ES2254962T3

ES2254962T3 - Derivados de aciloxipirrolidina y su utilizacion como ligandos de los receptores v1b o v1b y v1a de avp.

Info

Publication number: ES2254962T3
Application number: ES03753652T
Authority: ES
Inventors: Alain Aulombard; Georges Garcia; Antoine Pradines; Claudine Serradeil-Le Gal; Jean Wagnon
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2002-07-19
Filing date: 2003-07-17
Publication date: 2006-06-16
Anticipated expiration: 2023-07-17
Also published as: IL165942A0; US7202267B2; US20050192335A1; CN100425608C; IS7641A; DE60302670D1; CN1681806A; CA2492224A1; AU2003271815B8; NZ537615A; WO2004009585A3; HK1074444A1; IS2487B; AU2003271815A1; MXPA05000822A; AR040571A1; ZA200500478B; RS20050018A; NO20050292L; JP4264414B2

Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I), en la que: - R1 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo (C1-C6), un cicloalquilo (C3-C6), un grupo -CH2CH2COOH o un grupo -NR2R3; - R2 y R3 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C6). en estado de base o de sal de adición con una base orgánica o inorgánica, así como en estado de hidrato o de solvato.

Description

Derivados de aciloxipirrolidina y su utilización como ligandos de los receptores V_{1b} o V_{1b} y V_{1a} de AVP.

La presente invención tiene como objetivo derivados de la aciloxipirrolidina, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Los compuestos según la presente invención presentan una afinidad y una selectividad por los receptores V_{1b} o a la vez por los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina-vasopresina (AVP).

La AVP es una hormona conocida por su efecto antidiurético y su efecto en la regulación de la presión arterial. Estimula varios tipos de receptores: V_{1} (V_{1a}, V_{1b}) y V_{2}. Estos receptores se localizan en particular en el hígado, los vasos (coronarios, renales y cerebrales), las plaquetas, el riñón, el útero, las glándulas suprarrenales, el páncreas, el sistema nervioso central y la hipófisis. La AVP ejerce así efectos cardiovasculares, hepáticos, pancreáticos, antidiuréticos, agregantes de plaquetas y efectos sobre el sistema nervioso central y periférico y en la esfera uterina.

La localización de los diferentes receptores se describe en: S. JARD et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, en Progress in Endocrinology. H. IMURA y K. SHIZURNE Ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, así como en los artículos siguientes: J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 y Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108.

Más particularmente, los receptores V_{1a} de la AVP se localizan en numerosos órganos periféricos y en el cerebro. Se han clonado, en particular en ratas y humanos, y regulan la mayoría de los efectos conocidos de la AVP: la agregación plaquetaria; las contracciones uterinas; la contracción de los vasos; la secreción de aldosterona, de cortisol, de CRF (del inglés: corticotropin-releasing factor, factor liberador de corticotropina) y de la hormona adenocorticotrópica (ACTH, del inglés: adrenocorticotrophic hormone); la glicogenolisis hepática, la proliferación celular y los principales efectos centrales de la AVP (hipotermia, memoria, ...).

Los receptores V_{1b} han sido identificados inicialmente en la adenohipófisis de diferentes especies animales (rata, cerdo, buey, cordero...) incluyendo en humanos (S. JARD et al., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177; Y. ARSENIJEVIC et al., J. Endocrinol., 1994, 141, 383-391; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 1991, 129 (2), 1107-1109; Y. DE KEYSER et al., FEBS Letters, 1994, 356, 215-220) donde estimulan la liberación de la hormona adenocorticotrópica por la AVP y potencian los efectos del CRF sobre la liberación de la ACTH (G. E. GILLIES et al., Nature, 1982, 299, 355). En el hipotálamo, los receptores V_{1b} inducen también una liberación directa del CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508) y están implicados de diversas formas en las situaciones de estrés.

