CN102573836A - 取代的羟吲哚衍生物治疗和预防疼痛的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如在权利要求书和描述中定义的取代的式I羟吲哚衍生物在治疗或预防疼痛中的应用。
Description
本发明涉及如在下文定义的取代的式I羟吲哚(oxindole)衍生物在治疗或预防疼痛中的应用。
疼痛可分为急性和慢性疼痛。急性疼痛和慢性疼痛在其病原学、病理生理学、诊断和治疗上不同。
发生于组织损伤之后的急性疼痛，是自限性的，用作正在经历组织损伤的警告并且在组织修复之后通常将减退。不同于轻微焦虑，有与急性疼痛关联的最小限度的心理学症状。急性疼痛在性质上是伤害性的并且发生在A-δ和C-多重模式(polymodal)疼痛受体的化学、机械和热刺激之后。
另一方面，慢性疼痛不起保护性生物学功能的作用。不同于为组织损伤的症状，其本身就是疾病。慢性疼痛是不缓和的及非自限性的，并且可在最初损伤后持续数年，或许数十年。慢性疼痛对于多种治疗方案可以是难治疗的。与慢性疼痛关联的心理学症状包括慢性焦虑、恐惧、抑郁、失眠和社会的相互作用的损害(impairment of socialinteraction)。慢性非恶心疼痛在性质上主要是神经性的并且涉及对或者外周神经系统或者中枢神经系统的损伤。
急性疼痛和慢性疼痛由不同的神经-心理学过程引起，并由此趋向应答于不同类型的治疗。急性疼痛实质上可为躯体的或内脏性的。躯体痛趋向于充分局限的、持续不断的疼痛而被描述为锐痛、酸痛(aching)、跳痛(throbbing)或咬痛(gnawing)。另一方面，内脏疼痛趋向于分布上的模糊性、实质上的突发性，因而通常被描述为深部痛、酸痛、压痛(squeezing)或绞痛(colicky)。急性疼痛的实例包括手术后疼痛、外伤相关性疼痛和关节炎疼痛。急性疼痛通常应答于使用阿片类药物或非甾体抗炎药的治疗。
与急性疼痛相对的慢性疼痛，本质上被描述为烧灼痛、电击痛、麻刺性痛和闪痛。在呈现时其可为持续性的或阵发性的。慢性疼痛的特点为慢性痛觉异常(allodynia)及痛觉过敏(hyperagesia)。痛觉异常是由正常情况下并不引发疼痛反应的刺激引起的疼痛，诸如轻度触碰。痛觉过敏是对正常的疼痛刺激的增强的敏感性。在受伤害区域之内立即发生初级痛觉过敏(Primary hyperalgesia)。在损伤周围的尚未受伤害的区域中发生次级痛觉过敏。慢性疼痛的实例包括复杂局部疼痛综合征、外周神经病、机械性神经损伤和疾病，诸如癌症、代谢性疾病、嗜神经病毒性疾病、神经毒性和多发性硬化症相关的严重疼痛。慢性疼痛仅趋向于部分应答于用阿片类药物的治疗。
尽管阿片类药物便宜且有效，但是其在使用中发生严重及潜在的威胁生命的副作用，最值得注意的是呼吸抑制和肌肉强直。另外，可给予的阿片类药物的剂量受限于恶心、呕吐、便秘、瘙痒症和尿潴留，这些常常导致患者选择接受次佳疼痛控制，而不经受这些令人痛苦的副作用。再有，这些副作用常常导致患者需要延长住院时间。阿片类药物具高度成瘾性且在许多领域为列入管制的药物(scheduled drugs)。
因此，继续努力在寻找新的疼痛管理的治疗，尤其是对慢性疼痛的治疗。此外，疼痛管理的治疗必需是安全且有效的。因此，本发明的目的是提供用于治疗或预防疼痛，尤其是慢性疼痛的化合物。
该目的通过使用式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药实现，
其中
R1和R2彼此独立地为氢、C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-氟代烷氧基、卤素或CN；
R3是氢或C1-C4-烷基；
R4是甲氧基、乙氧基、氟化的乙氧基或异丙氧基；
R5是氢或甲基；
R6是Br、Cl、F或CN；
R7是氢、Cl、F或CN；
R8和R9彼此独立地为C1-C3-烷基或C1-C3-氟代烷基；
X1是O、NH或CH2；
X2和X3是N或CH，前提条件是X2和X3不同时为N；
X4是N或CH；
a和b彼此独立地为0、1或2；和
m、n、o和p彼此独立地为1、2或3；
该化合物用于制备治疗或预防疼痛的药物。
优选地，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防慢性疼痛，且特别是神经性疼痛。
本发明也涉及用于治疗或预防疼痛的式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药。
本发明也涉及用于治疗或预防疼痛，优选慢性疼痛且特别是神经性疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的如上文或下文定义的至少一个式I化合物或有效量的至少一个其药学上可接受的盐或前药，或有效量的药用组合物，所述组合物包含至少一个化合物I、至少一个其药学上可接受的盐和/或至少一个前药。
式I化合物和用于制备它们的方法是已知的，并且，例如，在PCT/EP 2008/066931、PCT/EP 2008/066934和PCT/EP 2008/066935中有描述。然而，这些文件未描述所述化合物可用于治疗或预防疼痛。
式I化合物的药学上可接受的盐，也称为生理学上可耐受的盐，平常通过使本发明化合物I(即依据结构式I的化合物I)的游离碱与适宜的酸反应而获得。适宜的酸的实例在″Fortschritte derArzneimittelforschung″，1966，
Verlag，vol.10，pp.224-285中列出。这些酸包括，例如盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、甲酸、顺丁烯二酸和反丁烯二酸。
术语“前药”意指在体内代谢为本发明化合物I的化合物。典型的前药实例在C.G.Wermeth(编著者)：The Practice of MedicinalChemistry，学术出版社，圣迭戈(San Diego)，1996，第671-715页中描述。这些前药包括，例如磷酸盐、氨基甲酸盐、氨基酸、酯类、酰胺类、肽类、脲类等。在这种情况下的适宜的前药可为，例如化合物I，其中含外部氮的环的外部氮原子，在基团R3的位置上，通过该氮原子形成酰胺/肽键，该氮原子被C1-C4-烷基羰基，如被乙酰基、丙酰基、正-丙基羰基、异丙基羰基、正-丁基羰基或叔-丁基羰基(新戊酰)，被苯甲酰或被通过CO连接的氨基酸残基，如经由CO连接的甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸等取代。更多的适宜的前药是烷基羰基氧基烷基氨基甲酸盐，其中含外部氮的环的外部氮原子在基团R3的位置上具有式-C(＝O)-O-CHRa-O-C(＝O)-Rb基团，其中Ra和Rb彼此独立地为C1-C4-烷基。这样的氨基甲酸盐在，例如J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson，H.Schwam，J.Medicinal Chem.1988，31(2)，318-322中描述。然后，可在代谢条件下消除这些基团并得到其中R3是H的化合物I。
在本发明的上下文中，C1-C3-烷基是具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正-丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基或叔-丁基。
在本发明的上下文中，C1-C3-氟代烷基是如上定义的具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，如1、2、3、4或5个氢原子，被氟原子替代。其实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-和2-氟乙基、1，1-、1，2-和2，2-二氟乙基、1，1，2-、1，2，2和2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、五氟乙基、1-、2-和3-氟丙-1-基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-和3，3-二氟丙-1-基、1，1，2-、1，2，2-、1，1，3-、2，2，3-、1，2，3-和3，3，3-三氟丙-1-基、1-和2-氟丙-2-基、1，1-和1，3-二氟丙-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基等。
