ES2221886T3 - Derivados de la 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de la 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
- Publication number
- ES2221886T3 ES2221886T3 ES01907866T ES01907866T ES2221886T3 ES 2221886 T3 ES2221886 T3 ES 2221886T3 ES 01907866 T ES01907866 T ES 01907866T ES 01907866 T ES01907866 T ES 01907866T ES 2221886 T3 ES2221886 T3 ES 2221886T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- indole
- dihydro
- isomer
- dimethoxyphenyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
compuesto de fórmula (Ia) en forma de isómero levógiro: **(Fórmula)** representa un radical: en la que: el átomo de carbono que lleva el sustituyente COR5 tiene la configuración (S); - el radical: **(Fórmula)** representa un radical: **(Fórmulas)** - R1 representa un átomo de cloro o un radical metilo; - R2 representa un átomo de hidrógeno o está en posición -4- o -6- de la indol-2-ona y representa un átomo de cloro, un radical metilo o un radical metoxi; - R3 representa un radical metoxi o un átomo de cloro; - R4 representa un átomo de hidrógeno o está en posición 3-o 4- del fenilo y representa un radical metoxi; - o bien R4 está en posición -3- del fenilo y junto con R3 representa un radical metilenodioxi; - R5 representa un grupo dimetilamoni o un radical metoxi; - R6 está en posición -2- del fenilo y representa un radical metoxi; - R7 representa un radical metoxi.
Description
Derivados de la
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de la
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
un procedimiento para su preparación, y las composiciones
farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos según la presente invención
presentan una afinidad y una selectividad para los receptores
V_{1b} o, a la vez, para los receptores V_{1b} y V_{1a} de la
arginina-vasopresina (AVP).
La AVP es una hormona conocida por su efecto
antidiurético y su efecto en la regulación de la presión arterial.
La AVP estimula a múltiples tipos de receptores: V_{1}, (V_{1a}
y V_{1b}), V_{2}. Dichos receptores se hallan localizados en
particular en el hígado, los vasos (coronarios, renales,
cerebrales), las plaquetas, el riñón, el útero, las glándulas
suprarrenales, el páncreas, el sistema nervioso central y la
hipófisis. Así, la AVP tiene efectos cardiovasculares, hepáticos,
pancreáticos, antidiuréticos y agregantes de las plaquetas, y
efectos sobre el sistema nervioso central y periférico y sobre la
esfera uterina.
La localización de los diferentes receptores se
describe en; S. JARD et al. Vasopressin and oxytocin
receptors: an overview, en Progress in Endocrinology, H. IMURA y K.
SHIZURNE ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988,
1183-1188, así como en los artículos siguientes: J.
Lab. Clin. Med., 1989, 114(6), 617-632 y
Pharmacol. Rev., 1991, 43(1), 73-108.
Más en particular, los receptores V_{1a} de la
AVP se hallan localizados en numerosos órganos periféricos y en el
cerebro. Se los ha clonado en la rata y el ser humano, y regulan la
mayoría de efectos conocidos de la AVP: la agregación plaquetaria,
las contracciones uterinas, la contracción de los vasos; la
secreción de aldosterona, de cortisol, del CRF (del inglés
corticotropin releasing factor, o corticoliberín precursor) y de la
hormona adrenocorticotrófica (ACTH, del inglés adrenocorticotrophic
hormome); la glicogenólisis hepática, la proliferación celular y los
principales efectos centrales de la AVP (hipotermia,
memoria,...).
Los receptores V_{1b} fueron inicialmente
identificados en la adenohipófisis de diferentes especies animales
(rata, cerdo, buey, cordero...), incluido el ser humano (S. JARD
et al., Mol. Pharmacol., 1986, 30,
171-177; Y. ARSENIJEVIC et al., FEBS Letters,
1994, 356, 215-220) en los que estimulan la
liberación de hormona adenocorticotrófica mediante la AVP y
potencian los efectos del CRF sobre la liberación de ACTH (G.E.
GILLIES et al., Nature, 1982, 299, 355). En el
hipotálamo, los receptores V_{1b} también inducen una liberación
directa de CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60,
503-508) y están implicados, por estos distintos
conceptos, en situaciones de estrés.
Dichos receptores V_{1b} han sido clonados en
la rata, el hombre y el ratón (Y. DE KEYSER, FEBS Letters, 1994,
356, 215-220; T. SUGIMOTO et al., J.
Biol. Chem., 1994, 269 (43), 27088-27092; M.
SAITO et al., Biochem, Biophys. Res. Commun., 1995,
212 (3), 751-757; S.J. LOLAIT et al.,
Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787; M.A.
VENTURA et al., Journal of Molecular Endocrinology, 1999,
22, 251-260) y diferentes estudios
(hibridación in situ, PCR, del inglés Polymerase Chain
Reaction,o reacción de cadena en polimerasa...) revelan una
localización ubiquitaria de dichos receptores en diversos tejidos
centrales (cerebro, hipotálamo y adenohipófisis, en particular) y
periféricos (riñón, páncreas, suprarrenales, corazón, pulmones,
intestinos, estómago, hígado, mesenterio, vejiga, timo, bazo, útero,
retina, tiroides,...) y en determinados tumores (hipofisarios,
pulmonares...) lo que sugiere un rol biológico y/o patológico
extendido de dichos receptores y una implicación potencial en
diversas enfermedades.
A modo de ejemplo, varios estudios han mostrado
que la AVP vía los receptores V_{1b} regulaba el páncreas
endocrino simulando la secreción de insulina y de glucagón (B. LEE
et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32);
E1095-E1100, 1995) o la producción de catecolaminas
en la medulo-suprarrenal que es sede de una síntesis
local de AVP (E. GRAZZINI et al., Endocrinology, 1996,
137(a), 3906-3914). Así, en este último
tejido, la AVP vía dichos receptores tendría un papel crucial en
determinados tipos de feocromocitomas suprarrenales secretantes de
la AP y induciría, a partir de este hecho, una producción sostenida
de catecolaminas en el origen de hipertensiones resistentes a los
antagonistas de los receptores de la angiotensina II y a los
inhibidores de la encima de conversión. El córtex suprarrenal
también es rico en receptores V_{1a} implicados en la producción
de gluco- y mineralo-corticoides (aldosterona y
cortisol). Vía estos receptores, la AVP (circulante o sintetizada
localmente) puede inducir una producción de aldosterona con una
eficacia comparable a la de la angiotensina II (G. GUILLON et
al., Endocrinology, 1995, 136(3),
1285-1295). El cortisol es un potente regulador de
la producción de ACTH, la hormona del estrés.
Estudios recientes también han mostrado que las
suprarrenales eran capaces de liberar directamente el CRF y/o la
ACTH vía la activación de los receptores V_{1a} y V_{1b}
llevados por las células de la médula (G. MAllOCCHI et al.,
Peptides, 1997, 18(2), 191-195; E. GRAZZINI
et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84(6),
2195-2203).
Los receptores V_{1b} también están
considerados como un marcador de los tumores secretantes de ACTH que
son determinados tumores pituitarios, determinados carcinomas
bronquiales (cánceres pulmonares de células pequeñas o SCLC, del
inglés Small Cell Lung Cancers), pancreáticos, suprarrenales y
tiroideos, induciendo un síndrome de Cushing en ciertos casos (J.
BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173;
G.A. WITTERT et al., Lancet, 1990, 335,
991-994; G. DICKSTEIN et al., J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1996, 81 (8), 2934-2941).
En cuanto a los receptores V_{1a}, son un marcador más específico
de los cánceres pulmonares de células pequeñas (SCLC) (P.J. WOLL
et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164(1),
66-73). Así, los compuestos según la presente
invención son herramientas de diagnóstico evidentes y ofrecen un
enfoque terapéutico nuevo en la proliferación y la detección de
dichos tumores, incluso en una etapa precoz (radiomarcaje; SPECT,
del inglés Single Photon Emission Computed Tomography o tomografía
computarizada por emisión de un solo fotón ; Escáner PET, del inglés
Positron Emission Tomnography Scanner, o tomografía de emisión de
positrones).
La abundante presencia del mensajero de los
receptores V_{1b} a nivel estomacal e intestinal sugiere una
implicación de la AVP vía dicho receptor en la liberación de
hormonas gastrointestinales como la colecistoquinina, la gastrina o
la secretina (T. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and
functional expression of V_{1b} receptor gene, en Neurohypophysis:
Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. SAITO, K
KUROKAWA y S. YOSHIDA ed., Elvesier Science, 1995,
409-413).
Derivados de la
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
han sido descritos en algunas solicitudes de patente como ligandos
de los receptores de la arginina-vasopresina y/o de
la ocitocina: podemos citar las solicitudes de patente WO 93/15051,
EP 636608, EP 636609, WO 95/18105, WO 97/15556 y WO 98/25901.
A día de hoy, no se conoce ningún compuesto no
peptídico que tenga una afinidad y una selectividad para los
receptores V_{1b} o a la vez para los receptores V_{1b} y
V_{1a} de la arginina-vasopresina.
Ahora se han encontrado nuevos derivados de la
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
que presentan una afinidad y una selectividad para los receptores
V_{1b} o a la vez para los receptores V_{1b} y V_{1a} de la
arginina-vasopresina.
Dichos compuestos se pueden utilizar para la
preparación de medicamentos útiles para el tratamiento o la
prevención de toda patología en la que estén implicados la
arginina-vasopresina y/o los receptores V_{1b} o a
la vez los receptores V_{1b} y V_{1a}, especialmente en el
tratamiento o la prevención de las afecciones del sistema
cardiovascular, por ejemplo, la hipertensión; del sistema nervioso
central, por ejemplo el estrés, la ansiedad, la depresión, los
trastornos obsesivo-compulsivos, los ataques de
pánico; del sistema renal; del sistema gástrico, así como también en
el tratamiento de los cánceres pulmonares de células pequeñas, de la
obesidad, de la diabetes de tipo II, de la resistencia a la
insulina; de la hipertrigliceridemia; de la arteriosclerosis; del
síndrome de Cushing, de todas las patologías consecutivas al estrés
y de los estados de estrés crónicos.
Así, según uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere a los compuestos de fórmula (Ia) bajo forma de
isómero levógiro:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
el átomo de carbono que lleva al sustituyente
COR_{5} tiene la configuración (S);
- el radical:
representa uno de los radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{1} representa un átomo de cloro o un
radical metilo;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o
está en posición -4- o -6- de la
indol-2-ona y representa un átomo de
cloro, un radical metilo o un radical metoxi;
- R_{3} representa un radical metoxi o un
átomo de cloro;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o
está en posición -3- o -4- del fenilo y representa un radical
metoxi;
- o bien R_{4} está en posición -3- del fenilo
y junto con R_{3} representa un radical metilenodioxi;
- R_{5} representa un grupo dimetilamoni o un
radical metoxi;
- R_{6} está en posición -2- del fenilo y
representa un radical metoxi;
- R_{7} representa un radical metoxi;
- R_{8} y R_{9} representan un átomo de
hidrógeno;
así como sus solventes y/o hidratos.
