JP2003525287A - 新規な１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン、その製造方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規な１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン、その製造方法およびそれらを含む医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｖ1bまたはＶ1bおよびＶ1aの両方のアルギニン-バソプレッシン受容体に対して親和性および選択性を有する、式(Ｉ)： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明の主題は、新規な１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン誘導体、そ
れらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物である。 本発明による化合物は、アルギニン-バソプレッシン(ＡＶＰ)Ｖ1b受容体また
はＶ1bおよびＶ1a受容体の両方に対して、親和性および選択性を示す。
【０００２】 ＡＶＰは、その抗利尿効果および動脈圧調節効果が知られているホルモンであ
る。それは、種々のタイプの受容体：Ｖ1(Ｖ1a、Ｖ1b)またはＶ2を刺激する。こ
れらの受容体は、とりわけ肝臓、血管(冠状、腎臓、脳)、血小板、腎臓、子宮、
副腎、膵臓、中枢神経系または脳下垂体にある。ＡＶＰは、心臓血管、肝臓、膵
臓、抗利尿および血小板凝集効果、ならびに中枢および末梢神経系に対する、ま
た子宮球体に対する効果を表わす。
【０００３】 種々の受容体の局在化は、S. Jardら、Vasopressin and oxytocin receptors:
an overview, in Progress in Endocrinology、H. ImuraおよびK. Shizurne編
、Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188、ならびに次の論文： J. Lab.
Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632およびPharmacol. Rev., 1991, 43 (1),
73-108に記載されている。
【０００４】 より具体的には、ＡＶＰ Ｖ1a受容体は、多くの末梢器官および脳の中にある
。それらはラットおよびヒトにおいてクローン化され、ＡＶＰの公知の効果：血
小板凝集；子宮収縮；血管収縮；アルドステロン、コルチゾール、ＣＲＦ(コル
チコトロピン-放出因子)および副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の分泌；肝臓のグリ
コーゲン分解、細胞増殖およびＡＶＰの主な中枢効果(低体温、記憶など)の大部
分を調節する。
【０００５】 Ｖ1b受容体は、当初、ヒトを含む種々の動物種(ラット、豚、牛、羊など)の腺
下垂体において特定された(S. Jardら、Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177；
Y. Arsenijevicら、J. Endocrinol., 1994, 141, 383-391；J. Schwartzら、End
ocrinology, 1991, 129 (2), 1107-1109；Y. de Keyserら、FEBS Letters, 1994
, 356, 215-220)。それらはＡＶＰによる副腎皮質刺激ホルモンの放出を刺激し
、ＡＣＴＨの放出に対するＣＲＦの効果を増強する(G.E. Gilliesら、Nature, 1
982, 299, 355)。視床下部において、Ｖ1b受容体もＣＲＦの直接放出を誘発し(N
euroendocrinology, 1994, 60, 503-508)、これらのいろいろな意味で、ストレ
ス状況に関わっている。
【０００６】 これらのＶ1b受容体は、ラット、ヒトおよびマウスにおいてクローン化され(Y
. de Keyser, FEBS Letters, 1994, 356, 215-220；T. Sugimotoら、J. Biol. C
hem., 1994, 269 (43), 27088-27092；M. Saitoら、Biochem. Biophys. Res. Co
mmun., 1995, 212 (3), 751-757；S.J. Lolaitら、Neurobiology, 1996, 92, 67
83-6787；M.A.Ｖenturaら、Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 2
51-260)、種々の研究(例えば、ハイブリッド化、ＰＣＲ(ポリメラーゼ連鎖反応)
など)が、種々の中枢組織(特に、脳、視床下部および腺下垂体)および末梢組織(
腎臓、膵臓、副腎、心臓、肺、腸管、胃、肝臓、腸間膜、膀胱、胸腺、脾臓、子
宮、網膜、甲状腺など)およびある種の腫瘍(下垂体または肺腫瘍など)における
、これら受容体が偏在して局在化していることを明らかにし、これら受容体の生
化学的および/または病理学的な役割ならびに種々の疾病における潜在的な関与
を示唆している。
【０００７】 一例として、ラットにおける研究は、ＡＶＰがＶ1b受容体を介して、膵臓内分
泌腺を調節し、インシュリンおよびグルカゴンの分泌(B. Leeら、Am. J. Physio
l., 269 (Endocrinol. Metab. 32), E1095-E1100, 1995)、またはＡＶＰの局所
的な合成サイトである副腎髄質においてカテコールアミン類の生成(E. Grazzini
ら、Endocrinology, 1996, 137 (a), 3906-3914)を刺激することを示している。
したがって、後者の組織において、ＡＶＰを分泌し、この理由により高血圧症の
原因であり、アンジオテンシン-ＩＩ受容体拮抗剤および変換酵素インヒビター
に抵抗するカテコールアミンの持続的生成をもたらす、副腎の褐色細胞腫のいく
つかのタイプにおいて、ＡＶＰはこれらの受容体を介して非常に重要な役割を有
しているであろう。副腎皮質は、グルコ-およびミネラルコルチコイド(アルドス
テロンおよびコルチゾール)の生成に関与するＶ1a受容体が豊富でもある。これ
らの受容体を介して、ＡＶＰ(循環している、または局所的に合成される)は、ア
ンジオテンシン-ＩＩと比較できる効果を伴うアルドステロンの生成をもたらす
ことができる(G. Guillonら、Endocrinology, 1995, 136 (3), 1285-1295)。コ
ルチゾールはＡＣＴＨ、すなわちストレスホルモンの生成の強力な調節剤である
。
【０００８】 最近の研究は、副腎が、骨髄の細胞により運搬されるＶ1bおよび/またはＶ1a
受容体の活性化を介して、ＣＲＦおよび/またはＡＣＴＨを直接放出する能力が
あることも示した(G. Mazzocchiら、Peptides, 1997, 18(2), 191-195；E. Graz
ziniら、J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84 (6), 2195-2203)。
【０００９】 Ｖ1b受容体は、場合によってはクッシング症候群となる、ある種の下垂体腫瘍
およびある種の気管支(小細胞肺癌またはSCLC)、膵臓、副腎および甲状腺癌であ
る、ＡＣＴＨ-分泌腫瘍のための標識と見なされてもいる(J. Bertheratら、Eur.
J. Endocrinol., 1996, 135, 173；G.A. Wittertら、Lancet, 1990, 335, 991-
994；G. Dicksteinら、J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 (8), 2934-294
1)。Ｖ1a受容体は、それらの部分のために、小細胞肺癌(SCLC)のためのより特異
的な標識である(P.J. Wollら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1
), 66-73)。したがって、本発明の化合物は、早期段階における、明らかな診断
用ツールであり、これら腫瘍の増殖および検出における新規な診断的アプローチ
をも提供する(放射性同位体元素を用いる標識化；ＳＰＥＣＴ(単一光子放射形コ
ンピューター断層撮影)；ＰＥＴスキャン(陽電子放射形断層撮影スキャナー))。
【００１０】 胃および消化管におけるＶ1b受容体のメッセンジャーの豊富な存在は、コレシ
ストキニン、ガストリンまたはセクレチンのような消化管ホルモンの放出におい
て、この受容体を介するＡＶＰの関与を示唆する(T. Sugimotoら、Molecular cl
oning and functional expression of V1b receptor gene, in Neurohypophysis
: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research；T. Saito, K. Kur
okawaおよびS. Yoshida編、Elvesier Science, 1995, 409-413)。
【００１１】 １,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン誘導体は、アルギニン-バソプレッ
シンおよび/またはオキシトシン受容体のリガンドとして、いくつかの特許出願
に開示されている：特許出願ＷＯ９３/１５０５１、ＥＰ６３６６０８、ＥＰ６
３６６０９、ＷＯ９５/１８１０５、ＷＯ９７/１５５５６およびＷＯ９８/２５
９０１が挙げられる。 今日まで、アルギニン-バソプレッシンＶ1b受容体、またはＶ1bおよびＶ1a受
容体の両方に対して親和性ならびに選択性を有する非ペプチド化合物は知られて
いなかった。
【００１２】 新規な１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン誘導体が、アルギニン-バソ
プレッシンＶ1b受容体またはＶ1bおよびＶ1a受容体の両方に親和性および選択性
を示すことがここに見出された。 これらの化合物は、アルギニン-バソプレッシンおよび/またはＶ1b受容体ある
いはＶ1b受容体およびＶ1a受容体の両方が関連しているいかなる病気、とりわけ
、心臓血管系、例えば高血圧、中枢神経系、例えばストレス、不安、鬱病、強迫
神経症もしくはパニック発作、腎臓系統または胃系統の症状の治療または予防、
ならびに小細胞肺癌、肥満、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高トリグリセ
リド血症、アテローム性動脈硬化症、クッシング症候群またはストレスおよび慢
性ストレス症状から生じる病気の治療用薬剤の製造のために用いられ得る。
【００１３】 したがって、その観点の一つによれば、本発明の主題は、式：
【化８】 ［式中、 − ｎは０、１または２であり、ｐは0、１または２であり；ｎ＋ｐの和は１ま
たは２に等しく； − Ｒ1はハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ；トリフル
オロメチル基；またはトリフルオロメトキシ基を表わし； − Ｒ2は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ
；またはトリフルオロメチル基を表わすか； − そうでなければ、Ｒ2はインドール-２-オン環の６-位にあり、かつＲ1とＲ2 は一緒になって二価のトリメチレン基を表わし； − Ｒ3はハロゲン原子；ヒドロキシ；(Ｃ1-Ｃ2)アルキル；(Ｃ1-Ｃ2)アルコキ
シ；またはトリフルオロメトキシ基を表わし； − Ｒ4は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ2)アルキル；(Ｃ1-Ｃ2)アルコキシ
を表わすか； − そうでなければ、Ｒ4はフェニルの３-位にあり、かつＲ3とＲ4は一緒になっ
てメチレンジオキシ基を表わし； − Ｒ5はエチルアミノ基；ジメチルアミノ基；アゼチジン-１-イル基；または(
Ｃ1-Ｃ2)アルコキシを表わし； − Ｒ6は(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシを表わし； − Ｒ7は(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシを表わし； − Ｒ8は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ4)アル
コキシを表わし； − Ｒ9は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ4)アル
コキシを表わす］ の化合物、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物である。
【００１４】 式(Ｉ)の化合物は、少なくとも２つの不斉炭素原子を含む。式(Ｉ)の化合物の
光学的に純粋な異性体、およびいかなる割合のそれらの混合物も、本発明の一部
をなす。 「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子を意味
するものと理解される。 「アルキル」という用語または「アルコキシ」という用語はそれぞれ、直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ基をそれぞれ意味するものと理解
される。
【００１５】 式(Ｉ)の化合物において、基：
【化９】 は、次の基の一つを表わす。
【化１０】
【００１６】 本発明によれば、好ましいのは、式(Ｉ)： − ｎは０、１または２であり、ｐは０、１または２であり；ｎ＋ｐの和は１ま
たは２に等しく； − Ｒ1はハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；トリフルオロメチル基；またはト
リフルオロメトキシ基を表わし； − Ｒ2は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ
；またはトリフルオロメチル基を表わすか； − そうでなければ、Ｒ2はインドール-２-オン環の６-位にあり、かつＲ1とＲ2 は一緒になって二価のトリメチレン基を表わし； − Ｒ3はハロゲン原子；ヒドロキシ；(Ｃ1-Ｃ2)アルコキシを表わし； − Ｒ4は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ2)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ2)アル
コキシを表わすか； − そうでなければ、Ｒ4はフェニルの３-位にあり、かつＲ3とＲ4は一緒になっ
てメチレンジオキシ基を表わし； − Ｒ5はエチルアミノ基；ジメチルアミノ基；アゼチジン-1-イル基；または(
Ｃ1-Ｃ2)アルコキシを表わし； − Ｒ6は(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシを表わし； − Ｒ7は(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシを表わし； − Ｒ8は水素原子を表わし； − Ｒ9は水素原子を表わす； の化合物、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物である。
【００１７】 本発明によれば、(Ａ)、(Ｄ)または(Ｅ)基を有する式(Ｉ)の化合物が好ましい
。 本発明によれば、Ｒ1が塩素原子、メチル基またはトリフルオロメトキシ基を
表わす式(Ｉ)の化合物が好ましい。 本発明によれば、Ｒ2が水素原子を表わすか、またはインドール-２-オンの４-
もしくは６-位にあり、塩素原子、メチル基、メトキシ基またはトリフルオロメ
チル基を表わす式(Ｉ)の化合物が好ましい。 本発明によれば、Ｒ3が塩素原子またはメトキシ基を表わす式(Ｉ)の化合物が
好ましい。
【００１８】 本発明によれば、Ｒ4が水素原子を表わすか、またはフェニルの３-もしくは４
-位にあり、メトキシ基を表わすか；あるいは、Ｒ4がフェニルの３-位にあり、
Ｒ3と一緒になってメチレンジオキシ基を表わす式(Ｉ)の化合物が好ましい。 本発明によれば、Ｒ5がジメチルアミノ基、アゼチジン-１-イル基またはメト
キシ基を表わす式(Ｉ)の化合物が好ましい。
【００１９】 本発明によれば、Ｒ6がフェニルの２-位にあり、メトキシ基を表わす式(Ｉ)の
化合物が好ましい。 本発明によれば、Ｒ7がメトキシ基を表わす式(Ｉ)の化合物が好ましい。 本発明によれば、Ｒ8およびＲ9がそれぞれ水素原子表わす式(Ｉ)の化合物が好
ましい。
【００２０】 より好ましいものは、式(Ｉ)： − 基