在本发明的上下文中，C1-C3-烷氧基是经由氧原子连接且具有1至3个碳原子的直链或支链烷基。实例是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基和异丙氧基。
在本发明的上下文中，C1-C3-氟代烷氧基是如上定义的经由氧原子连接的且具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，如1、2、3、4或5个氢原子，被氟原子替代。其实例是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-、1，2-和2，2-二氟乙氧基、1，1，2-、1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基、1-、2-和3-氟丙-1-氧基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-和3，3-二氟丙-1-氧基、1，1，2-、1，2，2-、1，1，3-、2，2，3-、1，2，3-和3，3，3-三氟丙-1-氧基、1-和2-氟丙-2-氧基、1，1-和1，3-二氟丙-2-氧基、1，1，1-三氟丙-2-氧基等。
在本发明的上下文中的氟化的乙氧基是其中1、2、3、4或5个氢原子被氟原子替代的乙氧基。实例为1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2-三氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基和1，1，2，2，2-五氟乙氧基。
在本发明的上下文中，卤素是氟、氯、溴或碘。
式I化合物、它们的药理学上可接受的盐和它们的前药可也呈现为溶剂化物或水合物的形式。在本发明的上下文中，溶剂化物意指化合物I的结晶形式或它们的药学上可接受的盐或其前药的结晶形式，其包含结合到晶格中的溶剂分子。溶剂分子优选以化学计量比掺入。水合物为特殊形式的溶剂化物；在此种情况下溶剂是水。
下文涉及本发明的适宜的且优选的特性，特别是涉及化合物I中的变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2、X3、X4、a、b、m、n、o和p，但也涉及依据本发明应用和方法所作的陈述适用于采取它们自身和优选在彼此间的任何可能组合两者。
如已经陈述的，本发明优选涉及式I化合物用于制备治疗或预防慢性疼痛的药物的应用。
慢性疼痛可为复杂局部疼痛综合征、由外周神经病引起的疼痛、手术后疼痛、慢性疲劳综合征疼痛、紧张型头痛、由机械性神经损伤引起的疼痛和与疾病，诸如癌症、代谢性疾病、嗜神经病毒性疾病、神经毒性、炎症、多发性硬化症相关的严重疼痛或引起压力或抑郁性疾病结果或与压力或抑郁性疾病相关的任何疼痛。
特别地，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药用于制备治疗或预防神经性疼痛的药物的应用。
对于慢性疼痛的诊断标准而言，已作出对DSM IV修订版的参考。
优选提供游离碱形式(即依据结构式I)或它们的酸加成盐形式的化合物I。
在化合物I在2-羟吲哚环的3位有手性中心。因此，化合物I可呈现为对映体(外消旋物)的1∶1混合物或对映体的非外消旋混合物的形式，其中两个对映体中的一个，或者使线偏振光的振动平面向左旋转(即负旋转(minus rotation))(下文(-)对映体)的对映体，或者使线偏振光的振动平面向右旋转(即正旋转(plus rotation))(下文(+)对映体)的对映体，是富集的，或者为基本对映体纯(enantiopure)的化合物，即是说基本对映体纯的(-)对映体或(+)对映体。因为化合物I具有单一不对称中心而无手性的轴/平面，也可将非外消旋混合物定义为对映体的混合物，其中或者R或者S对映体占优势。因此，可也将基本对映体纯的化合物定义为基本对映体纯的R对映体或基本对映体纯的S对映体。
在本发明的上下文中，“基本对映体纯的化合物”意指那些具有对映体过量(ee；％ee＝(R-S)/(R+S)x 100或(S-R)/(S+R)x 100)至少80％ee，优选至少85％ee，更优选至少90％ee，甚至更优选至少95％ee且特别是至少98％ee的化合物。
在本发明的一个实施方案中，化合物I呈现为基本对映体纯的化合物的形式。具体优选的化合物I具有对映体过量至少85％ee，更优选至少90％ee，甚至更优选至少95％ee且特别至少98％ee。
因此，本发明涉及纯对映体和其混合物两者的应用，例如其中一种对映体以富集形式存在的混合物，但也涉及外消旋物的应用。本发明也涉及化合物I的纯对映体的药学上可接受的盐和前药的应用，和以化合物I的药学上可接受的盐和前药形式呈现的对映体的外消旋和非外消旋混合物的应用。
在本发明的上下文中所作的涉及偏振光旋转的方向的陈述优选涉及标记[(+)或(-)]，如在以氯仿作为溶剂或在含氯仿的溶剂混合物，特别是在氯仿中测定的。
在优选的实施方案中，R1和R2彼此独立地为氢、C1-C3-烷氧基或C1-C3-氟代烷氧基。在这方面，在基团R1和R2的定义中，C1-C3-烷氧基优选是乙氧基或甲氧基且特别是甲氧基。C1-C3-氟代烷氧基优选是C1-C2-氟代烷氧基，即是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-、1，2-和2，2-二氟乙氧基、1，1，2-、1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基，优选是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基且特别是三氟甲氧基。
在优选的实施方案中，R1是氢、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，具体优选是氢、甲氧基或三氟甲氧基，更优选是氢或甲氧基且特别是甲氧基。
在优选的实施方案中，R2是氢或甲氧基且特别是甲氧基。
在具体优选的实施方案中，基团R1和R2的至少一个是甲氧基。特别是，R1和R2两者都是甲氧基。
在优选的实施方案中，R3是氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基。更优选地，R3是氢、甲基或乙基且特别是甲基或乙基。特别是，R3是甲基。
在一个实施方案中，R4是乙氧基、氟化的乙氧基或异丙氧基。
在优选的实施方案中，R4是乙氧基而R5是H。在这种情况下，X4是N或CH且优选为N。
在备选的优选实施方案中，R4是乙氧基而R5是甲基。在这种情况下，X4优选是N。
在备选的优选实施方案中，R4是异丙氧基而R5是H。在这种情况下，X4是优选N。
在备选的优选实施方案中，R4是氟化的乙氧基，优选是2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基且特别优选是2，2-二氟乙氧基，而R5是H。在这种情况下，X4是N或CH且特别是CH。
在备选的优选实施方案中，R4是甲氧基而R5是H。在这种情况下，X4是N或CH且优选为N。
X4特别优选为N。
R4特别优选为乙氧基而R5是H。在这种情况下，X4是N或CH且优选为N。
在优选的实施方案中，R6和R7不同时为CN。
在一个实施方案(实施方案A)中，基团R6和R7的至少一个优选为氟。在这种情况下，特别优选地，R7是氟而R6是氟、氯、溴或CN，优选是氟、氯或CN且更优选是Cl或CN。
在备选的实施方案(实施方案B)中，R6是氟或氯而R7是氢。
在还一个备选的实施方案(实施方案C)中，R6是CN而R7是氢。
在优选的实施方案中，R8和R9是甲基或乙基。
在优选的实施方案中，X1是NH。
在备选的优选实施方案中，X1是O。
在备选的优选实施方案中，X1是CH2。
