JP5645217B2 - 5,6−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用 - Google Patents
5,6−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5645217B2 JP5645217B2 JP2010536484A JP2010536484A JP5645217B2 JP 5645217 B2 JP5645217 B2 JP 5645217B2 JP 2010536484 A JP2010536484 A JP 2010536484A JP 2010536484 A JP2010536484 A JP 2010536484A JP 5645217 B2 JP5645217 B2 JP 5645217B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- indol
- fluoro
- ethoxypyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C([C@](*(*)C(*(CC1)CC*1*1CC*(*)CC1)=O)(C(*1[N+](c2c(*)cc(*)cc2)[O-])=O)c2c1cc(*)c(*)c2)=CC(*)=CO)=* Chemical compound CC(C([C@](*(*)C(*(CC1)CC*1*1CC*(*)CC1)=O)(C(*1[N+](c2c(*)cc(*)cc2)[O-])=O)c2c1cc(*)c(*)c2)=CC(*)=CO)=* 0.000 description 11
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
1.)バソプレッシンV1a受容体と比較したバソプレッシンV1b受容体に対する選択性、即ち、V1a受容体に対する結合親和性(Ki(V1a)(単位「ナノモル(nM)」で定量される。)とV1b受容体に対する結合親和性(Ki(V1b))(単位「ナノモル(nM)」で定量される。)の比率。比率Ki(V1a)/Ki(V1b)が大きいほど、大きいV1b選択性を意味する;
2.)バソプレッシンV2受容体と比較したバソプレッシンV1b受容体に対する選択性、即ち、V2受容体に対する結合親和性(Ki(V2)(単位「ナノモル(nM)」で定量される。)とV1b受容体に対する結合親和性(Ki(V1b))(単位「ナノモル(nM)」で定量される。)の比率。比率Ki(V2)/Ki(V1b)が大きいほど、大きいV1b選択性を意味する;
3.)オキシトシンOT受容体と比較したバソプレッシンV1b受容体に対する選択性、即ち、OT受容体に対する結合親和性(Ki(OT)(単位「ナノモル(nM)」で定量される。)とV1b受容体に対する結合親和性(Ki(V1b))(単位「ナノモル(nM)」で定量される。)の比率。比率Ki(OT)/Ki(V1b)が大きいほど、大きいV1b選択性を意味する。
5.)シトクロムP450(CYP)酵素の阻害なしまたはほんの少しの阻害:シトクロムP450(CYP)は、酵素活性を有するヘムタンパク質(オキシダーゼ)のスーパーファミリーの名である。これらは、哺乳類生物における異物、例えば薬物または生体異物の分解(代謝)にとって特に重要でもある。人体におけるCYPのタイプおよびサブタイプの主要な代表は、CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6およびCYP 3A4である。CYP 3A4阻害剤(例えば、グレープフルーツジュース、シメチジン、エリスロマイシン)を、この酵素システムによって分解される、従って、この酵素の同じ結合部位に対して競合する医薬物質と同時に使用すると、これらの分解は減速されることがあり、従って、投与された医薬物質の作用および副作用が望ましくなく増進されることがある;
6.)水への適する溶解度(単位:mg/mL);
7.)適する薬物動態(血漿におけるまたは組織、例えば脳における本発明の化合物の濃度の時間経過)。薬物動態は、次のパラメーターによって記述することができる:半減期(単位:時)、分布容積(単位:L・kg−1)、血漿クリアランス(単位:L・時−1・kg−1)、AUC(曲線下面積、濃度−時間曲線下面積、単位:ng・時・L−1)、経口バイオアベイラビリティー(経口投与後のAUCと静脈内投与後のAUCとの用量正規化比)、いわゆる脳−血漿比(脳組織におけるAUCと血漿におけるAUCとの比);
8.)hERGチャネルの遮断無しまたはほんの少しの遮断:hERGチャネルを遮断する化合物は、QT間隔の延長を生じさせることがあり、従って、心調律の重篤障害(例えば、いわゆる「トルサード・ド・ポアンツ」)を招くことがある。hERGチャネルを遮断する化合物の可能性は、文献(G.J.Diaz et al.,Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187−199)に記載されている放射標識ドフェチリドでの置換アッセイによって判定することができる。このドフェチリドアッセイにおけるIC50が小さいほど、強いhERG遮断の確率が高いことを意味する。加えて、hERGチャネルの遮断は、hERGチャネルがトランスフェクトされた細胞での電気生理学的実験によって、いわゆる全細胞パッチクランプ法によって、測定することができる(G.J.Diaz et al.,Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187−199)。
R1およびR2は、互いに独立して、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−フルオロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−フルオロアルコキシ、ハロゲンまたはCNであり;
R3は、水素またはC1−C4−アルキルであり;
R4は、エトキシ、フッ素化エトキシまたはイソプロポキシであり;
R5は、水素またはメチルであり;
R6は、Br、Cl、FまたはCNであり;
R7は、Cl、FまたはCNであり;
R8およびR9は、互いに独立して、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−フルオロアルキルであり;
X1は、O、NHまたはCH2であり;
X2およびX3は、NまたはCHであるが、但し、X2およびX3が同時にNでないことを条件とし;
X4は、NまたはCHであり;
aおよびbは、互いに独立して、0、1または2であり;ならびに
m、n、oおよびpは、互いに独立して、1、2または3である。)
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩およびこれらのプロドラッグによって達成される。
R1が、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシ、好ましくは水素またはメトキシであり;
R2が、水素またはメトキシであり;
R3が、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは水素、メチルまたはエチル、特に好ましくはメチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、Cl、FまたはCN、好ましくはClまたはCNであり;
R7が、FまたはCl、好ましくはFであり;
X1が、NH、OまたはCH2であり;
X2が、NまたはCHであり;
X3が、NまたはCHであり;および
X4が、Nであり;
X2およびX3が、同時にはNでない、
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、好ましくは、関する。
R1が、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシ、好ましくは水素またはメトキシであり;
R2が、水素またはメトキシであり;
R3が、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは水素、メチルまたはエチル、特に好ましくはメチルまたはエチルであり;
R4が、2,2−ジフルオロエトキシまたはエトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、Cl、FまたはCN、好ましくはClまたはCNであり;
R7が、FまたはCl、好ましくはFであり;
X1が、NH、OまたはCH2であり;
X2が、NまたはCHであり;
X3が、NまたはCHであり;
X4が、CHであり;
X2およびX3が、同時にはNでない、
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、好ましくは関する。
R1が、水素またはメトキシであり;
R2が、水素またはメトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、Cl、FまたはCN、好ましくはClまたはCNであり;
R7が、FまたはCl、好ましくはFであり;
X1が、NH、OまたはCH2であり;
X2が、NまたはCHであり;
X3が、NまたはCHであり;および
X4が、Nであり;
X2およびX3が、同時にはNでない、
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、特に好ましくは関する。
R1が、水素またはメトキシであり;
R2が、水素またはメトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、2,2−ジフルオロエトキシまたはエトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、Cl、FまたはCN、好ましくはClまたはCNであり;
R7が、FまたはCl、好ましくはFであり;
X1が、NH、OまたはCH2であり;
X2が、NまたはCHであり;
X3が、NまたはCHであり;
X4が、CHであり;
X2およびX3が、同時にはNでない、
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、特に好ましくは関する。
R1が、メトキシまたはHであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、Cl、FまたはCN、好ましくはClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、NH、OまたはCH2であり;
X2が、NまたはCHであり;
X3が、NまたはCHであり;
X4が、Nであり;
X2およびX3が、同時にはNでない、
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらに好ましくは関する。
R1が、メトキシまたはHであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、Cl、FまたはCN、好ましくはClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、NH、OまたはCH2であり;
X2が、NまたはCHであり;
X3が、NまたはCHであり;
X4が、CHであり;
X2およびX3が、同時にはNでない、
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらに好ましくは関する。
R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、NHであり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、NHであり;
X2が、CHであり;
X3が、Nであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、CH2であり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、CH2であり;
X2が、CHであり;
X3が、Nであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
R1が、メトキシまたは水素であり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、Oであり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
R1が、メトキシまたは水素であり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、Oであり;
X2が、CHであり;
X3が、Nであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
R1が、メトキシまたは水素であり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、NHであり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;
X4が、CHである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
R1が、メトキシまたは水素であり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、NHであり;
X2が、CHであり;
X3が、Nであり;
X4が、CHである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、Clであり;
R7が、Fであり;
X1が、NHであり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、特に、関する。
R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、Clであり;
R7が、Fであり;
X1が、NHであり;
X2が、CHであり;
X3が、Nであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、Clであり;
R7が、Fであり;
X1が、CH2であり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、Clであり;
R7が、Fであり;
X1が、CH2であり;
X2が、CHであり;
X3が、Nであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、CNであり;
R7が、Fであり;
X1が、NHであり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、CNであり;
R7が、Fであり;
X1が、NHであり;
X2が、CHであり;
X3が、Nであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
R1が、メトキシまたは水素であり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、CNであり;
R7が、Fであり;
X1が、Oであり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
R1が、メトキシまたは水素であり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、水素であり;
R6が、CNであり;
R7が、Fであり;
X1が、Oであり;
X2が、CHであり;
X3が、Nであり;
X4が、Nである;
式I.Aの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
使用する略語:
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
BOP:ヘキサフルオロリン酸1−ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
p:擬似(例えば、pt 擬似三重線)