【化１１】 が、(Ａ)、(Ｄ)または(Ｅ)基を表わし； − Ｒ1が塩素原子またはメチル基を表わし； − Ｒ2が水素原子を表わすか、またはインドール-２-オンの４-もしくは６-位
にあり、塩素原子、メチル基またはメトキシ基を表わし； − Ｒ3がメトキシ基または塩素原子を表わし； − Ｒ4が水素原子を表わすか、またはフェニルの３-もしくは４-位にあり、メ
トキシ基を表わすか； − そうでなければ、Ｒ4がフェニルの３-位にあり、かつＲ3と一緒になってメ
チレンジオキシ基を表わし； − Ｒ5がジメチルアミノ基またはメトキシ基を表わし； − Ｒ6がフェニルの２-位にあり、メトキシ基を表わし； − Ｒ7がメトキシ基を表わし； − Ｒ8およびＲ9が水素原子を表わす； 化合物、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物である。
【００２１】 本発明によれば、光学的に純粋な異性体の形態にある式(Ｉ)の化合物が好まし
い。 より具体的には、ＣＯＲ5置換基をもつ炭素原子が、(Ｓ)立体配置を有し、イ
ンドール-２-オンの３-位にある炭素原子が、(Ｒ)立体配置または(Ｓ)立体配置
のどちらかを有する、式：
【化１２】 ［式中、ｎ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、式(Ｉ
)の化合物で定義したとおりである］ の化合物の光学的に純粋な異性体が好ましい。 式(Ｉａ)の化合物の左旋性異性体が特に好ましい。
【００２２】 次の化合物： − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-
Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミド、
左旋性異性体； − (１Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-
Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-１-カルボキサミド、
左旋性異性体； − (２Ｓ)-１-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-
Ｎ,Ｎ-ジメチル−２,３−ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボキサミド、左旋
性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-
１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸のメチルエステル、左旋
性異性体； − (３Ｓ)-２-[５,６-ジクロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]
-３-(２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イ
ル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミ
ド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
２-メトキシフェニル)-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-
３-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキ
サミド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-
６,７-ジメトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-
カルボキサミド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-３-(２-クロロフェニル)-１-[(２,４-ジメトキシフ
ェニル)スルホニル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-Ｎ,
Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミド、左旋
性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
２,３-ジメトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イ
ル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミ
ド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
２,４-ジメトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-1Ｈ-インドール-３-イ
ル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミ
ド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-３-(１,３-ベンゾジオキソール-４-イル)-１-[(２,
４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドー
ル-３-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カル
ボキサミド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５,６-ジクロロ-３-(２-クロロフェニル)-１-[(２,４-ジメトキ
シフェニル)スルホニル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]
-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミド、
左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-３-(２-クロロフェニル)-１-[(２,４-ジメトキシフ
ェニル)スルホニル]-６-メトキシ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-
３-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキ
サミド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[４-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
２-メトキシフェニル)-５-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-
３-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキ
サミド、左旋性異性体； ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物が特に好ましい。
【００２３】 もう一つの観点によれば、本発明の主題は、式：
【化１３】 ［式中、ｎ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は、式(Ｉ)の化合物
で定義したとおりである］ の化合物を、式：
【化１４】 ［式中、Ｒ6およびＲ7は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロ
ゲン原子を表わす］ のハライドと、塩基の存在下に反応させることを特徴とする、式(Ｉ)の化合物、
それらの溶媒和物および/またはそれらの水和物の製造方法である。
【００２４】 この反応は、金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、またはアルカリ金属ア
ルコキサイド、例えばカリウムtert-ブトキサイドのような強塩基の存在下に、
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような無水溶媒中、-7
0℃〜＋60℃の間の温度で行なわれる。この反応は、好ましくはＨａｌ= Ｃlであ
る式(ＩＩＩ)の化合物を用いて行なわれる。 このようにして得られる式(Ｉ)の化合物は、次いで反応混合物から分離し、従
来の方法に従って、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製するこ
とができる。
【００２５】 式(ＩＩ)の化合物は、式：
【化１５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、Ｈ
ａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表わす］ の３-ハロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン化合物と、式：
【化１６】 ［式中、ｎ、ｐならびにＲ5、Ｒ8およびＲ9は式(Ｉ)の化合物で定義したとおり
である］ の化合物との反応により製造される。この反応は、ジイソプロピルエチルアミン
またはトリエチルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン、クロロホル
ムもしくはテトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混液のような不活性溶媒中
、室温から溶媒の還流点の間の温度で行なわれる。
【００２６】 式(ＩＩＩ)の化合物は公知であるか、またはＥＰ０４６９９８４ＢおよびＷＯ
９５/１８１０５に開示されているような公知方法により製造される。例えば、
式(ＩＩＩ)の化合物は、対応するベンゼンスルホン酸またはそれらの塩、例えば
それらのナトリウムもしくはカリウム塩のハロゲン化により製造され得る。この
反応は、オキシ塩化リン、チオニルクロライド、三塩化リン、三臭化リンもしく
は五塩化リンのようなハロゲン化剤の存在下に、溶媒を用いずに、またはハロゲ
ン化された炭化水素もしくはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中
、-10℃〜200℃の間の温度で行なわれる。
【００２７】 ２,４-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドは、J. Am. Chem. Soc., 195
2, 74, 2008に従って製造される。３,４-ジメトキシベンゼンスルホニルクロラ
イドは市場で入手できるか、またはJ. Med. Chem., 1977, 20 (10), 1235-1239
に従って製造される。 式(ＩＶ)の化合物は公知であり、ＷＯ９５/１８１０５に開示されているよう
な公知方法に従って製造される。
【００２８】 例えば、式：
【化１７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］ の化合物は、ピリジンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような不活性
溶媒中、0℃〜室温の間の温度で、チオニルクロライドの作用により、Ｈａｌ=
Ｃlである式(ＩＶ)の化合物に変換される。
【００２９】 式(ＩＶ)の化合物の製造のもう一つの例によれば、式：
【化１８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］ の化合物は、Farm. Zh. (Kiev), 1976, 5, 30-33に記載の方法に従って、臭素の
ようなハロゲン化剤を用いて、式(ＩＶ)の化合物に変換される。 式(ＶＩ)の化合物は公知であり、ＷＯ９５/１８１０５に開示されているよう
な公知方法に従って製造される。
【００３０】 例えば、式(ＶＩ)の化合物は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの
ような不活性溶媒中、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、式：
【化１９】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］ の１Ｈ-インドール-２,３-ジオン誘導体と、式：
【化２０】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロ
ゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素を表わす］ の、有機マグネシウム誘導体との反応により製造される。
【００３１】 式(ＶＩ) (ここで、Ｒ3は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、Ｒ4は水素
以外であり、フェニルの3-または6-位にある)の化合物は、式：
【化２１】 ［式中、Ｒ3は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、Ｒ4はフェニルの２-ま
たは５-位にある］ の化合物と、ｎ-ブチルリチウムのようなリチウム誘導体との反応、次いで、こ
のようにして得られるリチウム化された中間体を、式(ＶＩＩＩ)の化合物と反応
させることによっても製造される。この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、へキサンまたはこれらの溶媒の混液のような溶媒中、-70℃〜室温の
間の温度で行われる。
【００３２】 １Ｈ-インドール-２,３-ジオン誘導体(ＶＩＩＩ)は、市場で入手できるか、ま
たはTetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682；Tetrahedron Letters, 1994,
35, 7303-7306；J. Org. Chem., 1977, 42 (8), 1344-1348；J. Org. Chem., 1
952, 17, 149-156；J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703, Organic Synthe
ses, 1925, V, 71-74およびAdvances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katrit
zkyおよびA.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58に記載の
方法に従って製造される。
【００３３】 有機マグネシウム誘導体(ＩＸ)は、当該技術分野の当業者に周知の従来法に従
って製造される。 式(ＶＩ)の化合物は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、および二硫化
ジメチルの存在下に、式(ＶＩＩ)の化合物の空気酸化によっても製造され得る。 具体的には、式(ＶＩ) (ここで、Ｒ3= (Ｃ1-Ｃ2)アルコキシでありＲ4= Ｈで
あるか、あるいはフェニルの３-または６-位にあるＲ4と共にＲ3 = Ｒ4 = (Ｃ1-
Ｃ2)アルコキシであり、Ｒ2はハロゲン原子以外であり、Ｒ1は式(Ｉ)の化合物で
定義したとおりである)の化合物は、スキーム１に記載の方法に従って製造され
得る。
【００３４】 スキーム１
【化２２】 スキーム１の工程ａ１において、まず初めに、式(Ｘ)の化合物をＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ
'-テトラメチレンジアミンのような塩基の不存在下または存在下に、ｎ-ブチル
リチウムのようなリチウム誘導体と反応させ、次いでこのようにして得られるリ
チウム化された中間体をシュウ酸ジエチルと反応させて、式(ＸＩ)の化合物を得
る。この反応は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶
媒中、-70℃〜室温の間の温度で行われる。
【００３５】 工程ｂ１において、まず初めに、式(ＸＩＩ)の化合物をtert-ブチルリチウム
のような、２当量のリチウム誘導体と反応させ、次いで得られるリチウム化され
た中間体を、式(ＸＩ)の化合物と反応させて、式(ＶＩ)の所期の化合物を得る。
この反応は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中
、-70℃〜室温の間の温度で行われる。 式(Ｘ)の化合物は、市場で入手できるか、または従来の方法で合成される。 式(ＸＩＩ)の化合物は、従来の方法に従って、対応するアニリン誘導体とジ-t
ert-ブチルジカルボネートとの反応により製造される。
【００３６】 式(ＶＩＩ)の化合物は公知であり、ＷＯ９５/１８１０５またはJ. Org. Chem.