X1特别优选为NH或CH2且特别是NH。
在优选的实施方案中，变量X2、X3之一是N而另一个是CH。
在特别优选的实施方案中，在该方面，，X2是N而X3是CH。
在备选的特别优选的实施方案中，X2是CH而X3是N。
在备选的优选实施方案中，变量X2、X3两者都是CH。然而，更优选X2和X3之一是N，而另一个是CH。
在优选的实施方案中，a和b彼此独立地为0或1，且特别是0。
如果a和/或b不等于0，不言而喻，基团R8和/或R9连接至m、n、o或p个CH2基团中的一个，其中在各种情况下它们替代这种CH2基团的一个氢原子。
在优选的实施方案中，m、n、o和p彼此独立地为1或2。
因此，m和n优选为1，或m和n为2，或m是1而n是2，或m是2而n是1。特别优选的是，m和n为2。
因此，o和p优选为1，或o和p为2，或o是1而p是2，或o是2而p是1。特别优选的是，o和p为2。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及式I.A化合物的应用，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3和X4具有之前指出的一般含义或者之前特别优选的含义。
实施方案A.1：
本发明优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢、甲氧基或三氟甲氧基，优选氢或甲氧基，更优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基，优选氢、甲基或乙基，且特别是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl、F或CN，优选Cl或CN；
R7是F或Cl，优选F；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是N，
此处X2和X3不同时为N。
作为选择，本发明优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢、甲氧基或三氟甲氧基，优选氢或甲氧基，更优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基，优选氢、甲基或乙基，且特别是甲基或乙基；
R4是2，2-二氟乙氧基或乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl、F或CN，优选Cl或CN；
R7是F或Cl，优选F；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是CH
此处X2和X3不同时为N。
本发明特别优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl、F或CN，优选Cl或CN；
R7是F或Cl，优选F；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
作为选择，本发明特别优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是2，2-二氟乙氧基或乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl、F或CN，优选Cl或CN；
R7是F或Cl，优选F；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是CH；
此处X2和X3不同时为N。
本发明更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基或H，优选甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl、F或CN，优选Cl或CN；
R7是F；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
作为选择，本发明更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的和前药的应用，其中
R1是甲氧基或H，优选甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl、F或CN，优选Cl或CN；
R7是F；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是CH；
此处X2和X3不同时为N。
本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
本发明甚至更优选备选地涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐以及其前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是F；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是F；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是CH2；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是CH2；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是F；
R7是F；
X1是CH2；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是F；
R7是F；
X1是CH2；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是O；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是O；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是F；
R7是F；
X1是O；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是F；
R7是F；
X1是O；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；
X4是CH。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；
X4是CH。
本发明特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是F；
X1是CH2；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是F；
X1是CH2；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是F；
X1是O；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是F；
X1是O；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
本发明特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是F；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是F；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是F；
R7是F；
X1是CH2；
X2是N；
X3是CH；
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是F；
R7是F；
X1是CH2；
X2是CH；
X3是N；
X4是N。
S
实施方案B.1：