Estos receptores V_{1b} han sido clonados en ratas, humanos y ratones (Y. DE KEYSER, FEBS Letters, 1994, 356, 215-220; T. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (43), 27088-27092; M. SAITO et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751-757; S. J. LOLAIT et al., Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787; M. A. VENTURA et al., Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 251-260) y diferentes estudios (hibridación in situ, PCR, del inglés Polymerase Chain Reaction, ...) revelan una localización ubicua de estos receptores en varios tejidos centrales (en particular, cerebro, hipotálamo y adenohipófisis) y periféricos (riñón, páncreas, suprarrenales, corazón, pulmones, intestino, estómago, hígado, mesentereo, vesícula, timo, bazo, útero, tiroides, ...) y en algunos tumores (de la hipófisis, pulmonares, ...) sugiriendo un papel biológico y/o patológico extenso de estos receptores y una implicación potencial en varias enfermedades.

Como ejemplo, en ratas, hay trabajos que han demostrado que la AVP regula a través de los V_{1b} el páncreas endocrino estimulando la secreción de insulina y de glucagón (B. LEE et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995) o la producción de catecolaminas en la médula suprarrenal que es el lugar de una síntesis local de AVP (E. GRAZZINI et al., Endocrinology, 1996, 137 (a), 3906-3914). Así, en este último tejido, la AVP tendría, a través de estos receptores, un papel crucial en algunos tipos de feocromocitos suprarrenales segregadores de la AVP e induciendo, por lo tanto, una producción sostenida de catecolaminas en el origen de hipertensiones resistentes a los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y a los inhibidores de la enzima de conversión. El córtex suprarrenal también es rico en receptores V_{1a} implicados en la producción de gluco- y mineralo-corticoides (aldosterona y cortisol). A través de estos receptores, la AVP (circulante o sintetizada localmente) puede inducir una producción de aldosterona con una eficacia comparable a la de la angiotensina II (G. GUILLON et al., Endocrinology, 1995, 136 (3), 1285-1295). El cortisol es un potente regulador de la producción de la ACTH, la hormona del estrés.

Trabajos recientes han demostrado también que las suprarrenales eran capaces de liberar directamente CRF y/o ACTH mediante la activación de los receptores V_{1b} y/o V_{1a} contenidos en las células de la médula (G. MAZZOCCHI et al., Peptides, 1997, 18 (2), 191-195; E. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84 (6), 2195-2203).

Los receptores V_{1b} se consideran también como marcadores de tumores. Por ejemplo, los tumores segregadores de ACTH que son algunos tumores de la pituitaria, algunos carcinomas bronquiales (cánceres pulmonares de células pequeñas o SCLC, del inglés: Small Cell Lung Cancers), pancreáticos, suprarrenales y del tiroides, que inducen un síndrome de Cushing en algunos casos (J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135,173; G. A. WITTERT et al., Lancet, 1990, 335, 991-994; G. DICKSTEIN et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 (8), 2934-2941) sobre-expresan los receptores V_{1b.} Los receptores V_{1a} son, por su parte, marcadores más específicos de los cánceres pulmonares de células pequeñas (SCLC) (P. J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1), 66-73). Por lo tanto, los compuestos según la presente invención son útiles de diagnóstico evidentes y ofrecen un enfoque terapéutico nuevo en la proliferación y la detección de estos tumores, incluso en un estado precoz (marcación radiológica; SPECT, del inglés: Single Photon Emission Computed Tomography; escáner por PET, del inglés Positron Emission Tomography).

La presencia abundante del mensajero de los receptores V_{1b} a nivel estomacal e intestinal, sugiere una implicación de la AVP, a través de este receptor, en la liberación de hormonas gastrointestinales, como la colecistoquinina, la gastrina o la secretina (T. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and functional expression of V_{1b} receptor gene, en Neurohypophysis: Récent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. SAITO, K. KUROKAWA y S. YOSHIDA ed., Elvesier Science, 1995, 409-413).

La solicitud de patente internacional WO 01/55130 describe una familia de compuestos que presentan una afinidad y una selectividad por los receptores V_{1b} o a la vez por los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina-vasopresina.

Más particularmente, un antagonista selectivo de los receptores V_{1b}, la (2S,4R)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxi-fenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidincarboxamida, isómero levógiro, (denominado en la parte siguiente de este texto compuesto A) ha sido descrito (WO 01/55130; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300 (3), 1122-1130).