Los compuestos siguientes:
-
(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(1S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-1-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(2S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-2,3-dihidro-1H-indolo-2-carboxamida,
isómero levógiro;
- Éster metílico del ácido
(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxílico,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5,6-Dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-
N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-arboxamida, isómero levógiro;
N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-arboxamida, isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-3-[(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5,6-Dicloro-3-[(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-di-
metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida, isómero levógiro;
metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida, isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-3-[(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[4-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-
N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroiso quinoleina-3-carboxamida, isómero levógiro;
N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroiso quinoleina-3-carboxamida, isómero levógiro;
así como sus solventes y/o hidratos, son
preferidos en especial.
Según otro de sus aspectos, la presente invención
se refiere a un procedimiento de preparación de los compuestos de
fórmula (Ia) isómero levógiro, de sus solventes y/o de sus hidratos,
que se caracteriza porque:
se hace reaccionar, en presencia de una base, un
compuesto de fórmula:
en la
que:
el átomo de carbono que lleva al sustituyente
-COR_{5} a la configuración (S), n, p, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{8}, y R_{9}, son según se los define para
un compuesto de fórmula (Ia)isómero levógiro, con un
halogenuro de fórmula:
en la que R_{6}, y R_{7} son
según se los define para un compuesto de fórmula (Ia)isómero
levógiro y Hal representa un átomo de
halógeno.
La reacción se efectúa en presencia de una base
fuerte como un hidruro metálico, como el hidruro de sodio, o un
alcoholato alcalino, como el terc-butilato de
potasio, en un solvente anhidro como la
N,N-dimetilformamida o el tetrahidrofurano y a una
temperatura comprendida entre -70ºC y +60ºC. La reacción se efectúa
utilizando preferentemente un compuesto de fórmula (III) en la que
Hal = Cl.
Los compuestos de fórmula (Ia)isómero
levógiro así obtenidos pueden ser separados ulteriormente del medio
reactivo y purificados según los métodos clásicos, por ejemplo por
cristalización o cromatografía.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan por
reacción de un compuesto
3-halógeno-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son según se los define para un compuesto de fórmula (Ia)
isómero levógiro y Hal representa un átomo de halógeno,
preferentemente cloro o bromo, con un compuesto de
fórmula:
en la que el átomo de carbono que
lleva al sustituyente -COR_{5} a la configuración (S), n, p y
R_{5}, R_{8} y R_{9}, son según se los define para un
compuesto de fórmula (Ia). La reacción se efectúa en presencia de
una base como la diisopropiletilamina o la trietilamina, en un
solvente inerte como el diclorometano, el cloroformo o el
tetrahidrofurano o una mezcla de dichos solventes y a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del
solvente.
Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o
se preparan por métodos conocidos tales como los descritos en
EP-0 469 984 B y WO 95/18105. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por halogenación de
los ácidos bencenosulfónicos correspondientes o de sus sales, por
ejemplo, de sus sales de sodio o de potasio. La reacción se efectúa
en presencia de un agente halogenante como el oxicloruro de fósforo,
el cloruro de tionilo, el tricloruro de fósforo, el tribomuro de
fósforo o el pentacloruro de fósforo, sin solvente o en un solvente
inerte como un hidrocarburo halogenado o la
N,N-dimetilformamida, y a una temperatura
comprendida entre -10ºC y 200ºC.
El cloruro de
2,4-dimetoxibencenosulfonilo se prepara según J. Am.
Chem. Soc., 1952, 74, 2008.
Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos y se
preparan según métodos conocidos tales como los descritos en WO
95/18105.
Por ejemplo, se transforma un compuesto de
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son según se los define para un compuesto de fórmula
(Ia)isómero levógiro, en un compuesto de fórmula (IV) en la
que Hal = Cl por acción del cloruro de tionilo en presencia de una
base como la piridina, en un solvente inerte como el diclorometano,
y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura
ambiente.
Según otro ejemplo de preparación de los
compuestos de fórmula (IV), se transforma un compuesto de
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son según se los define para un compuesto de fórmula
(Ia)isómero levógiro, en un compuesto de fórmula (IV) por
medio de un agente de halogenación como el bromo, según el
procedimiento descrito en Farm. Zh. (Kiev), 1976, 5,
30-33.
Los compuestos de fórmula (VI) son conocidos y se
preparan según métodos conocidos tales como los descritos en WO
95/18105.
Por ejemplo, se prepara un compuesto de fórmula
(VI) por reacción de un derivado de
1H-indolo-2,3-diona de
fórmula:
en la que R_{1} y R_{2} son
según se los define para un compuesto de fórmula (Ia)isómero
levógiro, con un derivado organomagnesiano de
fórmula:
en la que R_{3} y R_{4} son
según se los define para un compuesto de fórmula (Ia)isómero
levógiro y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el
bromo o el yodo, en un solvente inerte como el tetrahidrofurano o el
éter dietílico y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura de reflujo del
solvente.
También se puede preparar un compuesto de fórmula
(VI) en la que R_{3} es según se lo define para un compuesto de
fórmula (Ia)isómero levógiro y R_{4}, diferente del
hidrógeno, está en posición -3- del fenilo, por reacción de un
compuesto de fórmula:
en la que R_{3} es según se lo
define para un compuesto de fórmula (Ia)isómero levógiro, y
R_{4} está en posición -2- del fenilo, con un derivado del litio
como el n-butil-litio, y después el
intermediario litiado así obtenido se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula (VIII). La reacción se efectúa en un solvente
como el éter dietílico, el tetrahidrofurano, el hexano o una mezcla
de dichos solventes, a una temperatura comprendida entre -70ºC y la
temperatura
ambiente.
Los derivados de
1H-indolo-2,3-diona (VIII)
son comerciales o se preparan según los métodos descritos en
Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682;
Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303-7306; J.
Org. Chem., 1977, 42(8), 1344-1348; ; J. Org.
Chem., 1952, 17, 149-156; ; J. Am. Chem.
Soc., 1946, 68, 2697-2703, Organic Syntheses,
1925, V, 71-74 y Advances in Heterocyclic Chemistry,
A. R. Katrizky y A.J. Boulton, Academic Press, Nueva York, 1975,
18,
2-58.
2-58.
Los derivados organomagnesianos (IX) se preparan
según los métodos clásicos bien conocidos por el profesional del
oficio.
También se puede preparar un compuesto de fórmula
(VI) por oxidación por el aire de un compuesto de fórmula (VII) en
presencia de una base como el hidruro de sodio y en presencia de
dimetilsulfuro.
En particular, se pueden preparar los compuestos
de fórmula (VI) en los que R_{3} = metoxi y R_{4} = H, o bien
R_{3} = R_{4} = metoxi con R_{4} en posición -3 del fenilo,
R_{2} es diferente de un átomo de cloro y R_{1} es según se lo
ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro,
siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 1.
Esquema
1
En la etapa a1 del Esquema 1, primero se
hace reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un derivado del
litio como el n-butil-litio, en
ausencia o en presencia de una base como la
N,N,N'N'-tetrametilenediamina, y después el
intermediario litiado así obtenido se hace reaccionar con el oxalato
de dietilo para que dé el compuesto de fórmula (XI). La reacción se
efectúa en un solvente inerte como el éter dietílico o el
tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -70ºC y la
temperatura ambiente.
En la etapa b1, primero se hace reaccionar
un compuesto de fórmula (XII) con dos equivalentes de un derivado
del litio como el terc-butil-litio, y después
el intermediario litiado así obtenido se hace reaccionar con el
compuesto de fórmula (XI) para que dé el compuesto de fórmula (VI)
esperado. La reacción se efectúa en un solvente inerte como el éter
dietílico o el tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida
entre -70ºC y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (X) son comerciales o
se sintetizan a la manera clásica.
Los compuestos de fórmula (XII) se preparan por
reacción de los derivados de la anilina correspondientes con
dicarbonato de di-terc-butilo según los métodos clásicos.
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos y
se preparan según métodos conocidos como los descritos en WO
95/18105 o en J. Org. Chem., 1968, 33,
1640-1643.
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos o se
preparan según métodos conocidos. Así, por ejemplo, los compuestos
de fórmula (V) en la que R_{5} representa un grupo dimetilamino se
preparan según el Esquema 2 a continuación, en el que Pr representa
un grupo N-protector, en particular el
terc-butoxicarbonilo o el
9-fluorenil-metoxicarbonilo y n, p,
R8 y R9 son según se los define para un compuesto de fórmula (Ia)
isómero levógiro.
Esquema
2
En la etapa a2 del Esquema 2, se protege
el átomo de nitrógeno del compuesto de fórmula (XIII) según los
métodos clásicos para obtener un compuesto de fórmula (XIV). Algunos
de los compuestos de fórmula (XIV) son comerciales.
En la etapa b2, el ácido (XIV) se hace
reaccionar con la dimetilamina según los métodos clásicos del
acoplamiento peptídico para que dé el compuesto de fórmula (XV), que
en la etapa c2 se desprotege, según los métodos conocidos,
para que dé el compuesto de fórmula (V) esperado. En particular,
cuando Pr presenta un grupo
9-fluorometilmetoxicarbonilo, se efectúa la
desprotección utilizando el método descrito en Synthetic
Communications, 1994, 24(2), 187-195.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R_{5}
representa un metoxi son conocidos o se preparan según métodos
conocidos como, por ejemplo, mediante reacción de esterificación a
partir de los ácidos de fórmula (XIII) o según los métodos descritos
en Tetrahedron Letters, 1986, 27, 2409-2410;
J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 2476-2488;
Tetrahedron; Asymmetry, 1998, 9, 4295-4299;
J. Med. Chem., 1994, 37, 3956-3968; J. Chem.
Soc., Perkin Trans 1, 1977, 596-600; Gazz. Chim.
Ital., 1976, 106, 65; Chem. Pharm. Buli., 1983, 31,
312-314; J. Med. Chem., 1983, 26,
1267-1277; J. Org. Chem., 1997, 62,
7679-7689; J. Med. Chem., 1992, 35,
1942-1953; Justus Liebigs Ann. Chem., 1976,
367-382; J. Org. Chem., 1978, 43,
2115-2119; Tetrahedron Letters, 1997, 38,
6977-6980; Helv. Chim. Acte, 1959, 42,
2431-2436.
Los ácidos de fórmula (XIII) son comerciales o se
preparan según los métodos conocidos. Así, por ejemplo:
- Los ácidos
2,3-dihidro-1H-indolo-2-carboxílico
se preparan según J. Med. Chem., 1983, 26,
394-403; Agric. Biol. Chem., 1987, 51,
1833-1838; J. Med. Chem., 1983, 26,
1267-1277; Helv. Chim. Acta, 1962, 45, 638;
Helv. Chim Acta, 1968, 51, 1476.
- Los ácidos
1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxílico
se preparan según Synthesis, 1992, 11,
1157-1160; Int. J. Peptide Protein Res., 1994,
43, 62-68; Liebigs Ann./Recueil, 1997,
3, 533-540; J. Med. Chem., 1988, 31,
2092-2097; J. Chem. Soc., 1938,
172-175; J. Chem. Soc., 1950,
1534-1537; Synthesis, 1990, 550-556;
Heterocycles, 1992, 34, 757-764; J. Med.