, 1968, 33, 1640-1643に記載の公知方法に従って製造される。 式(Ｖ)の化合物は公知であるか、または公知方法に従って製造される。したが
って、例えば、式(Ｖ) (ここで、Ｒ5はエチルアミノまたはジメチルアミノ基ま
たはアゼチジン-1-イル基を表わす)の化合物は、次のスキーム２(ここで、Ｐｒ
はＮ-保護基、とりわけtert-ブトキシカルボニルまたは９-フルオレニルメトキ
シカルボニルを表わし、ｎ、ｐ、Ｒ8およびＲ9は式(Ｉ)の化合物で定義したとお
りである)に従って製造される。
【００３７】 スキーム２
【化２３】
【００３８】 スキーム２の工程ａ２において、式(ＸＩＩＩ)の化合物の窒素原子を、従来の
方法に従って保護して、式(ＸＩＶ)の化合物を得る。式(ＸＩＶ)の化合物のいく
つかは市場で入手できる。 酸(ＸＩＶ)を、工程ｂ２において、従来のペプチド結合方法に従って、エチル
アミン、ジメチルアミンまたはアゼチジンと反応させて、式(ＸＶ)の化合物を得
る。これを公知の方法に従って工程ｃ２で脱保護して、式(Ｖ)の所期の化合物を
得る。特に、Ｐｒが９-フルオレニルメトキシカルボニル基を表わすとき、脱保
護は、Synthetic Communications, 1994, 24 (2), 187-195に記載の方法を用い
て行なわれる。
【００３９】 式(Ｖ) (ここで、Ｒ5は(Ｃ1-Ｃ2)アルコキシを表わす)の化合物は、公知であ
るか、あるいは例えば、式(ＸＩＩＩ)の酸から出発するエステル化反応によるよ
うな公知の方法に従って、またはTetrahedron Letters, 1986, 27, 2409-2410；
J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 2476-2488；Tetrahedron：Asymmetry, 1998, 9,
4295-4299；J. Med. Chem., 1994, 37, 3956-3968；J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns 1, 1977, 596-600；Gazz. Chim. Ital., 1976, 106, 65；Chem. Pharm. Bull
., 1983, 31, 312-314；J. Med. Chem., 1983, 26, 1267-1277；J. Org. Chem.,
1997, 62, 7679-7689；J. Med. Chem., 1992, 35, 1942-1953；Justus Liebigs
Ann. Chem., 1976, 367-382；J. Org. Chem., 1978, 43, 2115-2119；Tetrahed
ron Letters, 1997, 38, 6977-6980；Helv. Chim. Acta, 1959, 42, 2431-2436
に記載の方法に従って製造される。
【００４０】 式(ＸＩＩＩ)の酸は、市場で入手できるか、または公知方法に従って製造され
る。 したがって、例えば： − ２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-2-カルボン酸は、J. Med. Chem., 1983, 26 , 394-403；Agric. Biol. Chem., 1987, 51, 1833-1838；J. Med. Chem., 198
3, 26, 1267-1277；Helv. Chim. Acta, 1962, 45, 638；Helv. Chim. Acta, 196
8, 51, 1476に従って製造される。 − １,２,３,４-テトラヒドロキノリン-２-カルボン酸は、J. Org. Chem., 199
0, 55, 738-741；J. Med. Chem., 1992, 35, 1942-1953に従って製造される；
− イソインドリン-１-カルボン酸は、J. Heterocyclic. Chem., 1984, 21, 13
55-1360に従って製造される； − １,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸は、Synthesis, 199
2, 11, 1157-1160；Int. J. Peptide Protein Res., 1994, 43, 62-68；Liebigs
Ann./Recueil, 1997, 3, 533-540；J. Med. Chem., 1988, 31, 2092-2097；J.
Chem. Soc., 1938, 172-175；J. Chem. Soc., 1950, 1534-1537；Synthesis, 19
90, 550-556；Heterocycles, 1992, 34, 757-764；J. Med. Chem., 1983, 26, 1
267-1277に従って製造される； − １,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸は、J. Med. Chem.,
1993, 36, 314-319、またはＷＯ９３/１２０９１に従って製造される。
【００４１】 光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物を製造することが望まれるとき、本発明の方法
に従って、光学的に純粋な式(ＩＩ)の化合物を式(ＩＩＩ)の化合物と反応させる
のが好ましい。 光学的に純粋な式(ＩＩ)の化合物は、式(ＩＶ)のラセミ化合物を、光学的に純
粋な式(Ｖ)の化合物と反応させ、続いて、従来の方法、例えば結晶化またはクロ
マトグラフィーによるジアステレオ異性体の混合物の分離により製造される。 あるいは、式(ＩＩ)の化合物のジアステレオ異性体の混合物を式(ＩＩＩ)の化
合物と反応させ、このようにして得られる式(Ｉ)の化合物のジアステレオ異性体
の混合物を分離してもよい。
【００４２】 式(Ｉ)の化合物、または式(ＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)もしくは(ＶＩ)の中間体化合
物の製造工程の何れか一つの間に、関連する分子のいずれか一つに存在する、ア
ミン、ヒドロキシまたはカルボキシ基のような、反応性のもしくは敏感な官能基
を保護することが、必要であるかまたは望ましいかもしれない。この保護は、Pr
otective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Pressから出
版、1973、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. GreeneおよびP.G.M
. Wutts, John Wiley and Sonsから出版、1991、またはProtecting Groups, Koc
ienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlagに記載の、通常の保護基を用いること
により達せられる。保護基は、その後の適当な工程において、関係している分子
の残余に影響しない、当該技術分野の当業者に公知の方法を用いて、除去され得
る。
【００４３】 任意に用いられるＮ-保護基は、例えば、tert-ブトキシカルボニル、フルオレ
ニルメトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリリデンまたはベンジルオキシ
カルボニル基のような、当該技術分野の当業者に周知の、通常のＮ-保護基であ
る。 式(ＩＩ)の化合物は、新規であり、本発明の一部を形成する。
【００４４】 したがって、もう一つの観点によれば、本発明の主題は、光学的に純粋な異性
体の形態、またはジアステレオ異性体の混合物の形態、またはラセミ混合物の形
態にある、式：
【化２４】 ［式中、 − ｎは０、１または ２であり、ｐは０、１または２であり；ｎ＋ｐの和は１
または２に等しく； − Ｒ1はハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ；トリフル
オロメチル基；またはトリフルオロメトキシ基を表わし； − Ｒ2は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ
；またはトリフルオロメチル基を表わすか； − そうでなければ、Ｒ2はインドール-２-オン環の６-位にあり、かつＲ1とＲ2 は一緒になって二価のトリメチレン基を表わし； − Ｒ3はハロゲン原子；ヒドロキシ；(Ｃ1-Ｃ2)アルキル；(Ｃ1-Ｃ2)アルコキ
シ；またはトリフルオロメトキシ基を表わし； − Ｒ4は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ2)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ2)アル
コキシを表わすか； − そうでなければ、Ｒ4はフェニルの３-位にあり、かつＲ3およびＲ4は一緒に
なってメチレンジオキシ基を表わし； − Ｒ5はエチルアミノ基；ジメチルアミノ基；アゼチジン-１-イル基；または(
Ｃ1-Ｃ2)アルコキシを表わし； − Ｒ8は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ4)アル
コキシを表わし； − Ｒ9は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ4)アル
コキシを表わす］ の化合物、およびそれらの無機または有機酸との塩である。
【００４５】 式(ＩＩ)の化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩
、コハク酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩もしくは酢酸塩のような、式(ＩＩ)の化
合物に適した分離または結晶化を可能にする、無機もしくは有機酸との塩を含む
。 上記の式(Ｉ)の化合物は、一以上の水素または炭素が、それらの放射性同位元
素、例えばトリチウムまたは炭素-１４で置換されたものも含む。そのような標
識化合物は、受容体リガンドとして、探索、代謝または薬物動態研究において、
または生化学的アッセイにおいて有用である。
【００４６】 本発明による化合物は、生化学的研究の主題をなした。 アルギニン-バソプレッシンＶ1b受容体に対する、本発明による式(Ｉ)の化合
物の親和性は、Y. De Keyserら、FEBS Letters, 1994, 356, 215-220に記載の方
法を用いてイン・ビトロで測定された。この方法は、ラットもしくはヒトＶ1b受
容体を保持する腺下垂体の膜または細胞組織標本上に存在するＶ1b受容体におけ
るトリチル化されたアルギニン-バソプレッシン([3Ｈ]-ＡＶＰ)の置換をイン・
ビトロで研究することからなる。本発明による化合物のトリチル化されたアルギ
ニン-バソプレッシンの接着に対する５０％阻害濃度(IC50)は、低くて、１０-6
〜１０-9Ｍ、より具体的には１０-7〜１０-9Ｍの範囲にある。
【００４７】 アルギニン-バソプレッシンＶ1a受容体に対する、本発明による式(Ｉ)の化合
物の親和性は、M. Thibonnierら、J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310に記
載の方法を用いてイン・ビトロで測定された。この方法は、ラットもしくはヒト
Ｖ1a受容体を保持する膜または細胞組織標本上に存在するＶ1a受容体におけるト
リチル化されたアルギニン-バソプレッシン([3Ｈ]-ＡＶＰ)の置換をイン・ビト
ロで研究することからなる。式(Ｉ)の化合物のいくつかは、１０-6〜１０-9Ｍ、
より具体的には１０-7〜１０-8Ｍの範囲にあるＩＣ50値で、アルギニン-バソプ
レッシンＶ1a受容体に対する親和性も示す。
【００４８】 バソプレッシンＶ2受容体に対する、本発明による式(Ｉ)の化合物の親和性も
研究された(M. Birnbaumerら、Nature (Lond.), 1992, 357, 333-335に記載の方
法)。化合物は、Ｖ2受容体に対して、あるかなしかの親和性を有する。 本発明の化合物は、とりわけ医薬組成物の有効成分であり、その毒性は、薬剤
としてのそれらの使用に適合する。 もう一つの観点によれば、本発明は、アルギニン-バソプレッシンおよび/また
はそのＶ1b受容体もしくはそのＶ1b受容体およびそのＶ1a受容体の両方に関連し
ている病気の治療用薬剤の製造のための、式(Ｉ)の化合物、医薬として許容され
るそれらの溶媒和物および/またはそれらの水和物の使用に関する。
【００４９】 もう一つの観点によれば、本発明は、心臓血管系、中枢神経系、腎臓系統また
は胃系統の病気、および小細胞肺癌、肥満、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性
、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、クッシング症候群、または
ストレスおよび慢性ストレス症状から生じる病気の治療用薬剤の製造における、
式(Ｉ)の化合物、医薬的に許容されるそれらの溶媒和物および/またはそれらの
水和物の使用に関する。
【００５０】 したがって、本発明による化合物は、ヒトまたは動物において、種々の心臓血
管障害、例えば高血圧、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞または冠血管痙攣、特に
喫煙者におけるレイノー症候群、不安定狭心症およびＰＴＣＡ(経皮経管冠動脈
形成術)、心虚血もしくは止血障害のようなバソプレッシン依存障害；例えば、
偏頭痛、脳血管痙攣、脳溢血、脳浮腫、鬱病、不安、ストレス、強迫神経症、パ
ニック発作、精神異常状態または記憶障害のような中枢神経系の障害；腎臓血管
痙攣、腎皮質の壊死もしくは腎性尿崩症のような腎臓系統の障害；胃部血管痙攣
、肝硬変、潰瘍もしくは嘔吐の病気、例えば、化学療法もしくは乗り物酔いによ
る吐き気を含む吐き気のような胃系統の障害；あるいは糖尿病性腎障害の治療ま
たは予防に用いられ得る。本発明による化合物は、性行動障害の治療においても
用いられ得る；女性において、本発明による化合物は月経困難症または早期分娩
を治療するために用いられ得る。本発明による化合物は、小細胞肺癌；低ナトリ
ウム血症脳障害；肺症候群；メニエール症候群；緑内障；白内障；肥満；ＩＩ型
糖尿病；アテローム性動脈硬化症；クッシング症候群；インシュリン抵抗性；ま
たは高トリグリセリド血症；または術後処置において、とりわけ開腹手術後の治
療においても用いられ得る。
【００５１】 本発明による化合物は、疲労およびその症候群、ＡＣＴＨ-依存障害、心臓障
害、疼痛、胃内容排出の緩和、排便(大腸炎、過敏性腸症候群もしくはクローン
病)または酸の分泌の改善、高血糖、免疫抑制、炎症の過程(リウマチ性関節炎お
よび骨関節炎)、複合感染、悪性腫瘍、喘息、乾癬、アレルギー、および拒食症
、過食症、気分障害、鬱病、不安、睡眠障害、パニック状態、恐怖症、強迫観念
のような種々の神経精神異常、疼痛知覚障害(結合組織炎)、神経変性病(アルツ
ハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病)、物質依存、出血性ス
トレス、筋痙攣または低血糖症のような、ストレスから生じる病気の治療または
予防にも用いられ得る。本発明による化合物は、免疫抑制、生殖障害または視床
下部-脳下垂体-副腎系の機能不全のような、慢性ストレス症状の治療および予防
にも用いられ得る。
【００５２】 本発明による化合物は、神経刺激薬としても用いられ、環境に対する即応力ま
たは感情的な反応性の増加を生じ、順応し易くする。 上記の式(Ｉ)の化合物、医薬的に許容され得るそれらの溶媒和物および/また
はそれらの水和物は、治療されるべき哺乳動物の体重キロ当たり０.０１〜１０
０ｍｇの１日投与量、好ましくは０.１〜５０ｍｇ/ｋｇの１日投与量で用いられ
得る。ヒトにおいて、投与量は、治療されるべき患者の年齢または処置のタイプ
；予防または治療によるが、好ましくは１日当たり０.１〜４０００ｍｇ、より
具体的には０.５〜１０００ｍｇで変化し得る。
【００５３】 医薬としてのそれらの使用のために、式(Ｉ)の化合物は、一般に投与量単位で
投与される。該投与量単位は、好ましくは有効成分が１以上の医薬賦形剤と混合
された医薬組成物に製剤化される。 したがって、もう一つの見地によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物、医薬的に
許容されるその溶媒和物および/またはその水和物の１つを、有効成分として含
む医薬組成物に関する。
【００５４】 経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸経路による