Ahora se han encontrado nuevos compuestos derivados de la acilopirrolidina que presentan una afinidad y una selectividad por los receptores V_{1b} o a la vez por los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina-vasopresina.

La presente invención tiene como objetivo compuestos que responden a la fórmula (I):

1

en la que:

-: R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), un grupo -CH_{2}CH_{2}COOH o un grupo -NR_{2}R_{3};

-: R_{2} y R_{3} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}).

Los compuestos de fórmula (I) comprenden tres átomos de carbono asimétricos, el átomo de carbono que soporta el sustituyente -CON(CH_{3})_{2} tiene la configuración (S), el átomo de carbono que soporta el sustituyente -OCOR_{1} tiene la configuración (R) y el átomo de carbono en la posición 3- de la indol-2-ona tiene la configuración (R).

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición con las bases orgánicas o inorgánicas, tales como las sales con metales alcalinos o alcalinotérreos, o las sales con aminas orgánicas o inorgánicas. Tales sales de adición son parte de la invención.

Estas sales se preparan ventajosamente con bases farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otras bases útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), también son parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también son parte de la invención.

Por alquilo se entiende un radical alquilo lineal o ramificado de uno a seis átomos de carbono, tal como el radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.

Por cicloalquilo se entiende un radical alquilo cíclico de tres a seis átomos de carbono, tal como un radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención se pueden citar los compuestos preferidos que se definen como sigue:

-: R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical etilo, un radical isopropilo, un radical ciclohexilo, un grupo -CH_{2}CH_{2}COOH, un grupo amino o un grupo dimetilamino;

en estado de base o de sal de adición con una base orgánica o inorgánica, así como en estado de hidrato o de solvato.

Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención se pueden citar principalmente los compuestos siguientes:

- Acetato de (3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinilo;

- Propionato de (3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinilo;

- Formiato de (3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinilo;

- Ciclohexanocarboxilato de (3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinilo;

- 2-Metilpropanoato de (3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinilo;

- Ácido 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-in-
dol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinil]oxi]-4-oxobutanoico;

- (2S,4R)-4-[(aminocarbonil)oxi]-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-2-pirrolidincarboxamida;

- (2S,4R)-4-[[(dimetilamino)carbonil]oxi]-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-
oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-2-pirrolidincarboxamida;

Según otro de sus aspectos, la presente invención tiene como objetivo un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque:

: se hace reaccionar la (2S,4R)-1-[5-cloro-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidin-carboxamida, isómero levógiro, de fórmula:

2

: con un derivado funcional de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

(II)HO ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R_{1}

: en la que R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I).

Eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales de adición con una base.

Como derivado funcional del ácido de fórmula (II) se puede utilizar el cloruro de ácido, un anhídrido o el ácido libre tal cual.

Cuando se utiliza un cloruro de ácido, la reacción se realiza en un disolvente tal como un disolvente clorado como el diclorometano o el cloroformo, un éter como el tetrahidrofurano o el dioxano, o una amida como la N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como la N-metilmorfolina, la piridina, la 4-dimetilaminopiridina o la N,N-diisopropiletilamina y a una temperatura comprendida entre -60°C y la temperatura ambiente.

Cuando se utiliza un anhídrido, la reacción se realiza en ausencia o en presencia de una base tal como la piridina o la 4-(dimetilamino)piridina, en un disolvente o en ausencia de disolvente, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del medio de reacción. Cuando se utiliza un disolvente, éste se puede elegir entre un disolvente clorado como el diclorometano o un disolvente aromático como el
tolueno.

Un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} representa un grupo -CH_{2}CH_{2}COOH se puede preparar igualmente por reacción de un compuesto A con el anhídrido succínico, en presencia de una base tal como la piridina, en un disolvente o en ausencia de disolvente y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del medio de reacción.