Chem., 1983, 26, 1267-1277.
- Los ácidos
1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-1-carboxílico
se preparan según J. Med. Chem., 1993, 36,
314-319 o según WO 93/12091.
Cuando se desea preparar un compuesto de fórmula
(Ia) ópticamente puro, se hace reaccionar, preferentemente, un
compuesto de fórmula (II) ópticamente puro con un compuesto de
fórmula (III) según el procedimiento de la invención.
Los compuestos de fórmula (II) ópticamente puros
se preparan por reacción del compuesto de fórmula (IV) racémico con
un compuesto de fórmula (V) ópticamente puro, y después por
separación de la mezcla de los diastereoisómeros según los métodos
clásicos, por ejemplo por cristalización o cromatografía.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar la
mezcla de los diastereoisómeros del compuesto de fórmula (II) con el
compuesto de fórmula (III) y separar la mezcla de los
diastereoisómeros del compuesto de fórmula (Ia) así obtenido.
En el curso de una cualquiera de las etapas de
preparación de los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro o de
los compuestos intermediarios de fórmula (II), (IV), (V) o (VI),
puede que sea necesario y/o deseable proteger los grupos funcionales
reactivos o sensibles, como los grupos amino, hidroxilo o carboxi,
presentes en una cualquiera de las moléculas implicadas. Dicha
protección se puede llevar a cabo utilizando los grupos protectores
convencionales, como los que se describen en Protective Groups in
Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, en
Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wutts,
Ed. John Wiley e hijos, 1991 o en Protecting Groups, Kocienski P.J.,
1994, Georg Thierne Verlag. La eliminación de los grupos protectores
se puede efectuar en una etapa ulterior oportuna utilizando los
métodos conocidos por el profesional del oficio y que no afectan al
resto de la molécula en cuestión.
Los grupos N-protectores
eventualmente utilizados son los grupos
N-protectores clásicos bien conocidos por los
profesionales del oficio, como por ejemplo el grupo
terc-butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo,
bencihidrilideno o benciloxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula (II) son nuevos y
forman parte de la invención.
Así, según otro de sus aspectos, la invención
tiene por objeto compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- el átomo de carbono lleva al sustituyente
-COR_{5} a la configuración (S);
- el radical
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{8} y R_{9}, son según se los define para un compuesto de
fórmula (Ia) isómero levógiro;
así como sus sales con los ácidos minerales u
orgánicos, bajo forma de isómeros ópticamente puros o bajo forma de
mezcla de diastereoisómeros o bajo forma de mezcla racémica.
Las sales de los compuestos de fórmula (II)
comprenden aquellas con ácidos minerales u orgánicos que permiten
una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de
fórmula (II) como el clorhidrato, el bromohidrato, el oxalato, el
maleato, el succinato, el fumarato, el citrato, el acetato.
Los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro
precedentes también comprenden aquellos en los que uno o más átomos
de hidrógeno o de carbono han sido reemplazados por su isótopo
radioactivo, por ejemplo el tritio o el carbono-14.
Tales compuestos marcados son útiles para los trabajos de
investigación, del metabolismo o de farmacocinética, y en los
ensayos bioquímicos en tanto que ligandos de receptores.
Los compuestos según la invención han sido objeto
de estudios bioquímicos.
La afinidad de los compuestos de fórmula (Ia)
isómero levógiro según la invención para los receptores V_{1b} de
la arginina-vasopresina ha sido determinada in
vitro utilizando el método descrito por Y. DE KEYSER et
al., Febs Letters, 1994, 356, 215-220.
Dicho método consiste en estudiar in vitro el desplazamiento
de la arginina-vasopresina tritiada
([^{3}H]-AVP) a los receptores V_{1b} presentes
en las preparaciones membranarias denohipofisarias o celulares que
llevan los receptores V_{1b} de la rata o los humanos. Las
concentraciones inhibidoras del 50% (Cl_{50}) de la fijación de la
arginina-vasopresina tritiada de los compuestos
según la invención son débiles y varían de 10^{-6} a 10^{-9}M y
más en particular de 10^{-7} a 10^{-9}M.
La afinidad de los compuestos de fórmula (Ia)
isómero levógiro según la invención para los receptores V_{1a} de
la arginina-vasopresina ha sido determinada in
vitro utilizando el método descrito por M. THIBONNIER et
al., J. Biol. Chem., 1994, 269,
3304-3310. Dicho método consiste en estudiar in
vitro el desplazamiento de la
arginina-vasopresina tritiada
([^{3}H]-AVP) a los receptores V_{1a} presentes
en las preparaciones membranarias o celulares que llevan los
receptores V_{1a} de la rata o el ser humano. Entre los compuestos
de fórmula (Ia) isómero levógiro, algunos también presentan una
afinidad para los receptores V_{1a} de la
arginina-vasopresina con Cl_{50} que varían de
10^{-6} a 10^{-9}M y más en particular de 10^{-7} a
10^{-8}M.
La afinidad de los compuestos de fórmula (Ia)
isómero levógiro según la invención para los receptores V_{2} de
la vasopresina también ha sido estudiada (método descrito por M.
Birnbaumer et al., Nature(Lond.), 1992, 357,
333-335). Los compuestos estudiados no son afines, o
lo son muy poco, para los receptores V_{2}.
Los compuestos de la presente invención son
principalmente principios activos de composiciones farmacéuticas
cuya toxicidad es compatible con su utilización en tanto que
medicamentos.
Según otro de sus aspectos, la presente invención
concierne a la utilización de los compuestos de fórmula (Ia) isómero
levógiro, de sus solventes y/o hidratos farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar
todas aquellas patologías en las que la
arginina-vasopresina y/o sus receptores V_{1b} o
a la vez sus receptores V_{1b} y sus V_{1a} receptores estén
implicados.
Según otro de sus aspectos, la presente invención
concierne a la utilización de los compuestos de fórmula (Ia) isómero
levógiro, de sus solventes y/o hidratos farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar
las patologías del sistema cardiovascular, del sistema nervioso
central, del sistema renal, del sistema gástrico, así como de los
cánceres pulmonares de células pequeñas, de la obesidad, de la
diabetes de tipo II, de la resistencia a la insulina, de la
hipertrigliceridemia, de la arterioesclerosis, del síndrome de
Cushing, y de todas las patologías consecutivas al estrés y de los
estados de estrés crónicos.
Asimismo, los compuestos según la invención
pueden ser utilizados, en los humanos o en los animales, para el
tratamiento o la prevención de diferentes afecciones dependientes de
la vasopresina, tales como las afecciones cardiovasculares, como la
hipertensión, la hipertensión pulmonar, la insuficiencia cardiaca,
el infarto de miocardio, o el vasoespasmo coronario, en particular
en el caso de los fumadores, la enfermedad de Raynaud, las anginas
inestables y la (PTCA, del inglés percutaneous transluminal coronary
angioplasty, o angioplastia transluminal percutánea coronaria), la
isquemia cardiaca, las alteraciones de la hemostasia; las afecciones
del sistema nervioso central como la migraña, el vasoespasmo
cerebral, la hemorragia cerebral, los edemas cerebrales, la
depresión, la ansiedad, el estrés, los trastornos
obsesivo-compulsivos, los ataques de pánico, los
estados psicóticos, los problemas de la memoria, por ejemplo; las
afecciones del sistema renal, como el vasoespasmo renal, la necrosis
del córtex renal, la diabetes insípida nefrogénica; las afecciones
del sistema gástrico, como el vasoespasmo gástrico, la cirrosis
hepática, las úlceras, la patología de los vómitos, por ejemplo la
nausea, comprendida la nausea debida a la quimioterapia, la
cinetosis; la nefropatía diabética. Los compuestos según la
invención también se pueden utilizar en el tratamiento de las
disfunciones del comportamiento sexual; en la mujer, los compuestos
según la invención se pueden utilizar para tratar la dismenorrea o
el parto prematuro. También se pueden utilizar los compuestos según
la invención para el tratamiento de los cánceres pulmonares de
células pequeñas; las encefalopatías hiponatrémicas; el síndrome
pulmonar, la enfermedad de Méniére; el glaucoma, las cataratas; la
obesidad; la diabetes de tipo II; la arterioesclerosis; el síndrome
de Cushing; la resistencia a la insulina; la hipertrigliceridemia;
los tratamientos postoperatorios, sobre todo después de cirugía
abdominal.
Los compuestos según la invención también se
pueden utilizar en el tratamiento o la prevención de todas las
patologías consecutivas al estrés, como la fatiga y sus síndromes,
los desórdenes dependientes e la ACTH, los problemas cardiacos, el
dolor, las modificaciones del vaciado gástrico, de la excreción
fecal (colitis, síndrome de colon irritable, enfermedad de Crohn),
de la secreción ácida, la hiperglicemia, la inmunosupresión, los
procesos inflamatorios (artritis reumatoide y osteoartritis), las
infecciones múltiples, los cánceres, el asma, la psoriasis, las
alergias y los desórdenes neuropsiquiátricos variados tales como la
anorexia nerviosa, la bulimia, las alteraciones del humor, la
depresión, la ansiedad, las alteraciones del sueño, los estados de
pánico, las fobias, la obsesión, las alteraciones de la percepción
del dolor (fibromialgia), las enfermedades neurodegenerativas
(enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington), la dependencia de una sustancia, el estrés hemorrágico,
los espasmos musculares, la hipoglicemia. Los compuestos según la
invención también se pueden utilizar para el tratamiento o la
prevención de los estados de estrés crónico como la inmunodepresión,
los trastornos de la fertilidad, las disfunciones del eje
hipotálamo-hipófiso-suprarrenal.
Los compuestos según la invención también se
pueden utilizar como psicoestimulantes, provocando el aumento de la
vigilia, la reactividad emocional ante el entorno, y facilitando la
adaptación.
Los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro
precedentes, sus solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables
se pueden utilizar en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilo de
peso corporal del mamífero a tratar, preferentemente en dosis
diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En los seres humanos, la dosis puede
variar preferentemente de 0,1 a 4.000 mg diarios, y más en
particular de 0,5 a 1.000 mg según la edad del sujeto a tratar o el
tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.
Para su utilización como medicamentos, los
compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro se administran por lo
general en unidades de dosificación. Dichas unidades de dosificación
preferentemente son formuladas en composiciones farmacéuticas en las
que el principio activo se mezcla con uno o más excipientes
farmacéuticos.
Así, según otro de sus aspectos, la presente
invención concierne a composiciones farmacéuticas que encierran, en
tanto que principio activo, un compuesto de fórmula (Ia) isómero
levógiro, uno de sus solventes y/o hidratos farmacéuticamente
aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la presente
invención para la administración por vía oral, sublingual, inhalada,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o
rectal, los principios activos se pueden administrar a los animales
y a los seres humanos bajo formas unitarias de administración,
mezclados con los soportes farmacéuticos clásicos. Las formas
unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía
oral, tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los
gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de
administración sublingual y bucal, los aerosoles, las formas de
administración tópica, los implantes, las formas de administración
subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular, y
las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida bajo
forma de comprimidos o de cápsulas, se mezcla el principio activo,
micronizado o no, una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede
estar formada por diluyentes como por ejemplo la lactosa, la
celulosa microcristalina, el almidón, el fosfato dicálcico, ligantes
como por ejemplo la polivinilpirrolidona, la
hidroxipropilmetilcelulosa, desligantes como la polivinilpirrolidona
reticulada, la carboximetilcelulosa reticulada, agentes de secreción
como el sílice, el talco, lubricantes como el estearato de magnesio,
el ácido esteárico, el tribehenato de glicerol, el estearil fumarato
de sodio.