本发明优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基，优选氢、甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明特别优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；和
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；和
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是CH；
X3是CH；和
X4是N。
作为选择，本发明优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基，优选氢、甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是甲基；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
作为选择，本发明特别优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是甲基；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
作为选择，本发明更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是甲基；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
作为选择，本发明更优选还涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是甲基；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是甲基；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是甲基；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；和
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是甲基；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；和
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是甲基；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是CH；
X3是CH；和
X4是N。
作为选择，本发明优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基，优选氢、甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明特别优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；和
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；和
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是CH；
X3是CH；和
X4是N。
特别优选的是提供化合物I.A及其药学上可接受的盐以及其前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是氢；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；和
X4是N。
实施方案C.1：
本发明优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基，优选氢、甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X1和X2不同时为N。
在具体的实施方案中，变量X2和X3不同时为CH，即优选变量X2或X3之一是N而另一个是CH。
本发明特别优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是氢、甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是N；
X3是CH；和
X4是N。
在这些当中，优选的是提供化合物I.A的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是N；和
X3是CH；和
X4是N；
和化合物I的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是N；和
X3是CH；和
X4是N。
作为选择，本发明特别优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是氢、甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是CH；
X3是N；和
X4是N。
在这些当中，优选的是提供化合物I.A的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是CH；和
X3是N；和
X4是N；
和化合物I的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是CH；和
X3是N；和
X4是N。
本发明还特别优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是氢、甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是CH；
X3是CH；和
X4是N。
在这些当中，优选的是提供化合物I，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是CH；和
X3是CH；和
X4是N；
和化合物I的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是CH；和
X3是CH；和
X4是N。
作为选择，本发明优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基，优选氢、甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明特别优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R2是氢或甲氧基，优选甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是NH、O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是NH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
作为选择，本发明甚至更优选涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；和
X4是N；
此处X2和X3不同时为N。
本发明特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；和
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；和
X4是N。
本发明还特别涉及式I.A化合物及其药学上可接受的盐和前药的应用，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是氢；
X1是NH；
X2是CH；
X3是CH；和
X4是N。
本发明优选的实施方案的实例是将要依据本发明使用的式I.1至I.85的化合物及其药学上可接受的盐和其前药，其中基团X2、X3、R1、R2和R3在每种情况下呈现在下表1中各行提到的含义。
表1：
| 实施例号 | X2 | X3 | R1 | R2 | R3 |