Cuando se utiliza el ácido tal cual, la reacción se realiza utilizando un agente de condensación tal como una carbodiimida como la 1,3-diciclohexilcarbodiimida o la 1,3-diisopropilcarbodiimida, o un imidazol como el 1,1'-oxalildiimidazol o el N,N'-carbonildiimidazol. La reacción se realiza en ausencia o en presencia de una base tal como la trietilamina, la N,N-diisopropiletilamina, la piridina, la 4-dimetilaminopiridina o la N-metilmorfolina, en un disolvente tal como un disolvente clorado como el diclorometano, el dicloroetano o el cloroformo, un éster como el acetato de etilo, un éter como el éter dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano o el dioxano, un nitrilo como el acetonitrilo, una amida como la N,N-dimetilformamida, o un compuesto aromático como el tolueno o el xileno y a una temperatura comprendida entre -20°C y 80°C.

Cuando se utiliza el ácido tal cual, se puede también realizar la reacción en presencia de un catalizador ácido tal como un ácido inorgánico como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, un ácido orgánico como el ácido acético, el ácido fórmico, el ácido oxálico o el ácido p-toluenosulfónico y un ácido de Lewis como el tricloruro de boro o el tribromuro de boro. La reacción se realiza en un disolvente tal como un disolvente clorado como el diclorometano, el dicloroetano o el cloroformo, un éter como el éter dietílico, el éter disisopropílico, el tetrahidrofurano o el dioxano, una cetona como la cetona, la metiletilcetona o la metilisobutilcetona, un nitrilo como el acetonitrilo, o una amida como la N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.

También se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno por reacción del compuesto A con el ácido fórmico, en presencia de anhídrido acético y de una base tal como la piridina, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.

Según una variante del procedimiento y cuando R_{1} representa un grupo -NR_{2}R_{3}:

a): se hace reaccionar el compuesto A, en presencia de una base, con el cloroformiato de fenilo para obtener el compuesto B de fórmula:

3

\vskip1.000000\baselineskip

b): se hace reaccionar el compuesto B con un compuesto de fórmula:

(III)HNR_{2}R_{3}

: en la que R_{2} y R_{3} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} = NR_{2}R_{3}.

En la etapa a), se hace reaccionar el compuesto A con el cloroformiato de fenilo, en presencia de una base tal como la piridina o la trietilamina, en un disolvente tal como el diclorometano o sin disolvente y a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.

En la etapa b), la reacción del compuesto B con el compuesto de fórmula (III) se realiza en un disolvente tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano o una mezcla de estos disolventes y a una temperatura comprendida entre -60°C y la temperatura de reflujo del disolvente.

Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se pueden posteriormente separar del medio de reacción y purificar según los métodos clásicos, por ejemplo, por cristalización o cromatografía.

El compuesto A se prepara según el método descrito en la patente WO 01/55130.

Los derivados funcionales de los ácidos de fórmula (II) son comerciales, conocidos o se preparan según métodos conocidos.

La invención según otro de sus aspectos, tiene también por objetivo el compuesto B. Este compuesto es útil como intermediario de síntesis de los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} = NR_{2}R_{3}.

Los Ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y solamente ilustran la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a los dados en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.

En los Ejemplos se utilizan las abreviaciones siguientes:

: AcOEt: acetato de etilo

: Éter: éter dietílico

: Éter iso: éter diisopropílico

: DCM: diclorometano

: F: punto de fusión

: TA: temperatura ambiente

: Eb: temperatura de ebullición

: CLHP: cromatografía líquida de alta resolución.

Los espectros de resonancia magnética del protón (RMN ^{1}H) se registran a 200 MHz en DMSO-d_{6}, utilizando el pico del DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos químicos \delta se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: s: singlete; se: singlete ancho; d: doblete; d.d: doblete desdoblado; t: triplete; q: cuadruplete; m: macizo; mt: multiplete.

Los espectros RMN confirman las estructuras de los compuestos.