投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分は、通常の医薬賦形剤との混合
物として、１回量投与形態で、動物またはヒトに投与され得る。適当な１回量投
与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液、
舌下およびバッカル投与形態、エアゾールのような経口による形態、局所投与形
態、体内埋植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形態、ならびに直
腸内適用形態を含む。
【００５５】 固形の組成物が錠剤またはゼラチンカプセルの形態に調製されるとき、医薬賦
形剤の混合物は、微粉化されたまたは微粉化されていない有効成分に添加される
。その混合物は、例えば乳糖、微結晶性セルロース、澱粉またはリン酸二カルシ
ウムのような希釈剤、例えばポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースのような結合剤、架橋ポリビニルピロリドンまたは架橋カルボキ
シメチルセルロースのような崩壊剤、シリカまたはタルクのような流動化剤、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルトリベヘネートまたはナト
リウムステアリルフマレートのような滑沢剤によって構成される。
【００５６】 ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８のよ
うな湿潤剤または界面活性剤は、製剤に加えられ得る。 錠剤は様々な技術により調製され得る：直接打錠、乾式顆粒化、湿式顆粒化ま
たはホットメルト。 錠剤は裸錠または糖衣(例えばショ糖で)または種々のポリマーもしくはその他
適当な物質でコーティングされていてもよい。 錠剤は、ポリマー性のマトリックスを調製することにより、または薄膜を形成
するときに特殊なポリマーを用いることにより、瞬間、遅延または持続性放出を
有していてもよい。
【００５７】 ゼラチンカプセルは軟質または硬質であってもよく、瞬間、持続または遅延活
性(例えば腸溶性形態により)を有すように薄膜でコーティングされていてもよく
、コーティングされていなくてもよい。 それらは錠剤用に上記のように調剤された固形製剤だけでなく、液剤または半
固形剤も含み得る。
【００５８】 シロップ剤またはエリキシル剤の形態の製剤は、甘味料、好ましくはカロリー
フリーの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、調味
剤および適当な着色剤と一緒に、有効成分を含み得る。 水分散性散剤または顆粒は、分散剤、湿潤剤もしくはポリビニルピロリドンの
ような懸濁化剤、および甘味剤または風味増強剤との混合物として、有効成分を
含むことができる。
【００５９】 直腸投与用には、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂もしくはポリエ
チレングリコールで調製される坐薬に頼らなければならない。 非経口、鼻腔内または眼内投与用には、医薬的に共存できる分散剤および/ま
たは可溶化剤、例えばプロピレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩水溶液
あるいは無菌で注射可能な溶液が使用される。
【００６０】 したがって、静脈内経路により注射され得る水溶液を調製するためには、例え
ばエタノールのようなアルコール、またはポリエチレングリコールもしくはプロ
ピレングリコールのようなグリコールのような共溶媒、およびポリソルベート８
０もしくはポロキサマー１８８のような親水性界面活性剤が使用される。筋肉内
経路により注射され得る油性溶液を調製するために、有効成分はトリグリセライ
ドまたはグリセリルエステルと共に溶解され得る。 局所投与用には、クリーム、軟膏、ゲル、洗眼液またはスプレーが使用される
。
【００６１】 経皮投与用には、有効成分がアルコール性溶液であり得る多層状または貯蔵形
態のパッチ、またはスプレーが使用される。 吸入による投与用には、例えば、ソルビタントリオレエートもしくはオレイン
酸およびトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、フレオン代替品または生物学的に共存できるその他の噴射ガス
を含むエアゾールが使用される；粉末形態にある有効成分を単独でまたは賦形剤
との組み合わせで含むシステムも使用される。
【００６２】 有効成分は、シクロデキストリン、例えば、α、βもしくはγ-シクロデキス
トリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの複合体の形態で
も提供され得る。 有効成分は、任意に、１以上の賦形剤もしくは添加剤と共に、マイクロカプセ
ルまたはマイクロスフェアの形態にも製剤化され得る。 長期にわたる治療の場合には、徐放性の形態のうちの体内埋植が使用される。
これらの体内埋植は、油性懸濁液の形態、または等張媒体中におけるマイクロス
フェアの懸濁液の形態に調製され得る。
【００６３】 式(Ｉ)の有効成分は、意図された１日投与量に適した量で各投与量単位に存在
する。一般に、各投与量単位は、投与量および供される投与タイプ、例えば錠剤
、ゼラチンカプセル剤など、サチェット、ブリスター、シロップ剤など、または
点滴剤に従って、そのような投与量単位が有効成分を０.１〜１０００ｍｇ、好
ましくは０.５〜２５０ｍｇ含むように適当に調節され、１日１〜４回投与され
なければならない。
【００６４】 これらの投与量は平均的な状況の例であるが、より多いまたはより少ない投与
量が適している特定の場合もあり得る；そのような投与量も本発明の一部を成し
ている。通常の習慣に従って、それぞれの患者に適当な投与量は、投与方法およ
び年齢、体重および該患者の応答に従って、医師により決定される。 本発明の組成物は、式(Ｉ)の化合物、医薬的に許容されるそれらの溶媒和物お
よび/またはそれらの水和物に加え、上に示した障害または疾病の治療に用いら
れ得るその他の有効成分を含むことができる。
【００６５】 したがって、本発明のもう１つの主題は、いくつかの有効成分を組み合わせて
含む医薬組成物であり、そのうちの１つは本発明による化合物である。 したがって、本発明によれば、本発明による化合物を、ＣＲＦ受容体に対して
有効な化合物と組み合わせて含む、医薬組成物が製造され得る。 本発明による化合物は、獣医師の使用のための化合物の製造用にも用いられ得
る。 以下の製造例および実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を制限す
るものではない。
【００６６】 製造例および実施例において、次の略語が使用される： エーテル: ジエチルエーテル イソエーテル: ジイソプロピルエーテル DMF: N,N-ジメチルホルムアミド THF: テトラヒドロフラン DCM: ジクロロメタン AcOEt: 酢酸エチル DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン TFA: トリフルオロ酢酸 Boc: tert-ブトキシカルボニル Cbz: ベンジルオキシカルボニル BOP: ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート PyBOP: ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート DCC: 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 M.p.: 融点 AT: 室温 B.p.: 沸点 HPLC: 高速液体クロマトグラフィー。
【００６７】 プロトン磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、ｄ6-ＤＭＳＯ中、ｄ6-ＤＭＳＯのピ
ークを基準として用いて、２００ＭＨｚで記録する。ケミカルシフトδは１００
万分の1(ppm)で表わされる。観測されたシグナルは次のように表わされる：ｓ:
シングレット; ｂｓ: ブロードシングレット; ｄ: ダブレット; ｄｄ: ダブルダ
ブレット; ｔ: トリプレット; ｑ: カルテット; ｕｐ: 解析できないピーク; ｍ
ｔ: マルチプレット。
【００６８】 製造例 式(IV)の化合物の製造 製造例 1.1 3,5-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (IV): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；Hal = Cl A) 5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン この化合物は、国際特許公開ＷＯ９５/１８１０５号に記載の方法に従って製
造される。2-メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、エーテル35 m
l中のマグネシウム16 gおよび1-ブロモ-2-メトキシベンゼン124 gのエーテル(17
5 ml)溶液から製造する。この溶液を、アルゴン雰囲気下に、予め氷浴中で冷却
した、THF 250 ml中の5-クロロ-1H-インドール-2,3-ジオン30 gの混合物に滴下
し、次いで温度がATに上がる間、この混合物を撹拌放置する。ATで１時間撹拌し
た後、反応混合物をNH4Clの飽和溶液にゆっくりと注ぎ、THFを真空下に蒸発させ
る。生じた析出物をろ取し、イソエーテルで洗浄する。所期の物質42 gを得、こ
の物質をそのまま次の工程で用いる。
【００６９】 B) 3,5-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン この化合物は、国際特許公開ＷＯ９５/１８１０５号に記載の方法に従って製
造される。DCM 105 ml中の上記の工程で得られた化合物12.71 gの混合物を0℃に
冷却し、ピリジン5.3 mlを加え、次いでチオニルクロライド4.9 mlを加える。30
分間撹拌した後、反応混合物に水を加え、DCMを真空下に蒸発させる。生じた析
出物をろ取し、3回水洗し、次いで、イソエーテルで3回洗浄して乾燥する。所期
の物質13.66 gを得、この物質をそのまま用いる。
【００７０】 製造例 1.2 3,5,6-トリクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オ
ン (IV): R1 = Cl；R2 = 6Cl；R3 = OCH3；R4 = H；Hal = Cl A) 5,6-ジクロロ-1H-インドール-2,3-ジオン この化合物は、J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703に記載の方法に従っ
て、またはJ. Org. Chem., 1952, 17, 149-156に記載の方法に従って製造される
。
【００７１】 B) 5,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イン
ドール-2-オン 1-ブロモ-2-メトキシベンゼン5.57 gを、数個のヨウ素の結晶を含むエーテル1
5 ml中のマグネシウム0.72 gの懸濁液に滴下し、還流が始まると還流を維持する
。添加の終わりに、混合物を2時間加熱還流する。THF 30 ml中の5,6-ジクロロ-1
H-インドール-2,3-ジオン2.7 gの懸濁液を続いて加え、混合物を30分間加熱還流
する。ATまで冷却した後、反応混合物を、水/氷/濃HClの混合物に注ぎ、AcOEtで
抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を暖かい状
態にあるイソエーテル中で粉砕し、生じた析出物をろ取し、エーテルで洗浄する
。所期の物質3 gを得る。
【００７２】 C) 3,5,6-トリクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-
オン DCM 30 ml中の上記の工程で得られた化合物1.5 gの懸濁液を氷浴中冷却し、ピ
リジン0.56 mlを加え、次いでチオニルクロライド0.5 mlを加える。ATで1間撹拌
した後、DCMの添加により反応混合物を希釈する。pHが中性になるまで有機相を
水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質1.5 gを泡状
の形態で得、この物質をそのまま用いる。
【００７３】 製造例 1.3 3,5-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-
2-オン (IV): R1 = Cl；R2 = 6CH3；R3 = OCH3；R4 = H；Hal = Cl A) エチル2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソアセテート 1-ブロモ-2-メトキシベンゼン27 gのエーテル(270 ml)溶液をアルゴン雰囲気
下に-70℃に冷却し、n-ブチルリチウムの1.6Mペンタン溶液90 mlを滴下し、次い
で、混合物を45分間撹拌放置する。シュウ酸ジエチル78 mlをすばやく加え、温
度がATに上がる間、混合物を撹拌放置する。ATで1時間撹拌後、NH4Clの飽和溶液
を反応混合物に加え、沈降による分離を行ない、水相をエーテルで抽出し、合わ
せた有機相を水洗し、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下
に蒸発させる。過剰のシュウ酸ジエチルを真空蒸留により除去する(2000 Paの下
、B.p. = 87℃)。得られた物質を、DCM/へキサン混液(50/50、v/v)、次いでDCM
で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。得られた物質を真空蒸留により
精製する。所期の物質13 gを得る、3 Paの下、B.p. = 110℃。
【００７４】 B) 5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-1,3-ジヒドロ-2H
-インドール-2-オン a) tert-ブチル4-クロロ-3-メチルフェニルカルバメート ジオキサン50 ml中の4-クロロ-3-メチルアニリン10 gおよびジ-tert-ブチルジ
カルボネート15.26 gの混合物を、ATで24時間撹拌放置する。反応混合物を真空
下に濃縮し、残渣をDCM/へキサン混液の(50/50、v/v)〜(70/30、v/v)の勾配で溶
出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質5.6 gを得、その物質を
そのまま用いる。
【００７５】 b) tert-ブチル4-クロロ-3-メチルフェニルカルバメート5 gのエーテル(45 ml)
溶液をアルゴン雰囲気下に-70℃に冷却し、tert-ブチルリチウムの1.5Mペンタン
溶液30 mlを滴下し、混合物を1時間撹拌放置し、その間に温度は-10℃に上がり
、-10℃で1時間45分間撹拌放置する。反応混合物を-70℃に冷却し、工程Aで得ら
れた化合物5 gのTHF (25 ml)溶液を滴下し、混合物を1時間撹拌放置し、その間
に温度は-30℃に上がり、次いで終夜撹拌し、その間に温度がATに上がる。NH4Cl
の飽和溶液を反応混合物に加え、THFを蒸発させ、得られる水相をAcOEtで3回抽
出し、有機相を水洗し、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を部分
的に蒸発させ、結晶性の物質をろ取する。所期の物質2.6 gを得る。M.p. = 254-
256℃。
【００７６】 C) 3,5-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン DCM 30 ml中の工程Bで得られた化合物1.3 gの混合物を0℃に冷却し、ピリジン
0.5 mlを加え、次いでチオニルクロライド0.763 gを加え、温度がATに上がった
後、混合物を2時間撹拌放置する。反応混合物に水およびDCMを加え、沈降により
分離した後、有機相を4回水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる
。所期の物質を泡状の形態で得、この物質をそのまま製造例 3.7で用いる。
【００７７】 製造例 1.4 3-ブロモ-5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (IV): R1 = Cl；R2 = H；R3 = Cl；R4 = H；Hal = Br この化合物は、国際特許公開ＷＯ９５/１８１０５号に記載の製造例 2の工程A