b:広幅(例えば、bs 広幅一重線)
s:一重線
d:二重線
t:三重線
m:多重線
dd:二重線の二重線
dt:三重線の二重線
tt:三重線の三重線
5,6−ジフルオロイサチンは、例えば、供給業者ASYMCHEM、BUTT PARK、TIMECHEMおよびUKRORGSYN−BBから市販されている。
5−ブロモ−6−フルオロイサチンは、例えば、供給業者BUTT PARKおよびUKRORGSYN−BBから市販されている。
5−クロロ−6−フルオロイサチンは、例えば、供給業者UKRORGSYN−BBから市販されている。
5−フルオロ−6−クロロイサチンは、例えば、供給業者BUTT PARKから市販されている。
a.1 5−ブロモ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
イサチンのナトリウム塩の形成:水素化ナトリウム(鉱物油中60%)2.46g(51.2mmol)を、0℃でTHF 250mL中の5−ブロモ−6−フルオロイサチン 12.5g(51.2mmol)に少しずつ添加し、この混合物を0℃で1時間攪拌した。
ESI−MS:367.00/369.00[M+H]+
イサチンIIとして5−クロロ−6−フルオロイサチンを使用して、実施例a.1と類似に表題化合物を調製した。
ESI−MS:323.05[M+H]+
イサチンIIとして5−クロロ−6−フルオロイサチンおよび(グリニャール試薬を形成するために)2,2−ジフルオロエトキシヨードベンゼンを使用して、実施例a.1と類似に表題化合物を調製した。
イサチンIIとして5−クロロ−6−フルオロイサチンおよび(グリニャール試薬を形成するために)エトキシヨードベンゼンを使用して、実施例a.1と類似に表題化合物を調製した。
ESI−MS:313.10[M+H]+
1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ[ppm]7.85(d,1H);7.30(t,1H);7.25(d,1H);7.05(t,1H);6.95(d,1H);6.85(d,1H);6.80(s,1H);3.75(m,2H);0.95(t,3H)。
II.1 X1がNHである式Iの化合物(実施例1から37)
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ピリジン0.47mL(5.81mmol)を、ジクロロメタン30mL中の3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル 1.3g(4.15mmol)に添加した。この反応混合物を0℃に冷却した後、塩化チオニル0.42mL(5.81mmol)を1滴ずつ添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、その後、氷水に注入した。15分間攪拌した後、有機相を分離した。水性相をジクロロメタンで数回抽出した。併せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、溶媒を真空下で濾過した。3−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル 1.13gを固体として得、これをさらに精製せずに次の段階で用いた。
ESI−MS:332.00[M+H]+
7Nのアンモニアメタノール溶液 2.4mL(17.0mmol)を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン20mL中の3−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル 1.13g(3.41mmol)の冷却溶液に1滴ずつ添加し、その後、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をNaCl飽和溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した(3x)。併せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をジエチルエーテル20mLと混合した。5分間攪拌した後、白色固体が沈殿し、これを濾別し、真空オーブンで乾燥させた。表題化合物800mgを白色の固体として得た。
ESI−MS:313.05[M+H]+
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物)80mg(1.68mmol)を、窒素雰囲気下、氷浴内で冷却しながら、無水ジメチルホルムアミド15mL中の3−アミノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル 350mg(1.12mmol)の溶液に少しずつ添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌し、その後、塩化2,4−ジメトキシ−フェニルスルホニル 398mg(1.68mmol)を添加し、この混合物を室温で15分間攪拌した。この反応混合物を氷水に注入し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(Redisepカートリッジ、酢酸エチル中0から3%メタノールの移動相勾配)によって精製した。表題化合物236mgを白色の固体として得た。
ESI−MS:513.15[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.25(d,1H);8.10(m,1H);7.95(d,1H);7.75(d,1H);7.45(d,1H);7.10(m,1H);6.75(m,2H);4.00(m,2H);3.90(s,3H);3.75(s,3H);3.40(m,2H);0.85(t,3H)。
クロロギ酸フェニル61μL(0.49mmol)を、ピリジン4mL中の3−アミノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル 226mg(0.44mmol)の0℃に冷却した溶液に、1滴ずつゆっくりと添加した。5分後、溶媒を蒸発させた。残留物を水20mLと混合し、ジエチルエーテルで抽出した(2x)。有機相を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Redisepカートリッジ、酢酸エチル中0から5%メタノールの移動相勾配)によって精製した。表題化合物200mgを得た。
[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルバミン酸フェニル 50mg(0.07mmol)と、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン 26mg(0.14mmol)と、乾燥THF 5mLとの混合物を室温で2時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Redisepカートリッジ、ジクロロメタン中0から20%メタノールの移動相勾配)によって精製した。表題化合物27mgを白色の固体として得た。
ESI−MS:722.25[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.15(m,1H);7.85(d,1H);7.80(d,1H);7.70(m,2H);7.65(s,1H);7.05(m,1H);6.70(m,2H);4.15(m,2H);3.85(s,3H);3.50(s,3H);3.20(m,4H);2.80(m,2H);2.35(m,4H);2.15(m,4H);1.85(m,2H);1.65(m,2H);1.40(m,2H);1.10(t,3H)。
式Iのラセミ化合物は、例えば、分取キラルカラム、例えばChiracel ODでの分離によって、分割することができる。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミドのラセミ体分割
実施例1からの4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミドを、溶離剤として比率14:6:1でヘプタン:エタノール:t−ブタノールを用いてキラル分取カラム(Chiralcel OD、流量45mL/分)で分離した。プラス回転(クロロホルム中で判定した回転)を伴うエナンチオマー(実施例1A)およびマイナス回転(クロロホルム中で判定した回転)を伴うエナンチオマー(実施例1B)を得た。
(+)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
α(CHCl3):プラス回転
ESI−MS:722.25[M+H]+
(−)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
α(CHCl3):マイナス回転
ESI−MS:722.25[M+H]+
実施例2から37による式Iの化合物は、適切なイサチンII、塩化スルホニルVIIおよびアミンXを使用して、実施例1と類似に調製した。
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:736.15[M+H]+
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:722.25[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.15(m,1H);7.90(d,1H);7.80(d,1H);7.70(m,2H);7.65(s,1H);7.05(m,1H);6.70(m,2H);4.20(m,2H);3.85(s,3H);3.80(m,2H);3.50(s,3H);2.65(m,2H);2.45−2.25(m,9H);2.15(s,3H);1.60(m,2H);1.15(m,5H)。
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:736.20[M+H]+
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
5.1 3−アミノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル
この表題化合物は、3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンIVとして3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、および塩化スルホニルVIIとして塩化4−メトキシフェニルスルホニルを使用して、実施例1.1から1.3と類似に調製した。
ESI−MS:483.10[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.25(d,1H);8.15(d,2H);8.10(m,1H);7.90(d,1H);7.45(d,1H);7.25(d,2H);7.15(m,1H);3.95(m,1H);3.90(s,3H);3.55(m,1H);3.05(m,2H);0.55(t,3H)。
実施例1.4と類似に調製を行った。
ESI−MS:603.15[M+H]+
実施例1.5と類似に調製を行った。
ESI−MS:692.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.15(m,1H);8.00(d,2H);7.95(d,1H);7.75(d,1H);7.65(m,2H);7.15(d,2H);7.05(m,1H);4.10(m,1H);4.05(m,1H);3.85(s,3H);3.75(m,2H);2.60(m,2H);2.45(m,4H);2.30(m,4H);2.15(m,4H);1.65(m,2H);1.15(m,2H);1.05(t,3H)。
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:706.25[M+H]+
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:692.15[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.15(m,1H);8.05(d,2H);8.00(d,1H);7.75(d,1H);7.70(s,1H);7.65(m,1H);7.15(d,2H);7.05(m,1H);4.10(m,1H);4.05(m,1H);3.85(s,3H);3.20(m,4H);2.80(m,4H);2.35(m,2H);2.15(m,4H);1.90(m,2H);1.65(m,2H);1.40(m,2H);1.05(t,3H)。
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:706.15[M+H]+
トリフルオロ酢酸塩としての4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:721.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]10.35(bs,1H);8.00(s,1H);7.90(d,1H);7.75(m,2H);7.45(d,1H);7.35(t,1H);7.00(m,2H);6.70(m,2H);4.05(m,1H);3.90(m,4H);3.65−3.40(m,9H);3.30−2.95(m,7H);2.80(s,3H);2.30(m,2H);1.90(m,2H);1.15(t,3H)。
トリフルオロ酢酸塩としての4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:691.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CH3OD):δ[ppm]8.05(d,2H);7.85(d,1H);7.55(d,1H);7.45(d,1H);7.35(t,1H);7.10(d,2H);7.05(t,1H);7.00(d,1H);4.05(m,1H);3.95(m,1H);3.90(s,3H);3.70(m,2H);3.60(m,4H);3.45(m,1H);3.25(m,4H);3.15(m,2H);2.95(s,3H);2.40(m,2H);2.10(m,2H);1.25(t,3H)。
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]7.90(d,1H);7.70(m,2H);7.60(s,1H);7.35(m,2H);6.95(m,2H);6.70(m,2H);4.05(m,1H);3.90(m,4H);3.50(bs,3H);3.20(m,4H);3.00(m,2H);2.45(m,2H);2.35(m,4H);2.20(m,1H);2.05(m,2H);1.75(m,2H);1.45(m,2H);1.15(t,3H);1.05(t,3H)。
トリフルオロ酢酸塩としての4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:705.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]10.05(bs,1H);8.05(m,3H);7.75(d,1H);7.65(m,2H);7.35(t,1H);7.15(d,2H);7.00(t,1H);6.95(d,1H);3.95−2.90(m,20H);2.30(m,2H);1.90(m,2H);1.25(t,3H);1.10(t,3H)。
トリフルオロ酢酸塩としての4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]10.10(bs,1H);8.10(d,2H);8.05(s,1H);7.80(m,2H);7.65(m,4H);7.35(t,1H);7.05(t,1H);6.95(d,1H);3.95−3.75(m,3H);3.65(m,3H);3.45−2.90(m,11H);2.30(m,2H);1.95(m,2H);1.25(t,3H);1.10(t,3H)。