Ejemplo 1

Compuesto N° 1

Acetato de (3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3- il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinilo

(I)R_{1} = -CH_{3}

Se calienta a reflujo durante dos horas 30 minutos una mezcla de 30 g de (2S,4R)-1-[5-cloro-1-[(2,4-di-metoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinocarboxamida, isómero levógiro (compuesto A), 1,45 g de 4-(dimetilamino)piridina y 300 ml de anhídrido acético. Después de enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añaden 170 ml de etanol absoluto. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con 1000 ml de AcOEt, se lava la fase orgánica con 670 ml de una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl y dos veces con una disolución acuosa de NaHCO_{3} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en 190 ml de propan-2-ol, se caliente a reflujo el medio de reacción y luego se enfría a temperatura ambiente. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en éter iso y se deja cristalizando. Se filtra por succión el producto cristalizado formado, se lava con éter y se seca. Se obtienen 30,28 g del producto esperado, F = 194-195°C.

\alpha^{25}_{D} = -133,9° (c = 0,5; acetonitrilo).

RMN ^{1}H: DMSO-d6: \delta (ppm): 1,7 a 2,8: m: 13H; 3,3: se: 3H; 3,7: s: 3H; 3,9: s: 3H; 4,6: mt: 1H; 5,2: mt: 1H; 6,6 a 8,2: m: 10H.

Ejemplo 2

Compuesto N° 2

Propionato de (3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinilo

(I)R_{1} = -CH_{2}CH_{3}

Se calienta a reflujo durante dos horas 30 minutos una mezcla de 5 g del compuesto A, 0,24 ml de 4-(dimetilamino)piridina y 50 ml de anhídrido propiónico. Después de enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añaden 28 ml de etanol absoluto. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con 160 ml de AcOEt, se lava la fase orgánica con 100 ml de una disolución acuosa saturada de NaCl y tres veces con 110 ml de una disolución acuosa al 10% de NaHCO_{3} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en éter iso y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 4,31 g del producto esperado.

\alpha^{25}_{D} = -107° (c = 0,5; acetonitrilo).

RMN ^{1}H: DMSO-d6: \delta (ppm): 0,95: t: 2H; 1,6 a 2,7: m: 12H; 3,3: se: 3H; 3,6: s: 3H; 3,8: s: 3H; 4,5: mt: 1H; 5,15: mt: 1H; 6,6 a 8.2: m: 11H.

Ejemplo 3

Compuesto N° 3

Formiato de (3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinilo

(I)R_{1}=H

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Se enfrían a 0°C 4 ml de ácido fórmico, se añaden, gota a gota, 1,6 ml de anhídrido acético y luego se deja 4 horas con agitación a una temperatura inferior a 20°C. Se enfría la mezcla de reacción en baño de hielo, se añade, en 5 minutos, una disolución de 0,63 g del compuesto A en 7 ml de piridina seca previamente enfriada en un baño de hielo y se deja 48 horas con agitación a TA. Se añada agua a la mezcla de reacción, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (70/30; v/v). Se obtienen 0,27 g del producto esperado. Después de espesamiento en una mezcla de DCM/éter iso (80/20; v/v), se obtiene el producto esperado en forma de polvo que contiene 0,5 moles de éter iso, F = 127°C.

\alpha^{25}_{D} = -173° (c = 0,11; cloroformo).

Ejemplo 4

Compuesto N° 4

Ciclohexanocarboxilato de (3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinilo

4

Se deja 8 días con agitación a TA una mezcla de 1,5 g del compuesto A, 0,630 ml de cloruro de ciclohexanocarbonilo, 0,62 g de N,N-diisopropiletilamina y algunos cristales de 4-(dimetilamino)piridina en 20 ml de DCM. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en una mezcla de AcOEt/agua, se alcaliniza por adición de NaHCO_{3} sólido, se decanta, se lava dos veces la fase orgánica con una disolución saturada de K_{2}CO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/DCM (80/20; v/v). Se recoge el producto obtenido en 5 ml de éter iso, se deja 48 horas con agitación a TA, se filtra por succión el precipitado formado y se obtienen 1,0 g del producto esperado, F = 197-198°C. Se concentran a vacío las aguas del filtrado por succión y se cristaliza el sólido obtenido en una mezcla de DCM/éter iso. Se obtienen 0,9 g más del producto esperado en forma de cristales, F = 197-200°C.