)、B)およびC)の方法に従って製造される。
【００７８】 製造例 1.5 3,5-ジクロロ-3-(2,3-ジメトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オ
ン (IV): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = 3OCH3；Hal = Cl A) エチル 2-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソアセテート エーテル160 ml中の1,2-ジメトキシベンゼン27.6 gの混合物を-40℃に冷却し
、n-ブチルリチウムの1.6Mへキサン溶液250 mlを滴下し、次いで混合物を24時間
撹拌放置し、その間に温度がATに上がる。反応混合物を-20℃に冷却し、シュウ
酸ジエチル136 mlをすばやく加え、温度がATに上がる間、混合物を撹拌放置する
。ATで30分間撹拌した後、反応混合物をNH4Clの飽和溶液に注ぎ、沈降により分
離し、水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を2回水洗し、Na2SO4で乾燥し
、溶媒を真空下に蒸発させる。過剰のシュウ酸ジエチルを真空蒸留により除去す
る(2400 Paの下、B.p. = 90℃)。得られる粗生成物をヘプタン/イソエーテル混
液(90/10、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質25 g
を得、この物質をそのまま次の工程で用いる。
【００７９】 B) 5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2,3-ジメトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イン
ドール-2-オン a) tert-ブチル4-クロロフェニルカルバメート ジオキサン60 ml中の4-クロロアニリン12.7 gおよびジ-tert-ブチルジカルボ
ネート22 gの混合物をATで24時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、
残渣をペンタン中に採取し、生じた析出物をろ取し、乾燥する。所期の物質22.5
gを得る。
【００８０】 b) エーテル100 ml中のtert-ブチル4-クロロフェニルカルバメート11.4 gの混
合物を乾燥窒素雰囲気下に40℃に冷却し、tert-ブチルリチウムの1.5Mペンタン
溶液80 mlを滴下し、混合物を20℃で3時間撹拌放置する。反応混合物を-40℃に
冷却し、工程Aで得られた化合物14 gのTHF (50 ml)溶液を1時間にわたり加え、
混合物をATで4日間撹拌放置する。反応混合物をNH4Clの飽和溶液に注ぎ、生じた
析出物をろ取して乾燥する。所期の物質10.2 gを得、この物質をそのまま次の工
程で用いる。
【００８１】 C) 3,5-ジクロロ-3-(2,3-ジメトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-
オン ピリジン1.27 ml、次いで、チオニルクロライド1.2 mlを0℃で、DCM 30 ml中
の工程Bで得られた化合物3.35 gの混合物に加え、混合物を2時間撹拌放置する。
反応混合物を水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質
を得、この物質をそのまま製造例 3.9で用いる。
【００８２】 製造例 1.6 3,5-ジクロロ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オ
ン (IV): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = 4OCH3；Hal = Cl A) 5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イン
ドール-2-オン 2,4-ジメトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、TFH 10 ml中のマ
グネシウム2.2 gおよび1-ブロモ-2,4-ジメトキシベンゼン18 gのTHF (40 ml)溶
液から調製する。この溶液を、THF 50 ml中の5-クロロ-1H-インドール-2,3-ジオ
ン5 gの混合物に30℃の温度で滴下し、次いで混合物を2時間加熱還流する。反応
混合物ATに冷却し、NH4Clの飽和溶液に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相を水洗し、
Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。暖かい状態にあるイソエーテルか
ら結晶化して、所期の物質7.2 gを得る。
【００８３】 B) 3,5-ジクロロ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-
オン DCM 80 ml中の上記の工程で得られた化合物3.8 gおよびピリジン1.35 mlの混
合物を0℃に冷却し、チオニルクロライド1.22 mlを滴下して、混合物を0℃で30
分間撹拌放置する。反応混合物を2回水洗し、Na2SO4で乾燥し、真空下に半分ま
で濃縮し、この溶液をそのまま製造例 3.10で用いる。
【００８４】 製造例 1.7 3,5-ジクロロ-3-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン (IV): R1 = Cl；R2 = H；R3 ＋ R4 = 2,3OCH2O；Hal = Cl A) 4-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール この化合物は、Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6413-6414に記載の方法に従っ
て製造される。
【００８５】 B) 5-クロロ-3-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-
2H-インドール-2-オン 1,3-ベンゾジオキソール-4-イルマグネシウムブロマイドの溶液を、THF 10 ml
中のマグネシウム0.85 gおよび上記の工程で得られた化合物6.7 gのTHF (40 ml)
溶液から調製する。この溶液を40℃より低い温度で、THF 50 ml中の5-クロロ-1H
-インドール-2,3-ジオン3 gの混合物に滴下し、次いで1時間撹拌放置する。反応
混合物をNH4Clの飽和溶液に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相を水洗し、Na2SO4で乾
燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。DCMから結晶化して、所期の物質1.12 gを得
る。M.p. = 271℃。
【００８６】 C) 3,5-ジクロロ-3-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-インド
ール-2-オン チオニルクロライド0.3 mlを、DCM 20 ml中の上記の工程で得られた化合物1.1
gおよびピリジン0.4 mlの混合物に25℃より低い温度で加え、混合物を30分間撹
拌放置する。反応混合物を2回水洗し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下
に蒸発させる。DCMから結晶化して、所期の物質0.62 gを得る。M.p. = 241℃。
【００８７】 製造例 1.8 3-ブロモ-5,6-ジクロロ-3-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-
オン (IV): R1 = Cl；R2 = 6Cl；R3 = Cl；R4 = H；Hal = Br この化合物は、国際特許公開ＷＯ９５/１８１０５号に記載の製造例72の工程A
)、B)およびC)に従って製造される。
【００８８】 製造例 1.9 3,5-ジクロロ-3-(2-クロロフェニル)-6-メトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-
2-オン (IV): R1 = Cl；R2 = 6OCH3；R3 = Cl；R4 = H；Hal = Cl A) 4-クロロ-3-メトキシアニリン MeOH 150 mlおよびTHF 200 ml中の2-クロロ-5-ニトロアニソール36 gおよびラ
ネー(登録商標)ニッケルの混合物を、パール(Parr)装置中、1.3バールの圧力下
、35℃で4時間水素化する。セライト(登録商標)を通して触媒をろ去し、ろ液を
真空下に濃縮する。所期の物質28 gを得、この物質をそのまま用いる。
【００８９】 B) N-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-DL-2-クロロマンデルアミド 1,2-ジクロロベンゼン128 ml中の上記の工程で得られた化合物28 gおよびDL-2
-クロロマンデル酸33.13 gの混合物を、ディーン・スターク装置を用いて生じた
水を除去しながら、230℃で4時間加熱する。反応混合物を真空下に部分的に濃縮
し、結晶化するまで放置する。生じた結晶性物質をろ取して、イソエーテルで洗
浄する。所期の物質40 gを得る。
【００９０】 C) 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-6-メトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2
-オン 上記の工程で得られた化合物40 gをポリリン酸550 gにすばやく加え、次いで
混合物を60℃で8時間加熱し、終夜撹拌放置し、その間に温度はATに戻る。反応
混合物に氷水を加え、生じた析出物をろ取し、水で洗浄する。析出物をAcOEt中
に採取し、粉砕後に得られた白色の物質をろ取し、イソエーテルで洗浄する。所
期の物質17.2 gを得る。M.p. = 243-247℃。
【００９１】 D) 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-1,3-ジヒドロ-2H
-インドール-2-オン 60％油中水素化ナトリウム2.56 gを、上記の工程で得られた化合物17.2 gのTH
F (220 ml)溶液に、アルゴン雰囲気下に、ATで加える。ガスの発生が止まった後
、ジメチルジサルファイド6.85 gを加え、反応混合物中に空気を吹き込み、混合
物をATで72時間撹拌放置する。反応混合物に水を加え、THFを真空下に蒸発させ
、残った水相をAcOEtで抽出し、有機相を水洗し、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2 SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。得られた生成物をDCMに溶解し、溶媒
を部分的に濃縮し、結晶化させ、生じる結晶性物質をろ取する。所期の物質6 g
を得る。M.p. = 237-240℃。
【００９２】 E) 3,5-ジクロロ-3-(2-クロロフェニル)-6-メトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン DCM 90 ml中の上記の工程で得られた化合物3 gの懸濁液を氷浴中で冷却し、ピ
リジン1.2 ml、次いでチオニルクロライド0.96 mlを加え、混合物を30分間撹拌
放置する。反応混合物をpHが中性になるまで水洗し、有機相をNa2SO4で乾燥し、
溶媒を真空下に半分濃縮する。所期の物質の溶液を得、この溶液を製造例 3.13
で直接用いる。
【００９３】 製造例 1.10 3,6-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-
2-オン (IV): R1 = CH3；R2 = 6Cl；R3 = OCH3；R4 = H；Hal = Cl A) 6-クロロ-5-メチル-3-メチルチオ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンおよ
び4-クロロ-5-メチル-3-メチルチオ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン DCM 320 ml中に塩素8.5 mlを導入し、-7０℃に冷却し、次いでエチル メチル
チオアセテート24 mlのDCM (60 ml)溶液を、-70℃で、20分間にわたり加え、混
合物を-70℃で15分間撹拌放置する。引き続き、3-クロロ-4-メチルアニリン52.6
4 gのDCM (100 ml)溶液を、-70℃で、30分間にわたり加え、混合物を-70℃で1時
間45分間撹拌放置する。最後に、トリエチルアミン41.3 mlを-70℃で加え、混合
物を1時間撹拌放置し、その間に温度がATに上がる。反応混合物を250 mlの水で2
回洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をエーテ
ル600 mlおよび2N HCl 130 mlの混液中に採取し、混合物をATで72時間撹拌放置
する。不溶物をろ別し、ろ液を沈降により分離し、有機相を2回水洗し、MgSO4で
乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM、次いでDCM/AcOEt混液(85/15、
v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。得られる混合物をDCM、次
いでDCM/AcOEt混液(95/5、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフに再度かけ
る。2つの異性体を分離する: −より極性が低い異性体、それは6-クロロ-5-メチル-3-メチルチオ-1,3-ジヒド
ロ-2H-インドール-2-オンであり、1.16 gが得られ、 −より極性が高い異性体、それは4-クロロ-5-メチル-3-メチルチオ-1,3-ジヒド
ロ-2H-インドール-2-オンであり、0.72 gが得られる。
【００９４】 B) 6-クロロ-5-メチル-1H-インドール-2,3-ジオン 上記の工程で得られた6-クロロ-5-メチル-3-メチルチオ-1,3-ジヒドロ-2H-イ
ンドール-2-オン1.16 gおよびN-クロロスクシンイミド0.681 gの四塩化炭素100
ml中の混合物を1時間加熱還流する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をTHF 8
0 mlおよび水20 mlの混液中に採取し、次いで、16時間加熱還流する。THFを真空
下に蒸発させ、残った水相をAcOEtで抽出し、有機相を水洗し、NaClの飽和溶液
で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM、次いでDCM
/AcOEt混液(85/15、v/v)までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかけ
る。所期の物質0.793 gを得る。M.p. = 264℃。
【００９５】 C) 6-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H
-インドール-2-オン 2-メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、エーテル1.5 ml中のマ
グネシウム0.687 gおよび1-ブロモ-2-メトキシベンゼン5.35 gのエーテル(7.55
ml)溶液から調製する。この溶液を、アルゴン雰囲気下に、予め氷浴中で冷却し
た、THF 14 ml中の上記の工程で得られた化合物1.4 gの混合物に滴下し、次いで
混合物を温度がATに上がる間撹拌放置する。ATで1時間撹拌した後、反応混合物
をNH4Clの飽和溶液にゆっくりと注ぎ、THFを真空下に蒸発させ、AcOEtで抽出を
行ない、有機相を水洗し、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、AcOEtを
真空下に蒸発させる。残渣をDCM、次いでDCM/MeOH混液(98/2、v/v)で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフにかける。THF/MeOH混液から結晶化して、所期の物質1.