トリフルオロ酢酸塩としての4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:721.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CH3OD):δ[ppm]8.00(d,1H);7.85(d,1H);7.65(d,1H);7.35(t,1H);7.25(d,1H);7.00(d,1H);6.95(t,1H);6.65(d,1H);6.60(s,1H);4.15(m,1H);4.05(m,3H);3.90(s,3H);3.65(m,4H);3.55(m,6H);3.35(m,2H);2.95(s,3H);2.80(m,2H);2.05(m,2H);1.55(m,2H);1.30(t,3H)。
トリフルオロ酢酸塩としての4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:691.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.00(d,2H);7.75(m,2H);7.60(m,2H);7.35(t,1H);7.15(d,2H);7.00(t,1H);6.95(d,1H);3.95−3.80(m,7H);3.55−3.05(m,8H);2.85(m,4H);2.60(m,2H);1.90(m,2H);1.30(m,2H);1.10(t,3H)。
トリフルオロ酢酸塩としての4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:735.25[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]7.90(d,1H);7.75(m,3H);7.40(d,1H);7.35(t,1H);6.95(m,2H);6.70(m,2H);4.05(m,1H);3.95−3.85(m,6H);3.55−2.95(m,14H);2.65(m,2H);1.85(m,2H);1.30(m,2H);1.20(m,6H)。
トリフルオロ酢酸塩としての4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:705.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.00(d,2H);7.80(s,1H);7.75(d,1H);7.60(m,2H);7.35(t,1H);7.15(d,2H);7.00(t,1H);6.95(d,1H);3.95−3.80(m,7H);3.70−3.15(m,11H);2.65(m,2H);1.95(m,2H);1.35(m,2H);1.25(t,3H);1.10(t,3H)。
トリフルオロ酢酸塩としての4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.10(d,2H);7.85(s,1H);7.80(m,2H);7.65(m,4H);7.35(t,1H);7.00(t,1H);6.95(d,1H);4.25(m,2H);3.95(m,2H);3.85(m,2H);3.70−3.15(m,11H);2.65(m,2H);1.95(m,2H);1.35(m,2H);1.25(t,3H);1.10(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
19.1 3−アミノ−5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−アミノ−5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンは、3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンIVとして5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、および塩化スルホニルVIIとして塩化2,4−ジメトキシフェニルスルホニルを使用して、実施例1.1から1.3と類似に調製した。5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンは、実施例a.1と類似に調製した。
ESI−MS:522.10[M+H]+
実施例1.4と類似に表題化合物を調製した。
ESI−MS:642.10[M+H]+
実施例1.5と類似に表題化合物を調製した。
ESI−MS:731.20[M+H]+
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
20.1 3−アミノ−1−フェニルスルホニル−5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンIVとして5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、および塩化スルホニルVIIとして塩化フェニルスルホニルを使用して、実施例1.1から1.3と類似に表題化合物を調製した。5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンは、実施例a.1と類似に調製した。
ESI−MS:462.00[M+H]+
実施例1.4と類似に表題化合物を調製した。
ESI−MS:582.00[M+H]+
実施例1.5と類似に表題化合物を調製した。
ESI−MS:671.05[M+H]+
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.15(m,1H);7.90(d,1H);7.65(m,2H);7.60(s,1H);7.50(d,1H);7.00(m,1H);6.70(m,2H);4.20(m,2H);3.85(s,3H);3.50(s,3H);3.25(m,4H);2.90(m,2H);2.35(m,6H);2.15(m,1H);1.85(m,2H);1.65(m,2H);1.35(m,2H);1.15(t,3H);0.95(t,3H)。
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:685.20[M+H]+
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:731.20[M+H]+
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:671.10[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.15(m,1H);8.10(d,2H);7.90(d,1H);7.80−7.60(m,5H);7.40(d,1H);7.05(m,1H);4.15(m,1H);4.05(m,1H);3.80(m,2H);2.60(m,2H);2.50−2.25(m,9H);2.20(s,3H);1.65(m,2H);1.15(m,2H);1.05(t,3H)。
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:685.20[M+H]+
1’−メチル[4,4’]ビピペリジニル−1−[5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:
1’−エチル[4,4’]ビピペリジニル−1−[5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:744.15[M+H]+
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−クロロ−3−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:766.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.00(d,1H);7.75(m,2H);7.65(s,1H);7.45(m,1H);7.20(d,1H);7.05(d,1H);7.00(t,1H);6.80(m,2H);6.45(t,J=70Hz,1H);4.55(m,1H);4.40(m,1H);3.95(s,3H);3.90(m,2H);3.55(s,3H);2.70(m,2H);2.55(m,4H);2.40(m,5H);2.20(s,3H);1.70(m,2H);1.25(m,2H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−クロロ−3−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:766.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]7.95(d,1H);7.65(m,2H);7.60(s,1H);7.35(t,1H);7.10(d,1H);6.95(m,1H);6.90(t,1H);6.75(d,1H);6.70(m,1H);6.35(t,J=70Hz,1H);4.45(m,1H);4.30(m,1H);3.85(s,3H);3.45(s,3H);3.20(m,4H);2.75(m,2H);2.35(m,4H);2.15(m,4H);1.85(m,2H);1.65(m,2H);1.40(m,2H)。
1’−メチル[4,4’]ビピペリジニル−1−[5−クロロ−3−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:765.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]7.90(d,1H);7.65(m,2H);7.55(s,1H);7.35(t,1H);7.10(d,1H);6.95(m,1H);6.90(t,1H);6.75(d,1H);6.70(s,1H);6.35(t,J=70Hz,1H);4.45(m,1H);4.30(m,1H);3.90(s,3H);3.85(m,2H);3.45(s,3H);2.80(m,2H);2.55(m,2H);2.15(s,3H);1.85(m,2H);1.55(m,4H);1.15(m,3H),0.95(m,3H)。
トリフルオロ酢酸塩としての4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:715.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.05(m,2H);7.85(m,1H);7.25(t,1H);7.10(m,2H);6.75(m,1H);6.60(d,1H);6.40(s,1H);4.55(m,2H);3.85(s,3H);3.75−3.50(m,10H);3.10(m,4H);2.90(m,2H);2.80(s,3H);2.45(m,4H);2.15(m,2H);1.45(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:655.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.10(m,3H);7.80(m,1H);7.65(m,1H);7.50(m,2H);7.20(d,1H);7.15(t,1H);6.80(m,1H);6.70(s,1H);4.55(m,2H);3.20(m,4H);2.90(m,2H);2.45(m,4H);2.25(m,4H);1.95(m,2H);1.75(m,2H);1.60(m,2H);1.45(t,3H)。
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:729.30[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.10(m,1H);7.90(d,1H);7.75(m,2H);7.70(s,1H);7.35(t,1H);7.00(m,1H);6.70(d,1H);6.65(m,1H);4.20(m,2H);3.85(s,3H);3.50(s,3H);3.20(m,4H);2.90(m,2H);2.35(m,6H);2.15(m,1H);1.85(m,2H);1.70(m,2H);1.35(m,2H);1.10(t,3H);0.95(t,3H)。
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:699.20[M+H]+
トリフルオロ酢酸塩としての4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:715.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.05(m,2H);7.80(m,1H);7.25(t,1H);7.00(m,2H);6.75(m,1H);6.60(d,1H);6.40(s,1H);4.50(m,2H);3.95(m,2H);3.85(s,3H);3.60(m,8H);3.55(s,3H);3.25(m,1H);3.35(s,3H);2.25(m,2H);2.00(m,2H);1.60(m,2H);1.45(t,3H)。
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:655.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.10(m,3H);7.80(m,1H);7.65(m,1H);7.55(m,2H);7.30(d,1H);7.25(t,1H);6.80(m,1H);6.70(s,1H);4.55(m,2H);3.75(m,2H);2.70(m,2H);2.60−2.40(m,8H);2.35(m,1H);2.30(s,3H);1.75(m,2H);1.45(t,3H);1.35(m,2H)。
トリフルオロ酢酸塩としての4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド
ESI−MS:729.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.15(m,1H);7.90(d,1H);7.70(s,1H);7.65(m,1H);7.60(d,1H);7.35(t,1H);7.00(m,1H);6.70(m,2H);4.20(m,2H);3.95(m,2H);3.85(s,3H);3.55−2.85(m,14H);2.65(m,2H);1.85(m,2H);1.30(m,2H);1.20(t,3H);1.15(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
38.1 5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−3−フェノキシカルボニルオキシ−2,3−ジヒドロインドール−1−カルボン酸フェニル
クロロギ酸フェニル330μL(2.62mmol)を、ピリジン8mL中の3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(実施例a.2からの母液)342mg(0.66mmol;純度60%)の0℃に冷却した溶液に、1滴ずつゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機相を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Redisepカートリッジ、ジクロロメタン中0から5%メタノールの移動相勾配)によって精製した。表題化合物291mgを得た。
ESI−MS:554.15[M+H]+