\alpha^{25}_{D} = -144° (c = 0,18; cloroformo).

Ejemplo 5

Compuesto N° 5

2-Metilpropanoato de (3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinilo

(I)R_{1} = -CH(CH_{3})_{2}

Se deja 36 horas con agitación a TA una mezcla de 1,5 g del compuesto A, 0,75 ml de cloruro de isobutirilo y
1,22 g de N,N-diisopropiletilamina en 20 ml de DCM. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se alcaliniza por adición de NaHCO_{3} sólido, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (70/30; v/v). Se obtienen 1,17 g del producto esperado después de espesamiento en una mezcla de AcOEt/éter iso,
F = 183-185°C.

\alpha^{25}_{D} = -172° (c = 0,15; cloroformo).

Ejemplo 6

Compuesto N° 6

Ácido 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinil]oxi]-4-oxobutanoico

R_{1} = -CH_{2}CH_{2}COOH.

Se calienta a 50°C durante 5 minutos, hasta disolución, una mezcla de 0,2 g del compuesto A, 0,2 g de anhídrido succínico y 3 ml de piridina, y luego se deja 20 horas con agitación a 25°C. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con una disolución de HCl 2N, se extrae con éter, se decanta, se filtra por succión el precipitado formado en la fase orgánica y se lava con éter. Se obtienen 0,2 g del producto esperado en forma de cristales, F = 225-228°C.

\alpha^{25}_{D} = -252° (c = 0,25; cloroformo).

RMN ^{1}H: DMSO-d6: \delta (ppm): 1,6 a 1,9: m: 2H; 2,2 a 2,6: m: 12H; 3,0 a 3,4: se: 3H; 3,5 a 3,7: se: 3H; 3,7 a 3,9: se: 3H; 4,4 a 4,6: m: 1H; 5,1 a 5,3: m: 1H; 6,6 a 7,0: m: 5H; 7,26: t: 1H; 7,39: dd: 1H; 7,6 a 7,8: m: 2H; 7,94: d: 1H; 12,0: se: 1H.

Ejemplo 7

Compuesto N° 7

(2S,4R)-4-[(aminocarbonil)oxi]-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-2-pirrolidincarboxamida

(I)R_{1} = -NH_{2}

A) (2S,4R)-4-[(fenoxicarbonil)oxi]-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-pirrolidincarboxamida

A una disolución de 1,6 g del compuesto A en 20 ml de piridina, se añaden, a 25°C, 4 ml de cloroformiato de fenilo y se deja 20 horas con agitación a 25°C. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con una disolución de HCl 1N, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,23 g del producto esperado después de trituración en éter iso, F = 115-125°C.

B) (2S,4R)-4-[(aminocarbonil)oxi]-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-2-pirrolidincarboxamida

Se enfría a -60°C una disolución de 0,7 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 15 ml de THF, se añaden, por burbujeo, 4 g de NH_{3} gas y se deja 5 horas con agitación dejando que suba y que se mantenga la temperatura a 0°C. Se concentra a vacío la mezcla de reacción y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y luego con AcOEt. Se obtienen 0,37 g del producto esperado después de trituración en éter iso, F = 155-165°C.

\alpha^{25}_{D} = -184° (c = 0,25; cloroformo).

Ejemplo 8

Compuesto N° 8

(2S,4R)-4-[[(dimetilamino)carbonil]oxi]-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-pirrolidincarboxamida

(I)R_{1} = -N(CH_{3})_{2}

Se deja 20 horas con agitación a 25°C una mezcla de 0,35 g del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 7 y 10 ml de una disolución 2M de dimetilamina en THF. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se tritura el residuo en éter iso en caliente y se filtra por succión el precipitado formado. Se obtienen 0,18 g del producto esperado, F =138-140°C.

\alpha^{25}_{D} = -152° (c = 0,25; cloroformo).

La tabla I siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención.

TABLA I

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Los compuestos según la invención son objeto de estudios bioquímicos.