Se pueden añadir a la formulación agentes
humectantes o tensioactivos como el laurilsulfato de sodio, el
polisorbato 80, y el poloxamer 188.
Los comprimidos se pueden elaborar mediante
diferentes técnicas: compresión directa, granulación seca,
granulación húmeda, fusión en caliente
(hot-melt).
Los comprimidos pueden ir sin recubrimiento o
estar en forma de gragea (con sacarosa, por ejemplo), o envueltos en
diferentes polímeros u otros materiales apropiados.
Los comprimidos pueden tener una liberación
instantánea, retardada o prolongada, mediante matrices poliméricas o
utilizando polímeros específicos a nivel del peliculado.
Las cápsulas pueden ser blandas o duras,
peliculadas o no para que tengan una actividad inmediata, prolongada
o retardada (por ejemplo, por una forma entérica).
Pueden contener no solo una formulación sólida
formulada como se ha indicado anteriormente para los comprimidos,
sino también una formulación líquida o semisólida.
Una preparación en forme de jarabe o de elixir
puede contener el principio activo juntamente con un edulcorante,
acalórico de preferencia, con metilparabén o con propilparabnén
como antiséptico, así como un agente saporífico y un colorante
adecuado.
Los polvos o los gránulos que se disuelven en
agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de
dispersión o agentes humectantes, o con agentes de puesta en
suspensión, como la polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes
o correctores del sabor.
Para la administración rectal se recurre a los
supositorios que se preparan con ligandos fundentes a temperatura
rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenoglicoles.
Para una administración parental, intranasal o
intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas
isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen
agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente
compatibles, por ejemplo el propilenoglicol.
Así, para preparar una solución acuosa inyectable
por vía intravenosa se puede utilizar un cosolvente como, por
ejemplo, un alcohol como el etanol o un glicol como el
polietileneglicol o el propileneglicol, y un tensioactivo hidrófilo
como el polisorbato 80 o el poloxamer 188. Para preparar una
solución aceitosa inyectable por vía intramuscular, se puede
solubilizar el principio activo con un triglicérido o un éster de
glicerol.
Para la administración local se pueden utilizar
cremas, pomadas, geles, colirios, y esprays.
Para la administración transdérmica se pueden
utilizar parches de forma multilaminada o de depósito que pueden
contener el principio activo en solución alcohólica, y esprays.
Para una administración por inhalación se utiliza
un alcohol que contiene, por ejemplo, trioleato de sorbitano o ácido
oleico, así como triclorofluorometano, diclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, sustitutos de freones o cualquier otro gas
propulsor biológicamente compatible; también se puede utilizar un
sistema que contenga el principio activo sólo o asociado a un
excipiente en forma de polvo.
El principio activo también se puede presentar en
forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo \alpha-
\beta- o
\gamma-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
\gamma-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
El principio activo también se puede formular en
forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o más
soportes o aditivos.
Entre las formas de liberación prolongadas útiles
en el caso de tratamientos crónicos se pueden utilizar los
implantes. Se los puede preparar en forma de suspensión oleosa o en
forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
En cada unidad de dosificación el principio
activo de fórmula (Ia) isómero levógiro está presente en las
cantidades adaptadas a las dosis diarias previstas. En general, cada
unidad de dosificación está convenientemente ajustada según la
dosificación y el tipo de administración previstos, por ejemplo
comprimidos, cápsulas y similares, sobres, ampollas, jarabes y
similares, gotas, de manera que dicha unidad de dosificación
contenga de 0,1 a 1.000 mg de principio activo, preferentemente de
0,5 a 250 mg, que se deberán administrar de una a cuatro veces al
día.
Aunque estas dosificaciones sean ejemplos de
situaciones medias, pueden presentarse casos particulares en los que
sean adecuadas dosificaciones más elevadas o más reducidas, y dichas
dosificaciones pertenecen también a la invención. Según la práctica
habitual, la dosificación apropiada para cada paciente será
determinada por el médico según el modo de administración, el peso,
y la respuesta del paciente en cuestión.
Las composiciones de la presente invención pueden
contener, junto a los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro, a
sus solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, otros
principios activos que pueden ser útiles para el tratamiento de las
alteraciones o enfermedades anteriormente citadas.
Así, la presente invención también concierne a
las composiciones farmacéuticas que contienen diferentes principios
activos en asociación cuando uno de ellos es un compuesto según la
invención.
Así, según la presente invención se pueden
preparar compuestos farmacéuticos que contengan un compuesto según
la invención asociado a un compuesto que actúe sobre los receptores
de CRF.
Los compuestos según la invención también se
podrán utilizar para la preparación de composiciones de aplicación
veterinaria.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran
la invención, pero sin limitarla a ellos.
En las Preparaciones y en los Ejemplos se
utilizan las abreviaciones siguientes:
éter: éter dietílico
éter iso: éter diisopropílico
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
DMC: diclorometano
AcOEt: acetato de etilo
DIPEA: diisopropiletilamina
TFA: ácido trifluoroacético
Boc: terc-butoxicarbonilo
Cbz: benciloxicarbonilo
BOP:
benzotriazol-1-iloxitri(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato
PyBOP:
benzotriazol-1-iloxitripiroolidinofosfonio
hexafluorofosfato
DCC:
1,3-diclorohexilcarbodiimida
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol
hidrato
F: punto de fusión
TA: temperatura ambiente
Eb: temperatura de ebullición
CLHP: cromatografía líquida de alto
rendimiento
Los espectros de resonancia magnética del protón
(RMN ^{1}H) se registran a 200 MHz en
DMSO-d_{6}, utilizando el pico del
DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos
químicos \delta se expresan en partes por millón (ppm). Las
señales observadas se expresan así: s = singlete; se = singlete
ancho; d: doblete; .d.: doble doblete; t = triplete; q =
cuadruplete; m = masivo; mt: multiplete.
Preparación
1.1
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
Este compuesto se prepara según el modo operativo
descrito en WO 95/18105. Se prepara una solución de bromuro de
2-metoxifenilmagnesio a partir de 16 g de magnesio
en 35 ml de éter y de una solución de 124 g de
1-bromo-2-metoxibenceno
en 175 ml de éter. Esta solución se añade, gota a gota, bajo
atmósfera de argón, a una mezcla de
\hbox{30 g} de
5-cloro-1H-indolo-2,3-diona
en 250 ml de THF, previamente enfriado con baño de hielo, y después
se deja en agitación permitiendo que la temperatura suba hasta la
TA. Después de 1 hora de agitación a TA, se vierte lentamente la
mezcla reactiva sobre una solución saturada de NH_{4}Cl y se
evapora el THF al vacío. Se escurre el precipitado formado y se lava
con éter iso. Se obtienen 42 g del producto esperado, que se utiliza
tal cual en la etapa siguiente.
Este compuesto se prepara según el modo operativo
descrito en WO 95/18105. Se enfría a 0ºC una mezcla de 12,71 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente dentro de 105 ml de DCM,
se le añaden 5,3 ml de piridina y después 4,9 ml de cloruro de
tionilo. Después de 30 minutos en agitación, se añade agua a la
mezcla reactiva y se evapora el DCM al vacío. Se escurre el
precipitado formado, se lava tres veces con agua y después tres
veces con éter iso y se seca. Se obtienen 13,66 g del producto
esperado, que se utiliza tal cual.
Preparación
1.2
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} =
6-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal =
Cl.
Este compuesto se prepara según el modo operativo
descrito en J. Am. Chem. Soc., 1946, 68,
2697-2703 o según el modo operativo descrito en J.
Org. Chem., 1952, 17, 149-156.
A una suspensión de 0,72 g de magnesio en 15 ml
de éter que contiene algunos cristales de yodo se le añaden, gota a
gota, 5,57 g de
1-bromo-2-metoxibenceno,
manteniendo el reflujo hasta que haya arrancado. Al final de la
adición, se calienta 2 horas a reflujo. A continuación se le añade
una suspensión de 2,7 g de
5,6-dicloro-1H-indolo-2,3-diona
en 30 ml de THF y se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después
de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla reactiva en una mezcla de
agua/hielo/HCl concentrado, se extrae con el AcOEt, se seca la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío.
Se tritura el residuo en el éter iso en caliente, se escurre el
precipitado formado, y se lava con éter. Se obtienen 3 g del
producto esperado.
Se enfría con baño de hielo una suspensión de 1,5
g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de DCM, se
le añaden 0,56 ml de piridina y después 0,5 ml de cloruro de
tionilo. Después de 1 hora en agitación a TA, se diluye la mezcla
reactiva mediante adición de DCM, se lava la fase orgánica con agua
hasta pH neutro, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
solvente al vacío. Se obtienen 1,5 g del producto esperado en forma
de espuma que se utiliza tal cual.
Preparación
1.3
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} =
6-CH_{3}; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal =
Cl.
Se enfría a 70ºC, bajo atmósfera de argón, una
solución de 27 g de
1-bromo-2-metoxibenceno
en 270 ml de éster y se le añaden, gota a gota, 90 ml de una
solución 1,6 M de n-butil-litio en
pentano, después se deja 45 minutos en agitación. Se le añaden
rápidamente 78 ml de oxalato de dietilo y se deja en agitación
permitiendo que la temperatura suba hasta la TA. Después de 1 hora
de agitación a TA, se añade a la mezcla reactiva una solución
saturada de NH_{4}Cl, se decanta, se extrae la fase acuosa con
éter, se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, con una
solución saturada de NaCl, se seca con Na_{2}SO_{4}, y se
evaporan los solventes al vacío. Se elimina el oxalato de dietilo en
exceso por destilación al vacío (Eb = 87ºC bajo 2000 Pa). Se
cromatografía el producto resultante sobre gel de sílice eluyendo
con la mezcla DCM/hexano (50/50; v/v) y después con DCM. Se purifica
el producto obtenido por destilación al vacío. Se obtienen 13 g del
producto esperado, Eb = 110ºC bajo 3 Pa.