5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−3−フェノキシカルボニルオキシ−2,3−ジヒドロインドール−1−カルボン酸フェニル 291mg(0.53mmol)と、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン 289mg(1.58mmol)と、乾燥テトラヒドロフラン(THF)6mLとの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールと共に攪拌した。沈殿した固体を濾別し、真空乾燥オーブンで乾燥させた。表題化合物158mgを白色の固体として得た。
ESI−MS:523.20[M+H]+
水素化ナトリウム(鉱物油中50%分散物)9.2mg(0.19mmol)を、窒素雰囲気下、氷浴内で冷却しながら、無水ジメチルホルムアミド 2mL中の4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル 50mg(0.10mmol)の溶液に添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌し、その後、塩化2,4−ジメトキシフェニルスルホニル 29mg(0.12mmol)を添加し、室温で30分間、攪拌を継続した。この反応混合物を氷水に注入し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Redisepカートリッジ、ジクロロメタン中0から20%メタノールの移動相勾配)によって精製した。表題化合物34mgを白色の固体として得た。
ESI−MS:723.25[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.15(m,2H);7.90(d,1H);7.85(m,2H);7.15(m,1H);6.70(m,2H);4.15(m,2H);3.85(s,3H);3.55(s,3H);3.05(m,2H);2.80(m,2H);2.45(m,2H);2.30(m,2H);2.15(m,4H);1.90(m,2H);1.65(m,2H);1.40(m,2H);1.05(t,3H)。
実施例39から55による、X1がOである式Iの化合物は、式IVの適切な3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、塩化スルホニルVIIおよびアミンXを使用して、実施例38と類似に調製した。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:693.25[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.15(m,1H);8.05(d,2H);7.95(d,1H);7.90(d,1H);7.20(d,1H);7.00(m,3H);4.25(m,2H);3.85(s,3H);3.55(m,2H);3.10(m,1H);3.05(m,1H);2.95(m,2H);2.60(m,1H);2.50(m,1H);2.40(m,2H);2.30(m,4H);2.05(m,2H);1.75(m,2H);1.65(m,2H);1.20(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸1−フェニルスルホニル−5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:663.25[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.15(m,1H);8.10(d,2H);7.90(d,1H);7.85(d,1H);7.70(m,2H);7.60(m,1H);7.30(m,1H);7.15(m,1H);4.10(m,1H);3.95(m,1H);3.60(m,2H);3.30(m,2H);3.00(m,2H);2.75(m,1H);2.65(s,3H);2.45(m,3H);2.35(m,2H);1.85(m,2H);1.65(m,2H);0.95(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
41.1 5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−3−フェノキシカルボニルオキシ−2,3−ジヒドロインドール−1−カルボン酸フェニル
ESI−MS:563.10[M+H]+
ESI−MS:
ESI−MS:732.25[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CH3OD):δ[ppm]8.15(m,2H);7.95(d,1H);7.85(d,1H);7.20(d,1H);7.10(t,1H);6.65(m,2H);4.25(m,2H);3.90(s,3H);3.65(m,5H);3.20(m,2H);2.95(m,2H);2.60(m,2H);2.45(m,2H);2.30(m,4H);2.05(m,2H);1.85(m,2H);1.55(m,2H);1.20(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:702.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.15(m,1H);8.05(m,2H);7.95(d,1H);7.85(d,1H);6.95(m,4H);4.25(m,2H);3.85(s,3H);3.55(m,2H);3.10(m,2H);2.90(m,2H);2.65−2.35(m,4H);2.25(m,4H);1.95(m,2H);1.75(m,2H);1.55(m,2H);1.25(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:702.15[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.15(m,2H);7.90(m,2H);7.55(t,1H);7.05(t,1H);7.00(d,1H);6.95(m,2H);4.30(m,2H);3.65(s,3H);3.55(m,2H);3.10(m,2H);2.90(m,2H);2.60−2.20(m,8H);1.90(m,2H);1.70(m,2H);1.55(m,2H);1.25(m,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメトキシフェニル−スルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:786.15[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.20(d,1H);8.15(m,1H);7.90(m,2H);6.95(m,2H);6.85(m,2H);4.25(m,2H);3.85(s,3H);3.55(m,2H);3.20−2.85(m,4H);2.60−2.35(m,4H);2.35(m,4H);1.95(m,2H);1.70(m,2H);1.60(m,2H);1.25(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸1−フェニルスルホニル−5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:672.25[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]8.15(m,1H);8.10(d,2H);7.80(m,1H);7.65(m,3H);7.45(d,1H);7.30(m,1H);7.15(m,1H);4.10(m,1H);3.95(m,1H);3.60(m,2H);3.20(m,2H);3.00(m,2H);2.85(m,2H);2.65(s,3H);2.45(m,3H);2.30(m,2H);1.85(m,2H);1.65(m,2H);0.95(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸6−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
46.1 6−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−3−フェノキシカルボニルオキシ−2,3−ジヒドロインドール−1−カルボン酸フェニル
ESI−MS:563.50[M+H]+
ESI−MS:532.20[M+H]+
ESI−MS:732.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.10(m,2H);8.05(d,1H);7.90(d,1H);6.95(m,1H);6.80(d,1H);6.55(d,1H);6.40(s,1H);4.25(m,2H);3.85(s,3H);3.60(s,3H);3.55(m,2H);3.15(m,2H);2.90(m,2H);2.60−2.35(m,4H);2.25(m,4H);1.95(m,2H);1.70(m,2H);1.55(m,2H);1.25(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸6−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:702.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.15(m,1H);8.05(m,3H);7.90(d,1H);6.95(m,3H);6.80(d,1H);4.25(m,2H);3.85(s,3H);3.55(m,2H);3.10(m,2H);2.90(m,2H);2.65−2.35(m,4H);2.25(m,4H);1.95(m,2H);1.75(m,2H);1.55(m,2H);1.25(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸6−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメトキシフェニル−スルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:786.15[M+H]+
1H−NMR(500MHz,MeOD):δ[ppm]8.15(d,1H);8.10(m,2H);8.05(d,1H);7.05(m,3H);6.95(s,1H);4.25(m,2H);3.90(s,3H);3.60(m,2H);3.10(m,2H);2.90(m,2H);2.55(m,2H);2.40(m,2H);2.25(m,4H);2.00(m,2H);1.80(m,2H);1.55(m,2H);1.20(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸1−フェニルスルホニル−6−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:672.20[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]8.15(m,3H);8.05(d,1H);7.90(d,1H);7.85(d,1H);7.65(t,1H);7.55(m,2H);6.95(m,1H);6.75(d,1H);4.25(m,2H);3.55(m,2H);3.00(m,4H);2.60−2.25(m,8H);2.05(m,2H);1.75(m,2H);1.65(m,2H);1.25(t,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸6−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:702.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.15(m,3H);7.90(d,1H);7.55(t,1H);7.05(t,1H);6.95(m,2H);6.80(d,1H);4.30(m,2H);3.65(s,3H);3.55(m,2H);3.10(m,2H);2.90(m,2H);2.60−2.20(m,8H);1.90(m,2H);1.70(m,2H);1.55(m,2H);1.25(m,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
51.1 4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:516.25[M+H]+
ESI−MS:716.30[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.15(m,1H);8.05(d,1H);7.95(m,2H);6.95(m,1H);6.85(t,1H);6.55(d,1H);6.40(s,1H);4.30(m,2H);3.85(s,3H);3.65(s,3H);3.55(m,2H);3.15(m,2H);2.90(m,2H);2.65−2.35(m,4H);2.25(m,4H);1.95(m,2H);1.75(m,2H);1.55(m,2H);1.25(m,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:686.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.15(m,1H);8.05(d,2H);7.90(d,1H);7.85(m,1H);6.95(m,3H);6.80(t,1H);4.25(m,2H);3.85(s,3H);3.55(m,2H);3.20−3.00(m,2H);2.90(m,2H);2.65−2.35(m,4H);2.25(m,4H);1.95(m,2H);1.75(m,2H);1.55(m,2H);1.25(m,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:686.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.15(m,2H);7.95(m,1H);7.90(d,1H);7.55(t,1H);7.05(t,1H);6.95(m,2H);6.85(t,1H);4.30(m,2H);3.65(s,3H);3.55(m,2H);3.10(m,2H);2.90(m,2H);2.65−2.20(m,8H);1.95(m,2H);1.75(m,2H);1.55(m,2H);1.30(m,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:770.20[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.25(d,1H);8.15(m,1H);7.90(m,2H);6.95(m,1H);6.85(m,3H);4.25(m,2H);3.85(s,3H);3.55(m,2H);3.20−2.90(m,4H);2.65−2.35(m,4H);2.30(m,4H);1.95(m,2H);1.70(m,2H);1.55(m,2H);1.25(m,3H)。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル
ESI−MS:656.25[M+H]+
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ[ppm]8.15(m,3H);7.90(m,1H);7.85(m,1H);7.65(m,1H);7.55(m,2H);6.95(m,1H);6.80(t,1H);4.20(m,2H);3.55(m,2H);3.10−2.95(m,4H);2.55(m,1H);2.50(m,1H);2.35(m,2H);2.30(m,4H);2.05(m,2H);1.75(m,2H);1.65(m,2H);1.20(t,3H)。
トリフルオロ酢酸塩としての(+)−5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