La afinidad de los compuestos de fórmula (I) según la invención por los receptores V_{1b} de la arginina-vasopresina se ha determinado in vitro utilizando el método descrito por Y. DE KEYSER et al., Febs Letters, 1994, 356, 215-220. Este método consiste en estudiar in vitro el desplazamiento de la arginina-vasopresina tritiada ([^{3}H]-AVP) frente a los receptores V_{1b} presentes en las preparaciones de membranas adenohipofisarias o celulares que contienen receptores V_{1b} de ratón o humanos. Las concentraciones inhibidoras de 50% (CI_{50}) de la fijación de la arginina-vasopresina tritiada de los compuestos según la invención son generalmente inferiores a 5,0\cdot10^{-9}M. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 tiene una CI_{50} de 3,4\cdot10^{-9}M para los receptores V_{1b} humanos.

La afinidad de los compuestos de fórmula (I) según la invención por los receptores V_{1a} de la arginina-vasopresina se ha determinado in vitro utilizando el método descrito por M. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310. Este método consiste en estudiar in vitro el desplazamiento de la arginina-vasopresina tritiada ([^{3}H]-AVP) frente a los receptores V_{1a} presentes en las preparaciones de membranas o celulares que contienen receptores V_{1a} de ratón o humanos. Algunos compuestos de fórmula (I) presentan también una afinidad por los receptores V_{1a} de la arginina-vasopresina con CI_{50} del orden de 10^{-8}M. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 tiene una CI_{50} de 8,4\cdot10^{-8}M para los receptores V_{1b} humanos.

El compuesto A de la técnica anterior tiene una CI_{50} de 1,0\cdot10^{-8}M para los receptores V_{1b} humanos y una CI_{50} de 3,1\cdot10^{-7}M para los receptores V_{1a} humanos.

La afinidad de los compuestos de fórmula (I) según la invención por los receptores V_{2} de la vasopresina también ha sido estudiada (método descrito por M. Birnbaumer et al., Nature (Lond.), 1992, 357, 333-335). Los compuestos estudiados son poco o nada afines hacia los receptores V_{2}.

Los compuestos según la invención se pueden utilizar por los tanto para la preparación de medicamentos, en particular medicamentos destinados a prevenir o tratar cualquier patología en la que están implicados la arginina-vasopresina y/o sus receptores V_{1b} o a la vez sus receptores V_{1b} y sus receptores V_{1a}.

Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de éste último con una base farmacéuticamente aceptable, o incluso un solvato o un hidrato del compuesto de fórmula (I).

Así, los compuestos según la invención se pueden utilizar, en humanos o en animales, en el tratamiento o la prevención de diferentes afecciones vasopresina-dependientes tal como las afecciones cardiovasculares; como la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio, o el vasoespasmo coronario, en particular en el fumador, la enfermedad de Raynaud, las anginas inestables y PTCA (del inglés percutaneous transluminal coronary angioplasty), la isquemia cardiaca o las alteraciones de la hemostasis; las afecciones del sistema nervioso como la migraña, el vasoespasmo cerebral, la hemorragia cerebral, los edemas cerebrales, la depresión, la ansiedad, el estrés, los trastornos emocionales, el trastorno obsesivo-compulsivo, los ataques de pánico, las etapas psicóticas o los trastornos de la memoria, por ejemplo; las afecciones del sistema renal como el vasoespasmo renal, la necrosis del córtex renal o la diabetes insípida nefrogénica; las afecciones del sistema gástrico como el vasoespasmo gástrico, la hepatocirrosis, las úlceras, la patología de los vómitos, por ejemplo, la náusea, incluida la náusea debida a una quimioterapia y la cinetosis; o la nefropatía diabética. Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados en el tratamiento de los trastornos del comportamiento sexual; en la mujer, los compuestos según la invención se pueden utilizar para tratar la dismenorrea o las contracciones prematuras. También se pueden utilizar los compuestos según la invención en el tratamiento de los cánceres pulmonares de células pequeñas; encefalopatías hiponatrémicas; síndrome pulmonar, enfermedad de Meniére; glaucoma, catarata; obesidad; diabetes del tipo II; arterioesclerosis; síndrome de Cushing; resistencia a la insulina; hipertrigliceridemia; en los tratamientos post-operatorios, principalmente después de una cirugía abdominal.