| A-1. | N | CH | 甲氧基 | 甲氧基 | 甲基 |
| A-2. | N | CH | 甲氧基 | H | 甲基 |
| A-3. | N | CH | 乙氧基 | H | 甲基 |
| A-4. | N | CH | H | H | 甲基 |
| A-5. | N | CH | H | 甲氧基 | 甲基 |
| A-6. | N | CH | 乙氧基 | 甲氧基 | 甲基 |
| A-7. | N | CH | 甲氧基 | 甲氧基 | 乙基 |
| A-8. | N | CH | 甲氧基 | H | 乙基 |
| 实施例号 | X2 | X3 | R1 | R2 | R3 |
| A-9. | N | CH | 乙氧基 | H | 乙基 |
| A-10. | N | CH | H | H | 乙基 |
| A-11. | N | CH | H | 甲氧基 | 乙基 |
| A-12. | N | CH | 乙氧基 | 甲氧基 | 乙基 |
| A-13. | N | CH | 甲氧基 | 甲氧基 | 正-丙基 |
| A-14. | N | CH | 甲氧基 | H | 正-丙基 |
| A-15. | N | CH | 乙氧基 | H | 正-丙基 |
| A-16. | N | CH | H | H | 正-丙基 |
| A-17. | N | CH | H | 甲氧基 | 正-丙基 |
| A-18. | N | CH | 乙氧基 | 甲氧基 | 正-丙基 |
| A-19. | N | CH | 甲氧基 | 甲氧基 | 异丙基 |
| A-20. | N | CH | 甲氧基 | H | 异丙基 |
| A-21. | N | CH | 乙氧基 | H | 异丙基 |
| A-22. | N | CH | H | H | 异丙基 |
| A-23. | N | CH | H | 甲氧基 | 异丙基 |
| A-24. | N | CH | 乙氧基 | 甲氧基 | 异丙基 |
| A-25. | N | CH | 甲氧基 | 甲氧基 | H |
| A-26. | N | CH | 甲氧基 | H | H |
| A-27. | N | CH | 乙氧基 | H | H |
| A-28. | N | CH | H | H | H |
| A-29. | N | CH | H | 甲氧基 | H |
| A-30. | N | CH | 乙氧基 | 甲氧基 | H |
| A-31. | CH | N | 甲氧基 | 甲氧基 | 甲基 |
| A-32. | CH | N | 甲氧基 | H | 甲基 |
| A-33. | CH | N | 乙氧基 | H | 甲基 |
| A-34. | CH | N | H | H | 甲基 |
| 实施例号 | X2 | X3 | R1 | R2 | R3 |
| A-35. | CH | N | H | 甲氧基 | 甲基 |
| A-36. | CH | N | 乙氧基 | 甲氧基 | 甲基 |
| A-37. | CH | N | 甲氧基 | 甲氧基 | 乙基 |
| A-38. | CH | N | 甲氧基 | H | 乙基 |
| A-39. | CH | N | 乙氧基 | H | 乙基 |
| A-40. | CH | N | H | H | 乙基 |
| A-41. | CH | N | H | 甲氧基 | 乙基 |
| A-42. | CH | N | 乙氧基 | 甲氧基 | 乙基 |
| A-43. | CH | N | 甲氧基 | 甲氧基 | 正-丙基 |
| A-44. | CH | N | 甲氧基 | H | 正-丙基 |
| A-45. | CH | N | 乙氧基 | H | 正-丙基 |
| A-46. | CH | N | H | H | 正-丙基 |
| A-47. | CH | N | H | 甲氧基 | 正-丙基 |
| A-48. | CH | N | 乙氧基 | 甲氧基 | 正-丙基 |
| A-49. | CH | N | 甲氧基 | 甲氧基 | 异丙基 |
| A-50. | CH | N | 甲氧基 | H | 异丙基 |
| A-51. | CH | N | 乙氧基 | H | 异丙基 |
| A-52. | CH | N | H | H | 异丙基 |
| A-53. | CH | N | H | 甲氧基 | 异丙基 |
| A-54. | CH | N | 乙氧基 | 甲氧基 | 异丙基 |
| A-55. | CH | N | 甲氧基 | 甲氧基 | H |
| A-56. | CH | N | 甲氧基 | H | H |
| A-57. | CH | N | 乙氧基 | H | H |
| A-58. | CH | N | H | H | H |
| A-59. | CH | N | H | 甲氧基 | H |
| A-60. | CH | N | 乙氧基 | 甲氧基 | H |
| 实施例号 | X2 | X3 | R1 | R2 | R3 |
| A-61. | CH | CH | 甲氧基 | 甲氧基 | 甲基 |
| A-62. | CH | CH | 甲氧基 | H | 甲基 |
| A-63. | CH | CH | 乙氧基 | H | 甲基 |
| A-64. | CH | CH | H | H | 甲基 |
| A-65. | CH | CH | H | 甲氧基 | 甲基 |
| A-66. | CH | CH | 乙氧基 | 甲氧基 | 甲基 |
| A-67. | CH | CH | 甲氧基 | 甲氧基 | 乙基 |
| A-68. | CH | CH | 甲氧基 | H | 乙基 |
| A-69. | CH | CH | 乙氧基 | H | 乙基 |
| A-70. | CH | CH | H | H | 乙基 |
| A-71. | CH | CH | H | 甲氧基 | 乙基 |
| A-72. | CH | CH | 乙氧基 | 甲氧基 | 乙基 |
| A-73. | CH | CH | 甲氧基 | 甲氧基 | 正-丙基 |
| A-74. | CH | CH | 甲氧基 | H | 正-丙基 |
| A-75. | CH | CH | 乙氧基 | H | 正-丙基 |
| A-76. | CH | CH | H | H | 正-丙基 |
| A-77. | CH | CH | H | 甲氧基 | 正-丙基 |
| A-78. | CH | CH | 乙氧基 | 甲氧基 | 正-丙基 |
| A-79. | CH | CH | 甲氧基 | 甲氧基 | 异丙基 |
| A-80. | CH | CH | 甲氧基 | H | 异丙基 |
| A-81. | CH | CH | 乙氧基 | H | 异丙基 |
| A-82. | CH | CH | H | H | 异丙基 |
| A-83. | CH | CH | H | 甲氧基 | 异丙基 |
| A-84. | CH | CH | 乙氧基 | 甲氧基 | 异丙基 |
| A-85. | CH | CH | 甲氧基 | 甲氧基 | H |
| A-86. | CH | CH | 甲氧基 | H | H |
| 实施例号 | X2 | X3 | R1 | R2 | R3 |
| A-87. | CH | CH | 乙氧基 | H | H |
| A-88. | CH | CH | H | H | H |
| A-89. | CH | CH | H | 甲氧基 | H |
| A-90. | CH | CH | 乙氧基 | 甲氧基 | H |