Se dejan 24 horas en agitación a TA una mezcla de
10 g de
4-cloro-3-metilanilina
y 15,26 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 50 ml de
dioxano. Se concentra al vacío la mezcla reactiva y se cromatografía
el residuo sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente de la
mezcla DCM/hexano de (50/50; v/v) a (70/30; (v/v). Se obtienen 5,6 g
del producto esperado, que se utiliza tal cual.
b) Se enfría a -70ºC, bajo atmósfera de argón,
una solución de 5 g de
4-cloro-3-metilfenilcarbamato
de terc-butilo en 45 ml de éter, se le añaden, gota a gota,
30 ml de una solución 1,5 M de
terc-butil-litio en pentano, se deja 1 hora
en agitación y se hace subir la temperatura a -10ºC; se deja 1 hora
y 45 minutos en agitación a -10ºC. Se enfría la mezcla reactiva a
-70ºC, se le añade, gota a gota, una solución de 5 g del compuesto
obtenido en la etapa A en 25 ml de THF, se deja 1 hora en agitación
permitiendo que la temperatura suba a -30ºC y después toda una
noche, dejando que la temperatura alcance la TA. Se añade una
solución saturada de NH_{4}Cl a la mezcla reactiva, se evapora el
THF, se extrae tres veces la fase acuosa resultante con AcOEt, se
lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl,
se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se evapora parcialmente el solvente
y se escurre el producto cristalizado. Se obtienen 2,6 g del
producto esperado, F = 254-256ºC.
Se enfría a 0ºC una mezcla de 1,3 g del compuesto
obtenido en la etapa B en 30 ml de DCM, se le añaden 0,5 ml de
piridina y después 0,763 g de cloruro de tionilo y se deja 2 horas
en agitación después de haber dejado que la temperatura subiera
hasta la TA. Se añade agua y DCM a la mezcla reactiva, después de la
decantación se lava cuatro veces la fase orgánica con agua, se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtiene
el producto esperado en forma de espuma que se utiliza tal cual en
la Preparación 3.7.
Preparación
1.4
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = Cl;
R_{4} = H; Hal = Br.
Este compuesto se prepara según los modos
operativos descritos en WO 95/18105 en las etapas A), B) y C) de la
Preparación 2.
Preparación
1.5
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = 3-OCH_{3}; Hal = Cl.
Se enfría a -40ºC una mezcla de 27,6 g de
1,2-dimetoxibenceno en 160 ml de éter, se le añaden,
gota a gota, 250 ml de una solución 1,6 M de
n-butil-litio en hexano, después se
deja 24 horas en agitación y se permite que la temperatura suba
hasta la TA. Se enfría la mezcla reactiva a -20ºC, se le añaden
rápidamente 136 ml de oxalato de dietilo y se deja en agitación,
permitiendo que la temperatura suba hasta la TA. Después de 30
minutos de agitación a TA, se vierte la mezcla reactiva sobre una
solución saturada de NH_{4}Cl, se decanta, se extrae la fase
acuosa con éter, se lavan las fases orgánicas reunidas dos veces con
agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los solventes al
vacío. Se elimina el oxalato de dietilo en exceso por destilación al
vacío (Eb = 90ºC bajo 2.400 Pa). Se cromatografía el producto bruto
resultante sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla heptano/éter
iso (90/10; v/v). Se obtienen 25 g del producto esperado, que se
utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Se deja 24 horas en agitación a TA una mezcla de
12,7 g de 4-cloroanilina y 22 g de dicarbonato de
di-terc-butilo en 60 ml de dioxano. Se concentra al vacío la
mezcla reactiva, se retoma el residuo con pentano, se escurre el
precipitado formado y se lo seca.
b) Se enfría a -40ºC, bajo atmósfera de nitrógeno
seco, una mezcla de 11,4 g de 4-clorofenilcarbamato
de terc-butilo en 100 ml de éter, se añaden, gota a gota, 80
ml de una solución de 1,5 M de
terc-butil-litio en pentano y se deja 3 horas
en agitación a -20ºC. Se enfría la mezcla reactiva a -40ºC, se le
añade, en una hora, una solución de 14 g del compuesto obtenido en
la etapa A dentro de 50 ml de THF y se deja 4 días en agitación a
TA. Se vierte la mezcla reactiva sobre una solución saturada de
NH_{4}Cl, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen
10,2 g del producto esperado, que se utiliza tal cual en la etapa
siguiente.
A una mezcla de 3,35 g del compuesto obtenido en
la etapa B en 30 ml de DCM se le añaden, a 0ºC, 1,27 ml de piridina
y después 1,2 ml de cloruro de tionilo, y se deja 2 horas en
agitación. Se lava la mezcla reactiva con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtiene el
producto esperado, que se utiliza tal cual en la Preparación
3.9.
Preparación
1.6
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = 4-OCH_{3}; Hal = Cl.
Se prepara una solución de bromuro de
2,4-dimetoxifenilmagnesio a partir de 2,2 g de
magnesio en 10 ml de TFH y de una solución de 18 g de
1-bromo-2,4-dimetoxibenceno
en 40 ml de THF. Se añade a dicha solución, gota a gota, una mezcla
de 5 g de
5-cloro-1H-indolo-2,3-diona
en 50 ml de THF a una temperatura de 30ºC, después se calienta 2
horas a reflujo. Se enfría la mezcla reactiva a TA, se vierte sobre
una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con AcOEt, se lava la
fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora
el solvente al vacío. Se obtienen 7,2 g del producto esperado
después de cristalización en éter iso al caliente.
Se enfría a 0ºC una mezcla de 3,8 g del compuesto
obtenido en la etapa precedente y 1,35 ml de piridina en 80 ml de
DCM, se añaden, gota a gota, 1,22 ml de cloruro de tionilo y se deja
30 minutos en agitación a 0ºC. Se lava dos veces la mezcla reactiva
con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra a medias al
vacío y se utiliza esta solución tal cual en la Preparación
3.10.
Preparación
1.7
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} +
R_{4} =
2,3-O-CH_{2}-O;
Hal = Cl.
Se prepara este compuesto según el procedimiento
descrito en Tetrahedron Lett., 1995, 36,
6413-6414.
Se prepara una solución de bromuro de
1,3-benzodioxol-4-ilmagnesio
a partir de 0,85 g de magnesio en 10 ml de THF y de una solución de
6,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 40 ml de THF.
Se añade a esta solución, gota a gota y a una temperatura inferior a
40ºC, una mezcla de 3 g de
5-cloro-1H-indolo-2,3-diona
en 50 ml de THF y se deja una hora en agitación. Se vierte la mezcla
reactiva sobre una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con
AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
NA_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1,12
g del producto esperado después de cristalización en el DCM, F =
271ºC.
A una mezcla de 1,1 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente y 0,4 ml de piridina en 20 ml de DCM se le
añaden, a una temperatura inferior a los 25ºC, 0,3 ml de cloruro de
tionilo y se deja 30 minutos en agitación. Se lava dos veces la
mezcla reactiva con agua, se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 0,62
g del producto esperado después de cristalización dentro del DCM, F
= 241ºC.
Preparación
1.8
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} =
6-Cl; R_{3} = Cl; R_{4} = H; Hal = Br.
Este compuesto se prepara según los modos
operativos descritos en WO 95/18105 en las etapas A), B) y C) de la
Preparación 72.
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} =
6-OCH_{3}; R_{3} = Cl; R_{4} = H; Hal =
Cl.
En un aparato de Parr, durante 4 horas, a 35ºC y
bajo una presión de 1,3 bars, se hidrogena una mezcla de 36 g de
2-cloro-5-nitroanisol
y níquel de Raney® en 150 ml de MeOH y 200 mi de THF. Se filtra el
catalizador sobre Celita® y se concentra el filtrado al vacío. Se
obtienen 28 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Se calienta, a 230ºC durante 4 horas, una mezcla
de 28 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 33,13 g de
ácido DL-2-cloromandélico en 128 ml
de 1,2-diclorobenceno, eliminando el agua que se ha
formado con la ayuda de un aparato de Dean-Stark. Se
concentra al vacío en parte la mezcla reactiva y se deja en
cristalización. Se escurre el producto cristalizado formado y se
lava con éter iso. Se obtienen 40 g del producto esperado.
Se añaden rápidamente 40 g del compuesto obtenido
en la etapa precedente a 550 g de ácido polifosfórico y después se
calienta a 60ºC durante 8 horas y se deja una noche en agitación
permitiendo que la temperatura vuelva a la TA. Se añade agua helada
a la mezcla reactiva, se escurre el precipitado formado y se lava
con agua. Se retoma el precipitado en AcOEt, se escurre el producto
blanco obtenido después de la trituración y se lava con éter iso. Se
obtienen 17,2 g del producto esperado, F =
243-247ºC.
A una solución de 17,2 g del compuesto obtenido
en la etapa precedente en 220 ml de THF se le añaden a TA, bajo
atmósfera de argón, 2,56 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. Una
vez haya cesado el desprendimiento gaseoso, se añaden 6,85 g de
dimetildisulfuro, se hace borbollar aire dentro de la mezcla
reactiva, y se deja 72 horas en agitación a TA. Se añade agua a la
mezcla reactiva, se evapora al vacío el THF, se extrae la fase
acuosa restante con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con
una solución saturada de NaCl, se seca con Na_{2}SO_{4} y se
evapora el solvente al vacío. Se disuelve el producto obtenido en el
DCM, se concentra en parte el solvente, se deja en cristalización y
se escurre el producto cristalizado formado. Se obtienen 6 g del
producto esperado, F = 237-240ºC.
Se enfría al baño de hielo una suspensión de 3 g
del compuesto obtenido en la etapa precedente en 90 ml de DCM, se
añaden 1,2 ml de piridina más 0,96 ml de cloruro de tionilo y se
deja 30 minutos bajo agitación. Se lava la mezcla reactiva con agua
hasta pH neutro, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentra al vacío a medias la solución. Se obtiene una solución
del producto esperado que se utiliza directamente en la Preparación
3.13.
Preparación
1.10
(IV): R_{1} = CH_{3}; R_{2} =
6-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal =
Cl.
En 320 ml de DCM enfriado a -70ºC, se introducen
8,5 ml de cloro y después se les añade, en 20 minutos y a -70ºC, una
solución de 24 ml de metiltioacetato de etilo en 60 ml de DCM y se
deja 15 minutos en agitación a -70ºC. A continuación se le añade, a
-70ºC y en 30 minutos, una solución de 52,64 g de
3-cloro-4-metilanilina
en 100 ml de DCM y se deja 1 hora 45 minutos en agitación a -70ºC.
Finalmente se añaden, a -70ºC, 41,3 ml de trietilamina y se deja 1
hora en agitación, permitiendo que la temperatura suba hasta la TA.
Se lava la mezcla reactiva dos veces con 250 ml de agua, se seca la
fase orgánica sobre MgaSO_{4} y se evapora el solvente al vacío.
Se retoma el residuo en una mezcla de 600 ml de éter y 130 ml de
HCl2N y se deja 72 horas en agitación a TA. Se filtra un insoluble,
se decanta el filtrado, se lava dos veces la fase orgánica con agua,
se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y
después mediante la mezcla DCM/AcOEt (85/15; v/v). Se
recromatografía la mezcla obtenida sobre gel de sílice eluyendo con
DCM y después mediante la mezcla DCM/AcOEt (95/5); v/v). Se separan
los dos isómeros:
- el isómero menos polar que es el
6-cloro-5-metil-3-metil-litio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y se obtienen 1,16 g.
- el isómero más polar que es el
4-cloro-5-metil-3-metil-litio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y se obtienen 0,72 g.