6 gを得る。M.p. = 266℃。
【００９６】 D) 3,6-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン DCM 10 ml中の上記の工程で得られた化合物0.913 gの懸濁液を氷浴中で冷却し
、ピリジン0.36 ml、次いでチオニルクロライド0.33 mlを加え、混合物を20分間
撹拌放置する。DCM 50 mlを添加して反応混合物を希釈し、有機相を3回水洗し、
Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質0.5 gを得る。
【００９７】 製造例 1.11 3,4-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-
2-オン (IV): R1 = CH3；R2 = 4Cl；R3 = OCH3；R4 = H；Hal = Cl A) 4-クロロ-5-メチル-1H-インドール-2,3-ジオン この化合物は、製造例 1.10の工程Bに記載の方法に従って、四塩化炭素72 ml
中の4-クロロ-5-メチル-3-メチルチオ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン0.72
gおよびN-クロロスクシンイミド0.422 g、次いでTHF 58 mlおよび水14 mlから
調製される。得られる生成物を、DCM、次いでDCM/AcOEt混液(90/10、v/v)までの
勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質0.5 gを得る。
【００９８】 B) 4-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H
-インドール-2-オン 1-ブロモ-2-メトキシベンゼン5 gのエーテル(7 ml)溶液を、エーテル1.5 ml中
のマグネシウム0.638 gの懸濁液に、反応が始まるまで滴下し、次いで滴下を継
続すると同時に還流を維持する。滴下終了時に混合物を30℃で20分間加熱する。
この溶液を、アルゴン雰囲気下に、予め氷浴中で冷却したTHF 13 ml中の上記の
工程で得られた化合物1.3 gの懸濁液に滴下し、次いで混合物を温度がATに上が
る間撹拌放置する。ATで1時間後、反応混合物をNH4Clの飽和溶液に注ぎ、THFを
真空下に蒸発させ、AcOEtで抽出し、有機相を水洗し、NaClの飽和溶液で洗浄し
、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM、次いでDCM/MeOH混
液(98/2、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。THF/MeOH混液か
ら結晶化して、所期の物質0.846 gを得る。M.p. = 262-263℃。
【００９９】 C) 3,4-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン DCM 30 ml中の上記の工程で得られた化合物1.5 gの懸濁液を0℃に冷却し、ピ
リジン0.6 ml、次いでチオニルクロライド0.54 mlを加え、混合物を45分間撹拌
放置する。DCM 15 mlを添加して反応混合物を希釈し、有機相を3回水洗し、MgSO 4 で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質1 gを得る。
【０１００】 式(V)の化合物の製造 製造例 2.1 (3S)-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド塩酸
塩
【化２５】 A) (3S)-N,N-ジメチル-2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン-3-カルボキサミド (3S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カ
ルボン酸(市販品) 5 gのDCM (50 ml)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン5.45
g、次いでBOP 8 gを加える。次いで、ジメチルアミンガスを5分間吹込みにより
加え、混合物をATで18時間撹拌放置する。反応混合物を水/DCM混液中に採取し、
沈降により分離後、有機相をKHSO4の5％溶液およびNa2CO3の5％溶液で洗浄し、N
a2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(70/30、v/v)
で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質4 gを油状の形態で
得る。これは結晶化する。
【０１０１】 B) (3S)-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド塩
酸塩 HClの4Nジオキサン溶液50 ml中の上記の工程で得られた化合物4 gの混合物をA
Tで2時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM/イソエーテル
混液中に採取し、生じる析出物をろ取する。所期の物質4.9 gを得る。
【０１０２】 製造例 2.2 (1S)-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド
【化２６】 A) (1S)-N,N-ジメチル-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド ジイソプロピルエチルアミン1.61 g、BOP 5.53 g、次いでジメチルアミンの5.
6Mエタノール溶液5 mlを、(1S)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸 (市販品) 5 gのDCM (100 ml)溶液に
加え、混合物をATで3時間撹拌放置する。反応混合物を水/DCM混液中に採取し、
沈降による分離後、有機相をKHSO4の5％溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を
真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(70/30、v/v)で溶出するシリカゲル
クロマトグラフにかける。所期の物質4.5 gを油状の形態で得る。
【０１０３】 B) (1S)-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド この化合物は、Synthetic Communications, 1994, 24(2), 187-195に記載の方
法を用いて製造される。フッ化カリウム4 gおよび18-クラウン-6クラウンエーテ
ル0.4 gを、上記の工程で得られた化合物4.5 gのDMF (50 ml)溶液に、窒素雰囲
気下にATで加え、混合物をATで18時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮
し、残渣をエーテル中に採取し、不溶物をろ別し、ろ液を真空下に濃縮する。得
られる油をDCM/MeOH混液(80/20、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにか
ける。所期の物質1.6 gを油状の形態で得る。
【０１０４】 製造例 2.3 (2S)-N,N-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【化２７】 A) (2S)-N,N-ジメチル-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インド
ール-2-カルボキサミド (2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボ
ン酸(市販品) 5 gおよびトリエチルアミン5.8 gのDCM 100 ml中の混合物を氷浴
中で冷却し、BOP 8.4 gを加え、混合物を15分時間撹拌放置する。次いで、ジメ
チルアミンガスを10分間吹き込むことにより加え、混合物をATで3時間撹拌放置
する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を水洗し、N
a2CO3の5％溶液およびKHSO4の5％溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下
に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(85/15、v/v)で溶出するシリカゲルクロマ
トグラフにかける。所期の物質4.1 gを得る。
【０１０５】 B) (2S)-N,N-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド TFA 20 ml中の上記の工程で得られた化合物4 gの混合物を、ATで2時間撹拌放
置する。反応混合物を真空下に濃縮し、pHが9に達するまで残渣をNa2CO3の5％溶
液中に採取し、エーテルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸
発させる。所期の物質2.65 gを得る。
【０１０６】 製造例 2.4 (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルの塩酸塩
【化２８】 (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(市販品) 5 gおよび塩
酸のMeOH飽和溶液100 mlの混合物を72時間加熱還流する。反応混合物を真空下に
濃縮し、残渣をMeOH中に採取し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質6 gを
得る。
【０１０７】 製造例 2.5 N,N-ジメチルイソインドリン-1-カルボキサミド
【化２９】 A) N,N-ジメチル-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)イソインドリン-1-カ
ルボキサミド DIPEA 1.66 g、次いでBOP 5.73 gを、2-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)
イソインドリン-1-カルボン酸(市販品) 5 gのDCM (100 ml)溶液に加え、混合物
をATで15分間撹拌放置する。引き続き、ジメチルアミンの5.6M EtOH溶液4.6 ml
を加え、混合物をATで30分間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣
を水中に採取し、DCMで抽出し、有機相をKHSO4の5％溶液で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(70/30、v/v)で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質5 gを得る。
【０１０８】 B) N,N-ジメチルイソインドリン-1-カルボキサミド この化合物を、Synthetic Communications, 1994, 24(2), 187-195に記載の方
法を用いて製造する。フッ化カリウム4.6 gおよび18-クラウン-6クラウンエーテ
ル1 gを、上記の工程で得られた化合物5 gのDMF (50 ml)溶液に、窒素雰囲気下
にATで加え、混合物をATで20時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、
残渣をエーテル中に採取し、不溶物をろ別し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を
DCM/MeOH混液(95/5、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期
の物質1.5 gを得る。
【０１０９】 製造例 2.6 (3S)-N,N-ジメチル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カル
ボキサミド塩酸塩
【化３０】 A) (3S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン-3-カルボン酸 (3S)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボン酸p-トルエ
ンスルホネート(市販品) 10 g、ジ-tert-ブチルジカルボネート5.85 gおよびト
リエチルアミン5.17 gのジオキサン100 mlおよび水50 ml中の混合物を18時間撹
拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、水相をエーテルで
洗浄し、KHSO4を添加して水相をpH 3に酸性化し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4 で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質10 gを油状の形態で得る。
【０１１０】 B) (3S)-N,N-ジメチル-2-(tert-ブトキシカルボニル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド 上記の工程で得られた化合物10 gおよびトリエチルアミン8.96 gのDCM (200 m
l)溶液を氷浴中で冷却し、BOP 13 gを加え、混合物を15分間撹拌放置する。次い
で、ジメチルアミンガスを5分間吹き込むことにより加え、混合物をATで18時間
撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を水洗
し、Na2CO3の5％溶液およびKHSO4の5％溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を
真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(60/40、v/v)で溶出するシリカゲル
クロマトグラフにかける。イソエーテルから結晶化して、所期の物質7.6 gを得
る。
【０１１１】 C) (3S)-N,N-ジメチル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-
カルボキサミド塩酸塩 HClの4Nジオキサン溶液50 ml中の上記の工程で得られた化合物7.6 gの混合物
を、ATで3時間撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をエーテル中に採
取し、生じる析出物をろ取する。所期の物質6.2 gを得る。
【０１１２】 式(II)の化合物の製造 製造例 3.1 (3S)-2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インド
ール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサ
ミド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9 = H
；n = 1；p = 1 製造例 1.1で得られた化合物2 g、製造例 2.1で得られた化合物1.71 gおよび
トリエチルアミン1.5 gのTHF 50 ml中の混合物を、ATで48時間撹拌放置する。反
応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を水洗し、Na2SO4で乾
燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(50/50、v/v)で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質3.6 gをジアステレオ異性体
の混合物の形態で得る。
【０１１３】 製造例 3.2 (1S)-2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インド
ール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサ
ミド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9 = H
；n = 2；p = 0 この化合物は、製造例 3.1に記載の方法に従って、THF 50 ml中の製造例 1.1
で得られた化合物2.4 g、製造例 2.2で得られた化合物1.6 gおよびトリエチルア
ミン1.57 gから製造される。所期の物質2.5 gをジアステレオ異性体の混合物の
形態で得る。
【０１１４】 製造例 3.3 (2S)-1-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インド
ール-3-イル]-N,N-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド、
左旋性異性体 (II): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9 = H
；n = 0；p = 1 製造例 1.1で得られた化合物5 g、製造例 2.3で得られた化合物3 gおよびトリ
エチルアミン1.62 gのTHF 100 mlおよびクロロホルム100 ml中の混合物を、ATで
48時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機
相を水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混
液(50/50、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異
性体を分離し、より極性が高い化合物を集める。所期の物質2.2 gを泡状の形態
で得る。 αD 20 = 515° (c = 0.4、クロロホルム)
【０１１５】 製造例 3.4 (3S)-2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インド
ール-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸のメチルエステ
ル、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = OCH3；R8 = H；R9 = H；n
= 1；p = 1 製造例 1.1で得られた化合物1.6 g、製造例 2.4で得られた化合物1.42 gおよ
びトリエチルアミン1.3 gのTHF 20 mlおよびクロロホルム20 ml中の混合物を、2
時間加熱還流する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相
を水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM、次いでDCM
/AcOEt混液の(99/1、v/v)〜(90/10、v/v)の勾配で溶出するシリカゲルクロマト
グラフにかける。所期の物質2.3 gを、ジアステレオ異性体の混合物の形態で得
る。
【０１１６】 製造例 3.5 2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3
-イル]-N,N-ジメチルイソインドリン-1-カルボキサミド (II): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9 = H
；n = 1；p = 0 製造例 1.1で得られた化合物1.48 g、製造例 2.5で得られた化合物0.91 gおよ
びトリエチルアミン0.5 gのTHF 50 ml中の混合物を、ATで48時間撹拌放置する。
反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2 SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質2.5 gを泡状の形態で得、
この物質をそのまま用いる。
【０１１７】 製造例 3.6 (3S)-2-[5,6-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ンドール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボ
キサミド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = 6Cl；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9 =
H；n = 1；p = 1 トリエチルアミン0.7 gを、製造例 1.2で得られた化合物1.5 gおよび製造例 2
.1で得られた化合物(遊離塩基の形態) 1.5 gのTHF (30 ml)溶液に加え、混合物
をATで18時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し
、有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/Ac
OEt混液(60/40、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物
質1.4 gをジアステレオ異性体の混合物の形態で得る。
【０１１８】 製造例 3.7 (3S)-2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1
H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カ
ルボキサミド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = 6CH3；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9
= H；n = 1；p = 1 製造例 2.1で得られた化合物(遊離塩基の形態) 1.7 g、次いでトリエチルアミ
ン0.86 gを、製造例 1.3で得られた化合物のTHF (50 ml)溶液に加え、混合物をA
Tで18時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、
有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOE
t混液(50/50、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質1
.5 gをジアステレオ異性体の混合物の形態で得る。
【０１１９】 製造例 3.8 (3S)-2-[5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドー
ル-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミ
ド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = H；R3 = Cl；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9 = H；
n = 1；p = 1 製造例 1.4で得られた化合物2 g、製造例 2.1で得られた化合物(遊離塩基) 1.
