WO2010009775A1 - Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen - Google Patents

Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen Download PDF

Info

Publication number
WO2010009775A1
WO2010009775A1 PCT/EP2008/066933 EP2008066933W WO2010009775A1 WO 2010009775 A1 WO2010009775 A1 WO 2010009775A1 EP 2008066933 W EP2008066933 W EP 2008066933W WO 2010009775 A1 WO2010009775 A1 WO 2010009775A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compounds
pharmaceutically acceptable
formula
prodrugs
treatment
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/066933
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Astrid Netz
Thorsten Oost
Hervé Geneste
Wilfried Braje
Wolfgang Wernet
Liliane Unger
Wilfried Hornberger
Wilfried Lubisch
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority to US12/746,688 priority Critical patent/US8703774B2/en
Publication of WO2010009775A1 publication Critical patent/WO2010009775A1/de
Priority to US14/252,425 priority patent/US9422264B2/en
Priority to US15/244,283 priority patent/US20160362394A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted oxindole derivatives, to pharmaceutical compositions containing them and to their use for the treatment of vasopressin-dependent diseases.
  • Vasopressin is an endogenous hormone that has a variety of effects on organs and tissues. In various disease states, such as heart failure and hypertension, it is believed that the vasopressin system plays a role.
  • three receptors V1a, V1b and V3 and V2 are known, through which vasopressin mediates its numerous effects. Therefore, antagonists of these receptors are being investigated as potential new therapeutic approaches to the treatment of disease (M. Thibonnier, Exp. Olpin Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729-740).
  • new substituted oxindoles which carry a phenylsulfonyl group in the 1-position.
  • 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2 / - / - indole-2-ones have already been described as ligands of vasopressin receptors.
  • WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 and WO 01/98295 also describe derivatives which, in the 1-position of the oxindole skeleton, arylsulfonyl groups wear. These compounds differ significantly from the compounds of the invention by the substituents in the 3-position.
  • WO 93/15051 and WO 98/25901 describe 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as ligands of the vasopressin receptors in which the oxindole
  • Skeleton in the 3-position is substituted by two alkyl radicals, which together can also form a cycloalkyl radical (spiro linkage).
  • the spiro ring may contain heteroatoms such as oxygen and nitrogen (optionally with substituents).
  • WO 95/18105 describes 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2 / - / - indole-2-ones as ligands of vasopressin receptors having a nitrogen atom in the 3-position.
  • residues are attached in the 3-position, which are selected from optionally substituted alkyl, cycloalkyl, phenyl or benzyl radicals.
  • WO 03/008407 describes 1-phenylsulfonyloxindoles in which Position pyridylpiperazines via an oxycarbonyl group are attached to the oxindole.
  • the 2-ethoxyphenyl carbamate compounds are 4- (1-methylpiperidin-4-yl) -piperazine-1-carboxylic acid [1- (2,4-dimethoxy-1-benzene-sulfonyl) -5-cyano] 2-oxo-3- (2-ethoxyphenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] ester (Example 63) and 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidine-1 - carboxylic acid [5-cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-ethoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] ester dihydrochloride (Example 172).
  • vasopressin V1 b receptor binding affinity for the vasopressin V1 b receptor
  • further properties may be advantageous for the treatment and / or prophylaxis of vasopressin-dependent diseases, such as, for example:
  • a selectivity to the vasopressin V1 b receptor compared to the vasopressin V1a receptor i. the quotient of the binding affinity for the V1a receptor (Ki (VIa) (determined in the unit “nanomolar (nM)") and the binding affinity for the V1 b receptor (Ki (VI b)) (determined in the unit "nanomolar (nM)"
  • a selectivity to the vasopressin V1 b receptor compared to the vasopressin V2 receptor i. the quotient of the binding affinity for the V2 receptor (Ki (V2) (determined in the unit “nanomolar (nM)") and the binding affinity for the V1 b receptor (Ki (VI b)) (determined in the unit "nanomolar (nM)"
  • metabolic stability for example, determined from in vitro half-lives in liver microsomes from different species (e.g., rat or human);
  • Cytochrome P450 is the name of a superfamily of heme proteins with enzymatic activity (oxidase). They also have special significance for the degradation (metabolism) of foreign substances such as drugs or xenobiotics in mammalian organisms. The most important representatives of the types and subtypes of CYP in the human organism are: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 and CYP 3A4.
  • CYP3A4 inhibitors eg, grapefruit juice, cimetidine, erythromycin
  • drugs that degrade through this enzyme system and thus compete for the same binding site on the enzyme may slow their degradation, thereby undesirably enhancing the effects and side effects of the drug being administered ;
  • a suitable pharmacokinetics time course of the concentration of the compound according to the invention in the plasma or in tissues, for example brain.
  • the pharmacokinetics can be described by the following parameters: half-life, volume of distribution, plasma clearance, AUC (area under the curve, area under the concentration-time curve), oral bioavailability, the so-called brain plasma ratio ;
  • a suitable proportion of the active substance is bound to plasma proteins (drug plasma protein binding (PPB) value);
  • the blockade of the hERG channel can be measured by means of electrophysiological experiments on cells transfected with the hERG channel by means of so-called “whole-cell patch clamping" (GJ Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods , 50 (2004), 187-199).
  • the object of the present invention was to provide compounds for the treatment or prophylaxis of various vasopressin-dependent diseases.
  • the compounds should have high activity and selectivity, especially high affinity and selectivity over the vasopressin V1 b receptor.
  • the substance according to the invention should possess one or more of the abovementioned advantages 1) to 9).
  • R 1 is hydrogen, methoxy or ethoxy
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl; X 1 and X 2 are N or CH, with the proviso that X 1 and X 2 are not simultaneously N; and by their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • the present invention relates to compounds of the formula I (hereinafter also referred to as "compounds I”), and the pharmaceutically acceptable salts of the compounds I and the prodrugs of the compounds I.
  • the pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula I are generally obtainable by reaction of the free base of the compounds I of the invention (i.e., the compounds I according to structural formula I) with suitable acids.
  • suitable acids are listed, for example, in "Fort Whitney der Arzneistoffforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Vol.10, p.224-285, which include, for example, hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid and fumaric acid.
  • prodrugs is understood as meaning those compounds which are metabolized in vivo to the compounds I according to the invention. Typical examples of prodrugs are described in CG. Wermeth (ed.): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, pp. 671-715. These include, for example, phosphates, carbamates, amino acids, esters, amides, peptides, ureas and the like.
  • suitable prodrugs may be, for example, those compounds I in which the outer nitrogen atom of the outer piperidine / piperazine ring forms an amide / peptide bond by reacting this nitrogen atom with a C 1 -C 4 -alkylcarbonyl group, for example by acetyl, propionyl, n-propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl or tert -butylcarbonyl (pivaloyl), substituted by benzoyl, or by an amino acid residue bonded via CO, eg glycine bound via CO, alanine, serine, phenylalanine and the like, in the position of the radical R 3 .
  • a C 1 -C 4 -alkylcarbonyl group for example by acetyl, propionyl, n-propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl or
  • alkylcarbonyloxyalkyl carbamates in which the outer nitrogen atom of the outer piperidine / piperazine ring in the position of the radical R 3 is a group of the formula -C (OO) -O-
  • C 1 -C 4 -alkyl in the context of the present invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • C 1 -C 3 -alkoxy in the context of the present invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms bound via an oxygen atom. Examples are methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy.
  • solvates are crystalline forms of the compounds I or of their pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, which contain solvent molecules incorporated in the crystal lattice.
  • solvent molecules are incorporated in stoichiometric proportions.
  • Hydrate is a special form of solvate; the solvent is water here.
  • the compounds I are preferably provided in the form of the free base (that is to say according to the structural formula I) or in the form of their acid addition salts.
  • R 1 is hydrogen or methoxy.
  • R 1 and R 2 are both H.
  • R 1 is methoxy and R 2 is H.
  • R 1 is H and R 2 is methoxy. In an alternative particularly preferred embodiment, R 1 and R 2 are both methoxy.
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl.
  • one of the variables X 1 , X 2 is N and the other is CH.
  • X 1 is N and X 2 is CH.
  • X 1 is CH and X 2 is N.
  • a preferred subject of the invention are compounds of the formula I in which
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl; preferably hydrogen, methyl or ethyl;
  • X 1 is N or CH
  • X 2 is N or CH; where X 1 and X 2 are not simultaneously N; and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • one of X 1 or X 2 is N and the other is CH.
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl; X 1 is N; X 2 is CH; and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl
  • X 1 is CH
  • X 2 is N
  • pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof
  • Another particularly preferred subject of the invention are compounds of
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl
  • X 1 is CH
  • X 2 is CH; and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • the invention provides compounds of the formula I, wherein R 1 is methoxy; R 2 is methoxy; R 3 is hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl or ethyl; X 1 is CH; X 2 is N; and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is methoxy
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl or ethyl; X 1 is CH; X 2 is N; and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • R 1 is methoxy
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl or ethyl; X 1 is CH; X 2 is N; and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl or ethyl
  • X 1 is CH
  • X 2 is N; and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • R 1 is methoxy
  • R 2 is methoxy
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl or ethyl
  • X 1 is N
  • X 2 is CH; and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is methoxy;
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl or ethyl;
  • X 1 is N;
  • X 2 is CH; and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • R 1 is methoxy;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl or ethyl;
  • X 1 is N;
  • X 2 is CH; and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl, preferably methyl or ethyl
  • X 1 is N
  • X 2 is CH; and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • Examples of preferred embodiment of the present invention are compounds of formula I and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof, wherein the radicals X 1, X 2, R 1, R 2 and R 3 each have the meanings mentioned in the following Table 1 per line ,
  • the compounds I according to the invention have a chiral center in the 3-position of the 2-oxindole ring.
  • the compounds of the invention can therefore be used as a 1: 1 mixture of enantiomers (racemate) or as a non-racemic mixture of enantiomers in which one of the two enantiomers, either the plane of oscillation of linearly polarized light to the left (ie, minus) enantio or (e) (hereinafter (-) - enantiomer) or that the plane of oscillation of linearly polarized light is enriched to the right (ie, positive) enantiomer (hereinafter (+) - enantiomer), or as essentially enantiomerically pure compounds, ie as im Substantially enantiomerically pure (-) - enantiomer or (+) - enantiomer.
  • a non-racemic mixture can be used also define as a mixture of enantiomers in which either the R or S enantiomer predominates.
  • essentially enantiomerically pure compounds can also be defined as essentially enantiomerically pure R enantiomer or substantially enantiomerically pure S enantiomer.
  • the compounds according to the invention are present as essentially enantiomerically pure compounds. Particularly preferred are compounds which have an enantiomeric excess of at least 85% ee, more preferably at least 90% ee, even more preferably at least 95% ee and especially at least 98% ee.
  • the invention thus provides both the pure enantiomers and mixtures thereof, e.g. Mixtures in which one enantiomer is present in an enriched form, but also the racemates.
  • the invention also relates to the pharmaceutically acceptable
  • Preferred embodiments of the invention are compounds of the formula I as stated above which are characterized in that they are present in optically active form and in each case around the plane of oscillation of polarized light to the left rotating (ie the minus-rotating) enantiomer of the relevant compound Formula I is in the free base form or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
  • the left- or minus-rotating enantiomers of the compounds I are also referred to below as (-) - enantiomers.
  • This configuration is also referred to below as the "preferred configuration”.
  • compounds of the general formula I, their pharmaceutically acceptable salts and their prodrugs are particularly preferred, in which the enantiomer having the preferred absolute configuration at the C-3 ring carbon atom has an optical purity (enantiomeric excess, ee) of greater than 50% ee, preferably at least 80% ee, more preferably at least 90% ee, even more preferably at least 95% ee, and especially at least 98% ee.
  • optical purity enantiomeric excess, ee
  • Also preferred embodiments of the invention are compounds of the general formula I as stated above, which are characterized in that they are in optically inactive form, i. in the form of the racemate, or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the racemate.
  • Examples of particularly preferred compounds I are the compounds listed in Table 2 below with the example numbers 1 to 9OB and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • the Examples 1 to 90 correspond to the racemate of the respective compounds, the examples with an appended letter “A” (1A, 2A, ... to 90A) correspond to the dextrorotatory (+) - enantiomer and the examples with a
  • the appended letter “B” (1 B, 2B, ... to 90 B) is the levorotatory (-) enantiomer of the respective compound 1 to 90.
  • the naming of the compounds corresponds to the designation generated with ACD-Labs Version 8.00 release product version 8.05.
  • racemates i.e., compounds 1, 2, ... 90
  • physiologically acceptable salts as well as their prodrugs.
  • (-) enantiomers i.e., compounds 1B, 2B, ... 90B
  • physiologically acceptable salts as well as their prodrugs.
  • the abovementioned compounds are provided in the form of their free base or in the form of their acid addition salts.
  • the 3-hydroxy-1,3-dihydro-indole-2-ones IV can be obtained by addition of metallated heterocycles III to the 3-keto group of the isolate II.
  • the metallated heterocycles such as, for example, the corresponding Grignard (Mg) or organyllithium compound, can be obtained in the usual way from halogen or hydrocarbon compounds. Exemplary instructions are in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 13, 1-2, Chap. Mg or Li compounds included.
  • the isolates II are either commercially available or can be prepared analogously to methods described in the literature (Advances in Heterocyclic Chemistry, AR Katritzky and AJ Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58, J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001).
  • the 3-hydroxyoxindoles IV which in the 6-ring aromatic compound, for example in the 5-position as the radical R a, contain an iodine, can be reacted with KCN or Zn (CN) 2 under Pd (0) catalysis in solvents such as dimethylformamide or tetrahydrofuran, optionally also with the addition of bases such as K 2 CO 3 or other carbonates or amines, be converted at a higher temperature in the analogous cyanated 3-hydroxyoxindol IV.
  • Pd (0) salts may be, for example, take transition metal complexes in situ from PdCl 2 or PdOAc 2 by addition of phosphines such as tris (ortho-tolyl) phosphine can be produced.
  • LG can carry OPh in the compounds Va and / or Vb as the leaving group, which results from the reaction of IV with phenyl chloroformate in the presence of a base, for example pyridine.
  • amines VI can either be purchased or prepared by literature methods.
  • Compounds such as VII can then be converted into the compounds of the invention by treatment with sulfonyl chlorides VIII after deprotonation with a strong base such as potassium te / f-butylate or sodium hydride in dimethylformamide (DMF).
  • a strong base such as potassium te / f-butylate or sodium hydride in dimethylformamide (DMF).
  • the sulfonic acid chlorides VIII used can either be purchased or prepared in a manner analogous to known methods (see, e.g., J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)).
  • Ph phenyl
  • R a CN or iodine
  • Compound I of the invention can be prepared according to Synthetic Scheme 2 in the three-step process analogous to Synthetic Scheme 1, changing the order.
  • Ph phenyl
  • R 3 in the amine VI is the reaction of amines with aldehydes or ketones in the presence of reducing agents, such as, for example, sodium cyanoborohydride or sodium acetoxyborohydride, in the sense of a reductive amination (March, Advanced Organic Chemistry, 1992 4th Edition, Wiley, New York, pages 411; 898).
  • reducing agents such as, for example, sodium cyanoborohydride or sodium acetoxyborohydride
  • Another object of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing at least one compound of the general formula I and / or a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, as stated above, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Suitable carriers depend inter alia on the dosage form of the agent and are generally known to the person skilled in the art. Some suitable carriers are described below.
  • Another object of the present invention relates to the use of compounds of formula I and / or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of sopressin-dependent diseases.
  • Vasopressin-dependent diseases are those in which the course of the disease depends, at least in part, on vasopressin, i. Diseases that show an increased level of vasopressin, which may contribute directly or indirectly to the clinical picture.
  • vasopressin-dependent diseases are those which can be influenced by modulation of the vasopressin receptor, for example by administration of a vasopressin receptor ligand (agonist, antagonist, partial antagonist / agonist, inverse agonist, etc.).
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases selected from diabetes, insulin resistance, enuresis nocturna, Incontinence and diseases in which blood coagulation disorders occur and / or to delay the voiding.
  • diabetes includes all forms of diabetes, especially diabetes mellitus (including type I and in particular type II), diabetes renalis and especially diabetes insipidus. resistance) or diabetes insipidus.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases which are selected from hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), cardiac ischemia, renal system disorders, edema, renal vasospasm, renal cortex necrosis, hyponatraemia, hypokalemia, Schwartz-Bartter syndrome, disorders of the gastrointestinal tract, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcer, vomiting, vomiting during chemotherapy, and motion sickness.
  • diseases which are selected from hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), cardiac ischemia, renal system disorders, edema, renal vas
  • the compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts or their prodrugs or the pharmaceutical agent according to the invention can also be used for the treatment of various vasopressin-dependent disorders which have central nervous causes or changes in the HPA axis (hypothalamic pituitary adrenal axis) , used, for example, in mood disorders, such as depressive disorders and bipolar disorders.
  • HPA axis hyperthalamic pituitary adrenal axis
  • mood disorders such as depressive disorders and bipolar disorders.
  • mood disorders such as depressive disorders and bipolar disorders.
  • these include, for example, dysthymic disorders, phobias, posttraumatic stress disorder, general anxiety disorders, panic disorders, seasonal depression and sleep disorders.
  • the compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts or their prodrugs or the pharmaceutical agent according to the invention can be used for the treatment of anxiety disorders and stress-related anxiety disorders, such as generalized anxiety disorders, phobias, post-traumatic anxiety disorders, panic anxiety disorders, obsessive-compulsive anxiety disorders , acute stress-related anxiety disorders and social phobia.
  • anxiety disorders and stress-related anxiety disorders such as generalized anxiety disorders, phobias, post-traumatic anxiety disorders, panic anxiety disorders, obsessive-compulsive anxiety disorders , acute stress-related anxiety disorders and social phobia.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of disorders of the brain, Alzheimer's disease, psychosis, psychotic disorders,
  • a further preferred embodiment of the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of affective disorders.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of anxiety disorders and / or stress-related anxiety disorders.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the production of a medicament for the treatment of memory impairment and / or Alzheimer's disease.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of psychoses and / or psychotic disorders.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of Cushing's syndrome or other stress-dependent diseases.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of sleep disorders.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the production of a medicament for the treatment of depressive disorders.
  • depressive disorders are so-called childhood onset mood disorders, i. depressive moods that already begin in childhood.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the preparation of a medicament for the treatment of vasomotor symptoms and / or thermoregulatory malfunctions, such as the "hot flush" Symptom.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of drugs, drugs and / or other factors mediated Dependencies, for the treatment and / or prophylaxis of stress caused by the withdrawal of one or more dependence-mediating factors and / or for the treatment and / or prophylaxis of stress-induced relapses in the drug, drug and / or mediated by other factors dependencies.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I according to the invention or of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of schizophrenia and / or psychosis.
  • Another object of the invention relates to a method for the treatment and / or prophylaxis of vasopressin-dependent diseases, which comprises administering to a patient an effective amount of at least one compound of the formula I or at least one pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof or a pharmaceutical composition of the invention administered.
  • the method according to the invention is used for the treatment and / or prophylaxis of diseases which are selected from diabetes, insulin resistance, nocturnal enuresis, incontinence and diseases in which blood coagulation disorders occur and / or to delay the voiding.
  • diseases which are selected from diabetes, insulin resistance, nocturnal enuresis, incontinence and diseases in which blood coagulation disorders occur and / or to delay the voiding.
  • the method according to the invention is used for the treatment and / or prophylaxis of diseases selected from hypertension, pulmonary hypertension, cardiac insufficiency, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), ischaemias of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis renal cortex, hyponatremia, hypokalemia, Schwartz-Bartter syndrome, gastrointestinal disturbances, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcers, vomiting, emesis of chemotherapy and motion sickness.
  • diseases selected from hypertension, pulmonary hypertension, cardiac insufficiency, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), ischaemias of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis renal cortex, hypo
  • the method according to the invention is used for the treatment and / or prophylaxis of affective disorders.
  • the method according to the invention is used for the treatment and / or prophylaxis of anxiety disorders and / or stress-dependent anxiety disorders.
  • the method according to the invention serves for the treatment and / or prophylaxis of impaired memory and / or Alzheimer's disease.
  • the method according to the invention is used for the treatment and / or prophylaxis of psychoses and / or psychotic disorders.
  • the method according to the invention is used for the treatment and / or prophylaxis of Cushing's syndrome.
  • the method according to the invention serves for the treatment and / or prophylaxis of sleep disorders in a patient.
  • the method according to the invention is used for the treatment and / or prophylaxis of depressive disorders.
  • depressive disorders the chlidhood onset mood disorders should also be mentioned in particular. depressive moods that already start in childhood.
  • the method according to the invention is used for the treatment and / or prophylaxis of vasomotor symptoms and / or thermoregulatory malfunctions, such as, for example, the "hot flush" symptom.
  • the method according to the invention is used for the treatment and / or prophylaxis of drug, drug and / or other Factors mediated dependency, for the treatment and / or prophylaxis of stress due to the withdrawal of one or more dependency-mediating factors and / or for the treatment and / or prophylaxis of stress-induced relapses in the drug, drug and / or by other Factors mediated dependencies.
  • the method according to the invention is used for the treatment and / or prophylaxis of schizophrenia and / or psychosis.
  • the patient to be prophylactically or therapeutically treated by the method according to the invention is preferably a mammal, for example a human or a non-human mammal or a non-human transgenic mammal. Specifically, it is a human.
  • the compounds I or their prodrugs and / or their pharmaceutically acceptable salts are characterized in that they have a selectivity for vasopressin
  • Receptor subtype V1b to at least one of the closely related vasopressin / oxytocin receptor subtypes (for example vasopressin V1a, vasopressin V2 and / or oxytocin).
  • vasopressin V1a for example vasopressin V1a, vasopressin V2 and / or oxytocin.
  • the metabolic stability of a compound can be measured, for example, by incubating a solution of this compound with liver microsomes from certain species (for example rat, dog or human) and determining the half-life of the compound under these conditions (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel., 2001, 4, 36-44). It can be concluded from an observed greater half-life on improved metabolic stability of the compound.
  • the stability in the presence of human liver microsomes is of particular interest, as it is a prediction for the metabolic degradation of the compound in the human liver. Compounds with increased metabolic stability (as measured in the liver microsome test) are therefore likely to degrade more slowly also in the liver.
  • the slower metabolic breakdown in the liver can lead to higher and / or longer lasting concentrations (effective levels) of the compound in the body, so that the elimination half-life of the compounds according to the invention is increased.
  • Increased and / or longer lasting levels of activity may result in better efficacy of the compound in the treatment or prophylaxis of various vasopressin-dependent diseases.
  • improved metabolic stability may lead to increased bioavailability after oral administration as the compound is subject to less metabolic degradation in the liver (so-called "first-pass effect") after absorption in the gut.
  • Increased oral bioavailability may be due to increased concentration (Effective level) of the compound lead to a better efficacy of the compound after oral administration.
  • the compounds I or their prodrugs and / or their pharmaceutically acceptable salts are distinguished by the fact that they are known in patients or relevant animal models which allow prognostic statements for use in the treatment compared to those known from the prior art Oxindole compounds have improved pharmacological activity.
  • the compounds of the invention are effective after administration in various ways.
  • the administration may be, for example, intravenous, intramuscular, subcutaneous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, vaginal, rectal, sublingual, buccal or oral, and is often intravenous, intramuscular or especially oral.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of a compound I according to the invention, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof and suitable pharmaceutical carriers (medicaments).
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration and are generally known to the person skilled in the art.
  • compositions for oral, sublingual, buccal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, vaginal or rectal administration and animals or humans in unitary administration forms mixed with conventional pharmaceutical carriers , for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • dosage forms include forms for oral administration such as tablets, gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms for sublingual, buccal, intratracheal or intranasal administration, aerosols, implants, subcutaneous, intramuscular or intravenous forms Administration and forms of rectal administration.
  • the compounds of the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of the active ingredient may vary between 0.01 and 50 mg per kg body weight and per day.
  • Each unit dose may contain 0.05 to 5000 mg, preferably 1 to 1000 mg, of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose may be administered 1 to 5 times a day so that a daily dose of 0.5 to 25,000 mg, preferably 1 to 5,000 mg, is administered.
  • a solid composition is prepared in the form of tablets, the active ingredient is mixed with a solid pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • a solid pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • the tablets may be coated with sucrose, a cellulose derivative or other suitable substance, or otherwise treated to have sustained or delayed activity and to continuously release a predetermined amount of the active ingredient.
  • a preparation in the form of gelatine capsules is prepared by mixing the active ingredient with nem diluent and receiving the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain active ingredients together with a sweetening agent which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
  • a sweetening agent which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredients mixed with dispersants, wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidones, as well as sweeteners or flavoring agents.
  • Rectal or vaginal administration is achieved by using suppositories prepared with binders which melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • Parenteral administration is accomplished using aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing pharmacologically acceptable dispersants and / or wetting agents, for example, propylene glycol or polyethylene glycol.
  • the active ingredient may also be formulated as microcapsules or centrosomes, if appropriate with one or more carriers or additives.
  • compositions of the invention may contain other active ingredients which may be useful for the treatment of the disorders or diseases referred to above.
  • the present invention thus further relates to pharmaceutical compositions in which several active ingredients are present together, at least one of which is a compound I according to the invention, salt or a prodrug thereof.
  • the preparation of the compounds according to the invention can take place via different synthesis routes.
  • the above provisions, as appropriate in the synthesis Mata 1 and 2 are described only by way of example with reference to the examples mentioned, without being limited exclusively to the mentioned synthetic routes 1 or 2 or analogous provisions.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • p pseudo (eg pt pseudo triplet)
  • b broad (eg bs broad singlet)
  • s singlet
  • d doublet t: triplet
  • m multiple dd: double doublet
  • dt double triplet
  • tt triple triplet
  • reaction solution was added under cooling with 200 ml of 2 N sodium hydroxide solution, the solvent was distilled off ethanol and the remaining reaction mixture was diluted with water. It was extracted with diethyl ether (2 ⁇ ), washed with saturated sodium chloride solution (1 ⁇ ), and the combined orga- dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo.
  • the crude title compound was obtained as a yellow oil, which was then chromatographed on a silica gel-filled, 4L suction filter with dichloromethane and 10% methanol as eluent. A total of 40 g (135 mmol, 53%) of tert-butyl 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) piperidine-1-carboxylate was obtained.
  • the solution of the pyridine Grignard was then added to the ice-bath cooled solution of the 5-iodoisatin sodium salt in a period of 5-10 minutes at a temperature between 5 and 18 0 C.
  • the ice bath was removed.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • An excess of saturated ammonium chloride solution was added, followed by ethyl acetate, the mixture being stirred for 5 minutes.
  • the aqueous phase was separated and extracted with ethyl acetate (2x).
  • the combined organic phases were washed with water (2 x) and the solvent removed in vacuo. It fell out of the still dilute solution first unreacted. 5-lodisatin and was separated.
  • the reaction mixture was placed directly in a preheated oil bath with a temperature of 100 0 C. The mixture was stirred at 100 0 C (oil bath temperature) and after 30 minutes was further 0.51g (0.45 mmol) of the catalyst. Total was stirred for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and an excess of water added. It was then extracted with ethyl acetate (3x) and the combined organics were washed. see phases with water (3 x). The solvent was evaporated to dryness in vacuo and the residue was slurried with small volumes of ethyl acetate. A pale yellow solid could be filtered off, which was washed with ethyl acetate and dried in a vacuum oven. 3.7 g (12.44 mmol, 69.4%) of 5-cyano-3-hydroxy-3- (2-ethoxypyridin-3-yl) -1,3-dihydroindol-2-one were obtained.
  • the compounds I according to the invention can also be used as an alternative to crystallization conventional column chromatography on normal phase (such as NP-SiC> 2 - cartridge, Chromabond and dichloromethane / methanol as eluents) and / or purified by preparative HPLC (RP, eluents acetonitrile / water, 0.1% TFA or 0.1% acetic acid).
  • normal phase such as NP-SiC> 2 - cartridge, Chromabond and dichloromethane / methanol as eluents
  • RP eluents acetonitrile / water, 0.1% TFA or 0.1% acetic acid
  • the compounds I then optionally fall as the trifluoroacetic acid salt, bis (trifluoroacetic acid) salt or acetic acid salt.
  • the compounds of the formula I according to Examples 2 to 90 can be prepared analogously to the preparation process of Example 1 using the corresponding starting compounds.
  • Example 25 ( ⁇ ) -5-Cyano-1 - [(2,4-dimethoxyphenyl) sulfonyl] -3- (2-ethoxypyridin-3-yl) -2-oxo-2,3-dihydro-1 / - / -indol-3-yl 4-piperidin-4-yl-piperazine-1-carboxylate as bis (trifluoroacetic acid) salt
  • EXAMPLE 55 5-Cyano-1 - [(2,4-dimethoxyphenyl) sulfonyl] -3- (2-ethoxypyridin-3-yl) -2-oxo-2,3-dihydro-1 / - / - indole-3 -yl 4-piperazine-1-yl-piperidine-1-carboxylate as bis (trifluoroacetic acid) salt
  • racemate separation of compounds of formula I The separation of racemic compounds of the formula I can be carried out, for example, by separation on a preparative chiral column.
  • EXAMPLE 1A and EXAMPLE 1 B (+) - 5-Cyano-1 - [(2,4-dimethoxyphenyl) sulfonyl] -3- (2-ethoxypyridin-3-yl) -2-oxo-2,3-dihydro- 1 / - / - indol-3-yl 4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (Example 1A) and (-) - 5-cyano-1 - [(2,4-dimethoxyphenyl) sulfonyl ] -3- (2-ethoxypyridin-3-yl) -2-oxo-2,3-dihydro-1 / - / - indol-3-yl 4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (Example 1 B)
  • the first eluted enantiomer (Example 1A) with positive rotation (rotation determined in chloroform) could be isolated in yield of 20 mg (0.028 mmol, 29%) and the subsequent enantiomer (Example 1 B) with negative rotation (rotation determined in chloroform) be isolated in yield of 17 mg (0.024 mmol, 25%).
  • racemates of Examples 2 to 90 can be obtained to give the corresponding (+) enantiomers 2A, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A, 12A, 13A, 14A, 15A, 16A, 17A, 18A, 19A, 20A, 21A, 22A, 23A, 24A, 25A, 26A, 27A, 28A, 29A, 30A, 31A, 32A, 33A, 34A, 35A, 36A, 37A, 38A, 39A, 4OA, 41A, 42A, 43A, 44A, 45A, 46A, 47A, 48A, 49A, 50A, 51A, 52A, 53A, 54A, 55A, 56A, 57A, 58A, 59A, 60A, 61A, 62A, 63A , 64A, 65A, 66A, 67A, 68A, 69A, 70A, 71A, 72A, 73A
  • the preparation of the (+) - enantiomer of the formula I and of the (-) - enantiomer of the formula I can also be carried out using enantiomerically pure precursors and intermediates, for example in analogy to synthesis scheme 1 or 2, preferably according to the synthesis scheme IV, racemic 5-cyano-3-hydroxy-3- (2-ethoxypyridin-3-yl) -1,3-dihydroindol-2-one, the enantiomer separation is to be explained in more detail without being limited to this.
  • the racemate can be separated into the enantiomers by chiral preparative chromatography.
  • the conditions of the enantiomer separation were a preparative chiral column (Chiralpak AD 20 micron 5 cm ID x 500 cm) with the eluents hexane / ethanol / methanol in the ratio 80/10/10 and a flow rate of 80 ml / min.
  • EXAMPLE 4B (-) - 5-Cyano-3- (2-ethoxypyridin-3-yl) -2-oxo-1 - (phenylsulfonyl) -2,3-dihydro-1H-indol-3-yl 4- ( 1 -methylpiperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate
  • the compounds according to Examples 37B and 40B can be prepared using the appropriate starting compounds analogously to the preparation process of Example 4B.
  • Example 4A can be prepared analogously to Example 4B starting from the enantiomerically pure (+) - 5-cyano-3-hydroxy-3- (2-ethoxypyridin-3-yl) - 1, 3-dihydro-indol-2-one (plus-rotating enantiomer [rotational value determined in chloroform]) and according to process steps 4B.1) to 4B.3) are obtained as the enantiomer 4A.
  • the compound according to Example 40A can be prepared using the appropriate starting compounds analogously to the preparation process of Example 4A.
  • Vasopressin V1 b receptor binding test 1.
  • test substances were 'dissolved 2 M in DMSO and DMSO to 5x10 "in a concentration of 10 further diluted 9 M 4 M to 5x10" These DMSO-Vorver Plantnungs #2 was washed with assay buffer 1:.. Diluted 10 In the test batch, the substance concentration was again 1: 5 (2% DMSO in the batch).
  • Membrane Preparation CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1 b receptor (clone 3H2) were harvested and incubated in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at 2x10 sec homogenized and then centrifuged for 1 h at 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized and centrifuged as described and subsequently pH 7.4, homogenized, and frozen in aliquots at -190 0 C in liquid nitrogen stored in 50 mM Tris-HCI.
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V1 b receptors (cell line hV1 b_3H2_CHO) with 1.5 nM 3 H-AVP (8-arg-vasopressin, PerkinElmer # 18479) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • Incubation buffer 50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4
  • total binding or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • Non-specific binding was determined with 1 ⁇ M AVP (Bachern # H1780). All determinations were made in triplicate.
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the Filter transferred into scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant human V1b receptors is 0.4 nM and was used to determine the Ki value.
  • test substances were dissolved in a concentration of 10 "2 M in DMSO were further diluted these DMSO solutions was made in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 0.1% BSA, pH 7.4).
  • Membrane Preparation CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1 a receptor (clone 5) were harvested and incubated in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at 2x10 sec homogenized and then centrifuged for 1 h at 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized and centrifuged as described and subsequently pH 7.4, homogenized, and frozen in aliquots at -190 0 C in liquid nitrogen stored in 50 mM Tris-HCI.
  • protease inhibitors Roche complete Mini # 1836170
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes (20 ug / ml protein in incubation buffer) of CHO-K1 cells with stably expressed human V1 a receptors (cell line hV1 a_5_CHO) with 0.04 nM 125 I-AVP (8-Arg-vasopressin, NEX 128) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally with increasing concentra- tion. tions to test substance (displacement experiment) incubated. Non-specific binding was determined with 1 ⁇ M AVP (Bachern # H 1780). Triple determinations were made.
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 125 I -AVP to the recombinant hV1a receptors was determined in saturation experiments.
  • a Kd value of 1.33 nM was used to determine the Ki value.
  • test substances were dissolved in a concentration of 10 "2 M in DMSO.
  • concentration of 10 "2 M in DMSO was made in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 0.1% BSA, pH 7.4).
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V2 receptor (clone 23) were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at medium position 2x10 seconds and then for 1 h Centrifuged at 40,000 xg. The membrane pellet was homogenized again as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored frozen in aliquots at -190 0 C in liquid nitrogen.
  • Binding test The binding test was carried out in accordance with the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)). Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes 50 ⁇ g / ml protein in incubation buffer
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V2 receptors (cell line hV2_23_CHO) with 1-2 nM 3 H-AVP (8-Arg vasopressin, Perkin Elmer # 18479) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • Non-specific binding was determined with 1 ⁇ M AVP (Bachern # H1780). Triple determinations were made.
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV2 receptors is 2.4 nM and was used to determine the ki value.
  • the substances were dissolved in a concentration of 10 "2 M in DMSO and diluted with incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 0.1% BSA, pH 7.4).
  • Confluent HEK-293 cells with transiently expressed recombinant human oxytocin receptors were centrifuged at 750 xg for 5 minutes at room temperature. The residue was taken up in ice-cold lysis buffer (50 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4, and Roche Complete protease inhibitor) and subjected to 20 minutes at 4 0 C an osmotic shock. Thereafter, the lysed cells were incubated at 750 xg for 20 min. centrifuged at 4 0 C, the residue taken up in incubation buffer and made aliquots of 10 7 cells / ml. The aliquots were frozen until use at -8O 0 C.
  • ice-cold lysis buffer 50 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4, and Roche Complete protease inhibitor
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression analysis (SAS), analogous to the program LIGAND by Munson and Rodbard (Analytical Biochem 1980, 107: 220-239).
  • SAS nonlinear regression analysis
  • the Kd value of 3 H-oxytocin to the recombinant hOT receptors is 7.6 nM and was used to determine the Ki value.
  • the metabolic stability of the compounds of the invention was determined in the following test.
  • test substances are incubated in a concentration of 0.5 ⁇ M as follows:
  • test substance 0.5 .mu.M test substance together with liver microsomes of various species (rat, human or other species) (00:25 mg microsomal protein / ml) in 0.05M potassium phosphate buffer pH 7.4 at 37 0 C for 5 min preincubated.
  • the start of the reaction is carried out by the addition of NADPH (1 mg / ml).
  • 50 ⁇ l aliquots are removed and the reaction is immediately stopped with the same volume of acetonitrile and cooled down. The samples are frozen until analysis. Using MSMS, the remaining concentration of non-degraded ter test substance determined.
  • the half-life (T1 / 2) is determined from the slope of the curve signal test substance / time unit, whereby the half-life of the test substance can be calculated assuming a first-order kinetics from the decrease in the concentration of the compound over time.
  • 150 ⁇ l of rat or human plasma, to which 1 or 10 ⁇ M of test substance has been added, are pipetted onto one side of the 96-well dialysis chambers, to the other side, 150 ⁇ l of PPS buffer are pipetted.
  • the chambers are separated by a dialysis membrane with a cut-off of 6-8000 daltons.
  • the 96-well dialysis chambers are covered and shaken gently overnight.
  • 10 ⁇ l of plasma are removed and diluted with 90 ⁇ l of PPS buffer and the protein is precipitated with 200 ⁇ l of acetonitrile.
  • the precipitated protein is centrifuged off and 100 ⁇ l of the supernatant is used for MSMS analysis. 100 ⁇ l are taken from the buffer side for MSMS analysis. See also the following reference: Banker, Journal of Pharmaceutical Sciences VoI, 92, 5, 967-974, 2003.
  • Luminescent substrates for 2C9 and 3A4 0.4 mg / mL human liver microsomes, 10 min with the to be examined test substances (0-20 uM), preincubated the CYP-specific substrates in 0.05M potassium phosphate buffer pH 7.4 at 37 0 C.
  • the Cyp-specific substrate for CYP 2C9 is luciferin H, for CYP 3A4 luciferin BE.
  • the reaction is started by adding NADPH. After incubation at RT for 30 min, the luciferin detection reagent is added and the resulting luminescence signal measured (modified from reference: Promega, Technical Bulletin P450-GLO TM Assays).
  • microsomal protein human liver microsomes
  • 0.05 mg / ml microsomal protein human liver microsomes
  • test substance in 50 mM potassium phosphate buffer for 5 min.
  • the reaction is started with NADPH.
  • 4 ⁇ M midazolam final concentration
  • 75 .mu.l of the reaction solution are removed after 10 min and stopped with 150 .mu.l of acetonitrile.
  • microsomal protein human liver microsomes
  • 4 ⁇ M midazolam final concentration
  • 0-10 ⁇ M or 50 ⁇ M test substance in 50 mM potassium phosphate buffer for 5 min.
  • the reaction is started with NADPH.
  • 75 .mu.l of the reaction solution are removed after 10 min and stopped with 150 .mu.l of acetonitrile.
  • Samples are frozen to MSMS analysis (modified from references: Obdach, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, VoI 316, 1, 336-348, 2006; Walsky, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 32, 6, 647-660, 2004) ).
  • the water solubility of the compounds according to the invention can be determined, for example, by the shake flask method (according to ASTM International: E 1148-02, Standard test methods for measurement of aqueous solubility, Book of Standards Volume 11.05.).
  • ASTM International: E 1148-02 Standard test methods for measurement of aqueous solubility, Book of Standards Volume 11.05.
  • an excess of the solid compound in a buffer solution with a certain pH for example, phosphate buffer pH 7.4
  • the resulting mixture shaken or stirred until the equilibrium has set (typically 24 or 48 hours, sometimes up to 7 days).
  • the undissolved solid is separated by filtration or centrifugation and the concentration of the dissolved compound determined by UV spectroscopy or high pressure liquid chromatography (HPLC) using a corresponding calibration curve.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • the compounds of the invention show very high affinities for the V1b receptor at most 100 nM, or at most 50 nM, often ⁇ 10 nM). In addition, the compounds also show high selectivities towards the V1 a, V2 and / or OT receptor and good metabolic stability measured as microsomal clearance.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbamat-substituierte Oxindol-Derivate der Formel (I), diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen, worin R1 für Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy steht; R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht; R3 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht; X1 und X2 für N oder CH stehen, unter der Maßgabe, dass X1 und X2 nicht gleichzeitig für N stehen.

Description

Carbamat-substituierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Va- sopressin-abhängigen Erkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung zur Behandlung von Vasopressin- abhängigen Erkrankungen.
Vasopressin ist ein endogenes Hormon, das verschiedenste Wirkungen an Organen und Gewebe ausübt. Bei verschiedenen Krankheitszuständen, wie zum Beispiel Herzinsuffi- zienz und Bluthochdruck, vermutet man, dass das Vasopressin-System eine Rolle spielt. Derzeit sind drei Rezeptoren (V1a, V1 b bzw. V3 und V2) bekannt, über die Vasopressin seine zahlreichen Wirkungen vermittelt. Daher werden Antagonisten dieser Rezeptoren als mögliche neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Krankheiten untersucht (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740).
Vorliegend werden neue substituierte Oxindole beschrieben, die in der 1 -Position eine Phenylsulfonyl-Gruppe tragen. 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2/-/-indol-2-one wurden bereits als Liganden der Vasopressin-Rezeptoren beschrieben. Auch die WO 93/15051 , WO 95/18105, WO 98/25901 , WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 und WO 01/98295 beschreiben Derivate, die in der 1 -Position des Oxindolgerüsts Arylsulfon- lygruppen tragen. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich durch die Substituenten in der 3-Position.
So werden in der WO 93/15051 und WO 98/25901 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2H-indol- 2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren beschrieben, bei denen das Oxindol-
Gerüst in der 3-Position durch zwei Alkylreste substituiert ist, die gemeinsam auch einen Cycloalkylrest (Spiroverknüpfung) bilden können. Als Alternative kann der Spiroring Hete- roatome, wie Sauerstoff und Stickstoff (wahlweise mit Substituenten), enthalten.
Die WO 95/18105 beschreibt 1 -Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2/-/-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren, die ein Stickstoffatom in der 3-Position besitzen. Zusätzlich sind in der 3-Position Reste gebunden, die unter gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzylresten ausgewählt sind.
In der WO 03/008407 werden 1-Phenylsulfonyloxindole beschrieben, in denen in der 3- Position Pyridylpiperazine über eine Oxycarbonyl-Gruppe am Oxindol gebunden sind.
In der WO 2005/030755 wird als Beispiel 108 die 2-Methoxy-pyridin-3-yl-Carbamat- Verbindung 4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -carbonsäure 5-cyano-1-(2,4- dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-(2-methoxy-pyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl es- ter (gemäß IUPAC Nomenklatur: 5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- methoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 - carboxylat) beschrieben.
In der WO 2006/005609 werden die 2-Ethoxyphenyl-Carbamatverbindungen 4-(1- Methylpiperidin-4-yl)-piperazin-1 -carbonsäure-[1 -(2,4-dimethoxy-1 -benzolsulfonyl)-5- cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester (Beispiel 63) und 4-(4- Methylpiperazin-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[5-cyano-1 -(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)- 3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-ester-dihydrochlorid (Beispiel 172) beschrieben.
Neben der Bindungsaffinität zum Vasopressin V1 b Rezeptor können weitere Eigenschaften vorteilhaft für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen sein, wie beispielsweise:
1.) eine Selektivität zum Vasopressin V1 b Rezeptor im Vergleich zum Vasopressin V1a Rezeptor, d.h. der Quotient aus der Bindungsaffinität zum V1a Rezeptor (Ki(VIa) (bestimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)") und der Bindungsaffinität zum V1 b Rezeptor (Ki(VI b)) (bestimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)"). Je größer der Quotient Ki(VI a)/Ki(V1 b) ist, desto größer ist die V1 b-Selektivität;
2.) eine Selektivität zum Vasopressin V1 b Rezeptor im Vergleich zum Vasopressin V2 Rezeptor, d.h. der Quotient aus der Bindungsaffinität zum V2 Rezeptor (Ki(V2) (bestimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)") und der Bindungsaffinität zum V1 b Rezeptor (Ki(VI b)) (bestimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)"). Je größer der Quotient Ki(V2)/Ki(V1 b) ist, desto größer ist die V1 b-Selektivität;
3.) eine Selektivität zum Vasopressin V1 b Rezeptor im Vergleich zum Oxytozin OT Rezeptor, d.h. der Quotient aus der Bindungsaffinität zum OT Rezeptor (Ki(OT) (bestimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)") und der Bindungsaffinität zum V1 b Rezeptor (Ki(VI b)) (be- stimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)"). Je größer der Quotient Ki(OT)/Ki(V1 b) ist, desto größer ist die V1 b-Selektivität.
4.) die metabolische Stabilität, beispielsweise bestimmt anhand der in-vitro ermittelten Halbwertszeiten in Lebermikrosomen von verschiedenen Spezies (z.B. Ratte oder Mensch);
5.) keine oder nur geringe Inhibierung von Cytochrom P450 (CYP) Enzymen: Cytochrom P450 (CYP) ist die Bezeichnung für eine Superfamilie von Hämproteinen mit enzymati- scher Aktivität (Oxidase). Besondere Bedeutung besitzen sie auch für den Abbau (Metabolismus) von Fremdstoffen wie Pharmaka oder Xenobiotika in Säugetierorganismen. Die wichtigsten Vertreter der Typen und Untertypen von CYP im menschlichen Organismus sind: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 und CYP 3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP 3A4-Hemmstoffen (z.B. Grapefruitsaft, Cimetidin, Erythromycin) und Arzneistoffen, die über dieses Enzymsystem abgebaut werden und somit um die gleiche Bindungsstelle am Enzym konkurrieren, kann deren Abbau verlangsamt und dadurch Wirkungen und Nebenwirkungen des verabreichten Arzneistoffs unerwünscht verstärkt werden;
6.) eine geeignete Wasserlöslichkeit (in mg/ml);
7.) eine geeignete Pharmakokinetik (zeitlicher Verlauf der Konzentration der erfindungs- gemässen Verbindung im Plasma bzw. in Geweben, zum Beispiel Gehirn). Die Pharmakokinetik kann durch die folgenden Parameter beschrieben werden: Halbwertszeit, Verteilungsvolumen, Plasma-Clearance, AUC ("area under the curve", Fläche unter der Kon- zentrations-Zeit-Kurve), orale Bioverfügbarkeit, das sog. Brain-Plasma-Ratio;
8.) ein geeigneter Anteil der Wirksubstanz liegt gebunden an Plasmaproteinen vor (Drug- Plasma-Protein-Binding (PPB)-Wert);
9.) keine oder nur geringe Blockade des hERG-Kanals: Verbindungen, die den hERG- Kanal blockieren, können eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen und dadurch zu ernsten Herz-Rhythmus-Störungen führen (zum Beispiel sogenannte "torsade de poin- tes"). Mittels eines in der Literatur beschriebenen Verdrängungsassays mit radioaktiv markiertem Dofetilid (G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Me- thods, 50 (2004), 187-199) kann das Potential von Verbindungen, den hERG-Kanal zu blockieren, bestimmt werden. Je geringer der IC50 in diesem "dofetilide assay", desto wahrscheinlicher ist eine potente hERG-Blockade. Darüber hinaus kann die Blockade des hERG-Kanals durch elektrophysiologische Experimente an Zellen, die mit dem hERG- Kanal transfiziert wurden, durch sogenanntes "whole-cell patch clamping" gemessen wer- den (G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen Krankheiten zur Verfügung zu stellen. Die Verbindungen sollten eine hohe Aktivität und Selektivität aufweisen, vor allem eine hohe Affinität und Selektivität gegebenüber dem Vasopressin V1 b Rezeptor. Zusätzlich sollte die erfindungsgemäße Substanz einen oder mehrere der vorstehend genannten Vorteile 1.) bis 9.) besitzen.
Die Aufgabe wird durch Verbindungen der Formel I gelöst
Figure imgf000006_0001
(I) worin
R1 für Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy steht; R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht;
R3 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht; X1 und X2 für N oder CH stehen, unter der Maßgabe, dass X1 und X2 nicht gleichzeitig für N stehen; sowie durch deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I (im FoI- genden auch "Verbindungen I"), sowie die pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen I und die Prodrugs der Verbindungen I.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen der Formel I, die auch als physiologisch verträgliche Salze bezeichnet werden, sind in der Regel durch Umsetzung der freien Base der erfindungsgemäßen Verbindungen I (d.h. der Verbindungen I gemäß Strukturformel I) mit geeigneten Säuren erhältlich. Geeignete Säuren sind beispielsweise aufgeführt in „Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S.224-285. Darunter fallen beispielsweise Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
Unter dem Begriff "Prodrugs" werden solche Verbindungen verstanden, welche in vivo zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I metabolisiert werden. Typische Beispiele von Prodrugs sind beschrieben in CG. Wermeth (Hrsg.): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, Seiten 671-715. Darunter fallen beispielsweise Phosphate, Carbamate, Aminosäuren, Ester, Amide, Peptide, Harnstoffe und dergleichen. Im vorliegenden Fall können geeignete Prodrugs beispielsweise solche Verbindungen I sein, in denen das äußere Stickstoffatom des äußeren Piperidin-/Piperazinrings eine Amid- /Peptidbindung bildet, indem dieses Stickstoffatom durch eine CrC4-Alkylcarbonylgruppe, z.B. durch Acetyl, Propionyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl oder tert-Butylcarbonyl (Pivaloyl), durch Benzoyl, oder durch einen über CO gebundenen Aminosäurerest, z.B. über CO gebundenes Glycin, Alanin, Serin, Phenylalanin und dergleichen, in der Position des Restes R3 substituiert ist. Als Prodrugs geeignet sind weiterhin Alkylcarbonyloxyalkylcarbamate, in denen das äußere Stickstoffatom des äußeren Piperi- din-/Piperazinrings in der Position des Restes R3 eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-
CHRa-O-C(=O)-Rb trägt, worin Ra und Rb unabhängig voneinander für CrC4-Alkyl stehen. Solche Carbamate sind beispielsweise in J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31 (2), 318-322 beschrieben. Diese Gruppen können dann unter metabolischen Bedingungen abgespalten werden und resultieren in Verbin- düngen I, in denen R3 für H steht. d-C4-Alkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl.
C-|-C3-Alkoxy steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihre pharmakologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs können auch in Form von Solvaten oder Hydraten vorliegen. Unter Solvaten versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung kristalline Formen der Verbindungen I bzw. ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Prodrugs davon, die im Kristallgitter Lösungsmittelmoleküle eingebaut enthalten. Vorzugsweise sind die Lö- sungsmittelmoleküle in stöchiometrischen Verhältnissen eingebaut. Hydrate sind eine Spezialform der Solvate; das Lösungsmittel ist hier Wasser.
Die nachstehend gemachten Angaben zu geeigneten und bevorzugten Merkmalen der Erfindung, insbesondere zu den Variablen R1, R2, R3, X1 und X2 in der Verbindung I, aber auch zu den Merkmalen des erfindungsgemäßen Verfahrens und der erfindungsgemäßen Verwendung gelten sowohl für sich allein genommen als auch vorzugsweise in jeder möglichen Kombination miteinander.
Die Verbindungen I werden bevorzugt in Form der freien Base (d.h. gemäß der Struktur- formel I) oder in Form ihrer Säureadditionssalze bereitgestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform steht R1 für Wasserstoff oder Methoxy.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stehen R1 und R2 beide für H.
In einer alternativ besonders bevorzugten Ausführungsform steht R1 für Methoxy und R2 steht für H.
In einer alternativ besonders bevorzugten Ausführungsform steht R1 für H und R2 steht für Methoxy. In einer alternativ besonders bevorzugten Ausführungsform stehen R1 und R2 beide für Methoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht eine der Variablen X1, X2 für N und die andere für CH.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht dabei X1 für N und X2 steht für CH.
In einer alternativ besonders bevorzugten Ausführungsform steht X1 für CH und X2 steht für N.
Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff oder Methoxy ist;
R2 Wasserstoff oder Methoxy ist; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl; vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist;
X1 N oder CH ist;
X2 N oder CH ist; wobei X1 und X2 nicht gleichzeitig für N stehen; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salzeund Prodrugs davon.
In einer besonderen Ausführungsform steht eine der Variablen X1 oder X2 für N und die andere steht für CH.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff oder Methoxy ist;
R2 Wasserstoff oder Methoxy ist;
R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist; X1 N ist; X2 CH ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Ein alternativ besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff oder Methoxy ist; R2 Wasserstoff oder Methoxy ist; R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist; X1 CH ist; X2 N ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der
Formel I, worin R1 Wasserstoff oder Methoxy ist;
R2 Wasserstoff oder Methoxy ist;
R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist;
X1 CH ist;
X2 CH ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Insbesondere sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R1 Methoxy ist; R2 Methoxy ist; R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist; X1 CH ist; X2 N ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Außerdem sind insbesondere Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff ist;
R2 Methoxy ist;
R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist; X1 CH ist; X2 N ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Außerdem sind insbesondere Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, worin
R1 Methoxy ist; R2 Wasserstoff ist;
R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist; X1 CH ist; X2 N ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Außerdem sind insbesondere Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist;
R2 Wasserstoff ist;
R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist;
X1 CH ist;
X2 N ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Außerdem sind insbesondere Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, worin
R1 Methoxy ist; R2 Methoxy ist;
R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist;
X1 N ist;
X2 CH ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Außerdem sind insbesondere Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff ist;
R2 Methoxy ist; R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist; X1 N ist; X2 CH ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Außerdem sind insbesondere Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, worin
R1 Methoxy ist; R2 Wasserstoff ist; R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist; X1 N ist; X2 CH ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Außerdem sind insbesondere Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff ist;
R2 Wasserstoff ist;
R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist;
X1 N ist;
X2 CH ist; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Beispiele für bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon, worin die Reste X1, X2, R1, R2 und R3 jeweils die in der folgenden Tabelle 1 pro Zeile genannten Bedeutungen annehmen.
Tabelle 1 :
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I weisen in der 3-Position des 2-Oxindolrings ein Chiralitätszentrum auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher als ein 1 :1- Gemisch von Enantiomeren (Racemat) oder als ein nicht-racemisches Gemisch von Enantiomeren, in dem eines der beiden Enantiomere, entweder das die Schwingungsebene von linear polarisiertem Licht nach links drehende (d.h. minusdrehende) Enantio- mer (im Folgenden (-)-Enantiomer) oder das die Schwingungsebene von linear polarisiertem Licht nach rechts drehende (d.h. plusdrehende) Enantiomer (im Folgenden (+)- Enantiomer), angereichert ist, oder als im Wesentlichen enantiomerenreine Verbindungen, also als im Wesentlichen enantiomerenreines (-)-Enantiomer oder (+)-Enantiomer, vorliegen. Da bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ein einziges Asymmetriezentrum und keine Chiralitätsachse/-ebene existiert, kann man ein nicht-racemisches Gemisch auch als ein Gemisch von Enantiomeren definieren, in welchem entweder das R- oder das S-Enantiomer überwiegt. Im Wesentlichen enantiomerenreine Verbindungen können dementsprechend auch als im Wesentlichen enantiomerenreines R-Enantiomer bzw. im Wesentlichen enantiomerenreines S-Enantiomer definiert werden.
Unter „im Wesentlichen enantiomerenreinen Verbindungen" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Verbindungen, die einen Enantiomerenüberschuss (enan- tiomeric excess, ee; % ee = (R-S)/(R+S) x 100 bzw. (S-R)/(S+R) x 100) von wenigstens 80 % ee, vorzugsweise wenigsten 85 % ee, stärker bevorzugt wenigstens 90 % ee, noch stärker bevorzugt wenigstens 95 % ee und insbesondere wenigstens 98 % ee aufweisen.
In einer Ausführungsform der Erfindung liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen als im Wesentlichen enantiomerenreine Verbindungen vor. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die einen Enantiomerenüberschuss von wenigstens 85 % ee, stärker bevor- zugt von wenigstens 90 % ee, noch stärker bevorzugt von wenigstens 95 % ee und insbesondere von wenigstens 98 % ee aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind somit sowohl die reinen Enantiomere als auch deren Gemische, z.B. Gemische, in denen ein Enantiomer in angereichter Form vorliegt, aber auch die Racemate. Gegenstand der Erfindung sind auch die pharmazeutisch verträglichen
Salze und die Prodrugs der reinen Enantiomere von Verbindungen I sowie die Enantiome- rengemische in Form der pharmazeutisch verträglichen Salze und der Prodrugs von Verbindungen I.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wie vorstehend ausgeführt, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie in optisch aktiver Form vorliegen und es sich jeweils um das die Schwingungsebene von polarisiertem Licht nach links drehende (d.h. das minusdrehende) Enantiomer der betreffenden Verbindung der Formel I in der Form der freien Base handelt, oder um ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine Prodrug davon. Die links- bzw. minusdrehenden Enantiomere der Verbindungen I werden im Folgenden auch als (-)-Enantiomere bezeichnet.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung gemachten Angaben zur Drehrichtung des polarisierten Lichts beziehen sich vorzugsweise auf Vorzeichen [(+) oder (-)] wie sie in Chloroform als Lösungsmittel oder in Chloroform-haltigen Lösungsmittelgemischen, ins- besondere in Chloroform, ermittelt werden.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind solche Verbindungen der Formel I, wie vorstehend ausgeführt, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie in optisch aktiver Form vorliegen, wobei die absolute Konfiguration am chiralen C-3-Ringkohlenstoffatoms des Oxindolgerüsts der absoluten Konfiguration am C-3 des (-)-Enantiomers der Verbindung 5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-3-yl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carboxylat (= Verbindung des Beispiels 1 ) in der Form der freien Base entspricht. Diese Konfiguration wird im Folgenden auch als die "bevorzugte Konfiguration" bezeichnet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, pharmazeutisch verträglichen Salze und deren Prodrugs, wie vorstehend ausgeführt, worin das entsprechende (-)-Enantiomer in einer optischen Reinheit (enantiomeric excess, ee) von größer 50 % ee, besonders bevorzugt von wenigstens 80 % ee, stärker bevorzugt von wenigstens 90 % ee, noch stärker bevorzugt von wenigstens 95 % ee und insbesondere von wenigstens 98 % ee vorliegt.
Alternativ sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren pharmazeutisch verträgli- chen Salze und deren Prodrugs besonders bevorzugt, worin das die bevorzugte absolute Konfiguration am C-3 Ringkohlenstoffatom aufweisende Enantiomer in mit einer optischen Reinheit (enantiomeric excess, ee) von größer 50 % ee, vorzugsweise von wenigstens 80 % ee, stärker bevorzugt von wenigstens 90 % ee, noch stärker bevorzugt von wenigstens 95 % ee und insbesondere von wenigstens 98 % ee vorliegt.
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie vorstehend ausgeführt, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie in optisch inaktiver Form, d.h. in Form des Racemats, vorliegen, oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrug des Racemats.
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen I sind die in nachfolgender Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen mit den Beispielnummern 1 bis 9OB sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon. Dabei entsprechen die Beispiele 1 bis 90 dem Racemat der jeweiligen Verbindungen, die Beispiele mit einem angehängten Buchstaben „A" (1A, 2A, ... bis 90A) dem rechtsdrehenden (+)-Enantiomer und die Beispiele mit einem angehängten Buchstaben „B" (1 B, 2B, ... bis 90B) dem linksdrehenden (-)-Enantiomer der jeweiligen Verbindung 1 bis 90. Die Benennung der Verbindungen entspricht der mit ACD- Labs Version 8.00 release product version 8.05 generierten Benennung.
Tabelle 2
^J
Figure imgf000019_0001
OO
Figure imgf000020_0001
CD
Figure imgf000021_0001
N)
O
Figure imgf000022_0001
N)
Figure imgf000023_0001
N) K)
Figure imgf000024_0001
N)
CO
Figure imgf000025_0001
N) J--
Figure imgf000026_0001
N) Ol
Figure imgf000027_0001
N)
Figure imgf000028_0001
N)
Figure imgf000029_0001
N)
OO
Figure imgf000030_0001
N) CD
Figure imgf000031_0001
CO O
Figure imgf000032_0001
CO
Figure imgf000033_0001
CO
Figure imgf000034_0001
CO CO
Figure imgf000035_0001
CO
J--
Figure imgf000036_0001
CO Ol
Figure imgf000037_0001
CO
Figure imgf000038_0001
CO
Figure imgf000039_0001
CO OO
Figure imgf000040_0001
CO CD
Figure imgf000041_0001
O
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
CO
Figure imgf000045_0001
J--
Figure imgf000046_0001
Hierunter besonders bevorzugt sind die Racemate (d.h. Verbindungen 1 , 2, ...90) und ihre physiologisch verträglichen Salze sowie ihre Prodrugs. Besonders bevorzugt sind auch die (-)-Enantiomeren (d.h. Verbindungen 1 B, 2B, .... 90B) und ihre physiologisch verträglichen Salze sowie ihre Prodrugs. Insbesondere werden die zuvor genannten Verbindun- gen in Form ihrer freien Base oder in Form ihrer Säureadditionssalze bereitgestellt.
Im Folgenden werden beispielhafte Synthesewege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Oxindol-Derivate beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Oxindole kann auf verschiedenen Wegen erfolgen und ist in den Syntheseschemata 1 und 2 skizziert. In diesen Syntheseschemata besitzen die Variablen die gleichen Bedeutungen wie in der Formel I.
Die 3-Hydroxy-1 ,3-dihydroindol-2-one IV können durch Addition von metallierten Hetero- cyclen III an die 3-Ketogruppe der lsatine Il erhalten werden. Die metallierten Heterocyc- len, wie beispielsweise die entsprechenden Grignard- (Mg) oder Organyllithium- Verbindung, können in üblicher weise aus Halogen- oder Kohlenwasserstoffverbindungen erhalten werden. Beispielhafte Vorschriften sind in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 13, 1-2, Kap. Mg- bzw. Li-Verbindungen, enthalten. Die lsatine Il sind entweder kommerziell erhältlich oder können in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden (Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and AJ. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001 ).
Die 3-Hydroxyoxindole IV, die im 6-Ring-Aromaten beispielsweise in der 5-Position als Rest Ra ein lod enthalten, können mit KCN oder Zn(CN)2 unter Pd(0)-Katalyse in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls auch unter Zusatz von Basen wie K2CO3 oder anderen Carbonaten oder Aminen, bei höherer Temperatur in das analoge cyanhaltige 3-Hydroxyoxindol IV überführt werden. Als Pd(0)-Salze kann man zum Beispiel Übergangsmetallkomplexe nehmen, die in situ aus PdCI2 oder PdOAc2 durch Zugabe von Phosphinen wie Tris(ortho-tolyl)phosphin hergestellt werden. Ebenso können kommerzielle Palladium-Komplexe wie beispielsweise der Katalysator Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und / oder Zusätze von Phosphin-Liganden eingesetzt werden. Anschließend erfolgt die Derivatisierung der Hydroxygruppe in der Verbindung IV, beispielsweise mit Chlorameisensäurephenylester, zu den Verbindungen Va und / oder Vb. Dies erfolgt folglich durch Umsetzung mit Reagenzien, wie zum Beispiel Carbonsäuren, Carbonsäurechloriden, Carbonsäureanhydriden, Chloroformaten, Isocyanaten oder Car- bamoylchloriden, in die erfindungsgemäßen Verbindungen V, wobei allgemein übliche Methoden benutzt werden (siehe J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4. Auflage, Wiley, New York, Seiten 417-421 ; 499; 903). Beispielsweise kann LG als Fluchtgruppe OPh in den Verbindungen Va und / oder Vb tragen, die aus der Reaktion von IV mit Chlorameisensäurephenylester in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin her- vorgeht.
Die anschließende Umsetzung mit Aminen VI im Überschuss, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und / oder unter Zusatz von Hilfsbasen wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, führt zu den Verbindungen VII. Die Amine VI können entweder käuflich erworben oder nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen wie VII können anschließend durch Behandlung mit Sulfonsäurechloriden VIII nach Deprotonierung mit einer starken Base, wie zum Beispiel Kalium-te/f-butylat oder Natriumhydrid, in Dimethylformamid (DMF) in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden. Die eingesetzten Sulfonsäurechloride VIII können entweder käuflich erworben oder in analoger Weise zu bekannten Verfahren (siehe z.B. J. Med. Chem. 40, 1 149 (1997)) hergestellt werden.
SYNTHESESCHEMA 1
Figure imgf000049_0001
Vb
Figure imgf000049_0002
EtO = Ethoxy
Ph = Phenyl
Ra = CN oder lod
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindung I nach Syntheseschema 2 in dem zu Syntheseschema 1 analogen gezeigten dreistufigen Verfahren unter Änderung der Reihenfolge hergestellt werden.
Hier erfolgt zunächst die Sulfonylierung der 3-Hydroxyoxindole IV durch Deprotonierung mit einer starken Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid oder Kalium-te/f-butylat, und anschließende Behandlung mit Sulfonsäurechloriden VIII in DMF. Im nächsten Schritt folgt die Derivatisierung der Hydroxygruppe in IX zur der Verbindung X durch Behandlung beispielsweise mit Chlorameisensäurephenylester. Im Überschuss von Amin VI oder auch unter Zuhilfenahme einer Hilfsbase werden letztendlich die erfindungsgemäßen Verbindungen I generiert.
SYNTHESESCHEMA 2
Figure imgf000050_0001
IX
Figure imgf000050_0002
EtO = Ethoxy
Ph = Phenyl
Eine weitere Herstellungsmöglichkeit und Derivatisierung durch R3 im Amin VI stellt die Umsetzung von Aminen mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Reduktionsmit- teln, wie zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid oder Natriumacetoxyborhydrid, im Sinne einer reduktiven Aminierung dar (J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4. Auflage, Wiley, New York, Seiten 411 ; 898). Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine Prodrug davon, wie vorstehend ausgeführt, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Geeignete Träger hängen unter anderem von der Darreichungsform des Mittels ab und sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Einige geeignete Träger sind weiter unten beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Va- sopressin-abhängigen Krankheiten.
Vasopressin-abhängige Krankheiten sind solche, bei denen der Krankheitsverlauf zumindest teilweise von Vasopressin abhängt, d.h. Krankheiten, die einen erhöhten Vasopres- sin-Spiegel zeigen, der unmittelbar oder indirekt zum Krankheitsbild beitragen kann. Anders ausgedrückt sind Vasopressin-abhängige Krankheiten solche, die durch Modulation des Vasopressinrezeptors, beispielsweise durch Gabe eines Vasopressinrezeptorligan- den (Agonist, Antagonist, partieller Antagonist/Agonist, inverser Agonist etc.), beeinflusst werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter Diabetes, Insulin- Resistenz, Enuresis nocturna, Inkontinenz und Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten, und/oder zur Verzögerung der Miktion. Unter dem Begriff „Diabetes" sind alle Diabetesformen zu verstehen, vor allem Diabetes mellitus (einschließlich Typ I und insbesondere Typ II), Diabetes renalis und insbesondere Diabetes insipidus. Bevorzugt handelt es sich bei den Diabetesformen um Diabetes mellitus vom Typ Il (mit Insulin- resistenz) oder Diabetes insipidus.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Be- handlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischämien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödemen, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darm- ulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder ihre Prodrugs oder das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kön- nen auch zur Behandlung von verschiedenen Vasopressin-abhängigen Beschwerden, die zentralnervöse Ursachen oder Veränderungen in der HPA-Achse (hypothalamic pituitary adrenal axis) aufweisen, verwendet werden, zum Beispiel bei affektiven Störungen, wie depressiven Störungen und bipolaren Störungen. Dazu gehören zum Beispiel dysthyme Störungen, Phobien, posttraumatische Belastungsstörungen, generelle Angsstörungen, Panikstörungen, saisonale Depressionen und Schlafstörungen.
Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder ihre Prodrugs oder das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel zur Behandlung bei Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel generalisierten Angststörungen, Phobien, posttraumatischen Angststörungen, panischen Angststörungen, obsessiv-zwanghaften Angststörungen, akuten stressabhängigen Angststörungen und Sozialphobie.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Ge- dächnisleistungsstörungen, Morbus Alzheimer, Psychosen, psychotischen Störungen,
Schlafstörungen und/oder dem Cushing Syndrom sowie allen stressabhängigen Krankheiten eingesetzt werden.
Dementsprechend betrifft eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von affektiven Störungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Ver- wendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Ver- wendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Ver- wendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Ver- wendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Cushing-Syndroms oder sonstigen stressabhängigen Krankheiten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Ver- wendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlafstörungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Ver- wendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von depressiven Erkrankungen. Eine besondere Form von depressiven Erkrankungen sind sogenannte childhood onset mood disorders, d.h. depressive Verstimmungen, die bereits in der Kindheit einsetzen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von vasomotorischen Symptomen und/oder thermoregulatorischen Fehlfunktio- nen, wie beispielsweise das „hot flush"-Symptom. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Be- handlung und/oder Prophylaxe von Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelten Abhängigkeiten, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress bedingt durch den Entzug von einem oder mehreren die Abhängigkeit vermittelnden Faktoren und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress-induzierten Rückfällen in die Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelten Abhängigkeiten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schizophrenie und/oder Psychose.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen Krankheiten, bei dem man einem Patienten eine wirksame Menge wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder wenigstens eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrug davon oder eines erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels verabreicht.
Bezüglich der Definition von Vasopressin-abhängigen Krankheiten wird auf die vorstehenden Ausführungen Bezug genommen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die ausgewählt sind unter Diabetes, Insulin-Resistenz, Enuresis nocturna, Inkontinenz und Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten, und/oder zur Verzögerung der Miktion. Bezüglich der Definition von Diabetes wird auf die vorstehenden Ausführungen verwiesen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die ausgewählt sind unter Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischämien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie und Reisekrankheit.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Cushing-Syndroms.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schlafstörungen bei einem Patienten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von depressiven Erkrankungen. Bei den depressiven Erkrankungen sind speziell auch die chlidhood onset mood disorders zu nennen, d.h. depressive Verstimmungen, die bereits im Kindesalter einsetzen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von von vasomotorischen Symptomen und/oder thermoregulatorischen Fehlfunktionen, wie beispielsweise dem „hot flush"-Symptom.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte Abhängigkeiten, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress bedingt durch den Entzug von einem oder mehreren die Abhängigkeit vermittelnden Faktoren und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress-induzierten Rückfällen in die Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelten Abhängigkeiten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schizophrenie und/oder Psychose.
Bei dem mit dem erfindungsgemäßen Verfahren prophylaktisch oder therapeutisch zu behandelnden Patienten handelt es sich vorzugsweise um ein Säugetier, beispielsweise um einen Menschen oder um ein nichtmenschliches Säugetier oder um ein nichtmenschliches transgenes Säugetier. Speziell handelt es sich um einen Menschen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs, wie vorstehend ausgeführt, können von einem Fachmann in Kenntnis der erfindungsgemäßen technischen Lehre in Ausführung und/oder in analoger Ausführung von an sich bekannten Verfahrensschritten hergestellt werden.
Die Verbindungen I bzw. deren Prodrugs und/oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-
Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber mindestens einem der nahe verwandten Vasopres- sin/Oxytozin-Rezeptorsubtypen (zum Beispiel Vasopressin V1 a, Vasopressin V2 und/oder Oxytozin) aufweisen.
Alternativ oder vorzugsweise zusätzlich zeichnen sich die Verbindungen I bzw. deren
Prodrugs und/oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze dadurch aus, dass sie eine verbesserte metabolische Stabilität aufweisen.
Die metabolische Stabilität einer Verbindung kann beispielsweise gemessen werden, in- dem man eine Lösung dieser Verbindung mit Lebermikrosomen von bestimmten Spezies (zum Beispiel Ratte, Hund oder Mensch) inkubiert und die Halbwertszeit der Verbindung unter diesen Bedingungen bestimmt (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001 , 4, 36-44). Dabei kann aus einer beobachteten größeren Halbwertszeit auf eine verbesserte metabolische Stabilität der Verbindung geschlossen werden. Die Stabilität in Gegenwart von humanen Lebermikrosomen ist von besonderem Interesse, da sie eine Vorhersage für den metabolischen Abbau der Verbindung in der menschlichen Leber ermöglicht. Verbindungen mit erhöhter metabolischer Stabilität (gemessen in dem Lebermikrosomen- Test) werden deshalb wahrscheinlich auch in der Leber langsamer abgebaut. Der langsamere metabolische Abbau in der Leber kann zu höheren und/oder länger anhaltenden Konzentrationen (Wirkspiegel) der Verbindung im Körper führen, so dass die Eliminie- rungs-Halbwertszeit der erfindungsgemässen Verbindungen erhöht ist. Erhöhte und/oder länger anhaltende Wirkspiegel können zu einer besseren Wirksamkeit der Verbindung in der Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen Krankheiten führen. Außerdem kann eine verbesserte metabolische Stabilität zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe führen, da die Verbindung nach erfolgter Resorption im Darm einem geringeren metabolischen Abbau in der Leber (sogenannter „first pass ef- fect") unterliegt. Eine erhöhte orale Bioverfügbarkeit kann aufgrund erhöhter Konzentration (Wirkspiegel) der Verbindung zu einer besseren Wirksamkeit der Verbindung nach oraler Gabe führen.
Alternativ oder vorzugsweise zusätzlich zeichnen sich die Verbindungen I bzw. deren Prodrugs und/oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze dadurch aus, dass sie in Patienten oder relevanten Tiermodellen, die prognostische Aussagen für die Anwendung in der Behandlung ermöglichen, gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Oxindol-Verbindungen eine verbesserte pharmakologische Aktivität aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen wirksam. Die Verabreichung kann beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, topisch, intratracheal, intranasal, transdermal, vaginal, rektal, sublingual, bukkal oder oral erfolgen und erfolgt häufig intravenös, intramuskulär oder insbesondere oral.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung I, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrug davon und geeignete pharmazeutische Träger (Arznei- träger) enthalten.
Diese Arzneiträger werden entsprechend der pharmazeutischen Form und der gewünschten Applikationsart gewählt und sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder gegebenenfalls geeignete Salze dieser Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, bukkalen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen, vaginalen oder rektalen Verabreichung verwendet werden und Tieren oder Menschen in einheitlichen Verabreichungsfor- men, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden.
Die geeigneten Verabreichungsformen (Dosiereinheiten) umfassen Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Einnahme, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen oder intranasealen Verabreichung, Aerosole, Implantate, Formen der subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen der rektalen Verabreichung.
Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
Um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt zu erzielen, kann die Dosis des Wirkstoffs zwischen 0.01 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren.
Jede Einheitsdosis kann 0.05 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, des Wirkstoffs in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1- bis 5-mal am Tag verabreicht werden, so dass eine tägliche Dosis von 0,5 bis 25000 mg, vorzugsweise 1 bis 5000 mg, verabreicht wird.
Falls eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten zubereitet wird, wird der Wirkstoff mit einem festen pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesi- umstearat, Talk, Siliziumdioxid oder Ähnlichem, gemischt.
Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder einer anderen geeigneten Substanz beschichtet werden oder anders behandelt werden, um eine anhaltende oder verzögerte Aktivität aufzuweisen und um eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs kontinuierlich freizugeben.
Eine Zubereitung in Form von Gelatinekapseln wird durch Mischen des Wirkstoffs mit ei- nem Streckmittel und Aufnehmen der resultierenden Mischung in weiche oder harte Gelatinekapseln erhalten.
Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann Wirkstoffe zusammen mit einem Süßstoff, der vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika, einen Aromastoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
Die wasserdispergierbaren Pulver oder Körnchen können die Wirkstoffe, gemischt mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidone, sowie Süßstoffe oder Geschmackskorrigentien, enthalten.
Eine rektale oder vaginale Verabreichung wird durch Verwendung von Zäpfchen erreicht, die mit Bindemitteln zubereitet werden, die bei rektaler Temperatur schmelzen, zum Bei- spiel Kakaobutter oder Polyethylenglykole. Eine parenterale Verabreichung erfolgt unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Salzlösungen oder sterilen und injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol oder Polyethylenglykol, enthalten.
Der Wirkstoff kann auch als Mikrokapseln oder Zentrosome, falls geeignet mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
Zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen können die erfindungsgemäßen Mittel andere Wirkstoffe enthalten, die zur Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Mittel, in denen mehrere Wirkstoffe zusammen anwesend sind, wobei mindestens einer von diesen eine erfindungsgemäße Verbindung I, Salz oder eine Prodrug davon ist.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, wobei die Beispiele nicht einschränkend zu verstehen sind.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann über verschiedene Synthe- serouten erfolgen. Die genannten Vorschriften, wie entsprechend in den Synthesesche- mata 1 und 2 beschrieben, sind nur exemplarisch anhand der genannten Beispiele näher erläutert, ohne ausschließlich auf die genannten Synthesewege 1 oder 2 oder Analogvorschriften beschränkt zu sein.
EXPERIMENTELLER TEIL
Abkürzungen:
THF: Tetrahydrofuran
DMSO: Dimethylsulfoxid
TFA: Trifluoressigsäure p: pseudo (beispielsweise pt pseudo Triplett) b: breit (beispielsweise bs breites Singulett) s: Singulett d: Doublett t: Triplett m: Multiple« dd: doppeltes Doublett dt: doppeltes Triplett tt: dreifaches Triplett
I. Herstellung der Ausgangsverbindung VI
a) 1 -Ethyl-4-piperidin-4-yl-piperazin
a.1 ) tert-Butyl 4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidin-1-carboxylat
29.2 g (256 mmol) Λ/-Ethylpiperazin wurden mit 50.0 g (256 mmol) tert-Butyl 4- oxopiperidin-1-carboxylat (entspricht 1-Boc-4-piperidon) unter Eiskühlung in 800 ml Etha- nol vorgelegt. Man gab 15.4 g (256 mmol) Eisessig zu. Anschließend wurden portionsweise 16.1 g (256 mmol) Natriumacetoxyborhydrid zur gekühlten Reaktionsmischung gege- ben. Zunächst war eine leichte Gasbildung und nach 2/3-Zugabe des Reduktionsmittels eine Schaumbildung zu beobachten. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung unter Kühlung mit 200 ml 2 N Natronlauge versetzt, das Lösungsmittel Ethanol abdestilliert und die übrigbleibende Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt. Es wurde mit Diethylether (2 x) ext- rahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (1 x) gewaschen, und die vereinigten orga- nischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die rohe Titelverbindung wurde als gelbes Öl erhalten, das anschließend über eine mit Kieselgel gefüllte, 4 I-Nutsche mit Dichlormethan und 10 % Methanol als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Es wurden insgesamt 40 g (135 mmol, 53 %) tert- Butyl 4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidin-1-carboxylat erhalten.
a.2) 1-Ethyl-4-piperidin-4-yl-piperazin als Chlorid-Salz
Zur Schutzgruppenentfernung wurden 40 g (135 mmol) te/f-Butyl 4-(4-ethylpiperazin-1- yl)piperidin-1-carboxylat aus Beispiel a.1 in 200 ml Methanol und 1.8 I Dichlormethan vor- gelegt und mit 100 ml 5-6 M HCI-Lösung in Isopropanol versetzt. Es entstand eine Suspension, wobei auch eine leichte Gasentwicklung zu beobachten war. Der Reaktionsansatz wurde eine Stunde bei 40 0C (Wasserbadtemperatur) gerührt und 48 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur vollständigen Entschützung wurden nochmals 50 ml der 5-6 M HCI-Lösung in Isopropanol zugegeben und die Reaktionsmischung bei 40 0C gerührt. Am Rotationsverdampfer wurde das Dichlormethan abdestilliert. Es wurden nochmals 200 ml Methanol und 30 ml der 5-6 M HCI-Lösung in Isopropanol zugesetzt. Man rührte die Reaktionsmischung eine Stunde am Rückfluss, wobei sich eine weiße Suspension mit starker Gasentwicklung bildete. Danach entstand eine dünnflüssige Suspension, die auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Methanol und Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 36 g (1 17 mmol, 87 %) des 1-Ethyl-4-piperidin-4-yl-piperazins als Chlorid-Salz isoliert.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ [ppm] = 3.74 - 3.47 (m, 1 1 H), 3.28 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.06 (dt, 2H, J = 2.2 Hz, J = 13.2 Hz), 2.38 (m, 2H, J = 13.6 Hz), 1.89 (dq, 2H, J = 4.1 Hz, J = 13.3 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
II. Herstellung der racemischen Verbindungen der Formel I
BEISPIEL 1 : (±)-5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl 4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat
1.1 (±)-3-(2-Ethoxypyridin-3-yl)-3-hydroxy-5-iod-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on Zu 20.86 g (76.40 mmol) 5-lodisatin in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) gab man unter Kühlung mit einem Eisbad und Rühren 3.22 g (80.50 mmol, 60%w/w) Natrium- hydrid portionsweise zu, wobei die Temperatur zwischen 0-10 0C gehalten wurde. Die erhaltene Suspension wurde unter Kühlung mit einem Eisbad eine Stunde gerührt. Zur Herstellung des Pyridin-Grignards wurden 20 g (80.30 mmol) 2-Ethoxy-3-iod-pyridin in 400 ml wasserfreiem THF bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurden 95.6 ml (1 M Lösung in THF, 95.60 mmol) Ethylmagnesiumbromid in einem Zeitraum von 5-10 Minuten unter Kühlung bei einer Temperatur zwischen 22 und 15 0C gegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten gerührt, wobei sie sich von farblos zu leicht gelblich färbte.
Die Lösung des Pyridin-Grignards wurde anschließend zur Eisbad-gekühlten Lösung des 5-lodisatin-Natrium-Salzes in einem Zeitraum von 5-10 Minuten bei einer Temperatur zwischen 5 und 18 0C gegeben. Nach beendeter Zugabe des Pyridin-Grignards wurde das Eisbad entfernt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden nachgerührt. Ein Überschuss an gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung wurde zugegeben, gefolgt von Ethylacetat, wobei die Mischung 5 Minuten nachgerührt wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 x) gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dabei fiel aus der noch verdünnten Lösung zuerst unreagiert.es 5-lodisatin aus und wurde abgetrennt. Nach dem weiteren Aufkonzentrieren kristallisierte schließlich auch die Titelverbindung aus. Die Suspension wurde im Kühlschrank zwei Stunden bei 5 0C gelagert. Der ausgefallene, schwach gelbe Feststoff wurde anschließend abfiltriert und mit wenig Ethylacetat nachgewaschen. Nach dem Trocknen bei 40 0C wurde (±)-3-(2-Ethoxypyridin-3-yl)- 3-hydroxy-5-iod-1 ,3-dihydro-2/-/-indol-2-on (17.1 g, 43.16 mmol, 57 %) isoliert.
ESI-MS [M+H+] = 397.05 Berechnet für Ci5H13IN2O3 = 396.19
1.2 (±)-5-Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on 7.1 g (17.92 mmol) (±)-3-(2-Ethoxypyridin-3-yl)-3-hydroxy-5-iod-1 ,3-dihydro-2/-/-indol-2-on aus Beispiel 1.1 wurden in 100 ml wasserfreiem THF unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. 2.1 g (17.92 mmol) Zinkcyanid wurden zugegeben, gefolgt von 0.51 g (0.45 mmol) des Katalysators Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Reaktionsmischung wurde direkt in ein vorgeheiztes Ölbad mit einer Temperatur von 100 0C gestellt. Man rührte bei 100 0C (Ölbadtemperatur) und gab nach 30 Minuten weitere 0.51 g (0.45 mmol) des Katalysators zu. Insgesamt wurde 2 Stunden gerührt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und gab einen Überschuss an Wasser zu. Anschließend extrahierte man mit Ethylacetat (3 x) und wusch die vereinigten organi- sehen Phasen mit Wasser (3 x). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockene verdampft, und der Rückstand mit kleinen Volumina an Ethylacetat aufgeschlämmt. Ein schwach gelber Feststoff konnte abfiltriert werden, der mit Ethylacetat nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet wurde. Man erhielt 3.7 g (12.44 mmol, 69.4%) 5-Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on.
ESI-MS [M+H+] = 296.05 Berechnet für Ci6H13N3O3 = 295.30
1.3 (±)-Phenyl 5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-3-[(phenoxycarbonyl)oxy]-indolin- 1-carboxylat
Zu einer auf 0 0C gekühlten Suspension aus 5.20 g (17.61 mmol) (±)-5-Cyano-3-hydroxy- 3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on aus Beispiel 1.2 in 100 ml Pyridin wurden 4.63 ml (36.98 mmol) Phenylchlorformiat bei der vorgegebenen Temperatur langsam unverdünnt getropft. Nach dem Auftauen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wur- de 2 Stunden nachgerührt. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9 : 1 ). Überschüssiges Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (3 x) extrahiert. Die organische Phase wurde noch mit Wasser (2 x) gewaschen. Spuren von Pyridin waren in der Phase weiterhin enthalten. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Ethylacetats im Vakuum wurde durch mehrmaliges Versetzen mit Toluol und Entfernen im Vakuum das restliche Pyridin ausgetrieben. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 8.20 g (15.31 mmol, 87 %) des Phenyl-5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-3- [(phenoxycarbonyl)oxy]-indolin-1 -carboxylats erhalten.
ESI-MS [M+H+] = 536.25 Berechnet für C30H2IN3O7 = 535.52
1.4 (±)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl 4-(1 - methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carboxylat Zu einer Lösung von 1.60 g (2.89 mmol) (±)-Phenyl 5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2- oxo-3-[(phenoxycarbonyl)oxy]-indolin-1-carboxylat aus Beispiel 1.3 in 50 ml THF wurden 2.74 g (14.94 mmol) 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin gegeben. Dabei bildete sich zunächst eine leichte Trübung und letztendlich fiel ein Niederschlag aus. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur war die Reaktion vollständig (Kontrolle durch Dünnschichtch- romatographie (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9 : 1 ) ). Es wurde über Nacht nach- gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit THF und Diethylether gewaschen. Man erhielt 0.923 g (1.829 mmol, 61 %) 5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carboxylat. Die Titelverbindung war gemäß MS und HPLC rein. Die Mutterlauge enthielt nur noch Spuren der Titelverbin- düng sowie das Nebenprodukt Phenyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carboxylat.
ESI-MS [M+H+] = 505.25 Berechnet für C27H32N6O4 = 504.59
1.5 (±)-5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl 4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat
Zu einer Lösung von 100 mg (0.20 mmol) (±)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat in 2 ml absolutem Dimethylformamid wurden unter Kühlung bei 0 0C 24.47 mg (0.22 mmol) Kalium-te/t- butylat in Substanz gegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei 0 0C gerührt. Es bildete sich eine klare farblose Lösung. Bei 0 0C wurden 51.6 mg (0.22 mmol) 2,4- Dimethoxybenzolsulfonylchlorid zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur auftauen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur nach. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionsmischung auf 10 ml Eiswasser gegossen und mit 2 ml 1 N Natronlauge zunächst neutralisiert und dann auf pH 9 gestellt. Ein Niederschlag fiel aus, der mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet wurde, so dass 68 mg getrockneter Feststoff erhalten wurden. Um die geringfügigen Verunreinigungen zu entfernen, wurde der Feststoff in 3 ml Diethylether ausgerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde der Feststoff erneut abfiltriert und mit wenig Diethylether nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 40 mg (0.06 mmol, 29 %) (±)-5-Cyano-1-[(2,4- dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4-(1 - methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat.
ESI-MS [M+H+] = 705.4 Berechnet für C35H40N6O8S = 704.81
1H-NMR ([d6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.22 - 8.10 (m, 2H), 7.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 6.67 - 6.63 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.67 - 3.45 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.74 (pd, 2H, J = 9.4 Hz), 2.46 (m, 1 H), 2.28 (m, 2H), 2.14 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 1.79 (pt, 2H, J = 10.3 Hz), 1.61 (pd, 2H, J = 10.2 Hz), 1.36 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 6.4 Hz).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können auch alternativ zur Kristallisation durch herkömmliche Säulenchromatographie über Normalphase (wie beispielsweise NP-SiC>2- Kartusche, Chromabond und Dichlormethan / Methanol als Eluenten) und / oder durch präparative HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA oder 0.1 % Essigsäure) gereinigt werden. Die Verbindungen I fallen dann gegebenenfalls als Trifluoressigsäure- Salz, Bis(trifluoressigsäure)-Salz bzw. Essigsäure-Salz an.
BEISPIELE 2 bis 90:
Die Verbindungen der Formel I gemäß den Beispielen 2 bis 90 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zum Herstellungsverfahren des Bei- spiels 1 hergestellt werden.
BEISPIEL 2:
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1-[(2-methoxyphenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl 4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 675.15 Berechnet für C34H38N6O7S = 674.78
BEISPIEL 4:
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4- (1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 645.20 Berechnet für C33H36N6O6S = 644.76
1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.18 - 8.15 (m, 2H), 8.05 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.93 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 8.6 Hz), 7.79 (pt, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (pd, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.66 (pt, 2H, J = 7.9 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 5.1 Hz, J = 7.5 Hz), 4.05 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.47 - 2.21 (m, 10H), 1.74 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
BEISPIEL 5: (±)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 -[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-3-yl 4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 675.15 Berechnet für C34H38N6O7S = 674.78
BEISPIEL 10: (±)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyιϊdin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl 4- (1 -ethylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat, Trifluoressigsäure-Salz
Zu 50 mg (0.06 mmol) 5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1-(phenylsulfonyl)-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl 4-piperidin-4-ylpiperazin-1 -carboxylat in Form des
Bis(trifluoressigsäure)-Salzes aus Beispiel 28 in 5 ml Dimethylformamid wurden 4 μl (0.06 mmol) Acetaldehyd getropft. Die Mischung wurde 5 Minuten nachgerührt. Zu dieser Suspension wurden zuerst 41.3 mg (0.29 mmol) Natriumsulfat und danach 10 μl (0.12 mmol) Eisessig gegeben und eine Stunde nachgerührt. 18.5 mg (0.09 mmol) Natrium- acetoxyborhydrid wurden in einer Portion eingetragen, wobei sich bereits nach 15 Minuten eine fast klare Lösung bildete. Der Reaktionsverlauf wurde mittels LC-MS (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA) verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wurde mit Wasser verdünnt und mit 2 N Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde nochmals die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 x) extrahiert, die vereinigte organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 35 mg der rohen Titelverbindung isoliert, die über präparative HPLC auf einer Chromolith-Säule (Normalphase, Fa. Merck) mit den Eluenten Dichlormethan und Methanol (Gradient 0 - 5 Vol% Methanol innerhalb von 15 Min.) aufgereinigt wurde. Da neben der Titelverbindung noch Nebenprodukt (das desulfo- nylierte Analog zum Produkt) nachweisbar war, wurde nochmals über die präparative HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA) aufgereinigt. Man isolierte 19 mg (0.027 mmol, 45 %) 5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1-(phenylsulfonyl)-2,3- dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4-(1 -ethylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat, Trifluoressigsäure- Salz.
ESI-MS [M+H+] = 659.3 Berechnet für C34H38N6O6S = 658.78
BEISPIEL 25: (±)-5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl 4-piperidin-4-ylpiperazin-1 -carboxylat als Bis(trifluoressigsäure)-Salz
Zu einer Lösung von 0.220 g (0.278 mmol) 5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3- (2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl-4-[1-(te/f-butoxycarbonyl)piperidin- 4-yl]piperazin-1 -carboxylat (hergestellt in Analogie zu Beispiel 1 , Verfahrensstufe 1.1 ) bis 1.5)) in 3 ml Dichlormethan wurden 0.159 mg (1.391 mmol) Trifluoressigsäure getropft. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Um- setzung mittels Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan / Methanol 9 : 1 ) kontrolliert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand (304 mg) wurde anschließend über präparative HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA) gereinigt, wobei 20 mg (0.022 mmol, 8 %) 5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4-piperidin-4-ylpiperazin-1 -carboxylats als Bis(trifluoressigsäure)-Salz isoliert wurden.
ESI-MS [M+H+] = 691.25 Berechnet für C34H38N6O8S = 690.78
BEISPIEL 28:
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4- piperidin-4-ylpiperazin-1 -carboxylat als Bis(trifluoressigsäure)-Salz
ESI-MS [M+H+] = 631.20 Berechnet für C32H34N6O6S = 630.73
BEISPIEL 31 :
(±)-5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl 4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 705.25 Berechnet für C35H40N6O8S = 704.81
BEISPIEL 32:
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1-[(2-methoxyphenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl 4-(4-methylpiperazin-1 -yl)piperidin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 675.15 Berechnet für C34H38N6O7S = 674.78
BEISPIEL 34:
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4- (4-methylpiperazin-1 -yl)piperidin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 645.15 Berechnet für C33H36N6O6S = 644.76
BEISPIEL 35: (±)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 -[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-3-yl 4-(4-methylpiperazin-1 -yl)piperidin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 675.25 Berechnet für C34H38N6O7S = 674.78
BEISPIEL 37:
(±)-5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl 4-(4-ethylpiperazin-1 -yl)piperidin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 719.30 Berechnet für C36H42N6O8S = 718.84 1H-NMR ([d6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.19 (dd, 1 H1 J = 1.6 Hz, J = 4.9 Hz, 8.15 (dd,
1 H, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz), 7.97 (m, 2H), 7.87 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.69 (m, 1 H), 7.16 (dd,
1 H, J = 5.0 Hz, J = 7.6 Hz), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 4.19 (m, 1 H), 4.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H),
3.74 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.08 - 2.44 (m, 1 1 H), 1.57 (m, 3H), 1.18
(m, 3H), 1.01 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
BEISPIEL 40:
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4-
(4-ethylpiperazin-1 -yl)piperidin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 659.30 Berechnet für C34H38N6O6S = 658.78
1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.19 - 8.17 (m, 2H), 8.07 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.99 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (m, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.81 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 32.5 Hz), 7.67 (pt, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (dd, 1 H, J = 5.0 Hz, J = 7.6 Hz), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (m, 1 H), 3.43 (m, 2H), 3.01 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.45 - 2.25 (m, 1 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.36 (m, 1 H), 1.09 (m, 1 H), 0.97 (m, 3H), 0.92 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
BEISPIEL 55: 5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo- 2, 3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4-piperazin-1 -ylpiperidin-1 -carboxylat als Bis(trifluoressigsäure)- SaIz
ESI-MS [M+H+] = 691.25 Berechnet für C34H38N6O8S = 690.78
IM. Herstellung von chiralen Verbindungen der allgemeinen Formel I
A.) Racemattrennung von Verbindungen der Formel I Die Trennung von racemischen Verbindungen der Formel I kann beispielsweise durch Separation auf einer präparativen chiralen Säule erfolgen.
BEISPIEL 1A und BEISPIEL 1 B: (+)-5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carboxylat (Beispiel 1A) und (-)-5- Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carboxylat (Beispiel 1 B)
68 mg (0.096 mmol) des racemischen 5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl-4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 - carboxylats aus Beispiel 1 wurden über eine chirale präparative Säule (Chiralcell OD, Fluss 55 ml/min) mit n-Heptan / Ethanol (700 : 300) als Elutionsmittel getrennt. Das zuerst eluierte Enantiomer (Beispiel 1A) mit positivem Drehwert (Drehwert bestimmt in Chloro- form) konnte in Ausbeute von 20 mg (0.028 mmol, 29 %) und das darauffolgende Enantiomer (Beispiel 1 B) mit negativem Drehwert (Drehwert bestimmt in Chloroform) in Ausbeute von 17 mg (0.024 mmol, 25 %) isoliert werden.
BEISPIEL 1A: (+)-5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 353.4 (1/2 Masse) Berechnet für C35H40N6O8S = 704.81
HPLC (Chiracel OD 0.46 cm x 25 cm ; n-Heptan / Ethanol 7:3) Rf = 9.10 Min. Drehwert α (22 0C, 589 nm, CHCI3, 1 mg/ml) = plusdrehend
1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.16 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 8.12 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 7.6 Hz), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.85 (pd, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 36.9 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 5.0 Hz, J = 7.6 Hz), 6.66 (m, 2H), 4.15 (m, 1 H), 4.09 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 1 H), 3.50 (s, 3H), 2.97 (pt, 1 H, J = 12.1 Hz), 2.62 (pt, 1 H, J = 12.6 Hz), 2.40 - 2.25 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 1.74 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.37 - 1.26 (m, 1 H), 1.04 (m, 1 H), 1.00 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
BEISPIEL 1 B:
(-)-5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carboxylat ESI-MS [M+H+] = 353.45 (1/2 Masse) Berechnet für C35H40N6O8S = 704.81 HPLC (Chiracel OD 0.46 cm x 25 cm ; n-Heptan / Ethanol 7:3) Rf = 15.91 Min. Drehwert α (22 0C, 589 nm, CHCI3, 1 mg/ml) = minusdrehend 1H-NMR ([d6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.17 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 8.12 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 7.6 Hz), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (pd, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 37.5 Hz), 7.14 (dd, 1 H, J = 5.0 Hz, J = 7.6 Hz), 6.66 (m, 2H), 4.15 (m, 1 H), 4.08 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.51 (s+m, 4H), 2.98 (pt, 1 H, J = 12.0 Hz), 2.62 (pt, 1 H, J = 11.1 Hz), 2.47 - 2.21 (m, 9H), 2.12 (s, 3H), 1.74 (m, 1 H), 1.57(m, 1 H), 1.40 - 1.23 (m, 1 H), 1.04 (m, 1 H), 1.00 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
In analoger Weise lassen sich die Racemate der Beispiele 2 bis 90 unter Erhalt der entsprechenden (+)-Enantiomere 2A, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11 A, 12A, 13A, 14A, 15A, 16A, 17A, 18A, 19A, 2OA, 21 A, 22A, 23A, 24A, 25A, 26A, 27A, 28A, 29A, 3OA, 31 A, 32A, 33A, 34A, 35A, 36A, 37A, 38A, 39A, 4OA, 41 A, 42A, 43A, 44A, 45A, 46A, 47A, 48A, 49A, 5OA, 51 A, 52A, 53A, 54A, 55A, 56A, 57A, 58A, 59A, 6OA, 61 A, 62A, 63A, 64A, 65A, 66A, 67A, 68A, 69A, 7OA, 71A, 72A, 73A, 74A, 75A, 76A, 77A, 78A, 79A, 8OA, 81A, 82A, 83A, 84A, 85A, 86A, 87A, 88A, 89A und 9OA
sowie der entsprechenden (-)-Enantiomere 2B, 3B, 4B, 5B, 6B, 7B, 8B, 9B, 10B, 1 1 B,
12B, 13B, 14B, 15B, 16B, 17B, 18B, 19B, 2OB, 21 B, 22B, 23B, 24B, 25B, 26B, 27B, 28B, 29B, 3OB, 31 B, 32B, 33B, 34B, 35B, 36B, 37B, 38B, 39B, 4OB, 41 B, 42B, 43B, 44B, 45B, 46B, 47B, 48B, 49B, 5OB, 51 B, 52B, 53B, 54B, 55B, 56B, 57B, 58B, 59B, 6OB, 61 B, 62B, 63B, 64B, 65B, 66B, 67B, 68B, 69B, 7OB, 71 B, 72B, 73B, 74B, 75B, 76B, 77B, 78B, 79B, 8OB, 81 B, 82B, 83B, 84B, 85B, 86B, 87B, 88B, 89B und 9OB trennen.
BEISPIEL 2A:
(+)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1-[(2-methoxyphenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-3-yl 4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 675.20 Berechnet für C34H38N6O7S = 674.78
HPLC (Chiracel OD 0.46 cm x 25 cm ; n-Heptan / Ethanol 7:3) Rf = 10.10 Min. Drehwert α (22 0C, 589 nm, CHCI3, 1 mg/ml) = plusdrehend
BEISPIEL 2B: (-)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1-[(2-methoxyphenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl 4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 675.20 Berechnet für C34H38N6O7S = 674.78 HPLC (Chiracel OD 0.46 cm x 25 cm ; n-Heptan / Ethanol 7:3) Rf = 12.73 Min. (ee = 80
%)
Drehwert α (22 0C, 589 nm, CHCI3, 1 mg/ml) = minusdrehend
B.) Synthese der (+)- und (-)-Enantiomere der Verbindung der Formel I unter Verwendung von enantiomerenreinen Vor- und Zwischenstufen
Die Herstellung des (+)-Enantiomers der Formel I und des (-)-Enantiomers der Formel I kann auch unter Verwendung enantiomerenreiner Vor- und Zwischenstufen beispielsweise in Analogie zu Syntheseschema 1 oder 2 erfolgen, vorzugsweise gemäß Synthese- Schema 2. Anhand der Zwischenverbindung IV, racemisches 5-Cyano-3-hydroxy-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on, soll die Enantiomerentrennung näher erläutert werden, ohne auf dieses beschränkt zu sein. Die Trennung des Racemats in die Enanti- omere kann über eine chirale präparative Chromatographie erfolgen.
Trennung von racemischem 5-Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol- 2-on:
Von 10.0 g (33.86 mmol) des racemischen 5-Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)- 1 ,3-dihydroindol-2-ons aus Beispiel 1.2 wurden nach chromatographischer Trennung 4.85 g (16.42 mmol) des zuerst eluierenden 5-Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3- dihydroindol-2-ons (minusdrehend, Drehwert bestimmt in Chloroform) mit einem Enantio- merenüberschuss (e.e.) von >99 % und 4.66 g (15.78 mmol) des zuletzt eluierenden 5- Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-ons (plusdrehend, Drehwert bestimmt in Chloroform) mit einem Enantiomerenüberschuss (e.e.) von 99 % isoliert. Die Bedingungen der Enantiomerenseparation waren eine präparative chirale Säule (Chiral- pak AD 20 micron 5 cm ID x 500 cm) mit den Eluenten Hexan / Ethanol / Methanol im Verhältnis 80 / 10 / 10 und einer Flussrate von 80 ml/min.
Enantiomer 1 von 5-Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on: ESI-MS [M+H+] = 296.15 Berechnet für Ci6H13N3O3 = 295.30 HPLC (Chiralpak AD 4.6 mmID x 25 cm; Hexan / Ethanol / Methanol 80 / 10 / 10) Rf =
4.61 Min.
Drehwert α (22 0C, 589 nm, CHCI3, 1 mg/ml) = minusdrehend
Enantiomer 2 von 5-Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on: ESI-MS [M+H+] = 296.15 Berechnet für Ci6H13N3O3 = 295.30
HPLC (Chiralpak AD 4.6 mmID x 25 cm; Hexan / Ethanol / Methanol 80 / 10 / 10) Rf = 6.43 Min.
Drehwert α (22 0C, 589 nm, CHCI3, 1 mg/ml) = plusdrehend
Beispielhaft wird an Beispiel 4B die Syntheseroute in Analogie zum Syntheseschema 2 erläutert.
BEISPIEL 4B: (-)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl 4- (1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat
4B.1 ) 3-(2-Ethoxypyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-1-(phenylsulfonyl)indolin-5-carbonitril 2.50 g (7.79 mmol) (-)-5-Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-ons (hergestellt gemäß Beispiel 1.2 und Trennung des Racemats in die entsprechenden Enantiomere wie zuvor beschrieben) wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, wobei eine gelbe Lösung entstand. Nach Kühlung auf 0 0C gab man 1.00 g (8.94 mmol) Kalium- te/f.-butylat portionsweise zu, so dass die Temperatur zwischen 0 0C und 5 0C gehalten wurde. Die Lösung änderte die Farbe von gelb zu dunkelgelb. Man rührte 30 Minuten nach und tropfte bei 0 0C langsam 1.07 ml (8.20 mmol) Benzolsulfonsäurechlorid zu. Die Lösung trübte sich und färbte sich schwach orange. Man rührte eine Stunde unter Eiskühlung nach. Der Fortschritt der Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Dich- lormethan / Methanol 9 : 1 ) verfolgt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser getropft. Dabei fiel ein Niederschlag aus, der nach 5 Minuten Rühren abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen wurde. Die Titelverbindung (2.65 g, 6.09 mmol, 78 %) wurde im Vakuumtrockenschrank bei 40 0C getrocknet und ohne weitere Aufreinigung für die Folgeumsetzung verwendet.
ESI-MS [M+H+] = 436.05 Berechnet für C22H17N3O5S = 435.46 4B.2) 5-Cyano-3-(2-ethoxypyιϊdin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl phenyl carbonat
2.65 g (6.09 mmol) optisch aktives 3-(2-Ethoxypyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-1- (phenylsulfonyl)indolin-5-carbonitril aus Beispiel 4B.1 wurden unter Eiskühlung bei 0 0C vorgelegt und in 4.9 ml Pyridin und 6.0 ml Dichlormethan gelöst, wobei sich die Lösung braun färbte. Bei dieser Temperatur wurden langsam 1.24 g (7.91 mmol) Chlorameisen- säurephenylester zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde im Eisbad 2 Stunden nachgerührt. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan weiter verdünnt und in Eiswasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase nochmals mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (1 x) und Wasser (1 x) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und das überschüssige Pyridin durch Kodestillation mit Toluol entfernt. 50 ml Diisopropylether wurden zum Ausfällen des Produkts zugegeben, wobei nach Absaugen des Feststoffs und Nachwaschen mit Diisopropylether insgesamt 2.16 g (3.89 mmol, 64 %) des optisch aktiven 5-Cyano-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1-(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl phenyl carbonats isoliert wurden. Aus der Mutterlauge ließen sich nach weiterer Reinigung durch Choma- tographie über Normalphase mit Dichlormethan als Laufmittel 800 mg des optisch aktiven 5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1-(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl- phenyl-carbonats erhalten.
ESI-MS [M+H+] = 556.15 Berechnet für C29H2IN3O7S = 555.57
4B.3) (-)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol- 3-yl 4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat
Zu einer Lösung von 1.30 g (2.34 mmol) optisch aktivem 5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3- yl)-2-oxo-1-(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl phenyl carbonats aus Beispiel 4B.2 in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (getrocknet über Molekularsieb) gab man 1.29 g (7.02 mmol) 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-piperazin. Die Reaktionsmischung wurde zunächst eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann nochmals auf 40 0C erwärmt, bis vollständiger Reaktionsumsatz erreicht war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit Wasser (4 x) extrahiert. Zur besseren Phasentrennung wurde gesättigte Natriumchlorid-Lösung tropfenweise hinzugefügt. Die vereinigte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 1.5 g eines gelb-braunen Schaums, der nochmals mit 1 ml Dichlormethan und 30 ml Diethylether versetzt wurde. Nach Rühren erhielt man einen festen Niederschlag, der abgesaugt wurde. Das Kristalli- sat wurde durch Säulenchromatographie an einer präparativen MPLC (ISCO Companion, 12 g NP-Kartusche) mit Dichlormethan / Methanol als Elutionsmittel aufgereinigt. Insge- samt wurden 0.547 g (0.848 mmol, 36 %) (-)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1- (phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl 4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 - carboxylats gewonnen. Die Mutterlauge enthielt ebenfalls Produkt, das auch durch Kristallisation und Chromatographie aufgereinigt wurde.
Um das Produkt auch als Mesylat-Salz zu erhalten, wurden zu einer Lösung von 130 mg (0.20 mmol) (-)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1-(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H- indol-3-yl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carboxylat in 5 ml Dichlormethan 18.41 mg (0.19 mmol) Methansulfonsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde über Stickstoffatmosphäre getrocknet. Letzte Lösungsmittelspuren wurden durch Trocknung im Vakuumtrockenschrank bei 35 0C entfernt. Insgesamt wurden 142 mg (0.19 mmol) des optisch aktiven 5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1-(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H- indol-3-yl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carboxylat Mesylats erhalten.
ESI-MS [M+H+] = 645.25 Berechnet für C33H36N6O6S = 644.76
Drehwert α (22 0C, 589 nm, CHCI3, 1 mg/ml) = minusdrehend
1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.18 (m, 2H), 8.07 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.99 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 8.6 Hz), 7.79 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.66 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 5.6 Hz, J = 7.0 Hz), 4.06 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.57 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.78 (pd, 2H, J = 1 1.3 Hz), 2.47 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.18 - 2.1 1 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 1.85 (pt, 2H, J = 1 1.3 Hz), 1.64 (pd, 2H, J = 11.7 Hz), 1.39 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Die Verbindungen gemäß den Beispielen 37B und 40 B können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zum Herstellungsverfahren des Beispiels 4B hergestellt werden.
BEISPIEL 37B:
(-)-5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl 4-(4-ethylpiperazin-1 -yl)piperidin-1 -carboxylat ESI-MS [M+H+] = 719.25 Berechnet für C36H42N6O8S = 718.84
HPLC (Chiracel OD 0.46 cm x 25 cm ; n-Heptan / Ethanol 7:3) Rf = 11.65 Min. (ee = 80%)
BEISPIEL 4OB:
(-)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4- (4-ethylpiperazin-1 -yl)piperidin-1 -carboxylat
ESI-MS [M+H+] = 659.25 Berechnet für C34H38N6O6S = 658.78 1H-NMR ([d6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.24 - 8.19 (m, 2H), 8.10 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.97 (m, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.83 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 31.6 Hz), 7.70 (pt, 2H, J = 7.9 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 5.1 Hz, J = 7.5 Hz), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.97 (m, 1 H), 3.44 (m, 2H), 3.05 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.48 - 2.28 (m, 1 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.41 (m, 1 H), 1.13 (m, 1 H), 1.01 (m, 3H), 0.97 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
(+)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4- (1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat, Beispiel 4A, kann analog zu dem Beispiel 4B ausgehend von dem enantiomerenreinen (+)-5-Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3- yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on (plusdrehendes Enantiomer [Drehwert bestimmt in Chloroform]) und gemäß den Verfahrensstufen 4B.1 ) bis 4B.3) als das Enantiomer 4A erhalten werden.
BEISPIEL 4A:
(+)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4- (1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylat als Trifluoressigsäure-Salz
ESI-MS [M+H+] = 645.25 Berechnet für C33H36N6O6S = 644.76
Die Verbindung gemäß dem Beispiel 4OA kann unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zum Herstellungsverfahren des Beispiels 4A hergestellt werden.
BEISPIEL 4OA:
(+)-5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-1 -(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4- (4-ethylpiperazin-1 -yl)piperidin-1 -carboxylat als Trifluoressigsäure-Salz ESI-MS [M+H+] = 659.25 Berechnet für C34H38N6O6S = 658.78
IV. BESTIMMUNG DER BIOLOGISCHEN AKTIVITÄT
1. Vasopressin V1 b Rezeptorbindungstest:
Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 5x10"4 M bis 5x10"9 M weiter verdünnt. Diese DMSO-Vorverdünnungsreihe wurde mit Testpuffer 1 :10 verdünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1 :5 verdünnt (2 % DMSO im Ansatz).
Membran-Präparation: CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1 b Rezeptor (Klon 3H2) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und an- schließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots bei -1900C in flüssigem Stickstoff eingefroren aufbewahrt.
Bindungstest:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt.
Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4.
Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von
CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1 b Rezeptoren (Zelllinie hV1 b_3H2_CHO) mit 1 ,5 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inku- bationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4) (totale Bindung) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Alle Bestimmungen wurden als Dreifachbestimmungen durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den rekombinanten humanen V1 b-Rezeptoren beträgt 0,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
2. Vasopressin V1a Rezeptorbindungstest:
Substanzen: Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran-Präparation: CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1 a Rezeptor (Klon 5) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und an- schließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots bei -1900C in flüssigem Stickstoff eingefroren aufbewahrt.
Bindungstest:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt.
Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (20 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1 a Rezeptoren (Zelllinie hV1 a_5_CHO) mit 0.04 nM 125I-AVP (8-Arg-Vasopressin, NEX 128) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Bindung) oder zusätzlich mit steigenden Konzentra- tionen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H 1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt.
Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 125I -AVP zu den rekombinanten hV1a-Rezeptoren wurde in Sättigungsexperimenten bestimmt. Ein Kd-Wert von 1 ,33 nM wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
3. Vasopressin V2 Rezeptorbindungstest:
Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösung erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran-Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V2 Rezeptor (Klon 23) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots bei -1900C in flüssigem Stickstoff eingefroren aufbewahrt.
Bindungstest: Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V2 Rezeptoren (Zelllinie hV2_23_CHO) mit 1-2 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Bindung) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt.
Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den rekombinanten hV2-Rezeptoren beträgt 2,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki- Wertes herangezogen.
4. Oxytozin-Rezeptorbindungstest
Substanzen:
Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst und mit Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4) verdünnt.
Zellpräparation:
Konfluente HEK-293 Zellen mit transient exprimierenden rekombinanten humanen Oxyto- zinrezeptoren wurden bei 750 x g für 5 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Rückstand wurde in eiskaltem Lysispuffer (50 mM Tris-HCI, 10 % Glycerin, pH 7,4 und Roche Complete Protease-Inhibitor) aufgenommen und 20 Minuten bei 4 0C einem osmo- tischen Schock unterworfen. Danach wurden die lysierten Zellen bei 750 x g für 20 Minu- ten bei 40C zentrifugiert, der Rückstand in Inkubationspuffer aufgenommen und Aliquots von 107 Zellen/ml hergestellt. Die Aliquots wurden bis zur Verwendung bei -8O0C eingefroren.
Bindungstest:
Am Tag des Versuches wurden die Zellen aufgetaut, mit Inkubationspuffer verdünnt und mit einer Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg) homogenisiert. Der Reaktionsansatz von 0,250 ml setzte sich zusammen aus 2 bis 5x104 rekombinante Zellen, 3-4 nM 3H- Oxytozin (PerkinElmer, NET 858) in Anwesenheit von Testsubstanz (Hemmkurve) oder nur Inkubationspuffer (totale Bindung). Die unspezifische Bindung wurde mit 10"6 M Oxy- tozin (Bachern AG, H2510) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden angesetzt. Gebundener und freier Radioligand wurden getrennt durch Filtration unter Vakuum mit Whatman GF/B Glasfaserfilter mit Hilfe eines Skatron Cell Harvester 7000. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitszintillationsmessung in einem Tricarb Beta-Zählgerät, Mo- dell 2000 oder 2200CA (Packard) bestimmt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse berechnet (SAS), analog zum Programm LIGAND von Munson und Rodbard (Analytical Biochem 1980; 107: 220-239). Der Kd-Wert von 3H-Oxytozin zu den rekombinanten hOT-Rezeptoren beträgt 7.6 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
5. Bestimmung der mikrosomalen Halbwertszeit:
Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in dem folgenden Test bestimmt.
Die Testsubstanzen werden in einer Konzentration von 0.5 μM wie folgt inkubiert:
In Mikrotiterplatten werden 0.5 μM Testsubstanz zusammen mit Lebermikrosomen ver- schiedener Spezies (von Ratte, Mensch oder andere Spezies) (0.25 mg mikrosomales Protein/ml) in 0.05M Kalium-Phosphatpuffer pH 7,4 bei 37 0C für 5 min vorinkubiert. Der Start der Reaktion erfolgt durch die Zugabe von NADPH (1 mg/mL). Nach 0, 5, 10, 15, 20 und 30 min werden 50 μl Aliquots entnommen und die Reaktion wird sofort mit dem gleichen Volumen an Acetonitril abgestoppt und runtergekühlt. Die Proben werden bis zur Analyse eingefroren. Mittels MSMS wird die verbliebene Konzentration an nicht abgebau- ter Testsubstanz bestimmt. Aus der Steigung der Kurve Signal Testsubstanz/Zeiteinheit wird die Halbwertszeit (T1/2) ermittelt, wobei die Halbwertszeit der Testsubstanz unter Annahme einer Kinetik erster Ordnung aus der zeitlichen Abnahme der Konzentration der Verbindung berechnet werden kann. Die mikrosomale Clearance (mCI) berechnet sich aus mCI= ln2/T1/2 / (Gehalt an mikrosomalem Protein in mg/ml) x 1000 [ml/min/mg] (modifiziert nach Literaturstellen: Di, The Society for Biomoleculaur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 1 1 , 1350-1359).
6. Bestimmung der Plasmaproteinbindung (PPB) durch Gleichgewichtsdialyse:
150 μl Ratten- bzw Humanplasma, dem 1 bzw 10 μM an Testsubstanz hinzugefügt wurde, wird auf die eine Seite der 96 Well-Dialysekammern pipettiert, auf die andere Seite werden 150 μl PPS-Buffer pipettiert. Die Kammern sind durch eine Dialysemembran mit einen Cut-off von 6-8000 Dalton getrennt. Die 96 Well-Dialysekammern werden zugedeckt und über Nacht leicht geschüttelt. Am nächsten Morgen werden 10 μl Plasma entnommen mit 90 μl PPS -Puffer verdünnt und das Protein wird mit 200 μl Acetonitril gefällt. Das gefällte Eiweiß wird abzentrifugiert und 100 μl des Überstandes wird für die MSMS-Analytik verwendet. Von der Pufferseite werden 100 μl für die MSMS-Analytik entnommen. Siehe auch die folgende Literaturstelle: Banker, Journal of Pharmaceutical Sciences VoI, 92, 5, 967-974, 2003.
7. Methoden zur in vitro Bestimmung der Cytochrom P450 (CYP) Inhibierung
Lumineszenzsubstrate für 2C9 und 3A4: 0.4 mg/ml humane Lebermikrosomen werden 10 min mit den zu untersuchenden Testsubstanzen (0-20 μM), den CYP-spezifischen Substraten, in 0.05 M Kaliumphosphatpuffer pH 7,4 bei 37 0C vorinkubiert. Das Cyp-spezifische Substrat für CYP 2C9 ist Luciferin H, für CYP 3A4 Luciferin BE. Die Reaktion wird durch Hinzufügen von NADPH gestartet. Nach 30 min Inkubation bei RT wird das Luciferin Detektionsreagenz hinzugefügt, und das entstandene Lumineszenzsignal gemessen (modifiziert nach Literaturstelle: Promega, Technical Bulletin P450-GLO ™ Assays).
Midazolam CYP 3A4 Time dependent Inhibition Der Test besteht aus 2 Teilen. Einmal wird die Testsubstanz mit den Lebermikrosomen vorinkubiert (mit NADPH = Prä-Inkubation, danach Zugabe des Substrates, im 2 Teil wird das Substrat und die Testsubstanz gleichzeitig zugegeben = Co-Inkubation.
Prä-Inkubation:
0.05 mg/ml mikrosomales Protein (humane Lebermikrosomen) werden mit 0-10 μM (bzw 50 μM) Testsubstanz in 50 mM Kaliumphosphatpuffer 5 Min vorinkubiert. Die Reaktion wird mit NADPH gestartet. Nach 30 min werden 4 μM Midazolam (Endkonzentration) hinzugefügt und für weitere 10 Min inkubiert. 75 μl der Reaktionslösung werden nach 10 min entnommen und mit 150 μl Acetonitrillösung abgestoppt.
Co-Inkubation:
0.05 mg/ml mikrosomales Protein (humane Lebermikrosomen) werden mit 4 μM Midazolam (Endkonzentration) und 0-10 μM (bzw 50μM) Testsubstanz in 50 mM Kaliumphos- phatpuffer 5 min vorinkubiert. Die Reaktion wird mit NADPH gestartet. 75 μl der Reaktionslösung werden nach 10 min entnommen und mit 150 μl Acetonitrillösung abgestoppt. Die Proben werden bis zur MSMS-Analytik eingefroren (modifiziert nach Literaturstellen: Obdach, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, VoI 316, 1 , 336-348, 2006; Walsky, Drug Metabolism and Disposition VoI 32, 6, 647-660, 2004).
8. Methode zur Bestimmung der Wasserlöslichkeit (in mg/ml)
Die Wasserlöslichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen kann zum Beispiel nach der sogenannten "shake flask" Methode bestimmt werden (gemäss ASTM International: E 1148-02, Standard test methods for measurement of aqueous solubility, Book of Standards Volume 11.05.). Dabei wird ein Überschuss der festen Verbindung in eine Pufferlösung mit einem bestimmten pH-Wert (zum Beispiel Phosphatpuffer pH 7.4) gegeben und die entstehende Mischung geschüttelt oder gerührt, bis sich das Gleichgewicht eingestellt hat (typischerweise 24 oder 48 Stunden, manchmal auch bis zu 7 Tage). Anschließend wird der ungelöste Feststoff durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt und die Konzentration der gelösten Verbindung durch UV-Spektroskopie oder Hochdruckflüssigkeits- Chromatographie (HPLC) anhand einer entsprechenden Kalibrierkurve bestimmt.
9. Ergebnisse Die Ergebnisse der Rezeptor-Bindungsuntersuchungen sind als Rezeptorbindungskonstanten [K1(VI b), K1(VIa), K,(V2), K1(OT)] ausgedrückt. Die Ergebnisse der Untersuchung der metabolischen Stabilität sind als mikrosomale Clearance (mCI) angegeben.
In diesen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr hohe Affinitäten für den V1 b-Rezeptor höchstens 100 nM, oder höchstens 50 nM, häufig < 10 nM). Außerdem zeigen die Verbindungen auch hohe Selektivitäten gegenüber dem V1 a-, V2- und/oder OT-Rezeptor und eine gute metabolische Stabilität, gemessen als mikrosomale Clearance.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Figure imgf000083_0001
h = human
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000085_0001
(I) worin
R1 für Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy steht; R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht;
R3 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht; X1 und X2 für N oder CH stehen, unter der Maßgabe, dass X1 und X2 nicht gleichzeitig für N stehen;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht.
3. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X1 für N steht und X2 für CH.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X1 für CH steht und X2 für N.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X1 für CH steht und X2 für CH.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5, worin R1 für Methoxy steht;
R2 für Methoxy steht;
R3 für Methyl oder Ethyl steht; X1 für CH steht; und
X2 für N steht.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5, worin R1 für Methoxy steht; R2 für H steht;
R3 für Methyl oder Ethyl steht;
X1 für CH steht; und
X2 für N steht.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5, worin
R1 für H steht;
R2 für Methoxy steht;
R3 für Methyl oder Ethyl steht;
X1 für CH steht; und X2 für N steht.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5, worin R1 für H steht;
R2 für H steht; R3 für Methyl oder Ethyl steht;
X1 für CH steht; und
X2 für N steht.
1 1. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 für Methoxy steht;
R2 für Methoxy steht;
R3 für Methyl oder Ethyl steht;
X1 für N steht; und
X2 für CH steht.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 für Methoxy steht;
R2 für H steht;
R3 für Methyl oder Ethyl steht; X1 für N steht; und
X2 für CH steht.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R1 für H steht;
R2 für Methoxy steht;
R3 für Methyl oder Ethyl steht;
X1 für N steht; und
X2 für CH steht.
Verbindungen nach einem der A
R1 für H steht;
R2 für H steht;
R3 für Methyl oder Ethyl steht;
X1 für N steht; und
X2 für CH steht.
15. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich um das (-)-Enantiomer in einer Enantiomerenreinheit von wenigstens 50 % ee handelt.
16. Verbindungen nach Anspruch 15, wobei es sich um das (-)-Enantiomer in einer Enantiomerenreinheit von wenigstens 90 % ee handelt.
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei es sich um das Racemat handelt.
18. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel I gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche und/oder wenigstens ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
19. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen Krankheiten.
20. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter Diabetes, Insulin-Resistenz, Enuresis nocturna, Inkontinenz und Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auf- treten, und/oder zur Verzögerung der Miktion.
21. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA
(percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischämien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödemen, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
22. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter affektiven Störungen.
23. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen.
24. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter Gedächtnisleistungsstörungen und Morbus Alzheimer.
25. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter Psychosen und psychotischen Störungen.
26. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter dem Cushing-Syndrom und sonsti- gen stress-abhängigen Krankheiten.
27. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter Schlafstörungen.
28. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter depressiven Erkrankungen.
29. Verwendung nach Anspruch 28, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von child- hood onset mood disorders.
30. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von vasomotorischen Symptomen und/oder thermoregulatorischen Fehlfunktionen.
31. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelten Abhängigkeiten; von Stress bedingt durch den Entzug von einem oder mehreren die Abhängigkeit vermittelnden Faktoren; und/oder von Stress-induzierten Rückfällen in die Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte Abhängigkeiten.
32. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter Schizophrenie und Psychose.
33. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die wie in einem der Ansprüche 19 bis 32 definiert sind, bei dem man einem Patienten eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 17 oder wenigstens eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrug davon oder eines pharmazeutischen Mittels gemäß Anspruch 18 verabreicht.
PCT/EP2008/066933 2007-12-07 2008-12-05 Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen WO2010009775A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/746,688 US8703774B2 (en) 2007-12-07 2008-12-05 Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
US14/252,425 US9422264B2 (en) 2007-12-07 2014-04-14 Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
US15/244,283 US20160362394A1 (en) 2007-12-07 2016-08-23 Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1225107P 2007-12-07 2007-12-07
US61/012,251 2007-12-07

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/746,688 A-371-Of-International US8703774B2 (en) 2007-12-07 2008-12-05 Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
US14/252,425 Division US9422264B2 (en) 2007-12-07 2014-04-14 Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010009775A1 true WO2010009775A1 (de) 2010-01-28

Family

ID=40566197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2008/066933 WO2010009775A1 (de) 2007-12-07 2008-12-05 Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen

Country Status (2)

Country Link
US (3) US8703774B2 (de)
WO (1) WO2010009775A1 (de)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010142739A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of substituted oxindole derivatives for the treatment and prophylaxis of pain
WO2014140186A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying an oxetane substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9023854B2 (en) 2007-12-07 2015-05-05 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressin-dependent diseases
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
WO2015091931A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
WO2015091934A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying an amine-substituted piperidyl-azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9186407B2 (en) 2006-12-12 2015-11-17 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions and their methods of use
WO2015173392A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a co-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9403796B2 (en) 2007-12-07 2016-08-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
US9422264B2 (en) 2007-12-07 2016-08-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
US9434713B2 (en) 2007-12-07 2016-09-06 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressin-dependent diseases
US9487505B2 (en) 2003-09-30 2016-11-08 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR095327A1 (es) 2013-03-14 2015-10-07 Abbvie Deutschland Derivados oxindol con un sustituyente oxetano y uso de los mismos para tratar enfermedades relacionadas con la vasopresina
US11033601B2 (en) 2017-09-14 2021-06-15 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Selective inhibition of V1b for treating fatty liver

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030755A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
WO2006005609A2 (de) * 2004-07-13 2006-01-19 Abbott Gmbh & Co.Kg Substituierte oxindol-derivate und diese enthaltende arzneimittel
WO2008080971A1 (en) * 2006-12-30 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand
WO2008080973A1 (en) * 2006-12-30 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives and their use as vasopressin receptor ligands
WO2008080972A1 (en) * 2006-12-30 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor modulator
WO2008080970A1 (en) * 2006-12-30 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3964896A (en) 1971-08-09 1976-06-22 Uniroyal, Inc. Oxadiazole benzoic acid derivatives as herbicides
US4022901A (en) 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
CH623971B5 (de) 1976-06-04 1982-01-15 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung neuer benzofuranderivate und deren verwendung als optische aufheller.
EP0619814A1 (de) 1991-12-31 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazolderivate mit acetycholinesterase-hemmender und muscarin-agonistischer wirkung
FR2686878B1 (fr) 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5977144A (en) 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
US5948793A (en) 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5914328A (en) 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
FR2714378B1 (fr) 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ES2221234T3 (es) 1997-12-19 2004-12-16 Abbott Laboratories Compuestos de eter y tioeter heterociclicos utilizados en la regulacion de la transmision sinaptica quimica.
US6605610B1 (en) 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
AU4230799A (en) 1998-06-16 2000-01-05 Targacept, Inc. Aryl substituted olefinic amines and their use as cholinergic receptors agonists
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
US6207863B1 (en) 1998-08-11 2001-03-27 Rohm And Haas Company Synthesis of haloformimine compounds
DE19904389A1 (de) 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe
FR2790474B1 (fr) 1999-03-05 2001-04-06 Synthelabo Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
US6833370B1 (en) 1999-05-21 2004-12-21 Abbott Laboratories Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
SK16812001A3 (sk) 1999-05-21 2002-05-09 Abbott Laboratories Heterocyklické substituované aminoazacykly užitočné ako prostriedky ovplyvňujúce centrálny nervový systém
EP1185514A1 (de) 1999-06-07 2002-03-13 Targacept, Inc. Pharmaceutische zusammensetzungen und verwendungsmethode
FR2804115B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805536B1 (fr) 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
US6448288B1 (en) 2000-05-17 2002-09-10 University Of Massachusetts Cannabinoid drugs
US6579880B2 (en) 2000-06-06 2003-06-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isoxazoles and oxadiazoles as anti-inflammatory inhibitors of IL-8
FR2810320B1 (fr) 2000-06-19 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PL369598A1 (en) 2001-02-21 2005-05-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE10148598A1 (de) 2001-04-19 2002-10-24 Bayer Ag Neue Arylsulfonamide als antivirale Mittel
WO2002100826A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs
FR2827604B1 (fr) * 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
MXPA04004464A (es) 2001-11-08 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo sustituido con azabiciclo para el tratamiento de enfermedades.
US7135484B2 (en) 2002-08-14 2006-11-14 Abbott Laboratories Azabicyclic compounds are central nervous system active agents
WO2004018607A2 (en) 2002-08-20 2004-03-04 The Procter & Gamble Company Method for maufacturing liquid gel automatic dishwashing detergent compositions comprising anhydrous solvent
ES2887054T3 (es) 2003-04-11 2021-12-21 Ptc Therapeutics Inc Compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US7807696B2 (en) 2003-10-07 2010-10-05 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
JP2008507518A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン
WO2006047392A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Nicotinic-opioid synergy for analgesia
WO2006086068A1 (en) 2004-12-07 2006-08-17 The Regents Of The University Of California Labeled alpha-4-beta-2 ligands and methods therefor
JP2008525524A (ja) 2004-12-28 2008-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アリールスルホンアミドモジュレーター
CA2593044A1 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
JP5125501B2 (ja) 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物
US20080261999A1 (en) 2005-03-04 2008-10-23 Fionna Mitchell Martin Azabicycloalkane Derivatives Useful as Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7803834B2 (en) 2005-03-24 2010-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof
DE102005014904A1 (de) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
ATE477253T1 (de) 2005-04-26 2010-08-15 Neurosearch As Neuartige oxadiazol-derivate und deren medizinische verwendung
US20070184490A1 (en) 2006-01-17 2007-08-09 Marleen Verlinden Neuronal nicotinic receptor ligands and their use
WO2007149395A2 (en) 2006-06-20 2007-12-27 Amphora Discovery Corporation 2,5-substituted oxazole derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP2083921A2 (de) 2006-09-04 2009-08-05 Neurosearch A/S Pharmazeutische kombinationen aus einem nikotinrezeptormodulator und einem mittel zur intensivierung kognitiver funktionen
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080255203A1 (en) 2007-04-12 2008-10-16 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds and their methods of use
BRPI0820668A2 (pt) 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina
JP5701607B2 (ja) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
JP5645217B2 (ja) 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
JP2011522818A (ja) 2008-06-06 2011-08-04 アボット・ラボラトリーズ 新規１，２，４オキサジアゾール化合物およびこれらの使用方法
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
CN101730041A (zh) 2009-06-26 2010-06-09 中兴通讯股份有限公司 一种基于用户当前所在时区的策略和计费控制方法及系统
NZ603310A (en) 2010-05-21 2015-01-30 Gilead Sciences Inc Heterocyclic flaviviridae virus inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030755A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
WO2006005609A2 (de) * 2004-07-13 2006-01-19 Abbott Gmbh & Co.Kg Substituierte oxindol-derivate und diese enthaltende arzneimittel
WO2008080971A1 (en) * 2006-12-30 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand
WO2008080973A1 (en) * 2006-12-30 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives and their use as vasopressin receptor ligands
WO2008080972A1 (en) * 2006-12-30 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor modulator
WO2008080970A1 (en) * 2006-12-30 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9487505B2 (en) 2003-09-30 2016-11-08 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US9186407B2 (en) 2006-12-12 2015-11-17 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions and their methods of use
US9422264B2 (en) 2007-12-07 2016-08-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
US9023854B2 (en) 2007-12-07 2015-05-05 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressin-dependent diseases
US9403796B2 (en) 2007-12-07 2016-08-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
US9434713B2 (en) 2007-12-07 2016-09-06 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressin-dependent diseases
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
WO2010142739A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of substituted oxindole derivatives for the treatment and prophylaxis of pain
WO2014140186A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying an oxetane substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
WO2015091931A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
WO2015091934A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying an amine-substituted piperidyl-azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9840495B2 (en) 2013-12-20 2017-12-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9862704B2 (en) 2013-12-20 2018-01-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying an amine-substituted piperidyl-acetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
WO2015173392A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a co-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US20110065720A1 (en) 2011-03-17
US9422264B2 (en) 2016-08-23
US20160362394A1 (en) 2016-12-15
US20140315914A1 (en) 2014-10-23
US8703774B2 (en) 2014-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5318781B2 (ja) 置換オキシインドール誘導体及びバソプレッシン受容体リガンドとしてのその使用
WO2010009775A1 (de) Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
EP2231643B1 (de) Amidomethyl-substitutierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen
EP2231645B1 (de) 5-Halogen-substitutierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen
EP2114921B1 (de) Substituiertes oxindolderivat und dessen verwendung als vasopressinrezeptorligand
EP2114922B1 (de) Substituiertes oxindolderivat und dessen verwendung als vasopressinrezeptormodulator
EP2231644B1 (de) 5,6-Disubstitutierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen
WO2008080971A1 (en) Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand
EP2227463A1 (de) Substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
WO2009071691A2 (de) Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament
RU2461556C2 (ru) Замещенные производные оксидола и их применение в качестве лигандов рецептора вазопрессина

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08875419

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12746688

Country of ref document: US

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08875419

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1