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla
de 1,16 g de
6-cloro-5-metil-3-metil-litio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
obtenida en la etapa precedente y 0,681 g de
N-clorosuccinimida en 100 ml de tetracloruro de
carbono. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el
residuo en una mezcla de 80 ml de THF y 20 ml de agua y después se
calienta a reflujo durante 16 horas. Se evapora al vacío el THF, se
extrae la fase acuosa restante con AcOEt, se lava la fase orgánica
con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el solvente. Se cromatografía
el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después con el
gradiente de la mezcla DCM/AcOEt hasta (85/15; v/v). Se obtienen
0,793 g del producto esperado, F = 264ºC.
Se prepara una solución de bromuro de
2-metoxifenilmagnesio a partir de 0,687 g de
magnesio en 1,5 ml de éter y de una solución de 5,35 g de
1-bromo-2-metoxibenceno
en 7,55 ml de éter. Se añade a esta solución, gota a gota y bajo
atmósfera de argón, una mezcla de 1,4 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 14 ml de THF previamente enfriado en baño de
hielo, y se deja en agitación permitiendo que la temperatura suba
hasta la TA. Después de 1 hora de agitación a TA, se vierte
lentamente la mezcla reactiva sobre una solución saturada de
NH_{4}Cl, se evapora el THF al vacío, se extrae con AcOEt, se lava
la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl,
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el AcOEt al vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y
después con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 1,6 g del
producto esperado, después de cristalización en la mezcla THF/MeOH,
F = 266ºC.
Se enfría en baño de hielo una suspensión de
0,913 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 ml de
DCM, se añaden 0,36 ml de piridina y después 0,33 ml de cloruro de
tionilo y se deja 20 minutos en agitación. Se diluye la mezcla
reactiva mediante adición de 50 ml de DCM, se lava tres veces la
fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora
el solvente al vacío. Se obtienen 0,5 g del producto esperado.
Preparación
1.11
(IV): R_{1} = CH_{3}; R_{2} =
4-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal =
Cl.
Este compuesto se prepara según el modo operativo
descrito en la etapa B de la Preparación 1.10 a partir de
\hbox{0,72 g} de
4-cloro-5-metil-3-metil-litio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
0,422 g de N-clorosuccinimida en 72 ml de
tetrahidrocloruro de carbono, después de 58 ml de THF y 14 ml de
agua. Se cromatografía el producto obtenido sobre gel de sílice
eluyendo con DCM y después con el gradiente de la mezcla DCM/AcOEt
hasta (90/10; v/v). Se obtienen 0,5 g del producto esperado.
A una suspensión de 0,638 g de magnesio en 1,5 ml
de éter se le añade, gota a gota, una solución de 5 g de
1-bromo-2-metoxibenceno en 7 mi de éter hasta que la reacción arranque y después se prosigue la adición manteniendo el reflujo. Al terminar la adición, se calienta a 30ºC durante 20 minutos. Se añade esta solución, gota a gota y bajo atmósfera de argón, a una suspensión de 1,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 13 ml de THF previamente enfriado en baño de hielo y después de deja en agitación permitiendo que la temperatura suba hasta la TA. Después de 1 hora a TA, se vierte la mezcla reactiva sobre una solución saturada de NH_{4}Cl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después mediante la mezcla DCM/M3OH (98/2; v/v). Se obtienen 0,846 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla THF/MeOH, F = 262-263ºC.
1-bromo-2-metoxibenceno en 7 mi de éter hasta que la reacción arranque y después se prosigue la adición manteniendo el reflujo. Al terminar la adición, se calienta a 30ºC durante 20 minutos. Se añade esta solución, gota a gota y bajo atmósfera de argón, a una suspensión de 1,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 13 ml de THF previamente enfriado en baño de hielo y después de deja en agitación permitiendo que la temperatura suba hasta la TA. Después de 1 hora a TA, se vierte la mezcla reactiva sobre una solución saturada de NH_{4}Cl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después mediante la mezcla DCM/M3OH (98/2; v/v). Se obtienen 0,846 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla THF/MeOH, F = 262-263ºC.
Se enfría a 0ºC una suspensión de 1,5 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de DCM, se añaden
0,6 ml de piridina y después 0,54 ml de cloruro de tionilo y se deja
45 minutos en agitación. Se diluye la mezcla reactiva mediante
adición de 15 ml de DCM, se lava tres veces la fase orgánica con
agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se
obtiene 1 g del producto esperado.
Preparación
2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a 0ºC una solución de 5 g de ácido
(3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxílico
(comercial) en 50 ml de DCM, se añaden 5,45 g de trietilamina y
después 8 g de BOP. Después se añade dimetilamina gas por borbolleo
durante 5 minutos y se deja 18 horas en agitación a TA. Se retoma la
mezcla reactiva mediante una mezcla de agua/DCM, después de
decantación se lava la fase orgánica con una solución al 5% de
KHSO_{4}, con una solución al 5% de Na_{2}CO_{3}, se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla
DCM/AcOEt (70/30; v/v). Se obtienen 4 g del producto esperado en
forma de aceite que cristaliza.
Se dejan 2 horas en agitación a TA una mezcla de
4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de una
solución 4N de HCl en dioxano. Se concentra la mezcla reactiva al
vacío, se retoma el residuo con una mezcla DCM/éter iso y se escurre
el precipitado formado. Se obtienen 4,9 g del producto esperado.
\newpage
Preparación
2.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 5 g de ácido
(1S)-N,N-Dimetil-2-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroiso
quinoleina-1-carboxílico (comercial)
en 100 ml de DCM, se le añaden 1,61 g de diisopropiletilamina, 5,53
g de BOP, después 5 ml de una solución 5,6M de dimetilamina en
etanol y se deja 3 horas en agitación a TA. Se retoma la mezcla
reactiva mediante una mezcla de agua/DCM, después de decantación se
lava la fase orgánica con una solución al 5% de KHSO_{4}, se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo mediante la
mezcla DCM/AcOEt (70/30; v/v). Se obtienen 4,5 g del producto
esperado en forma de
aceite.
aceite.
Este compuesto se prepara utilizando el método
descrito en Synthetic Communications, 1994, 24(2),
187-195. A una solución de 4,5 g del compuesto
obtenido en la etapa precedente en 50 ml de DMF se le añaden, a TA y
bajo atmósfera de nitrógeno, 4 g de fluoruro de potasio y 0,4 g de
éter corona 18-Crown-6 y se deja 18
horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva,
se retoma el residuo con éter, se filtra un insoluble y se concentra
el filtrado al vacío. Se cromatografía el aceite resultante sobre
gel de sílice eluyendo mediante la mezcla DCM/MeOH (80/20; v/v). Se
obtienen 1,6 g del producto esperado en forma de aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 5 g de
ácido
(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-indolo-2-carboxílico
(comercial) y de 5,8 g de trietilamina en 100 ml de DCM, se añaden
8,4 g de BOP y se deja 15 minutos en agitación. Luego se añade
dimetilamina gas por borboteo durante 10 minutos y se deja 3 horas
en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se
extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua,
mediante una solución al 5% de Na_{2}CO_{3}, mediante una
solución al 5% de KHSO_{4}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel
de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (85/15; v/v). Se obtienen
4,1 g del producto esperado.
Se deja 2 horas en agitación a TA, una mezcla de
4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de TFA.
Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo
mediante una solución al 5% de Na_{2}CO_{3} hasta pH = 9, se
extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y
se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2,65 g del producto
esperado.
\newpage
Preparación
2.4
Se calienta a reflujo durante 72 horas una mezcla
de 5 g de clorhidrato del ácido
(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxílico
(comercial) y de 100 ml de una solución saturada de ácido
clorhídrico en McOH. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se
retoma el residuo con NeOH y se evapora el solvente al vacío. Se
obtienen 6 g del producto esperado.
Preparación
3.1
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2};
R_{8} = H; R_{9} = H; n = 1; p = 1.
Se deja 48 horas en agitación a TA una mezcla de
2 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1, 1,71 g del
compuesto obtenido en la Preparación 2.1, y 1,5 g de trietilamina
en 50 ml de THF. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae
el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía
el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt
(50/50; v/v). Se obtienen 3,6 g del producto esperado en forma de
una mezcla de diastereoisómeros.
Preparación
3.2
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2};
R_{8} = H; R_{9} = H; n = 2; p = 0.
Este compuesto se prepara según el modo operativo
descrito en la Preparación 3.1 a partir de 2,4 g del compuesto
obtenido en la Preparación 1.1, 1,6 g del compuesto obtenido en la
Preparación 2.2 y 1,57 g de trietilamina en 50 ml de THF. Se
obtienen 2,5 g del producto esperado en forma de mezcla de
diastereoisómeros.
Preparación
3.3
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2};
R_{8} = H; R_{9} = H; n = 0; p = 1.
Se deja 48 horas en agitación a TA una mezcla de
5 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1, 3 g del compuesto
obtenido en la Preparación 2.3 y 1,62 g de trietilamina en 100 ml
de THF y 100 ml de cloroformo. Se concentra al vacío la mezcla
reactiva, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con
agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al
vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con
la mezcla DCM/AcOEt (50/50; v/v). Se separan los diastereoisómeros y
se recoge el compuesto más polar. Se obtienen 2,2 g del producto
esperado en forma de espumas.
\alpha^{2}_{D} = -515º (c=0,4;
cloroformo).
Preparación
3.4
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = OCH_{3}; R_{8} = H; R_{9} =
H; n = 1; p = 1.
Se calienta durante 3 horas a reflujo una mezcla
de 1,6 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1, 1,42 g del
compuesto obtenido en la Preparación 2.4 y 1,3 g de trietilamina en
20 ml de THF y 20 ml de cloroformo. Se concentra al vacío la mezcla
reactiva, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con
agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al
vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con
DCM y después con el gradiente de la mezcla DCM/AcOEt (99/10; v/v).
Se obtienen 2,3 g del producto esperado en forma de una mezcla de
diastereoisómeros.
Preparación
3.5
(II): R_{1} = Cl; R_{2} =
6-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} =
N(CH_{3})_{2}; R_{8} = H; R_{9} = H; n = 1; p
= 1.
A una solución de 1,5 g del compuesto obtenido en
la Preparación 1.2 y 1,5 g del compuesto obtenido en la Preparación
2.1 (bajo forma de base libre) en 30 ml de THF, se le añaden 0,7 g
de trietilamina y se deja 18 horas en agitación a TA. Se concentra
al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con DCM, se lava
la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel
de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (60/40; v/v). Se obtienen
1,4 g del producto esperado en forma de una mezcla de
diastereoisómeros.
Preparación
3.6
(II): R_{1} = Cl; R_{2} =
6-CH_{3}; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H;
R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{8} = H; R_{9} = H;
n = 1; p = 1.
A una solución del compuesto obtenido en la
Preparación 1.3 en 50 ml de THF se le añaden 1,7 g del compuesto
obtenido en la Preparación 2.1 (bajo forma de base libre) y después
0,86 g de trietilamina y se deja 18 horas en agitación a TA. Se
concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con
AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía
el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt
(50/50; v/v). Se obtienen 1,5 g del producto esperado en forma de
una mezcla de diastereoisómeros.