在以上提到的化合物I.1至I.60之中优选的化合物是那些式I.1、I.2、I.5、I.6、I.7、I.10、I.11、I.12、I.15、I.16、I.17、I.20、I.21、I.22、I.25、I.26、I.27、I.30、I.31、I.32、I.35、I.36、I.37、I.40、I.41、I.42、I.45、I.46、I.47、I.50、I.51、I.52、I.55、I.56、I.57和I.60化合物，其中基团X2、X3、R1、R2和R3在每种情况下呈现在表1中各行提到的含义。反过来，在这些化合物中，优选的是那些式I.1、I.2、I.6、I.7和I.10化合物，其中基团X2、X3、R1、R2和R3假定在每个情况下具有表1中各行提到的含义。在这些化合物中更优选的是式I.1、I.2和I.5化合物，其中基团X2、X3、R1、R2和R3假定在每个情况下具表1中各行提到的含义。在这些化合物中特别优选的是那些化合物，其中基团X2、X3、R1、R2和R3在每种情况下呈现在表1中A-1、A-7、A-31和A-37诸行提到的含义。在以上提到的化合物I.61至I.78中优选的化合物是那些式I.61、I.62、I.67和I.68化合物，其中基团X2、X3、R1、R2和R3在每种情况下呈现在表1中各行提到的含义。反过来，在这些化合物中优选的是那些式I.61和I.62化合物，其中基团X2、X3、R1、R2和R3在每种情况下呈现在表1中各行提到的含义。在这些化合物中，特别优选的那些化合物，其中基团X2、X3、R1、R2和R3在每种情况下呈现在表1中A-1、A-7、A-31和A-37诸行提到的含义。此外，式I.79化合物是特别优选的，尤其是其中基团X2、X3、R1、R2和R3在每种情况下呈现在表1中A-1、A-7、A-31和A-37诸行提到的含义的化合物I.79。
依据本发明的方法将要预防性或治疗性处理的患者优选为哺乳动物，例如人或非人的哺乳动物或非人转基因的哺乳动物。特别是人。
可由熟练的工人采用本发明所教授的技术知识，在本身已知的加工步骤实施和/或类似地实施中，制备如上详述的通式I化合物、它们的药学上可接受的盐和前药。
化合物I或它们的前药和/或它们的药学上可接受的盐，由于其对血管加压素V1b受体亚型，相对于(vis-à-vis)至少一种紧密相关的血管加压素/垂体后叶催产素受体亚型(例如血管加压素V1a、血管加压素V2和/或垂体后叶催产素)具有选择性而著名。
备选地，或优选另外地，化合物I或它们的前药和/或它们的药学上可接受的盐由于其具有改良的代谢稳定性而著名。
例如，可通过将该化合物溶液与来自特定种属(例如大鼠、狗或人)的肝微粒体孵育并在这些条件下测定化合物的半衰期，检测化合物的代谢稳定性(RS Obach，Curr Opin Drug Discov Devel.2001，4，36-44)。在这方面，可能从观察到的较长的半衰期得出结论，化合物的代谢稳定性得到改善。存在于人肝微粒体中的稳定性具有特别的意义，因为其使预报化合物在人肝中的代谢降解成为可能。因此，代谢稳定性增强(在肝微粒体试验中检测到的)的化合物可能也在肝中更缓慢地降解。在肝中代谢降解较缓慢可导致在体内化合物浓度(活性水平)较高和/或延时较长，这样本发明化合物的消除半衰期增加。增高和/或延时较长的活性水平，在治疗或预防多种血管加压素-依赖的疾病中，可导致较好的化合物活性。另外，改善的代谢稳定性可导致口服给药后生物利用度增强，因为在肠道吸收后，化合物在肝中经历较少的代谢降解(所谓的首过效应)。由于化合物的浓度(活性水平)增加，增强的口服生物利用度，可导致口服给药后化合物的活性更高。
备选地，或优选另外地，相比于现有技术领域已知的其它镇痛化合物，化合物I或它们的前药和/或它们的药学上可接受的盐由于其具有改良的药理活性而著名，其在患者或有关的动物模型中能够预兆声明(prognostic statements)用于治疗。
依据本发明使用的化合物在经多种途径给予后是有效的。可能的实例是静脉、肌肉、皮下、局部、气管内、鼻内、经皮、阴道内、直肠、舌下、口颊或口服给药，且给药常常是经静脉、肌肉，或者特别是口服。
本发明也涉及包含有效剂量的本发明化合物I、有效剂量的药学上可接受的盐或其有效剂量的前药和适宜的药用载体(药物载体)的药用组合物和其在本发明的方法中的应用。
这些药物载体的选择依据药用剂型和需要的给药模式进行，且原则上为熟练工作者所已知。
式I化合物或任选这些化合物的适宜的盐可用于生产用于口服、舌下、口颊、皮下、肌肉、静脉、局部、气管内、鼻内、经皮、阴道内或直肠给药的药用组合物，且以均一的给药形式，与常规药用载体混合，给予动物或人，用于预防或治疗以上障碍或疾病。
适宜的给药形式(剂量单位)包括用于口服给药的形式，诸如片剂、明胶胶囊剂、散剂、颗粒剂和用于口服摄取的溶液剂或混悬剂、用于舌下、口颊、气管内或鼻内给药的形式、气雾剂、植入剂、皮下、肌肉或静脉给药的形式和直肠给药的形式。
化合物I可以用于局部给药的乳膏剂、油膏剂或洗剂中。
为了实现想要的预防性或治疗性效应，活性成分的剂量可在每kg体重和每天0.01和50mg之间变化。
每单位剂量可包含与药用载体组合的从0.05至5000mg，优选1至1000mg的活性成分。可一天一次至5次给予该单位剂量，这样每天给予的剂量从0.5至25000mg，优选1至5000mg。
如果制备片剂形式的固体组合物，将活性成分与固体药用载体，诸如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等混合。
可用蔗糖、纤维素衍生物或另一种适宜的物质包衣片剂，或用其它方法处理片剂，为的是显示持续不变的或延时的活性，以及为了连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与增量剂混合，并且包含得到的在软或硬明胶胶囊中的混合物，得到以明胶胶囊剂形式呈现的制剂。
以糖浆或酏剂形式的制剂或用于以滴剂形式给药的制剂可含活性成分，连同甜味剂(其优选为无热量的)、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、调味剂和适宜的着色物质一起。
水-可分散的粉剂或颗粒剂可包含与分散剂、润湿剂或助悬剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮和甜味剂或遮蔽性香料(masking flavors)混合的活性成分。
通过采用栓剂实现直肠或阴道给药，所述栓剂用在直肠温度中熔融的粘合剂，例如可可脂或聚乙二醇制备。采用包含药理学上可接受的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或聚乙二醇的水性混悬剂、等张盐水溶液剂或灭菌和可注射溶液剂实现胃肠外给药。
如果适宜，也可用一种或更多种载体或添加剂将活性成分配制成微胶囊剂或中心小体(centrosomes)。
此外，本发明涉及如上定义的式I化合物，其中至少一个原子已经被其稳定的、非放射性同位素所替代(如用氘替代氢、用13C替代13C、用15N替代14N、用18O替代16O)且优选其中至少一个氢原子已被氘原子所替代。
当然，依据本发明的化合物含有比其天然存在的要多的各自同位素，并因此以任何方法存在于化合物I中。
稳定的同位素(如氘、13C、15N、18O)是比各自原子的通常丰度的同位素含一个额外中子的非放射性同位素。已经将含氘的化合物用于药物研究，以通过评估非含氘的本化合物的作用和代谢途径调查化合物的体内代谢归宿(Metabolic Fate)(Blake等，J.Pharm.Sci.64，3，367-391(1975))。证实或者是因为给予患者的体内活性化合物，或者因为从本化合物产生的代谢物是有毒性的或致癌性的，则这样的代谢研究在安全、有效的治疗性药物的设计中是重要的(Foster等，Advancesin Drug Research Vol.14，pp.2-36，学术出版社，伦敦，1985；Kato等，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.，36(10)：927-932(1995)；Kushner等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，77，79-88(1999)。
掺入特别是用氘取代氢的重原子，可产生可改变药物的药代动力学的同位素效应。如果将标记置于分子的代谢惰性位置，则该效应通常是无意义的。
药物的稳定的同位素标记可改变其物理-化学性质，诸如pKa和脂溶性。这些变化可在其通过身体路径的不同步骤中影响药物的归宿。可改变吸收、分布、代谢或消除。吸收和分布是主要依靠物质的分子大小和脂溶性的过程。如果同位素取代影响涉及配体-受体相互作用的区域，则这些效应和改变可影响药物分子的药效学反应。
