck
abdestilliert und das Produkt wird anschließend unter einem Druck von
18 mm Quecksilbersäule
= 2400 Pascal destilliert. Man erhält 74,1 g der gewünschten
Verbindung.
-
B) 3-(Aminooxy)propyldimethylamin-dihydrochlorid.
-
Eine
Mischung, die 74,1 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt
in 330 mg Wasser und 140 ml konzentrierter HCl enthält, wird über Nacht
am Rückfluß erhitzt.
Das gebildete Aceton wird abdestilliert und dann wird noch 1 Stunde
lang weiter am Rückfluß erhitzt.
Es wird zur Trockne eingeengt, mit Ethanol und mit Toluol versetzt
und anschließend
wiederum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Isopropanol aufgenommen
und mit 200 ml Ether und anschließend 200 ml Acetonitril versetzt.
Nach einstündigem
Rühren wird
der gebildete Feststoff abfiltriert und mit Acetonitril, das 20%
Isopropanol enthält,
und anschließend
mit Ether gewaschen; der Rückstand
wird im Vakuum über
P2O5 getrocknet,
wodurch man 75 g der gewünschten Verbindung
erhält;
Mp. = 158°C.
-
C) N-(3-(7-Chlor-3-(((3-Dimethylamino)propoxyimino)-(fluor-3-trifluormethyl)phenyl)methyl)-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid-hydrochlorid.
-
Unter
Stickstoff werden 0,79 g der Verbindung von Herstellung 4.1 und
3 g 3-(Aminooxy)propyldimethylamindihydrochlorid in 40 ml Ethanol
vorgelegt und es wird 6 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wird zur Trockne
eingeengt und der Rückstand
wird anschließend
in einer Mischung aus Essigester/wäßriger HCl-Lösung (2
N) aufgenommen. Die organische Phase wird mit einer gesättigten
NaCl-Lösung gewaschen
und anschließend über MgSO4 getrocknet und dann eingedampft. Es wird über Silika
mit einer DCM/MeOH-Mischung (95/5; v/v) als Elutionsmittel chromatographiert.
Man erhält
280 mg der gewünschten Verbindung,
Mp. = 68°C.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen,
die in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind, werden wie in den
obigen Beispielen beschrieben hergestellt.
-
Die
Verbindungen sind durch ihren Schmelzpunkt oder ihr NMR-Spektrum
charakterisiert; in jedem Fall wird überprüft, daß das NMR-Spektrum mit der
Struktur der Verbindung übereinstimmt. TABELLE
5
Beispiel
3 : NMR: δ (ppm)
: 1,90 bis 2,30 : m : 5H; 2,56 : s : 3H; 2,60 bis 2,90 : m : 2H;
4,61 : dd : 2H; 6,80 bis 7,70 : m : 6H; 11,00 bis 11,70 : m : 1H.
Beispiel
7 : NMR: δ (ppm)
: 1,10 bis 1,30 : m : 3H; 2,20 bis 2,4 : m : 3H; 3,00 bis 3,30 :
m : 2H; 3,50 bis 3,80 : m : 2H; 4,80 bis 5,00 : m : 2H; 6,80 bis
8,20 : m : 6H; 11,60 bis 11,90 : m : 1H.
Beispiel 8 : NMR: δ (ppm) :
1,3 : td : 3H; 2,0 : m : 2H; 2,30 : s : 3H; 3,0 : s : 3H; 3,10 :
br t : 2H; 4,2 : d : 2H; 4,6 : br t : 2H; 6,8 bis 8,0 : m : 7H.
Beispiel
9 : NMR: δ (ppm)
: 1,80 : br q : 2H; 2,20 : s : 3H; 2, 90 : s : 3H; 3,0 : br t :
2H; 3,90 : d : 3H; 4,20 : br t : 2H; 6,80 bis 8,0 : m : 8H.
Beispiel
16 : NMR: δ (ppm)
: 1,90 bis 2,10 : m : 2H; 2,20 : s : 3H; 2,60 : s : 3H; 2,60 bis
3,0 : m : 2H; 3,90 : s : 3H; 4,5 bis 4,7 : m : 2H; 6,8 bis 7,8 :
m 6H.
Beispiel 17 : NMR: δ (ppm)
: 1,8 : mt : 2H; 2,2 : s : 3H; 2,8 : s : 3H; 2,95 : q : 2H; 3,85
: 2s : 3H; 4,2 : mt : 2H; 6,6 bis 8,0 : m : 7H.
Beispiel 19
: NMR: δ (ppm)
: 1,8 : mt : 2H; 2,2 : 2s : 3H; 2,6 : s : 6H; 3,0 : q : 2H; 4,45
: mt : 2H; 6,7 bis 7,8 : m : 7H; 11,2 bis 11,8 : 2s : 1H.
Beispiel
21 : NMR: δ (ppm)
: 1,2 : t : 3H; 1,8 : mt : 2H; 2,2 : s : 3H; 2,6 : s : 6H; 2,9 :
q : 2H; 4,1 : q : 2H; 4,45 : mt : 2H; 6,7 bis 7,8 : m : 7H.
Beispiel
22 : NMR: δ (ppm)
: 1,9 : mt : 2H; 2,2 : s : 3H; 2,65 : s : 6H; 3,0 : mt : 2H; 4,3
bis 4,8 : m : 4H; 5,2 : mt : 2H; 6 : mt : 1H; 6,8 bis 7,8 : m :
7H.