Preparación
3.7
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = Cl;
R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{8} = H;
R_{9} = H; n = 1; p = 1.
Se deja 3 horas en agitación a TA una mezcla de 2
g del compuesto obtenido en la Preparación 1.4, 1,25 g del compuesto
obtenido en la Preparación 2.1 (base libre) y 0,678 g de
trietilamina en 50 ml de THF. Se concentra al vacío la mezcla
reactiva, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con
agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al
vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con
la mezcla DCM/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 1,7 g del producto
esperado en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Preparación
3.8
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = 3-OCH_{3}; R_{5} =
N(CH_{3})_{2}; R_{8} = H; R_{9} = H; n = 1; p
= 1.
A una mezcla del compuesto obtenido en la
Preparación 1.5 y 1,7 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1
en 50 ml de THF y 10 ml de DCM, se le añaden 2,63 g de trietilamina
y se deja 72 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío, se
extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla
DCM/AcOEt (50/50; v/v). Se obtienen 1,2 g del producto esperado en
forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Preparación
3.9
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = 4-OCH_{3}; R_{5} =
N(CH_{3})_{2}; R_{8} = H; R_{9} = H; n = 1; p
= 1.
A la solución del compuesto obtenido en la
Preparación 1.6 en DCM, se le añaden 3 g del compuesto obtenido en
la Preparación 2.1 (base libre) y 1,6 g de trietilamina y se deja 18
horas en agitación a TA. Se diluye la mezcla reactiva mediante
adición de DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía
el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt
(50/50; v/v). Se obtienen 2,8 g del producto esperado en forma de
una mezcla de diastereoisómeros.
Preparación
3.10
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} +
R_{4} =
2,3-O-CH_{2}-O;
R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{8} = H; R_{9} =
H; n = 1; p = 1.
A una solución de 1,5 g del compuesto obtenido en
la Preparación 1.7 en 15 ml de THF, se le añaden 0,89 g del
compuesto obtenido en la Preparación 2.1 (base libre) y después 0,52
g de trietilamina y se deja 18 horas en agitación a TA. Se concentra
al vacío, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con
agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al
vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con
la mezcla DCM/AcOEt (70/30; v/v). Se obtienen 1,5 g del producto
esperado en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Preparación
3.11
(II): R_{1} = Cl; R_{2} =
6-Cl; R_{3} = Cl; R_{4} = H; R_{5} =
N(CH_{3})_{2}; R_{8} = H; R_{9} = H; n = 1; p
= 1.
Se deja 18 horas en agitación a TA una mezcla de
2,66 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.8, 2,1 g del
compuesto obtenido en la Preparación 2.1 (base libre) y 1 g de
trietilamina en 100 ml de DCM. Se lava la mezcla reactiva con agua,
se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se evapora el
solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice
eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 1,1 g del
producto esperado en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Preparación
3.12
(II): R_{1} = Cl; R_{2} =
6-OCH_{3}; R_{3} = Cl; R_{4} = H; R_{5} =
N(CH_{3})_{2}; R_{8} = H; R_{9} = H; n = 1; p
= 1.
A la solución del compuesto obtenido en la
Preparación 1.9 en DCM se le añaden 2,26 g del compuesto obtenido en
la Preparación 2.1 (base libre) y 1,4 g de trietilamina y se deja 18
horas en agitación a TA. Se diluye la mezcla reactiva con DCM, se
lava la fase orgánica con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se
evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel
de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (50/50; v/v). Se obtienen
1,3 g del producto esperado en forma de una mezcla de
diastereoisómeros.
Preparación
3.13
(II): R_{1} = CH_{3}; R_{2} =
4-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} =
N(CH_{3})_{2}; R_{8} = H; R_{9} = H; n = 1; p
= 1.
A una solución de 1 g del compuesto obtenido en
la Preparación 1.11 en 50 ml de THF, se le añaden 1,5 g del
compuesto obtenido en la Preparación 2.1 (base libre) y 1 g de
trietilamina y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se concentra
al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con DCM, se lava
la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel
de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (50/50; v/v). Se obtienen
2 g del producto esperado en forma de una mezcla de
diastereoisómeros.
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2};
R_{6} = 2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}; R_{8}
= H; R_{9} = H; n = 1;
p = 1.
p = 1.
A una solución de 1,4 g del compuesto obtenido en
la Preparación 3.1 en 20 ml de DMF se le añaden, a TA y bajo
atmósfera de nitrógeno, 0,123 g de hidruro de sodio al 60% en
aceite y se deja 15 minutos en agitación. A continuación se añaden
0,7 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenesulfonilo y
se deja 3 horas en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva en
agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía
el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt
(90/10; v/v). Se separan los diastereoisómeros.
- el menos polar, el isómero A: compuesto del
Ejemplo 1 que cristalizamos dentro del heptano. F = 186ºC
\alpha^{2}_{D} = +138º (c=0,6;
cloroformo).
- el más polar, el isómero B: compuesto del
Ejemplo 2 que cristalizamos dentro del heptano y se obtienen 0,84 g.
F = 160ºC
\alpha^{2}_{D} = -263º (c=0,22;
cloroformo).
RMN ^{1}H: DMSO-D_{6}:
\delta (ppm) : 2,4: se : 6H : 2,9 : mt. 2H; 3,1 : s : 3H; 3,6 y
3,8: 2se : 6H; 3,5 y 3,8 : 2mt : 2H; 3,7 : d : 1H; 6,5 : s : 1H; 6,7
: dd : 1H; 6,8 a 7,1 : m : 7H; 7,3 : mt : 1H ; 7,4 : dd : 1H ; 7,6 :
d : 1H ; 7,8. d : 1H; 8,0 :
\hbox{d :} 1H.
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2};
R_{6} = 2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}; R_{8}
= H; R_{9} = H; n = 2; p = 0.
A una solución de 2,5 g del compuesto obtenido en
la Preparación 3.2 en 20 ml de DMF se le añaden, a TA y bajo
atmósfera de nitrógeno, 0,225 g de hidruro de sodio al 60% en
aceite y se deja 30 minutos en agitación. A continuación se añaden
1,25 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenesulfonilo y
se deja 1 hora en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva en
agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla
DCM/AcOEt (90/10; v/v). Se separan los diastereoisómeros y se recoge
el compuesto más polar. Se obtienen 1,2 g del producto esperado
después de cristalización en el éter iso, F = 263ºC.
\alpha^{2}_{D} = -262º (c=0,4;
cloroformo).
RMN ^{1}H: DMSO-D_{6}:
\delta (ppm) : 2,0 a 3,0: m+2s : 8H; 3,2 a 4,2 : mt+s : 11H; 5,2 y
5,4 : 2s : 1H; 6,4 a 8,0 : mt : 14H.
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2};
R_{6} = 2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}; R_{8}
= H; R_{9} = H; n = 0; p = 1.
A una solución de 0,7 g del compuesto obtenido en
la Preparación 3.3 en 20 ml de DMF se le añaden, a TA y bajo
atmósfera de nitrógeno, 0,066 g de hidruro de sodio al 60% en
aceite y se deja 15 minutos en agitación. A continuación se añaden
0,36 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenesulfonilo y
se deja 2 horas en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva en
agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla
DCM/AcOEt (70/30; v/v). Se obtienen 0,58 g del producto esperado
después de cristalización en éter, F = 167ºC.
\alpha^{2}_{D} = -305º (c=0,18;
cloroformo).
RMN ^{1}H: DMSO-D_{6}:
\delta (ppm) : 2,4 y 2,7 : 2s : 6H; 2,6 y 3,6 : 2mt : 2H; 3,1 : s
: 3H; 3,8 : 2s : 6H; 5,2 : dd. 1H;
\hbox{6,4 :} d : 1H;
6,5 : t : 1H; 6,5 a 7,6 : m : 10H; 7,8 : d : 1H ; 8,0 : d : 1H.
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = OCH_{3}; R_{6} =
2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}; R_{8} = H;
R_{9} = H; n = 1; p = 1.
A una solución de 2,3 g del compuesto obtenido en
la Preparación 3.4 en 20 ml de DMF se le añaden, a TA y bajo
atmósfera de nitrógeno, 0,208 g de hidruro de sodio al 60% en
aceite y se deja 15 minutos en agitación. A continuación se añaden
1,17 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenesulfonilo y
se deja 2 horas en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva en
agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla
DCM/hexano (70/30; v/v) y después mediante la mezcla DCM/AcOEt
(95/5; v/v). Se separan los diastereoisómeros y se recoge el
compuesto más polar. Se obtienen 1,1 g del producto esperado después
de cristalización en el hexano, F = 170ºC.
\alpha^{2}_{D} = -220º (c=0,2;
cloroformo).
RMN ^{1}H: DMSO-D_{6}:
\delta (ppm) : 2,8 a 4,4 : m : 17H; 6,0 a 7,0 : m : 9H; 7,2 : t :
1H; 7,4 : dd : 1H; 7,6 : d : 1H; 7,8 : d : 1H; 8,0 : d : 1H.
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = OCH_{3}; R_{6} =
2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}; R_{8} = H;
R_{9} = H; n = 1; p = 1.
A una solución de 1,35 g del compuesto obtenido
en la Preparación 3.5 en 10 ml de DMF se le añaden, a TA y bajo
atmósfera de nitrógeno, 0,111 g de hidruro de sodio al 60% en aceite
y se deja 15 minutos en agitación. A continuación se añaden 0,624 g
de cloruro de 2,4-dimetoxibencenesulfonilo y se deja
2 horas en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva en agua, se
extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y
se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre
gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (90/10; v/v). Se
separan los diastereoisómeros y se recoge el compuesto más polar. Se
obtienen 0,8 g del producto esperado después de cristalización en el
heptano, F = 155ºC.
\alpha^{2}_{D} = -221º (c=0,23;
cloroformo).
RMN ^{1}H: DMSO-D_{6}:
\delta (ppm) : 2,0 a 2,6; 2se : 8H; 2,8 : se : 3H; 3,0 a 5,0; m :
9H; 6,0 a 7,2 : m : 10H; 7,4 : d : 1H; 8,0 : mt; 2H.
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} =
OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = OCH_{3}; R_{6} =
2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}; R_{8} = H;
R_{9} = H; n = 1; p = 1.
Este compuesto se prepara según el modo operativo
descrito en el Ejemplo 1 a partir de 1,4 g del compuesto obtenido en
la Preparación 3.6 en 15 ml de DMF, 0,123 g de hidruro de sodio al
60% en aceite y 0,7 g de cloruro de
2,4-dimetoxibencenesulfonilo. Después de
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt
(90/10; v/v), se separan los diastereoisómeros y se recoge el
compuesto más polar. Se obtienen 0,88 g del producto esperado
después de cristalización en el hexano, F = 160ºC.
\alpha^{2}_{D} = -227º (c=0,18;
cloroformo).
RMN ^{1}H: DMSO-D_{6}:
\delta (ppm): 2,2 a 2,8 : m : 11H; 3,6 : s 3H; 3,8 : d : 2H; 4,4 :
se : 1H; 6,5 a 7,4 : mt : 9H; 7,6 : dd : 1H; 10,2 : 2s : 1H.