56.1 2−[5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]マロン酸ジメチル
マロン酸ジメチル7.26mL(63.5mmol)を、ジメチルホルムアミド150mL中の水素化ナトリウム2.311g(57.8mmol、60% w/w)の10℃に冷却した懸濁液に、1滴ずつゆっくりと添加した。その後、この反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後、3,5−ジクロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンを使用して、実施例1.1と類似に調製したもの)を未希釈で少しずつ添加した。その後、この反応混合物をさらに15分間、室温で攪拌した。薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル 1:1)によって、反応の進行を監視した。この混合物を、冷1N HClに入れて攪拌およびジクロロメタンの添加によって処理した。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した(1x)。併せた有機相を最初に水で(1x)、次に塩化ナトリウム飽和溶液で(1x)洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。残留物を少量のジクロロメタンに再び、ある程度、溶解し、ペンタンを添加した。幾つかの結晶画分を得た。全体で、表題化合物3.23gを白色の固体としておよび1.62gをベージュ色の固体として得た。
ESI−MS:437.10[M+H]+
2N水酸化ナトリウム溶液 50mLを、エタノール5mL中の2−[5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]マロン酸ジメチル 4.85g(11.10mmol)の溶液に添加し、この混合物を室温で1時間攪拌した。この後、TLC検定(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル 1:1)によって、前駆体はもはや検出できなかった。この反応混合物を氷冷1N塩酸に入れて攪拌し、ジクロロメタンと混合した。相を分離し、水性相をジクロロメタンで1回抽出した。併せた有機相を最初に水で(1x)、次に塩化ナトリウム飽和溶液で(1x)洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。得られた固体、2−[5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]マロン酸モノメチル(4.58g)を40℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた。
ESI−MS:423.10[M+H]+
ESI−MS:379.05[M+H]+
最初に水5mL、次に50%強度水酸化ナトリウム溶液 2.3mLを、エタノール70mL中の[5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル 3.28g(8.66mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。TLC検定(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 9:1)によると、反応は完了した。この反応混合物を、ロータリーエバポレーターでの濃縮、および1N塩酸でのpH1−2への調整によって処理した。この白色の懸濁液を冷蔵庫内で4時間保管し、沈殿した固体を濾別し、得られた固体を40℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた。表題化合物3.12g(8.55mmol、理論収率99%)を得た。
ESI−MS:365.15[M+H]+
(+)−シンコニジン(CHCl3中での回転:+218°)2.518g(8.55mmol)を、メタノール30mL中の[5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]酢酸 3.12g(8.55mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を64℃で30分間攪拌し、その後、ゆっくりと冷却した。沈殿した固体を40℃以下で濾別し、温かいメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後、40℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた(288mg)。さらなる結晶化画分を室温で濾別し、温かいメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後、40℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた(1.24g)。この反応溶液を同じ時間、冷蔵庫内で保管し、その後、沈殿した固体を温かいメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、40℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた(175mg)。この母液を50mLに濃縮した後、沈殿した固体を再び濾別し、温かいメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後、40℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた(355mg)。
第2の結晶化画分:749mg(CHCl3中での回転:+65°)
第3の結晶化画分:109mg(CHCl3中での回転:+74°)
第4の結晶化画分:208mg(CHCl3中での回転:+72°)
ESI−MS:365.15[M+H]+
BOP 200mg(0.45mmol)、ジイソプロピルエチルアミン 1.07mg(6.17mmol)、およびその後、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン 79mg(0.43mmol)を、ジクロロメタン2mL中の[5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]酢酸 150mg(0.41mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。2モルのNaOH 6mLをこの反応溶液に添加し、室温で15分間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した(1x)。併せた有機相を水(1x)および塩化ナトリウム飽和溶液(1x)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Redisepカートリッジ、ジクロロメタン中2から50%メタノールの移動相勾配)によって精製した。表題化合物181mgを白色の固体として得た。
ESI−MS:530.50[M+H]+
水素化ナトリウム16.3mg(0.41mmol、60% w/w)および10分後に塩化2,4−ジメトキシフェニルスルホニル 96mg(0.41mmol)を、ジメチルホルムアミド2mL中の5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 180mg(0.34mmol)の0℃に冷却した溶液に添加した。この反応混合物を放置して室温に温め、さらに50分間攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 15:5)によって追跡した。水および酢酸エチルをこの反応混合物に添加した。その後、二相を分離し、水性相を、もう1度、酢酸エチルで抽出した(1x)。併せた有機相を水(1x)および塩化ナトリウム飽和溶液(1x)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を分取HPLC(RP、溶離剤アセトニトリル/水、0.01%TFA)によって精製した。表題化合物116mg(0.16mmol、46%、純度99%)を白色の固体として得た。
回転α(CHCl3):プラス回転
ESI−MS:730.55[M+H]+
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ[ppm]10.20(bs,1H);8.10(m,1H);7.95(m,1H);7.85(d,1H);7.70(d,1H);7.35(d,1H);7.05(t,1H);6.65(m,2H);4.10(m,2H);3.95(m,2H);3.85(s,3H);3.65(s,3H);3.60(m,2H);3.35(m,4H);3.00(m,5H);2.80(s,3H);2.50(s,2H);2.25(m,2H);1.85(m,2H);1.00(t,3H)。
1.バソプレッシンV1b受容体結合アッセイ:
物質:
試験物質をDMSOに10−2Mの濃度で溶解し、5x10−4Mから5x10−9Mにさらに希釈した。これらの系列DMSO予備希釈物をアッセイ用緩衝液で1:10希釈した。この物質濃度をこのアッセイ混合物(この混合物中、2%のDMSO)中でさらに1:5希釈した。
ヒトバソプレッシンV1b受容体を安定して発現しているCHO−K1細胞(クローン3H2)を回収し、2x10秒間の中時間設定でPolytronホモジナイザーを使用して50mM Tris−HCl中、プロテアーゼ阻害剤(Roche complete Mini # 1836170)の存在下で均質化し、その後、1時間、40000xgで遠心分離した。この膜ペレットを記載したように再び均質化および遠心分離し、その後、50mM Tris−HCl、pH7.4に溶解し、均質化し、液体窒素中、−190℃で凍結させたアリコートで保管した。
結合アッセイは、Tahara et al.(Tahara A et al.,Brit.J.Pharmacol.125,1463−1470(1998))のものに基づく方法によって行った。
SASでの非線形回帰によって結合パラメーターを計算した。このプログラムのアルゴリズムをLIGAND分析プログラム(Munson PJ and Rodbard D,Analytical Biochem.107,220−239(1980))と類似に動作させた。組換えヒトV1b受容体についての3H−AVPのKdは、0.4nMであり、これを用いてKiを決定した。
物質:
試験物質をDMSOに10−2Mの濃度で溶解した。これらのDMSO溶液のさらなる希釈を温置用緩衝液(50mM Tris、10mM MgCl2、0.1%BSA、pH7.4)中で行った。
ヒトバソプレッシンV1a受容体を安定して発現しているCHO−K1細胞(クローン5)を回収し、2x10秒間の中時間設定でPolytronホモジナイザーを使用して50mM Tris−HCl中、プロテアーゼ阻害剤(Roche complete Mini # 1836170)の存在下で均質化し、その後、1時間、40000xgで遠心分離した。この膜ペレットを記載したように再び均質化および遠心分離し、その後、50mM Tris−HCl、pH7.4に溶解し、均質化し、液体窒素中、−190℃で凍結させたアリコートで保管した。
結合アッセイは、Tahara et al.(Tahara A et al.,Brit.J.Pharmacol.125,1463−1470(1998))のものに基づく方法によって行った。
SASでの非線形回帰によって結合パラメーターを計算した。このプログラムのアルゴリズムをLIGAND分析プログラム(Munson PJ and Rodbard D,Analytical Biochem.107,220−239(1980))と類似に動作させた。組換えhV1a受容体についての125I−AVPのKdを飽和実験で決定した。1.33nMのKdを用いてKiを決定した。
物質:
試験物質をDMSOに10−2Mの濃度で溶解した。これらのDMSO溶液のさらなる希釈を温置用緩衝液(50mM Tris、10mM MgCl2、0.1%BSA、pH7.4)中で行った。
ヒトバソプレッシンV2受容体を安定して発現しているCHO−K1細胞(クローン23)を回収し、2x10秒間の中時間設定でPolytronホモジナイザーを使用して50mM Tris−HCl中、プロテアーゼ阻害剤(Roche complete Mini # 1836170)の存在下で均質化し、その後、1時間、40000xgで遠心分離した。この膜ペレットを記載したように再び均質化および遠心分離し、その後、50mM Tris−HCl、pH7.4に溶解し、均質化し、液体窒素中、−190℃で凍結させたアリコートで保管した。
結合アッセイは、Tahara et al.(Tahara A et al.,Brit.J.Pharmacol.125,1463−1470(1998))のものに基づく方法によって行った。
SASでの非線形回帰によって結合パラメーターを計算した。このプログラムのアルゴリズムをLIGAND分析プログラム(Munson PJ and Rodbard D,Analytical Biochem.107,220−239(1980))と類似に動作させた。組換えhV2受容体についての3H−AVPのKdは、2.4nMであり、これを用いてKiを決定した。
物質:
物質をDMSOに10−2Mの濃度で溶解し、温置用緩衝液(50mM Tris、10mM MgCl2、0.1%BSA、pH7.4)で希釈した。
組換えヒトオキシトシン受容体を一過的に発現している集密HEK−293細胞を室温で5分間、750xgで遠心分離した。残留物を、氷冷した溶解用緩衝液(50mM Tris−HCl、10%グリセロール、pH7.4およびRoche完全プロテアーゼ阻害剤)に溶解し、4℃で20分間、浸透圧ショックを受けさせた。その後、これらの溶解した細胞を4℃で20分間、750xgで遠心分離し、残留物を温置用緩衝液に溶解し、107細胞/mLのアリコートを調製した。これらのアリコートを、使用するまで−80℃で冷凍しておいた。
実験の日に細胞を解凍し、温置用緩衝液で希釈し、Multipette Combitip(Eppendorf、Hamburg)を使用して均質化した。0.250mLの反応混合物は、試験物質(阻害プロット)または温置用緩衝液のみ(全結合)が存在する状態での2から5x104組換え細胞、3−4nM 3H−オキシトシン(PerkinElmer、NET 858)から成った。10−6M オキシトシン(Bachem AG、H2510)を用いて、非特異的結合を定量した。三重定量を設定した。Skatronセルハーベスター 7000を利用してWhatman GF/Bガラス繊維フィルターを用いて真空下で濾過することによって、結合した放射リガンドと遊離した放射リガンドを分離した。Tricarb Beta counter、モデル2000または2200CA(Packard)での液体シンチレーション測定により、結合した放射リガンドを定量した。
MunsonおよびRodbardのLIGANDプログラム(Analytical Biochem.1980;107:220−239)と類似に、非線形回帰分析(SAS)によって結合パラメーターを計算した。組換えhOT受容体についての3H−オキシトシンのKdは、7.6nMであり、これを用いてKiを決定した。
本発明の化合物の代謝安定性は、次のアッセイで判定した。
0.5μMの試験物質を、マイクロタイタープレートにおいてpH7.4のリン酸カリウム緩衝液中の異なる種から(ラット、ヒトまたは他の種から)の肝ミクロソーム(ミクロソームタンパク質0.25mg/mL)と共に37℃で5分間、予備温置する。NADPH(1mg/mL)を添加することによって、反応を開始させる。0、5、10、15、20および30分後、50μLアリコートを除去し、同量のアセトニトリルで反応を直ちに停止させて冷却する。分析するまでこれらのサンプルを冷凍しておく。非分解試験物質の残存濃度をMSMSによって定量する。試験物質のシグナル/単位時間プロットの勾配から半減期(T1/2)を決定する(一次反応速度論を仮定して、時間に伴う化合物濃度の増加から試験物質の半減期を計算することができる。)。ミクロソームクリアランス(mCl)は、mCl=ln2/T1/2/(mg/mLでのミクロソームタンパク質の含量)x1000[mL/分/mg]から計算する(参考文献:Di,The Society for Biomoleculaur Screening,2003,453−462;Obach,DMD,1999 vol 27.N 11,1350−1359から変形)。