25 gおよびトリエチルアミン0.678 gのTHF 50 ml中の混合物を、ATで3時間撹拌
放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を水洗し
、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(80/20、v
/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質1.7 gをジアステ
レオ異性体の混合物の形態で得る。
【０１２０】 製造例 3.9 (3S)-2-[5-クロロ-3-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ンドール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボ
キサミド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = 3OCH3；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9 = H；n = 1；p = 1 トリエチルアミン2.63 gを、製造例 1.5で得られた化合物および製造例 2.1で
得られた化合物1.7 gのTHF 50 mlおよびDCM 10 ml中の混合物に加え、混合物をA
Tで72時間撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相
を水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(
50/50、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質1.2 gを
ジアステレオ異性体の混合物の形態で得る。
【０１２１】 製造例 3.10 (3S)-2-[5-クロロ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ンドール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボ
キサミド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = 4OCH3；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9 = H；n = 1；p = 1 製造例 2.1で得られた化合物(遊離塩基) 3 gおよびトリエチルアミン1.6 gを
、製造例 1.6で得られた化合物のDCM溶液に加え、次いで混合物をATで18時間撹
拌放置する。DCMを添加して反応混合物を希釈し、有機相を水洗し、Na2SO4で乾
燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(50/50、v/v)で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質2.8 gをジアステレオ異性体
の混合物の形態で得る。
【０１２２】 製造例 3.11 (3S)-2-[5-クロロ-3-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ
-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-
カルボキサミド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = H；R3 ＋ R4 = 2,3OCH2O；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9 =
H；n = 1；p = 1 製造例 2.1で得られた化合物 (遊離塩基) 0.89 g、次いでトリエチルアミン0.
52 gを、製造例 1.7で得られた化合物1.5 gのTHF (15 ml)溶液に加え、混合物を
ATで18時間撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機
相を水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混
液(70/30、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質1.5
gをジアステレオ異性体の混合物の形態で得る。
【０１２３】 製造例 3.12 (3S)-2-[5,6-ジクロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イン
ドール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキ
サミド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = 6Cl；R3 = Cl；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9 = H
；n = 1；p = 1 製造例 1.8で得られた化合物2.66 g、製造例 2.1で得られた化合物(遊離塩基)
2.1 gおよびトリエチルアミン1 gのDCM 100 ml中の混合物を、ATで18時間撹拌
放置する。反応混合物を水洗し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発
させる。残渣をDCM/AcOEt混液(80/20、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フにかける。所期の物質1.1 gをジアステレオ異性体の混合物の形態で得る。
【０１２４】 製造例 3.13 (3S)-2-[5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1
H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カ
ルボキサミド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = 6OCH3；R3 = Cl；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9 =
H；n = 1；p = 1 製造例 2.1で得られた化合物(遊離塩基) 2.26 gおよびトリエチルアミン1.4 g
を製造例 1.9で得られた化合物のDCM溶液に加え、混合物をATで18時間撹拌放置
する。DCMで反応混合物を希釈し、有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真
空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(50/50、v/v)で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフにかける。所期の物質1.3 gをジアステレオ異性体の混合物の形態
で得る。
【０１２５】 製造例 3.14 (3S)-2-[4-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1
H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カ
ルボキサミド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = CH3；R2 = 4Cl；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R8 = H；R9
= H；n = 1；p = 1 製造例 2.1で得られた化合物(遊離塩基) 1.5 gおよびトリエチルアミン1 gを
、製造例 1.11で得られた化合物1 gのTHF (50 ml)溶液に加え、混合物を18時間
加熱還流する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を水
洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(50/5
0、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質2 gをジアス
テレオ異性体の混合物の形態で得る。
【０１２６】 製造例 3.15 (3S)-2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インド
ール-3-イル]-6,7-ジメトキシ-N,N-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-3-カルボキサミド、ジアステレオ異性体の混合物 (II): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R8 = 6OCH3；R9 = 7OCH3；n = 1；p = 1 製造例 1.1で得られた化合物2 g、製造例 2.6で得られた化合物2.92 gおよび
トリエチルアミン1.63 gのTHF 100 mlおよびDCM 25 ml中の混合物を、8時間加熱
還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、DCMで抽出し、有機
相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をAcOEtで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフにかける。所期の物質3 gをジアステレオ異性体の混合物
の形態で得る。
【０１２７】 実施例 1および2 (3S)-2-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフ
ェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、異性体Aおよび異性体B (I): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R6 = 2OCH3；R7
= OCH3；R8 = H；R9 = H；n = 1；p = 1 60％油中水素化ナトリウム0.123 gを、窒素雰囲気下にATで、製造例 3.1で得
られた化合物1.4 gのDMF (20 ml)溶液に加え、混合物を15分間撹拌放置する。引
き続き、2,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.7 gを加え、混合物をA
Tで3時間撹拌放置する。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO 4 で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(90/10、v/v)で溶
出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離する： −より極性が低い異性体A：ヘプタンから結晶化する実施例 1の化合物、M.p. =
186℃。 αD 20 = ＋138° (c = 0.6、クロロホルム) −より極性が高い異性体B：ヘプタンから結晶化する実施例 2の化合物で、0.84
gが得られる。M.p. = 160℃。 αD 20 = 263° (c = 0.22、クロロホルム)1 H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 2.4: bs: 6H；2.9: mt: 2H；3.1: s: 3H；3.6およ
び3.8: 2bs: 6H；3.5および3.8: 2mt: 2H；3.7: d: 1H；6.5: s: 1H；6.7: dd:
1H；6.8〜7.1: m: 7H；7.3: mt: 1H；7.4: dd: 1H；7.6: d: 1H；7.8: d: 1H；8
.0: d: 1H
【０１２８】 実施例 3 (1S)-2-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフ
ェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド、左旋性異性体 (I): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R6 = 2OCH3；R7
= OCH3；R8 = H；R9 = H；n = 2；p = 0 60％油中水素化ナトリウム0.225 gを、窒素雰囲気下にATで、製造例 3.2で得
られた化合物2.5 gのDMF (20 ml)溶液に加え、混合物を30分間撹拌放置する。引
き続き、2,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.25 gを加え、混合物を
1時間撹拌放置する。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相を水洗し、
Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(90/10、v/v
)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体が分離さ
れ、より極性が高い化合物を集める。イソエーテルから結晶化して、所期の物質
1.2 gを得る。M.p. = 263℃。 αD 20 = 262° (c = 0.4、クロロホルム)1 H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 2.0〜3.0: m＋2s: 8H；3.2〜4.2: mt＋s: 11H；5.
2および5.4: 2s: 1H；6.4〜8.0: mt: 14H
【０１２９】 実施例 4 (2S)-1-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフ
ェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2,3-ジ
ヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド、左旋性異性体 (I): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R6 = 2OCH3；R7
= OCH3；R8 = H；R9 = H；n = 0；p = 1 60％油中水素化ナトリウム0.066 gを、窒素雰囲気下にATで、製造例 3.3で得
られた化合物0.7 gのDMF (20 ml)溶液に加え、混合物を15分間撹拌放置する。引
き続き、2,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.36 gを加え、混合物を
ATで2時間撹拌放置する。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相を水洗
し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(70/30
、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。エーテルから結晶化して
、所期の物質0.58 gを得る。M.p. = 167℃。 αD 20 = 305° (c = 0.18、クロロホルム)1 H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 2.4および2.7: 2s: 6H；2.6および3.6: 2mt: 2H；
3.1: s: 3H；3.8: 2s: 6H；5.2: dd: 1H；6.4: d: 1H；6.5: t: 1H；6.5〜7.6:
m: 10H；7.8: d: 1H；8.0: d: 1H
【０１３０】 実施例 5 (3S)-2-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフ
ェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-3-カルボン酸のメチルエステル、左旋性異性体 (I): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = OCH3；R6 = 2OCH3；R7 = O
CH3；R8 = H；R9 = H；n = 1；p = 1 60％油中水素化ナトリウム0.208 gを、製造例 3.4で得られた化合物2.3 gのDM
F (20 ml)溶液に、窒素雰囲気下にATで加え、混合物を15分間撹拌放置する。引
き続き、2,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.17 gを加え、混合物を
ATで2時間撹拌放置する。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相を水洗
し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/へキサン混液(70/
30、v/v)、次いでDCM/AcOEt混液(95/5、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フにかける。ジアステレオ異性体を分離し、より極性が高い化合物を集める。へ
キサンから結晶化して、所期の物質1.1 gを得る。M.p. = 170℃。 αD 20 = 220° (c = 0.2、クロロホルム)1 H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 2.8〜4.4: m: 17H；6.0〜7.0: m: 9H；7.2: t: 1H
；7.4: dd: 1H；7.6: d: 1H；7.8: d: 1H；8.0: d: 1H
【０１３１】 実施例 6 2-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル
)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチルイソインドリン
-1-カルボキサミド (I): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R6 = 2OCH3；R7
= OCH3；R8 = H；R9 = H；n = 1；p = 0 60％油中水素化ナトリウム0.227 gを、製造例 3.5で得られた化合物2.5 gのDM
F (20 ml)溶液に、窒素雰囲気下にATで加え、混合物をATで15分間撹拌放置する
。引き続き、2,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.27 gを加え、混合
物をATで30分間撹拌放置する。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相
を水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(
90/10、v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。2組の鏡像体を分離
し、より極性が高い鏡像体の混合物を集める。イソエーテル/へキサン混液から
結晶化して、所期の物質0.81 gを得る。M.p. = 168℃。1 H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 2.6: s: 6H；3.3: s: 3H；3.7: s: 3H；3.8: s: 3
H；3.9および4.2: 2dd: 2H；5.9: d: 1H；6.5: dd: 1H；6.6: d: 1H；6.9: mt:
2H；7.1: mt: 2H；7.2: t: 1H；7.3: dd: 1H；7.4: d: 1H；7.8: 2d: 2H
【０１３２】 実施例 7 (3S)-2-[5,6-ジクロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキ
シフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-1,2
,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、左旋性異性体 (I): R1 = Cl；R2 = 6Cl；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R6 = 2OCH3；R 7 = OCH3；R8 = H；R9 = H；n = 1；p = 1 60％油中水素化ナトリウム0.111 gを、製造例 3.6で得られた化合物1.35 gのD
MF (10 ml)溶液に、窒素雰囲気下にATで加え、混合物を15分間撹拌放置する。引
き続き、2,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.624 gを加え、混合物
をATで2時間撹拌放置する。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相をNa 2 SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/AcOEt混液(90/10、v/v)
で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。ジアステレオ異性体を分離し、
より極性が高い化合物を集める。ヘプタンから結晶化して、所期の物質0.8 gを
得る。M.p. = 155℃。 αD 20 = 221° (c = 0.23、クロロホルム)1 H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 2.0〜2.6: 2bs: 8H；2.8: bs: 3H；3.0〜5.0: m:
9H；6.0〜7.2: m: 10H；7.4: d: 1H；8.0: mt: 2H
【０１３３】 実施例 8 (3S)-2-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフ
ェニル)-6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、左旋性異性体 (I): R1 = Cl；R2 = 6CH3；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R6 = 2OCH3；
R7 = OCH3；R8 = H；R9 = H；n = 1；p = 1 この化合物は、実施例１に記載の方法に従って、DMF 15 ml中の製造例 3.7で
得られた化合物1.4 g、60％油中水素化ナトリウム0.123 gおよび2,4-ジメトキシ
ベンゼンスルホニルクロライド0.7 gから製造される。DCM/AcOEt混液(90/10、v/
v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後に、ジアステレオ異性体を分離し
、より極性が高い化合物を集める。へキサンから結晶化して、所期の物質を0.88
g得る。M.p. = 160℃。 αD 20 = 227° (c = 0.18、クロロホルム)1 H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 2.2〜2.8: m: 11H；3.6: s: 3H；3.8: d: 2H；4.4
: bs: 1H；6.5〜7.4: mt: 9H；7.6: dd: 1H；10.2: 2s: 1H
【０１３４】 実施例 9 (3S)-2-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフ
ェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-6,7-ジメトキシ-N,N-
ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、左旋性異性体
(I): R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；R5 = N(CH3)2；R6 = 2OCH3；R7
= OCH3；R8 = 6OCH3；R9 = 7OCH3；n = 1；p = 1 この化合物は、実施例 1に記載の方法に従って、DMF 20 ml中の製造例 3.15で
得られた化合物3 g、60％油中水素化ナトリウム0.235 gおよび2,4-ジメトキシベ
ンゼンスルホニルクロライド1.32 gから製造される。DCM/AcOEt混液(85/15、v/v
)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーの後に、ジアステレオ異性体を分離
し、より極性が高い化合物を集める。エーテルから結晶化して、所期の物質0.64
gを得る。M.p. = 157℃。 αD 20= 253° (c = 0.18、クロロホルム)
【０１３５】 上記の実施例に記載の方法に従って製造を行なうことにより、以下の表１にま
とめられた本発明による化合物を、製造例 3に記載の式(II)の化合物および2,4-
ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドから製造する:
【０１３６】
【化３１】
【０１３７】
【表１】
【０１３８】 (a) 製造例 3.8で得られた化合物から実施例 １に記載の方法に従って製造され
た化合物。反応生成物を、DCM/AcOEt混液(94/6、v/v)で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフにかけ、より極性が高い化合物を集める。 (b) 製造例 3.9で得られた化合物から実施例 1に記載の方法に従って製造され
た化合物。反応生成物を、DCM/AcOEt混液(90/10、v/v)で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフにかけ、より極性が高い化合物を集める。 (c) 製造例 3.10で得られた化合物から実施例 1に記載の方法に従って製造され
た化合物。反応生成物を、DCM/AcOEt混液(85/15、v/v)で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフにかけ、より極性が高い化合物を集める。 (d) 製造例 3.11で得られた化合物から実施例 1に記載の方法に従って製造され
た化合物。反応生成物を、DCM/AcOEt混液(93/7、v/v)で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフにかけ、より極性が高い化合物を集める。 (e) 製造例 3.12で得られた化合物から実施例 1に記載の方法に従って製造され
た化合物。反応生成物を、DCM/AcOEt混液(90/10、v/v)で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフにかけ、より極性が高い化合物を集める。 (f) 製造例 3.13で得られた化合物から実施例 1に記載の方法に従って製造され
た化合物。反応生成物を、DCM/AcOEt混液(90/10、v/v)で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフにかけ、より極性が高い化合物を集める。 (g) 製造例 3.14で得られた化合物から実施例 1に記載の方法に従って製造され
た化合物。反応生成物を、DCM/AcOEt混液(85/15、v/v)で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフにかけ、より極性が高い化合物を集める。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 13/12 13/12 15/00 15/00 25/06 25/06 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 27/12 27/12 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ワノン，ジャン フランス、エフ−34000 モンペリエ、ル ハミュー デュ ラ ラウツ、リュ デ ギャラクシ、90 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC15 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC13 GA07 MA04 MA23 MA37 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA42 ZA45 ZA70 ZA75 ZA81 ZB26 ZC35

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 − ｎは０、１または２であり、ｐは０、１または２であり；ｎ＋ｐの和は１ま
    たは２に等しく； − Ｒ1はハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ；トリフル
    オロメチル基；またはトリフルオロメトキシ基を表わし； − Ｒ2は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ
    ；またはトリフルオロメチル基を表わすか； − そうでなければ、Ｒ2はインドール-２-オン環の６-位にあり、かつＲ1とＲ2 は一緒になって二価のトリメチレン基を表わし； − Ｒ3はハロゲン原子；ヒドロキシ；(Ｃ1-Ｃ2)アルキル；(Ｃ1-Ｃ2)アルコキ
    シ；またはトリフルオロメトキシ基を表わし； − Ｒ4は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ2)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ2)アル
    コキシを表わすか； − そうでなければ、Ｒ4はフェニルの３-位にあり、かつＲ3とＲ4は一緒になっ
    てメチレンジオキシ基を表わし； − Ｒ5はエチルアミノ基；ジメチルアミノ基；アゼチジン-１-イル基；または(
    Ｃ1-Ｃ2)アルコキシを表わし； − Ｒ6は(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシを表わし； − Ｒ7は(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシを表わし； − Ｒ8は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ4)アル
    コキシを表わし； − Ｒ9は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ4)アル
    コキシを表わす］ の化合物、ならびにその溶媒和物および/または水和物。
  2. 【請求項２】 光学的に純粋な異性体の形態にある請求項１に記載の化合物
    。
  3. 【請求項３】 式： 【化２】 ［式中、ＣＯＲ5置換基を有する炭素原子は(Ｓ)立体配置を有し、インドール-２
    -オンの３-位にある炭素原子は(Ｒ)立体配置または(Ｓ)立体配置のどちらかを有
    する］ の請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 左旋性異性体の形態にある請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 基： 【化３】 は、基： 【化４】 を表わし、 − Ｒ1は塩素原子またはメチル基を表わし； − Ｒ2は水素原子を表わすか、またはインドール-２-オンの４-または６-位に
    あり、塩素原子、メチル基もしくはメトキシ基を表わし； − Ｒ3はメトキシ基または塩素原子を表わし； − Ｒ4は水素原子を表わすか、またはフェニルの３-もしくは４-位にあり、メ
    トキシ基を表わすか； − そうでなければ、Ｒ4はフェニルの３-位にあり、かつＲ3と一緒になってメ
    チレンジオキシ基を表わし； − Ｒ5はジメチルアミノ基またはメトキシ基を表わし； − Ｒ6はフェニルの２-位にあり、メトキシ基を表わし； − Ｒ7はメトキシ基を表わし； − Ｒ8およびＲ9は水素原子を表わす； 請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物、ならびにそれらの溶媒和物および
    /または水和物。
  6. 【請求項６】 − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
    ２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-
    Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミド、
    左旋性異性体； − (１Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
    ２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-
    Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-１-カルボキサミド、
    左旋性異性体； − (２Ｓ)-１-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
    ２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-
    Ｎ,Ｎ-ジメチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボキサミド、左旋性
    異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
    ２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-
    １,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸のメチルエステル、左旋
    性異性体； − (３Ｓ)-２-[５,６-ジクロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]
    -３-(２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イ
    ル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミ
    ド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
    ２-メトキシフェニル)-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-
    ３-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキ
    サミド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
    ２-メトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-
    ６,７-ジメトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-
    カルボキサミド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-３-(２-クロロフェニル)-１-[(２,４-ジメトキシフ
    ェニル)スルホニル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]-Ｎ,
    Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミド、左旋
    性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
    ２,３-ジメトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イ
    ル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミ
    ド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
    ２,４-ジメトキシフェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イ
    ル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミ
    ド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-３-(１,３-ベンゾジオキソール-４-イル)-１-[(２,
    ４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドー
    ル-３-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カル
    ボキサミド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５,６-ジクロロ-３-(２-クロロフェニル)-１-[(２,４-ジメトキ
    シフェニル)スルホニル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル]
    -Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキサミド、
    左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[５-クロロ-３-(２-クロロフェニル)-１-[(２,４-ジメトキシフ
    ェニル)スルホニル]-６-メトキシ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-
    ３-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキ
    サミド、左旋性異性体； − (３Ｓ)-２-[４-クロロ-１-[(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-３-(
    ２-メトキシフェニル)-５-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-
    ３-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキ
    サミド、左旋性異性体； ならびにその溶媒和物および/または水和物から選択される、請求項５に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 式： 【化５】 ［式中、ｎ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は請求項１の式(Ｉ)
    の化合物で定義したとおりである］ の化合物を、式： 【化６】 ［式中、Ｒ6およびＲ7は、請求項１の式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、
    Ｈａｌはハロゲン原子を表わす］ のハライドと、塩基の存在下に反応させることを特徴とする、請求項１に記載の
    式(Ｉ)の化合物、それらの溶媒和物および/またはそれらの水和物の製造方法。
  8. 【請求項８】 光学的に純粋な異性体の形態、またはジアステレオ異性体の
    混合物の形態、またはラセミ混合物の形態にある、式： 【化７】 ［式中、 − ｎは０、１または ２であり、ｐは０、１または２であり；ｎ＋ｐの和は１
    または２に等しく； − Ｒ1はハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ；トリフル
    オロメチル基；またはトリフルオロメトキシ基を表わし； − Ｒ2は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ
    ；またはトリフルオロメチル基を表わすか； − そうでなければ、Ｒ2はインドール-２-オン環の６-位にあり、かつＲ1とＲ2 は一緒になって二価のトリメチレン基を表わし； − Ｒ3はハロゲン原子；ヒドロキシ；(Ｃ1-Ｃ2)アルキル；(Ｃ1-Ｃ2)アルコキ
    シ；またはトリフルオロメトキシ基を表わし； − Ｒ4は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ2)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ2)アル
    コキシを表わすか； − そうでなければ、Ｒ4はフェニルの３-位にあり、かつＲ3とＲ4は一緒になっ
    てメチレンジオキシ基を表わし； − Ｒ5はエチルアミノ基；ジメチルアミノ基；アゼチジン-１-イル基；または(
    Ｃ1-Ｃ2)アルコキシを表わし； − Ｒ8は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ4)アル
    コキシを表わし； − Ｒ9は水素原子；ハロゲン原子；(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；または(Ｃ1-Ｃ4)アル
    コキシを表わす］ の化合物、およびそれらの無機または有機酸との塩。
  9. 【請求項９】 活性成分として、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合
    物、医薬的に許容されるその溶媒和物の一つおよび/またはその水和物の一つを
    含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 アルギニン-バソプレッシンおよび/またはそのＶ1b受容体
    、もしくはそのＶ1b受容体およびそのＶ1a受容体の時間が関連している病状の治
    療用薬剤の製造のための、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物、医薬的
    に許容されるその溶媒和物および/または水和物の使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物により構成さ
    れていることを特徴とする薬剤。
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