Procediendo según los métodos operativos
descritos en los Ejemplos precedentes, a partir de los compuestos de
fórmula (II) descritos en las Preparaciones 3 y el cloruro de
2,4-dimetoxibencenosulfonilo, se preparan los
compuestos según la invención agrupados en la Tabla 1 a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
(a) Compuesto preparado según el modo operativo
descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
Preparación 3.7. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
mediante la mezcla DCM/AcOEt (94/6; v/v) y se recoge el compuesto
más polar.
(b) Compuesto preparado según el modo operativo
descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
Preparación 3.8. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
mediante la mezcla DCM/AcOEt (90/10; v/v) y se recoge el compuesto
más polar.
(c) Compuesto preparado según el modo operativo
descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
Preparación 3.9. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
mediante la mezcla DCM/AcOEt (85/15; v/v) y se recoge el compuesto
más polar.
(d) Compuesto preparado según el modo operativo
descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
Preparación 3.10. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
mediante la mezcla DCM/AcOEt (93/7; v/v) y se recoge el compuesto
más polar.
(e) Compuesto preparado según el modo operativo
descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
Preparación 3.11. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
mediante la mezcla DCM/AcOEt (90/10; v/v) y se recoge el compuesto
más polar.
(f) Compuesto preparado según el modo operativo
descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
Preparación 3.12. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
mediante la mezcla DCM/AcOEt (90/10; v/v) y se recoge el compuesto
más polar.
(g) Compuesto preparado según el modo operativo
descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la
Preparación 3.13. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
mediante la mezcla DCM/AcOEt (85/15; v/v) y se recoge el compuesto
más polar.
Claims (7)
1. compuesto de fórmula (Ia) en forma de isómero
levógiro:
en la
que:
el átomo de carbono que lleva el sustituyente
COR_{5} tiene la configuración (S);
- el radical:
representa un
radical:
- R_{1} representa un átomo de cloro o un
radical metilo;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o está
en posición -4- o -6- de la
indol-2-ona y representa un átomo de
cloro, un radical metilo o un radical metoxi;
- R_{3} representa un radical metoxi o un
átomode cloro;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o está
en posición -3- o -4- del fenilo y representa un radical metoxi;
- o bien R_{4} está en posición -3- del fenilo
y junto con R_{3} representa un radical metilenodioxi;
- R_{5} representa un grupo dimetilamoni o un
radical metoxi;
- R_{6} está en posición -2- del fenilo y
representa un radical metoxi;
- R_{7} representa un radical metoxi;
- R_{8} y R_{9} representan un átomo de
hidrógeno;
así como sus solventes y/o
hidratos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 elegido
entre:
-
(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(1S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-1-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(2S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-2,3-dihidro-1H-indolo-2-carboxamida,
isómero levógiro;
- Éster metílico del
ácido(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxílico,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5,6-Dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-
N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida, isómero levógiro;
N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida, isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-3-[(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5,6-Dicloro-3-[(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifeníl)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-di-
metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida, isómero levógiro;
metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida, isómero levógiro;
-
(3S)-2-[5-Cloro-3-[(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisouinoleina-3-carboxamida,
isómero levógiro;
-
(3S)-2-[4-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-
N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida, isómero levógiro;
N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina-3-carboxamida, isómero levógiro;
así como sus solventes y/o
hidratos.
3. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula (Ia)isómero levógiro según la reivindicación 1, de
sus solventes y/o sus hidratos que se caracteriza porque: se
hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de
fórmula:
en la que el átomo de carbono que
lleva al sustituyente -COR_{5} a la configuración (S), n, p,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{8}, y R_{9}, son
según se los define para un compuesto de fórmula (Ia)isómero
levógiro, con un halogenuro de
fórmula:
en la que R_{6}, y R_{7} son
según se los define para un compuesto de fórmula isómero levógiro en
la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de
halógeno.
4. Compuesto de fórmula:
en la
que:
- el átomo de carbono lleva al sustituyente
COR_{5} tiene la configuración (S);
- el radical
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{8} y R_{9} son según se los define para un compuesto de
fórmula (Ia) isómero levógiro en la reivindicación 1;
así como sus sales con los ácidos
minerales u orgánicos, bajo forma de isómeros ópticamente puros o
bajo forma de mezcla de diastereoisomeros o bajo forma de mezcla
racémica.
5. Composición farmacéutica que comprende en
tanto que principio activo un compuesto según la reivindicación 1 ó
2, uno de sus solventes y/o hidratos farmacéuticamente
aceptables.
6. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2, de sus solventes y/o hidratos
farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos
destinados a tratar cualquier patología en la que estén implicados
la arginina-vasopresina y/o sus receptores V_{1b}
o a la vez sus receptores V_{1b} y sus receptores V_{1a}.
7. Medicamento que se caracteriza porque
está constituido por un compuesto según la reivindicación 1 ó 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0002488A FR2805536B1 (fr) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR0002488 | 2000-02-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2221886T3 true ES2221886T3 (es) | 2005-01-16 |
Family
ID=8847485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01907866T Expired - Lifetime ES2221886T3 (es) | 2000-02-25 | 2001-02-22 | Derivados de la 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6596732B2 (es) |
| EP (1) | EP1259505B1 (es) |
| JP (1) | JP2003525287A (es) |
| AR (1) | AR027539A1 (es) |
| AT (1) | ATE267192T1 (es) |
| AU (1) | AU2001235737A1 (es) |
| DE (1) | DE60103375T2 (es) |
| DK (1) | DK1259505T3 (es) |
| ES (1) | ES2221886T3 (es) |
| FR (1) | FR2805536B1 (es) |
| HU (1) | HUP0300906A2 (es) |
| PT (1) | PT1259505E (es) |
| TR (1) | TR200402067T4 (es) |
| TW (1) | TWI290921B (es) |
| WO (1) | WO2001064668A2 (es) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2423800T3 (es) * | 2003-03-28 | 2013-09-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación |
| EP1659121A4 (en) * | 2003-08-28 | 2008-11-26 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | D RIV OF 1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE |
| US8580842B2 (en) * | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
| US20050070718A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
| EP1842555A4 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-19 | Univ Kyoto | TOLERANCE DEVELOPMENT INHIBITOR FOR A NARCOTIC ANALGESIC AGENT |
| US8030499B2 (en) | 2005-01-28 | 2011-10-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,3-dihydro-2H-indole-2-one compound and pyrrolidine-2-one compound fused with aromatic heterocycle |
| WO2006100082A2 (de) | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102005014904A1 (de) * | 2005-03-26 | 2007-02-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE102005014936A1 (de) | 2005-03-24 | 2006-12-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US8044079B2 (en) | 2005-12-02 | 2011-10-25 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof |
| DE102006040915A1 (de) * | 2006-08-26 | 2008-03-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| EP2061769A1 (en) * | 2006-08-26 | 2009-05-27 | Abbott GmbH & Co. KG | Substituted benzimidazolone derivatives, medicaments comprising them and their use |
| US20080167286A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
| US8486979B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
| UY30846A1 (es) | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
| US8703774B2 (en) | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases |
| JP5595926B2 (ja) * | 2007-12-07 | 2014-09-24 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | ５−ハロゲン−置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用 |
| JP5645217B2 (ja) | 2007-12-07 | 2014-12-24 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用 |
| ES2398676T3 (es) | 2007-12-07 | 2013-03-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Derivados de oxindol sustituidos con amidometilo y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina |
| EP2227463B1 (de) | 2007-12-27 | 2016-08-17 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
| FR2927625B1 (fr) * | 2008-02-19 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2930249B1 (fr) | 2008-04-21 | 2010-05-14 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US9040568B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-05-26 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2679903B1 (fr) * | 1991-08-02 | 1993-12-03 | Elf Sanofi | Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5338755A (en) | 1990-07-31 | 1994-08-16 | Elf Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5849780A (en) * | 1992-01-30 | 1998-12-15 | Sanofi | 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
| FR2714378B1 (fr) * | 1993-12-24 | 1996-03-15 | Sanofi Sa | Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2804115B1 (fr) * | 2000-01-25 | 2002-03-08 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2804114B1 (fr) * | 2000-01-25 | 2002-03-08 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US8030499B2 (en) * | 2005-01-28 | 2011-10-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,3-dihydro-2H-indole-2-one compound and pyrrolidine-2-one compound fused with aromatic heterocycle |
-
2000
- 2000-02-25 FR FR0002488A patent/FR2805536B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-21 TW TW090103905A patent/TWI290921B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 AU AU2001235737A patent/AU2001235737A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 JP JP2001563508A patent/JP2003525287A/ja not_active Ceased
- 2001-02-22 PT PT01907866T patent/PT1259505E/pt unknown
- 2001-02-22 HU HU0300906A patent/HUP0300906A2/hu unknown
- 2001-02-22 DK DK01907866T patent/DK1259505T3/da active
- 2001-02-22 EP EP01907866A patent/EP1259505B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 WO PCT/FR2001/000509 patent/WO2001064668A2/fr active IP Right Grant
- 2001-02-22 TR TR2004/02067T patent/TR200402067T4/xx unknown
- 2001-02-22 AT AT01907866T patent/ATE267192T1/de active
- 2001-02-22 ES ES01907866T patent/ES2221886T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 DE DE60103375T patent/DE60103375T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 US US10/203,730 patent/US6596732B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 AR ARP010100823A patent/AR027539A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1259505E (pt) | 2004-09-30 |
| TWI290921B (en) | 2007-12-11 |
| WO2001064668A2 (fr) | 2001-09-07 |
| AR027539A1 (es) | 2003-04-02 |
| DE60103375T2 (de) | 2005-06-16 |
| EP1259505A2 (fr) | 2002-11-27 |
| WO2001064668A3 (fr) | 2002-03-14 |
| ATE267192T1 (de) | 2004-06-15 |
| JP2003525287A (ja) | 2003-08-26 |
| AU2001235737A1 (en) | 2001-09-12 |
| US20030109545A1 (en) | 2003-06-12 |
| EP1259505B1 (fr) | 2004-05-19 |
| FR2805536A1 (fr) | 2001-08-31 |
| TR200402067T4 (tr) | 2004-09-21 |
| HUP0300906A2 (hu) | 2003-07-28 |
| FR2805536B1 (fr) | 2002-08-23 |
| DE60103375D1 (de) | 2004-06-24 |
| DK1259505T3 (da) | 2004-08-30 |
| US6596732B2 (en) | 2003-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2221886T3 (es) | Derivados de la 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| ES2222342T3 (es) | Nuevos derivados de la 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| ES2203596T3 (es) | Nuevos derivados del 1,3-dihidro-2h-indol-2-eno, un procedimiento para su preparacion y los procedimientos farmaceuticos que los contienen. | |
| ES2236260T3 (es) | Derivados de 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona y su utilizacion como ligandos de los receptores v1b y v1a de la arginina-vasopresina. | |
| ES2254962T3 (es) | Derivados de aciloxipirrolidina y su utilizacion como ligandos de los receptores v1b o v1b y v1a de avp. |