2C9および3A4についての発光基質
0.4mg/mL ヒト肝ミクロソームを、pH7.4の0.05Mリン酸カリウム緩衝液中、37℃で10分間、調査すべき試験物質(0から20μM)、CYP特異的基質と共に予備温置する。CYP 2C9についてのCyp特異的基質は、ルシフェリンHであり、およびCYP 3A4についてのCyp特異的基質は、ルシフェリンBEである。NADPHを添加することによって、反応を開始させる。30分間、室温で温置した後、ルシフェリン検出試薬を添加し、結果として生ずる発光シグナルを測定する(参考文献:Promega,Technical Bulletin P450−GLOTM Assaysから変形)。
このアッセイは、2部から成る。先ず、試験物質を肝ミクロソーム(とNADPH)と共に予備温置する=予備温置、その後、基質の添加;第二部では、基質と試験物質を同時に添加する=共温置。
0.05mg/mLのミクロソームタンパク質(ヒト肝ミクロソーム)を50mM リン酸カリウム緩衝液中の0から10μM(または50μM)試験化合物と共に5分間、予備温置する。NADPHを用いて反応を開始させる。30分後、4μMのミダゾラム(最終濃度)を添加し、10分間、温置を継続する。10分後、反応溶液75μLを除去し、アセトニトリル溶液150μLで停止させる。
0.05mg/mL マイクロソームタンパク質(ヒト肝ミクロソーム)を、50mM リン酸カリウム緩衝液中の4μM ミダゾラム(最終濃度)および0から10μM(または50μM)試験物質と共に5分間、予備温置する。NADPHを用いて反応を開始させる。10分後、75μLの反応溶液を除去し、150μLのアセトニトリル溶液で停止させる。MSMS分析まで、これらのサンプルを冷凍しておく(参考文献:Obdach,Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics,Vol 316,1,336−348,2006;Walsky,Drug Metabolism and Disposition Vol 32,6,647−660,2004から変形)。
本発明の化合物の水への溶解度は、例えば、(ASTM International:E 1148−02,Standard test methods for measurement of aqueous solubility,Book of Standards Volume 11.05.に明記されているような)いわゆる振盪フラスコ法によって決定することができる。これは、特定のpHを有する緩衝溶液(例えば、pH7.4のリン酸緩衝液)に過剰な固体化合物を入れること、および結果として生じた混合物を、平衡になるまで(典型的には24または48時間、時には7日までも)振盪または攪拌することを必要とする。その後、溶解していない固体を濾過または遠心分離によって除去し、溶解した化合物の濃度を適切な較正プロットによりUV分光法または高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって決定する。
受容体結合調査の結果を受容体結合定数[Ki(V1b)]または選択性[Ki(V1a)/Ki(V1b)]として表す。代謝安定性の調査結果をミクロソームクリアランス(mCl)として示す。
Claims (47)
- 式I
R1およびR2は、互いに独立して、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−フルオロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−フルオロアルコキシ、ハロゲンまたはCNであり;
R3は、水素またはC1−C4−アルキルであり;
R4は、エトキシ、フッ素化エトキシまたはイソプロポキシであり;
R5は、水素またはメチルであり;
R6は、Br、Cl、FまたはCNであり;
R7は、Cl、FまたはCNであり;
R8およびR9は、互いに独立して、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−フルオロアルキルであり;
X1は、O、NHまたはCH2であり;
X2およびX3は、NまたはCHであるが、但し、X2およびX3が同時にNでないことを条件とし;
X4は、NまたはCHであり;
aおよびbは、互いに独立して、0、1または2であり;ならびに
m、n、oおよびpは、互いに独立して、1、2または3である。)
の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩。 - R1が、水素、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、水素またはメトキシである、請求項3に記載の化合物。
- R2が、水素またはメトキシである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、メトキシである、請求項5に記載の化合物。
- R1およびR2が、メトキシである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、メチルまたはエチルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、メチルまたはエチルである、請求項8に記載の化合物。
- R4が、エトキシであり、およびR5が、Hである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、2,2−ジフルオロエトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシであり、およびR5が、Hである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7が、同時にCNでない、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- ラジカルR6およびR7の少なくとも一方が、Fである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、Fであり、およびR6が、F、Cl、BrまたはCNである、請求項13に記載の化合物。
- R7が、Fであり、およびR6が、ClまたはCNである、請求項14に記載の化合物。
- R8およびR9が、メチルまたはエチルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- X2が、Nであり、およびX3が、CHである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- X2が、CHであり、およびX3が、Nである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- X2が、CHであり、およびX3が、CHである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- X1が、Oである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- X1が、NHである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- X4が、Nである、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物。
- aおよびbが、0である、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、Hであり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、NHであり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;および
X4が、Nである、
請求項24に記載の化合物。 - R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、Hであり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、NHであり;
X2が、CHであり;
X3が、Nであり;および
X4が、Nである、
請求項24に記載の化合物。 - R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、Hであり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、CH2であり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;および
X4が、Nである、
請求項24に記載の化合物。 - R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、Hであり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、CH2であり;
X2が、CHであり;
X3が、Nであり;および
X4が、Nである、
請求項24に記載の化合物。 - R1が、メトキシまたはHであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、Hであり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、Oであり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;および
X4が、Nである、
請求項24に記載の化合物。 - R1が、メトキシまたはHであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、Hであり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、Oであり;
X2が、CHであり;
X3が、Nであり;および
X4が、Nである、
請求項24に記載の化合物。 - R1が、メトキシであり;
R2が、メトキシであり;
R3が、メチルまたはエチルであり;
R4が、エトキシであり;
R5が、Hであり;
R6が、ClまたはCNであり;
R7が、Fであり;
X1が、NHであり;
X2が、Nであり;
X3が、CHであり;および
X4が、CHである、
請求項24に記載の化合物。 - 4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
(+)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
(−)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−フェニルスルホニル−5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
1’−メチル[4,4’]ビピペリジニル−1−[5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
1’−エチル[4,4’]ビピペリジニル−1−[5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[5−クロロ−3−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[5−クロロ−3−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
1’−メチル[4,4’]ビピペリジニル−1−[5−クロロ−3−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−[1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−[1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]カルボキサミド;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸1−フェニルスルホニル−5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメトキシフェニル−スルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸1−フェニルスルホニル−5−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸6−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸6−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸6−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメトキシフェニル−スルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸1−フェニルスルホニル−6−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸6−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシ−2−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル;および
(+)−5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
から選択される請求項1に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩。 - 請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの少なくとも1つの化合物および/またはこの少なくとも1つの医薬的に許容される塩および少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- バソプレッシン依存性疾患の治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、および血液凝固障害が起こる疾病から選択される疾病の治療および/もしくは予防用のならびに/または排尿遅延用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 高血圧、肺性高血圧、心不全、心筋梗塞、冠スパズム、不安定狭心症、PTCA(経皮経管冠状動脈形成術)、心臓虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎血管痙攣、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、胃腸管の障害、胃炎性血管痙攣、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法中に起こる嘔吐、ならびに乗物酔いから選択される疾病の治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 感情障害から選択される疾病の治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 不安障害およびストレス依存性不安障害から選択される疾病の治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 記憶障害およびアルツハイマー病から選択される疾病の治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 精神病および精神病性障害から選択される疾病の治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- クッシング症候群および他のストレス依存性疾患から選択される疾病の治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 睡眠障害から選択される疾病の治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 抑うつ性障害から選択される疾病の治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 小児期発症気分障害の治療および/または予防のための、請求項43に記載の使用。