Los compuestos según la invención también se pueden utilizar en el tratamiento o la prevención de cualquier patología debida al estrés como la fatiga y sus síndromes, los trastornos ACTH-dependientes, los trastornos cardiacos, el dolor, las modificaciones del vaciado gástrico, de la excreción fecal (colitis, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn), secreción ácida, hiperglicemia, inmunosupresión, procesos inflamatorios (artritis reumatoide y osteoartritis), infecciones múltiples, los cánceres, asma, psoriasis, alergias y varios trastornos neuro-psiquiátricos tal como la anorexia nerviosa, la bulimia, los trastornos del humor, la depresión, la ansiedad, los trastornos del sueño, los estados de pánico, las fobias, la obsesión, los trastornos de la percepción del dolor (fibromialgia), las enfermedades neurodegerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington), la dependencia de una sustancia, el estrés hemorrágico, los espasmos musculares, la hipoglicemia. Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados en el tratamiento o la prevención de los estados de estrés crónico como la inmunodepresión, los trastornos de la fertilidad, las disfunciones del eje del hipotálamo-hipófisis-renal.

Los compuestos según la invención también se pueden utilizar como psicoestimulantes, provocando el aumento de la vigilia, la reactividad emocional frente al entorno y facilitando la adaptación.

Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intra-traqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato eventual, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o de las enfermedades anteriores.

Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intra-traqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.

Como ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los compuestos siguientes:

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Compuesto según la invención	50,0 mg
Manitol	223,75 mg
Croscaramelosa sódica	6,0 mg
Almidón de maíz	15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa	2,25 mg
Estearato de magnesio	3,0 mg

\vskip1.000000\baselineskip

Por vía oral, la dosis de principio activo administrada por día puede alcanzar 0,01 a 100 mg/kg, en una o varias tomas, preferentemente 0,02 a 50 mg/kg.

Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores; tales dosis no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosis apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración y el peso y la respuesta de dicho paciente.

La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable o hidratos o solvatos.

Claims

1. Compuesto que responde a la fórmula (I):

6

en la que:

2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I) en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical etilo, un radical isopropilo, un radical ciclohexilo, un grupo -CH_{2}CH_{2}COOH, un grupo amino o un grupo dimetilamino; en estado de base o de sal de adición con una base orgánica o inorgánica, así como en estado de hidrato o de solvato.

3. Un compuesto elegido entre:

- Ácido 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinil]oxi]-4-oxobutanoico;

- (2S,4R)-4-[(aminocarbonil)oxi]-1-[(3R)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)-sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-2-pirrolidincarboxamida;

4. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado
porque:

: se hace reaccionar la (2S,4R)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidincarboxamida, isómero levógiro, de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

7

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: con un derivado funcional de un ácido de fórmula:

(II)HO ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R_{1}

: en la que R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1.

5. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que R_{1} representa un grupo -NR_{2}R_{3}, caracterizado porque:

a): se hace reaccionar el compuesto A tal como se ha definido en la reivindicación 4, en presencia de una base, con el cloroformiato de fenilo para obtener el compuesto B de fórmula:

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8

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b): se hace reaccionar el compuesto B con un compuesto de fórmula:

(III)HNR_{2}R_{3}

: en la que R_{2} y R_{3} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} = NR_{2}R_{3}.

6. Compuesto de fórmula:

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7. Medicamento caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal de adición de este compuesto con una base farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).

8. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de medicamentos destinados a tratar las afecciones cardiovasculares, el estrés, la ansiedad, la depresión, el trastorno obsesivo compulsivo, los ataques de pánico, las afecciones del sistema renal, las afecciones del sistema gástrico, los cánceres pulmonares de células pequeñas, la obesidad, la diabetes de tipo I y II, la resistencia a la insulina, la hiper-trigliceridemia, la arterioesclerosis, el síndrome de Cushing, la dismenorrea y las contracciones prematuras.