如果对氘原子的化学键结的断裂在过程中是限速步骤，则药物代谢可引起大的同位素效应。虽然稳定同位素标记的分子的物理性质不同于那些未标记的分子，但它们的化学和生物性质相同，一个重要的例外是：由于重同位素增加的质量，涉及重同位素和另一个原子的任何键将比轻同位素和该原子的更强。在任何其中该键的断裂是限速步骤的反应中，因为具有重同位素的分子由于“动力学同位素效应”，反应将进行得更慢。涉及断裂C--D键的反应可比类似的涉及断裂C--H键的反应减慢最高至百分之700。如果在任何导致代谢物的步骤中不涉及C--D键，可对改变药物的行为没有任何作用。如果将氘置于涉及药物代谢的位点，仅在如果C--D键的断裂是限速步骤时，则将观察到同位素效应。有证据提示只要发生脂族C--H键的裂解，通常通过混合功能氧化酶催化的氧化反应，则用氘置换氢将导致可见的同位素效应。理解在代谢的位点掺入氘减慢其速率，通过攻击未被氘取代的碳原子产生另一个代谢物之处，也是重要的，因为主要通路该过程被称为“代谢转换(metabolic switching)”。
氘示踪剂，诸如氘-标记的药物和剂量，在一些重复的情况下，为数千毫克的含氘的水，也被用于所有年龄的健康人，包括不足月的婴儿和怀孕妇女，没有报告事故(如Pons G和Rey E，Pediatrics 1999 104：633；Coward W A等，Lancet 1979 7：13；Schwarcz H P，Control.Clin.Trials 1984 5(4Suppl)：573；Rodewald L E等，J.Pediatr.1989 114：885；Butte N F等，Br.J.Nutr.1991 65：3；MacLennan A H等，Am.J.ObstetGynecol.1981 139：948)。从而，清楚的是，例如，在本发明的化合物的代谢期间释放任何的氘构成无健康风险。
氢在哺乳动物中的重量百分比(大约9％)和天然丰度的氘(大约0.015％)表明，70kg人正常含近一克的氘。再有，用氘置换最高至约15％的正常的氢已经在包括啮齿动物和狗的哺乳动物中进行和维持数天至数周的时期，而最小限度观察到不良反应(Czajka D M和FinkelA J，Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F，Ann.New YorkAcad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等，Am.J.Physiol.1961 201：357)。更高的氘浓度，通常超过20％，可在动物中有毒性。然而，发现在人体液中用氘急性置换高达15％-23％的氢不引起毒性(Blagojevic N等，在″Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy″中，Zamenhof R，Solares G和Harling O Eds.1994.Advanced MedicalPublishing，Madison Wis.pp.125-134；Diabetes Metab.23：251(1997))。
增加存在于的化合物中的氘的量高于天然丰度被称为富集或氘-富集。富集的量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol％。
存在于具体有机化合物上的氢具有不同的与氘的交换能力。在给予患者后，某些氢原子在生理条件下为易于可交换的，如果被氘原子替代，则期望它们将易于交换质子。通过含氘的酸，诸如D2SO4/D2O作用，某些氢原子可与氘原子交换。或者，在合成本发明化合物过程中，可将氘原子掺入多种组合物。一些氢原子不是易于可与氘原子交换的。然而，可在合成本发明化合物结构过程中，通过应用含氘的起始原料或中间体，在保留位置上掺入氘原子。
可通过成盐在文献中描述的已知方法，制备含氘的和氘-富集的本发明化合物。可利用相应的含氘的和任选含其它同位素试剂和/或中间体合成本文描述的化合物，或调用本领域已知的、将同位素原子引入化学结构的标准合成方案，实施这样的方法。例如，在以下文献中公开相应的前体和中间体：Lizondo，J等，Drugs Fut，21(11)，1116(1996)；Brickner，S J等，JMed Chem，39(3)，673(1996)；Mallesham，B等，OrgLett，5(7)，963(2003)；PCT公布号WO 1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；US专利号7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和US专利申请号20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；20090082471，所述方法通过参考结合于本文。
以下通过实施例更详细地解释本发明，但是所述实施例不被理解为是限制性的。
实施例
试验以下化合物1：
实施例1
SNL手术：为了脊椎神经结扎手术，用异氟烷气麻醉大鼠。当大鼠对夹尾无反应时，手术开始。剃除手术部位的毛发并用酒精和聚维酮碘消毒。在手术中通过采用加热板维持体温。在背中线作皮肤切口(大约3cm)，将髂骨棱(iliac crests)水平作为切口的中间点。在脊柱(在矢状平面)左侧的骶骨中间(mid-sacral)区域，使用#15手术刀刀片靠近椎骨体切开肌肉直至刀片抵到骶骨。使用牵引器系统以暴露从骶骨间边缘至侧脊柱约2cm中的面积。使用骨钳通过L6横断方法去除椎间小关节(facet joint)。使用玻璃钩分离并用6-0缝合丝线扎紧L5和L6。然后使用4-0缝合丝线缝合肌肉。使用伤口夹闭合皮肤。
触觉性痛觉异常(tactile allodynia)试验：将大鼠置于试验台上，在它们的脚下垫筛网隔板。将引发多种力(最高至15g)的von Frey细丝(von Frey filaments)施加于脚爪上，以4.31g的细丝开始并轮流采用较轻的丝和较重的丝进行试验。测量的可变量为50％缩爪阈值(PWT)并用在Chaplan等，1994中的可逆式(up-down formula)计算。
结果示于图1中。
图1显示用3、10和30mg/kg的化合物1的盐水口服，在触觉性痛觉异常试验之前1小时给予2ml/kg，在Chung(PWT)中得到的缩爪阈值。
如在结果中显示的，在Chung模型中，化合物1剂量-依赖性增加缩爪阈值。该结果仅在给予化合物1后1h获得。
实施例2
完全弗氏佐剂(Complete Freund′s Adjuvant)(CFA)方案
在炎症和痛觉过敏的行为学测试之前(2天)，使每只大鼠短暂受限并脚底内注射给予完全弗氏佐剂(150ul，0.5-1.0mg/ml溶液)，CFA溶液或者未稀释或者以磷酸盐缓冲液(PBS)按1∶1稀释。该模型诱发局限于注射后爪单侧炎症和水肿。炎症发作缓慢和脚底内给予CFA 2-3天达峰值，并持续10天或更长时间。注射前和然后的炎症和痛觉过敏发生过程中，显示疼痛-响应性神经元感受野进行性放大，通过自脊背角质神经元的电生理记录，已经显示在疼痛感受野(nociceptivereceptive fields)的可塑性。
采用如在之前(Chaplan等，1994)中描述的校准的von Frey细丝(Stoelting，Wood Dale，IL)检测触觉性痛觉异常。将大鼠置于反转的单个塑料容器(20x 12.5x 20cm)中，顶部悬着的丝线网状栅格(suspendedwire mesh grid)，并使大鼠在试验笼中适应20min。将具有不同弯曲力(首先以最小力开始，然后不断增加)的von Frey丝线垂直刺激所选择的后脚爪的脚底表面，然后用足够的力保持住该位置大约8sec以引起丝线产生轻微弯曲。阳性反应包括刺激后的后脚爪的突然回缩或去除刺激后的立即的畏缩行为。所施加的最大的力是15g，是在正常情况下不引起未经处理的(naive)大鼠反应的力。典型地，仅表现改变的状态(痛觉异常/痛觉过敏)的大鼠对施加的力小于15g的纤维的刺激响应。正常地，von Frey细丝的力是无害的，仅在改变的状态(痛觉异常的、痛觉过敏的)的动物对这种刺激有响应。将阈值计分小于或等于5的大鼠考虑为痛觉异常的并用于进一步试验。
在盐水中制备化合物1并经口服给予在注射CFA 48小时后的禁食大鼠。
结果示于图2中。
图2显示给予6、20和60mg/kg的化合物1盐水口服(每个数据点N＝6)3小时后检测的触觉阈值(tactile thresholds)(表示为最大可能效应的％)。为了分析，将数据经历Krustal-Wallis′试验，随后进行Dunn’s试验用于成对组间比较(*P＜0.05)。
Claims (62)
1.式I化合物
其中
R1和R2彼此独立地为氢、C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-氟代烷氧基、卤素或CN；
R3是氢或C1-C4-烷基；
R4是甲氧基、乙氧基、氟化的乙氧基或异丙氧基；
R5是氢或甲基；
R6是Br、Cl、F或CN；
R7是氢、Cl、F或CN；
R8和R9彼此独立地为C1-C3-烷基或C1-C3-氟代烷基；
X1是O、NH或CH2；
X2和X3是N或CH，前提条件是X2和X3不同时为N；
X4是N或CH；
a和b彼此独立地为0、1或2；和
m、n、o和p彼此独立地为1、2或3；
或其药学上可接受的盐或其前药，
用于制备治疗或预防疼痛的药物中的应用。
2.如在权利要求1中要求的应用，所述应用是治疗或预防慢性疼痛。
3.如在权利要求2中要求的应用，所述应用是治疗或预防神经性疼痛。
4.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R1是氢、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
5.如在权利要求4中要求的应用，此处R1是氢、甲氧基或三氟甲氧基。
6.如在权利要求5中要求的应用，此处R1是氢或甲氧基。
7.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R2是氢或甲氧基。
8.如在权利要求7中要求的应用，此处R2是甲氧基。
9.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R1和R2是甲氧基。
10.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R3是氢、甲基或乙基。
11.如在权利要求10中要求的应用，此处R3是甲基或乙基。
12.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R4是乙氧基而R5是H。
13.如在权利要求1至11中任何一项要求的应用，此处R4是2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基和R5是H。
14.如在权利要求1至11中任何一项要求的应用，此处R4是乙氧基和R5是甲基。
15.如在权利要求1至11中任何一项要求的应用，此处R4是异丙氧基和R5是H。
16.如在权利要求1至11中任何一项要求的应用，此处R4是甲氧基和R5是H。
17.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R6和R7不同时为CN。
18.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R6和R7基团中的至少一个是F。
19.如在权利要求18中要求的应用，此处R7是F和R6是F、Cl、Br或CN。
20.如在权利要求19中要求的应用，其中R7是F和R6是Cl或CN。
21.如在权利要求1至17中任何一项要求的应用，此处R6是F或Cl和R7是氢。
22.如在权利要求1至17中任何一项要求的应用，此处R6是CN和R7是氢。
23.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R8和R9是甲基或乙基。
24.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处X2是N和X3是CH。
25.如在权利要求1至23中任何一项要求的应用，此处X2是CH和X3是N。
26.如在权利要求1至23中任何一项要求的应用，此处X2是CH和X3是CH。
27.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处X1是O。
28.如在权利要求1至26中任何一项要求的应用，其中X1是NH。
29.如在权利要求1至26中任何一项要求的应用，其中X1是CH2。
30.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处X4是N。
31.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处a和b是0。
32.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处m、n、o和p是2。
33.式I.A化合物的如在任何一项前述权利要求中要求的应用，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3和X4具有在任何一项前述权利要求中指定的含义。
34.如在权利要求33中要求的应用，此处
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是H；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；和
X4是N。
35.如在权利要求33中要求的应用，此处
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是H；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；和
X4是N。
36.如在权利要求33中要求的应用，此处
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是H；
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X1是CH2；
X2是N；
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X4是N。
37.如在权利要求33中要求的应用，此处
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
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R5是H；
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38.如在权利要求33中要求的应用，此处
R1是甲氧基或H；
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39.如在权利要求33中要求的应用，此处
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59.如在权利要求33中要求的应用，此处
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X4是N。
60.一种用于治疗或用于预防疼痛的方法，其中有效量的如在权利要求1至59中任何一项定义的至少一种式I化合物或其有效量的至少一种药学上可接受的盐或前药，或有效量的包含如在权利要求1至59中任何一项定义的至少一种式I化合物、其至少一种药学上可接受的盐和/或至少一种前药的药用组合物被给予患者。
61.如在权利要求1至59中任何一项定义的式I化合物，其中的至少一个原子已被其稳定的、非放射性同位素所替代。
62.如在权利要求61中定义的式I化合物，其中至少一个氢原子已被氘原子所替代。
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