- 血管運動性症状および/または体温調節機能不全の治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 薬物もしくは薬剤依存症および/または他の要因によって媒介される依存症の;前記依存症を媒介する1つ以上の要因の中止によって引き起こされるストレスの;ならびに/または薬物もしくは薬剤依存症および/または他の要因によって媒介される依存症のストレス誘発再発の、治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 統合失調症および精神病から選択される疾病の治療および/または予防用の医薬品を製造するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1226507P | 2007-12-07 | 2007-12-07 | |
US61/012,265 | 2007-12-07 | ||
PCT/EP2008/066935 WO2009071690A2 (de) | 2007-12-07 | 2008-12-05 | 5,6-disubstituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011506301A JP2011506301A (ja) | 2011-03-03 |
JP5645217B2 true JP5645217B2 (ja) | 2014-12-24 |
Family
ID=40637852
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010536484A Expired - Fee Related JP5645217B2 (ja) | 2007-12-07 | 2008-12-05 | 5,6−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8546401B2 (ja) |
EP (2) | EP2231644B1 (ja) |
JP (1) | JP5645217B2 (ja) |
CN (1) | CN102026995B (ja) |
CA (1) | CA2707671C (ja) |
ES (1) | ES2455197T3 (ja) |
MX (1) | MX2010006204A (ja) |
WO (1) | WO2009071690A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112340525B (zh) * | 2020-10-31 | 2022-05-17 | 南宁学院 | 一种财务账单折叠机 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8580842B2 (en) | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
JP5701607B2 (ja) * | 2007-12-07 | 2015-04-15 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用 |
BRPI0820668A2 (pt) | 2007-12-07 | 2017-08-22 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina |
JP5645217B2 (ja) * | 2007-12-07 | 2014-12-24 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 5,6−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用 |
US8703774B2 (en) | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases |
US9040568B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-05-26 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
CN102573836A (zh) * | 2009-06-10 | 2012-07-11 | 雅培股份有限两合公司 | 取代的羟吲哚衍生物治疗和预防疼痛的应用 |
MX2015012393A (es) | 2013-03-14 | 2016-04-28 | Abbvie Deutschland | Derivados oxindol con un sustituyente oxetano y uso de los mismos para tratar enfermedades relacionadas con la vasopresina. |
AR095327A1 (es) | 2013-03-14 | 2015-10-07 | Abbvie Deutschland | Derivados oxindol con un sustituyente oxetano y uso de los mismos para tratar enfermedades relacionadas con la vasopresina |
WO2015091934A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Oxindole derivatives carrying an amine-substituted piperidyl-azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases |
US9840495B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-12-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases |
WO2015173392A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Oxindole compounds carrying a co-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases |
US11033601B2 (en) | 2017-09-14 | 2021-06-15 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Selective inhibition of V1b for treating fatty liver |
Family Cites Families (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3964896A (en) * | 1971-08-09 | 1976-06-22 | Uniroyal, Inc. | Oxadiazole benzoic acid derivatives as herbicides |
US4022901A (en) * | 1975-03-05 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles |
CH623971B5 (de) * | 1976-06-04 | 1982-01-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung neuer benzofuranderivate und deren verwendung als optische aufheller. |
EP0619814A1 (en) | 1991-12-31 | 1994-10-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity |
FR2686878B1 (fr) | 1992-01-30 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
US5977144A (en) | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
US5948793A (en) * | 1992-10-09 | 1999-09-07 | Abbott Laboratories | 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release |
US5914328A (en) * | 1992-10-09 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release |
FR2714378B1 (fr) | 1993-12-24 | 1996-03-15 | Sanofi Sa | Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
IL118279A (en) | 1995-06-07 | 2006-10-05 | Abbott Lab | Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission |
US6130217A (en) * | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
FR2757157B1 (fr) | 1996-12-13 | 1999-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
ES2221234T3 (es) | 1997-12-19 | 2004-12-16 | Abbott Laboratories | Compuestos de eter y tioeter heterociclicos utilizados en la regulacion de la transmision sinaptica quimica. |
US6605610B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-08-12 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
AU4230799A (en) | 1998-06-16 | 2000-01-05 | Targacept, Inc. | Aryl substituted olefinic amines and their use as cholinergic receptors agonists |
US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
US6207863B1 (en) | 1998-08-11 | 2001-03-27 | Rohm And Haas Company | Synthesis of haloformimine compounds |
DE19904389A1 (de) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe |
FR2790474B1 (fr) * | 1999-03-05 | 2001-04-06 | Synthelabo | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
US6833370B1 (en) * | 1999-05-21 | 2004-12-21 | Abbott Laboratories | Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents |
SK16812001A3 (sk) | 1999-05-21 | 2002-05-09 | Abbott Laboratories | Heterocyklické substituované aminoazacykly užitočné ako prostriedky ovplyvňujúce centrálny nervový systém |
EP1185514A1 (en) | 1999-06-07 | 2002-03-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
FR2804115B1 (fr) | 2000-01-25 | 2002-03-08 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2804114B1 (fr) * | 2000-01-25 | 2002-03-08 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2805536B1 (fr) | 2000-02-25 | 2002-08-23 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
JP2001302643A (ja) | 2000-04-21 | 2001-10-31 | Suntory Ltd | 環状アミジン化合物 |
MY137020A (en) | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
US6809105B2 (en) * | 2000-04-27 | 2004-10-26 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic central nervous system active agents |
US6448288B1 (en) | 2000-05-17 | 2002-09-10 | University Of Massachusetts | Cannabinoid drugs |
US6579880B2 (en) * | 2000-06-06 | 2003-06-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Isoxazoles and oxadiazoles as anti-inflammatory inhibitors of IL-8 |
FR2810320B1 (fr) | 2000-06-19 | 2002-08-23 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
PL369598A1 (en) | 2001-02-21 | 2005-05-02 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
DE10148598A1 (de) | 2001-04-19 | 2002-10-24 | Bayer Ag | Neue Arylsulfonamide als antivirale Mittel |
WO2002100826A2 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Cytovia, Inc. | Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs |
FR2827604B1 (fr) * | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
MXPA04004464A (es) * | 2001-11-08 | 2004-08-11 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo sustituido con azabiciclo para el tratamiento de enfermedades. |
US7135484B2 (en) * | 2002-08-14 | 2006-11-14 | Abbott Laboratories | Azabicyclic compounds are central nervous system active agents |
WO2004018607A2 (en) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | The Procter & Gamble Company | Method for maufacturing liquid gel automatic dishwashing detergent compositions comprising anhydrous solvent |
ES2887054T3 (es) * | 2003-04-11 | 2021-12-21 | Ptc Therapeutics Inc | Compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades |
US8580842B2 (en) * | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US20050070718A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US7807696B2 (en) * | 2003-10-07 | 2010-10-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation |
DE102004033834A1 (de) * | 2004-07-13 | 2006-02-02 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
JP2008507518A (ja) * | 2004-07-22 | 2008-03-13 | ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド | C型肝炎を治療するためのチエノピリジン |
WO2006047392A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Nicotinic-opioid synergy for analgesia |
WO2006086068A1 (en) | 2004-12-07 | 2006-08-17 | The Regents Of The University Of California | Labeled alpha-4-beta-2 ligands and methods therefor |
JP2008525524A (ja) | 2004-12-28 | 2008-07-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アリールスルホンアミドモジュレーター |
CA2593044A1 (en) | 2004-12-31 | 2006-07-13 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof |
JP5125501B2 (ja) * | 2005-01-28 | 2013-01-23 | 大正製薬株式会社 | 1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−2−オン化合物 |
US20080261999A1 (en) | 2005-03-04 | 2008-10-23 | Fionna Mitchell Martin | Azabicycloalkane Derivatives Useful as Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists |
DE102005014936A1 (de) * | 2005-03-24 | 2006-12-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
US7803834B2 (en) * | 2005-03-24 | 2010-09-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof |
DE102005014904A1 (de) * | 2005-03-26 | 2007-02-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
ATE477253T1 (de) | 2005-04-26 | 2010-08-15 | Neurosearch As | Neuartige oxadiazol-derivate und deren medizinische verwendung |
US20070184490A1 (en) | 2006-01-17 | 2007-08-09 | Marleen Verlinden | Neuronal nicotinic receptor ligands and their use |
WO2007149395A2 (en) | 2006-06-20 | 2007-12-27 | Amphora Discovery Corporation | 2,5-substituted oxazole derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer |
EP2083921A2 (en) | 2006-09-04 | 2009-08-05 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer |
US20080167286A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
US8486979B2 (en) * | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
EP2114922B1 (en) | 2006-12-30 | 2013-04-24 | Abbott GmbH & Co. KG | Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor modulator |
WO2008080971A1 (en) | 2006-12-30 | 2008-07-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand |
DK2114921T3 (da) | 2006-12-30 | 2013-03-25 | Abbott Gmbh & Co Kg | Substitueret oxindolderivat og dets anvendelse som en vasopressinreceptorligand |
UY30846A1 (es) * | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
US20080255203A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | Abbott Laboratories | Heterocyclic compounds and their methods of use |
BRPI0820668A2 (pt) | 2007-12-07 | 2017-08-22 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina |
JP5701607B2 (ja) | 2007-12-07 | 2015-04-15 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用 |
US8703774B2 (en) * | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases |
JP5645217B2 (ja) * | 2007-12-07 | 2014-12-24 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 5,6−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用 |
JP2011522818A (ja) | 2008-06-06 | 2011-08-04 | アボット・ラボラトリーズ | 新規1,2,4オキサジアゾール化合物およびこれらの使用方法 |
US9040568B2 (en) * | 2009-05-29 | 2015-05-26 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
CN101730041A (zh) | 2009-06-26 | 2010-06-09 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种基于用户当前所在时区的策略和计费控制方法及系统 |
NZ603310A (en) | 2010-05-21 | 2015-01-30 | Gilead Sciences Inc | Heterocyclic flaviviridae virus inhibitors |
-
2008
- 2008-12-05 JP JP2010536484A patent/JP5645217B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-05 US US12/746,715 patent/US8546401B2/en active Active
- 2008-12-05 EP EP08857372.0A patent/EP2231644B1/de not_active Not-in-force
- 2008-12-05 WO PCT/EP2008/066935 patent/WO2009071690A2/de active Application Filing
- 2008-12-05 EP EP12194641.2A patent/EP2623504A1/de not_active Withdrawn
- 2008-12-05 CN CN200880126353.9A patent/CN102026995B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-05 MX MX2010006204A patent/MX2010006204A/es active IP Right Grant
- 2008-12-05 CA CA2707671A patent/CA2707671C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-05 ES ES08857372.0T patent/ES2455197T3/es active Active
-
2013
- 2013-09-27 US US14/040,412 patent/US9434713B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112340525B (zh) * | 2020-10-31 | 2022-05-17 | 南宁学院 | 一种财务账单折叠机 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2455197T3 (es) | 2014-04-14 |
CN102026995A (zh) | 2011-04-20 |
CA2707671C (en) | 2016-02-02 |
US8546401B2 (en) | 2013-10-01 |
WO2009071690A2 (de) | 2009-06-11 |
CN102026995B (zh) | 2014-10-29 |
MX2010006204A (es) | 2011-03-16 |
EP2623504A1 (de) | 2013-08-07 |
US20110092513A1 (en) | 2011-04-21 |
EP2231644A2 (de) | 2010-09-29 |
US20140194440A1 (en) | 2014-07-10 |
WO2009071690A3 (de) | 2009-07-23 |
JP2011506301A (ja) | 2011-03-03 |
US9434713B2 (en) | 2016-09-06 |
EP2231644B1 (de) | 2014-01-15 |
CA2707671A1 (en) | 2009-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5645217B2 (ja) | 5,6−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用 | |
JP5701607B2 (ja) | アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用 | |
JP5318781B2 (ja) | 置換オキシインドール誘導体及びバソプレッシン受容体リガンドとしてのその使用 | |
JP5595926B2 (ja) | 5−ハロゲン−置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用 | |
EP2114921B1 (en) | Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand | |
EP2114922B1 (en) | Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor modulator | |
JP2008534460A (ja) | 置換オキシインドール誘導体、それを含む医薬品およびそれの使用 | |
WO2008080971A1 (en) | Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand | |
JP2008534459A (ja) | 置換オキシインドール誘導体、それを含む医薬品およびそれの使用 | |
JP5465677B2 (ja) | 置換オキシインドール誘導体およびこれらのバソプレシン依存性疾病の治療用の使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130910 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131204 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131211 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140305 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140930 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20141015 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141029 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5645217 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |