JPWO2006070742A1 - 麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤 - Google Patents

Abstract

モルヒネなどの麻薬性鎮痛剤の投与により惹起される鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する医薬であって、バゾプレッシン受容体1bに対するアンタゴニストを有効成分として含む医薬。

Description

本発明はモルヒネなどの麻薬性鎮痛剤に対する耐性形成を抑制する医薬に関する。

モルヒネなどの麻薬性鎮痛剤は、内臓痛等に対して優れた鎮痛効果を有していることから、末期癌患者の疼痛治療に臨床的に用いられている。しかしながら、麻薬性鎮痛剤は連用によって主作用である鎮痛効果に対して速やかに耐性を生じさせるので、所望の鎮痛作用を達成しつつ耐性形成を最小限に止めるために使用頻度や投与量を注意深くコントロールする必要がある。麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤としては、例えば国際公開WO97/6139に記載された医薬などが提案されているが、有効性に優れた医薬は未だ臨床的に開発されていないのが現状である。

一方、バゾプレッシンは抗利尿ホルモンで９個のアミノ酸からなるペプチドである。ヒトをはじめ多くの哺乳類動物では８番目のアミノ酸がアルギニンのアルギニン・バゾプレッシン(arginine vasopressin, AVP)である。バソプレッシン受容体はＧタンパク質共役型のスーパーファミリーに属する７回膜貫通型の受容体である。バソプレッシン受容体としては、cAMP産生を促進するV₂受容体、及び、ホスホリパーゼCを活性化し、イノシトール1,4,5-トリスリン酸の遊離を介して細胞内カルシウム濃度を上昇させ、ジアシルグリセロールの産生をもたらしてプロテインキナーゼCを活性化するV₁受容体が知られている。V₁受容体は血管平滑筋に存在し、細胞内カルシウム濃度の上昇を介して血管収縮をもたらす。

V₁受容体には、さらにV_1a及びV_1b受容体の存在が知られており、V_1aは血管収縮作用に関連していること、及びV_1b受容体は脳下垂体からのACTHホルモンの分泌に関連していることが知られている。もっとも、V_1b受容体の機能については未だ不明な点が多い。また、従来、V_1b受容体が麻薬性鎮痛剤の耐性形成に関与しているとの報告は全くない。なお、V_1b受容体に対して阻害的に作用する化合物として、特表2003-523351号公報、特表2003-523354号公報、特表2003-525287号公報、及び特表2004-502654号公報に記載された化合物が知られているが、上記刊行物には、これらの化合物が麻薬性鎮痛剤の耐性形成を抑制するとの示唆ないし教示はない。

本発明の課題は、モルヒネなどの麻薬性鎮痛剤の投与により惹起される鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する作用を有する医薬を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、バゾプレッシン受容体のうちV_1b受容体が麻薬性鎮痛剤の耐性形成に関与していること、及び該V_1b受容体に対するアンタゴニストが麻薬性鎮痛剤に対する耐性形成を顕著に抑制することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。

すなわち、本発明により、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する医薬であって、バゾプレッシン受容体1bに対するアンタゴニストを有効成分として含む医薬が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、麻薬性鎮痛剤と併用するための上記医薬が提供される。併用は両者を含む単一の投与単位を用いて、又はそれぞれを有効成分として含む別々の投与単位を用いて行なうことができ、別々の投与単位を用いて併用を行なう場合には、両者の投与単位を同時に、又は時間を変えて投与することが可能である。また、麻薬性鎮痛剤が塩酸モルヒネまたは硝酸モルヒネ、好ましくは塩酸モルヒネである上記医薬が提供される。

上記の発明に加えて、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する方法であって、バゾプレッシン受容体1bの有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、及び上記医薬の製造のためのバゾプレッシン受容体1bの使用が提供される。

本発明の医薬はモルヒネなどの麻薬性鎮痛剤の投与により惹起される鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する作用を有しており、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を軽減ないし防止することができる。

V_1a受容体ノックアウトマウス、V_1b受容体ノックアウトマウス、及び対照マウスにおけるモルヒネの耐性形成の経時変化を示した図である。 非選択的V₁受容体アンタゴニスト（dPenTyr(Me)AVP）のモルヒネ耐性形成に対する抑制作用を示した図である。 V_1a受容体に対する高選択的アンタゴニスト（PhAcALVP）のモルヒネ耐性形成に対する抑制作用を示した図である。 V_1a受容体選択的アンタゴニストd(CH₂)₅Tyr(Me)AVPのモルヒネ耐性形成に対する抑制効果を示した図である。 V_1b受容体アンタゴニストを脳室内投与したddy系マウスのモルヒネ誘導性鎮痛効果の時間経過を示した図である。 モルヒネ誘導性鎮痛効果に対する耐性形成に及ぼす脳室内投与したV_1b受容体アンタゴニストの効果（AUC）を示した図である。

本発明の医薬は、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する医薬であって、バゾプレッシン受容体1b（以下、「V_1b受容体」と表記する。）に対するアンタゴニストを有効成分として含むことを特徴としている。V_1b受容体としては、アルギニン・バゾプレッシンに対して親和性を有する受容体が好ましい。

V_1b受容体に対するアンタゴニストとしては、V_1b受容体に対する選択的なアンタゴニストを用いることが好ましいが、V_1b受容体のほかV_1a受容体に対してもアンタゴニストとして作用する物質を本発明の医薬の有効成分として用いることもできる。V1b 受容体への親和性は、例えば、Y. De Keyserらの方法（Febs Letters, 356, pp.215-220, 1994）により確認することができる。また、V1b 受容体に対するアンタゴニスト作用は、例えば、C. S-L., GAL (J. Pharm. Exp. Ther., 300, pp.1122-1130, 2002)の方法に従って確認することが可能である。上記の方法により、V1b 受容体に対するアンタゴニスト作用が確認された任意の物質を本発明の医薬の有効成分として使用することができる。

V_1b受容体に対するアンタゴニストとして、より具体的には、特表2003-523351号公報、特表2003-523354号公報、特表2003-525287号公報、及び特表2004-502654号公報に記載された化合物などを挙げることができる。もっとも、本発明の医薬の有効成分として利用可能な物質は上記の刊行物に記載されたものに限定されることはない。本発明の医薬の有効成分としては、遊離形態の化合物又は生理学的に許容される塩、あるいはその水和物又はその溶媒和物を用いてもよい。光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体、立体異性体の任煮の混合物、ラセミ体などを本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。

本発明の医薬は、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を軽減ないし防止することができる。本発明の医薬は、耐性形成の軽減ないし防止を目的として予防的に用いることが可能である。また、本発明の医薬は、麻薬性鎮痛剤の投与によりすでに形成された鎮痛作用に対する耐性を軽減ないし排除する作用を有している。従って、本発明の医薬は、すでに形成された耐性の軽減ないし排除を目的として、一般的には麻薬性鎮痛剤との併用を継続しつつ治療的に用いることも可能である。本明細書において用いられる「耐性形成抑制」という用語は、上記のようにすでに形成された耐性の軽減ないし排除を含む概念であり、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。

麻薬性鎮痛剤は、単回投与、又は短期間若しくは長期にわたる連続的な投与によって実質的にその鎮痛作用に対する耐性形成が認められるものであればその種類は特に限定されない。麻薬性鎮痛剤には、例えば、アヘン(opium)から得られるモルヒネ類及びその半合成物、モルヒネ様作用を有するペチジン等の非天然型の化合物、並びに、それらの塩などが含まれる。

より具体的には、例えば、アヘンから得られるアルカロイドおよびその半合成物であるフェナントレン類（モルヒネ、オキシモルフォン、ハイドロモルフォン、コデイン、ハイドロコデイン、ヘロイン、テベイン、ブプレノルフィンなど）；フェニルピペリジン類（メペリジン、フェンタニルなど）；フェニルヘプチルアミン類（メサドン、プロポキシフェンなど）；モルフィナン類（レボルファノール、メトルファン、レボルファンなど）；及びベンゾモアルファン類（フェナゾシン、ペンタゾシンなど）などを挙げることができる。
また、内因性モルヒネ様物質であるエンケファリン類（メチオニンエンケファリン、ロイシンエンケファリン）；エンドルフィン類（α−エンドルフィン、β−エンドルフィン、γ−エンドルフィン）；又は、ダイノルフィン類（ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ）；又は、それらの前駆体であるプロエンケファリン類（プロエンケファリン類、プロオピオメラノコルチン類、プロダイノルフィン類など）の鎮痛性ペプチドなどを挙げることができる。これらのうち、好ましいのはアヘンアルカロイドであり、特に好ましいのはモルヒネ及びその塩である。

本発明の上記医薬の投与形態は特に制限されず、有効成分の種類や製剤形態などに応じて、ヒト又はヒト以外の哺乳類動物に対して経口的又は非経口的に投与することができる。本発明の医薬としては、V_1b受容体アンタゴニストである物質をそのまま用いてもよいが、通常は、有効成分である上記物質に対して、必要により1種又は2種以上の製剤用添加物を加えて、当業者に利用可能な形態の製剤として提供することが望ましい。本発明の医薬は、一般的には、それ自体が液剤や錠剤などの製剤形態により提供されている麻薬性鎮痛剤との併用により、麻薬性鎮痛剤とは別個に投与することができるが、必要に応じて、麻薬性鎮痛剤と本発明の医薬の有効成分であるV_1b受容体アンタゴニストとを含む医薬組成物（いわゆる合剤）を製造して投与することも可能である。

麻薬性鎮痛剤との併用の方法は特に限定されず、例えば、麻薬性鎮痛剤の投与期間に合わせてその全期間にわたって本発明の医薬を継続的に投与する方法；麻薬性鎮痛剤の投与期間中に用時に本発明の医薬を投与する方法；麻薬性鎮痛剤の投与に先立って本発明の医薬の投与を開始しておき、その後に麻薬性鎮痛剤と本発明の医薬の投与を継続する方法；麻薬性鎮痛剤と本発明の医薬の投与を継続的に行った後、麻薬性鎮痛剤の投与を終了して本発明の医薬のみをさらに継続的に投与する方法などを採用することができる。

経口投与に適する投与単位としての製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する投与単位としての製剤としては、例えば、皮下、静脈内、若しくは筋肉内注射用の注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、又は貼付剤等を挙げることができる。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、又は粘着剤等を挙げることができる。これらの製剤用添加物は当業者に汎用されており、製剤形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択できることは言うまでもない。

本発明の医薬の投与量及び投与期間は特に制限されないが、有効成分の種類、投与形態、耐性形成の程度、予防的あるいは治療的投与などの投与目的、患者の年齢、体重等に応じて適宜選択すればよい。有効成分であるV_1b受容体アンタゴニストの有効作用濃度は、例えば、以下の実施例に具体的に説明した方法により当業者に容易に確認可能であり、その有効作用濃度を判断基準として、十分な血中濃度が達成できるように投与量を選択することが望ましい。一例を挙げれば、塩酸モルヒネ、硝酸モルヒネ、またはそれらの徐放性製剤などの麻薬性鎮痛剤を一日あたり10〜30mg 程度の投与量で一日あたり 1〜3 回投与する場合には、本発明の医薬を有効成分量として一日あたり 0.01〜10,000 mg程度の範囲で選択できる場合がある。本発明の医薬を高用量で連続投与する場合には、鎮痛作用に対する耐性形成抑制作用を監視しつつ投与量を適宜選択することが望ましい。投与期間については、本発明の医薬を麻薬性鎮痛剤の投与期間の全期間にわたって、なるべく長期間投与することが好ましい。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されることはない。
例１
V_1a受容体ノックアウトマウス(Neuroscience Letters, 356, pp.195-198, 2004)及びV_1b受容体ノックアウトマウス（J. Clin. Invest., 113, pp.302-309, 2004）、並びに対照マウス（体重約30 g）に対して塩酸モルヒネ 10 mg/kgを1日1回皮下(s.c.)投与し、15日間反復投与した。鎮痛効果はtail-flickテストにより投与1、5、9、12、及び15日目に行い、鎮痛の強さを以下の式で示す最大効果率（％MPE：Maximal Possible Effect）で評価した。
％MPE＝100×[(処置後の測定値−処置前の測定値)＋(cut-off値−処置前の測定値)]
この結果、V_1a受容体ノックアウトマウス及び対照マウスではモルヒネに対する耐性が形成されていたが、V_1b受容体ノックアウトマウスではモルヒネ耐性に対して顕著な抵抗性が認められた。結果を図１に示す。この結果から、V_1b受容体がモルヒネの耐性形成に関与していることが示唆された。

例２
ddY系雄性マウス(5〜6週齢)に生理食塩水又はV₁受容体アンタゴニスト（0.5 ng、5 ng、又は10 ng）5μlを脳室内(i.c.v.)投与し、その直後に塩酸モルヒネ 10 mg/kgを皮下に1日2回、5日間反復投与してモルヒネ鎮痛耐性を誘発させた。鎮痛効果はtail-flickテストにより投与1、3、及び5日目に行い、鎮痛の強さを％MPE及びAUC（時間−反応曲線下面積、Area Under the Curve）で評価した。V₁受容体アンタゴニストとしては以下の3種類のアンタゴニストを用いた。
(a) PhAcALVP（[フェニルアセチル, O-Me-D-Try, Arg, Lys]-バソプレッシンアミド）
V_1a受容体に対する高選択的アンタゴニスト
(b) d(CH₂)₅Tyr(Me)AVP（[β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオニル, O-Me-Tyr, Arg]-バソプレッシン）
V_1a受容体に対するアンタゴニスト
(c) dPenTyr(Me)AVP（デアミノ-Pen, O-Me-Tyr, Arg]-バソプレッシン）
非選択的V₁受容体アンタゴニスト
V_1a受容体に対する選択性はPhAcALVP＞d(CH₂)₅Tyr(Me)AVP＞dPenTyr(Me)AVP
V_1b受容体に対する選択性はdPenTyr(Me)AVP＞d(CH₂)₅Tyr(Me)AVP

結果を図２から図４に示す。V_1a受容体に対する高選択的アンタゴニストであるPhAcALVP及びV_1a受容体に対するアンタゴニストであるd(CH₂)₅Tyr(Me)AVPは耐性の形成に影響を与えなかったが、V_1a受容体及びV_1b受容体に対してアンタゴニストとして作用するdPenTyr(Me)AVPは耐性の形成を抑制した。この結果から、V_1b受容体に対してアンタゴニストとして作用する薬物がモルヒネの耐性形成を抑制することが示された。

例３
V_1b受容体に対する選択的アンタゴニストである(2S,4R)-1-[5-クロロ-1[2,4-ジメトキシフェニル]スルホニル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-2オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-2-ピロリジン カルボキサミン（SSR149415：The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics, 300, pp.1122-1130, 2002)を用いてモルヒネ誘導性鎮痛効果に対する耐性形成に及ぼす効果を検討した。モルヒネ(10 mg/kg、皮下投与)とともに溶媒(生理食塩水中1% DMSO、脳室内投与)又はV_1bアンタゴニスト(脳室内) を4日間にわたり1日2回（午前9時及び１７時）ddy系マウスに投与した。鎮痛効果はtail-flickテストにより測定した (TailFlick Unit, UgoBasile, milano, Italy)。モルヒネ (10mg/kg, 皮下) の鎮痛効果を1、3、及び5日目における最初のモルヒネ投与後に観察した。熱源の強度は基準反応時間が2ないし3秒間になるように設定した。Cut-off時間は尾部皮膚への損傷の可能性を最小にするように10秒に設定した。鎮痛効果はモルヒネ投与後の時間経過に対する最大効果率（% MPE ）として示した（図５）。V_1b受容体アンタゴニストの脳室内投与は、急性モルヒネ誘導性鎮痛作用に影響しなかった。

図６にはモルヒネ誘導性鎮痛効果に対する耐性形成に及ぼすV_1b受容体アンタゴニストの効果を示した。時間−反応曲線下面積 (AUC)は図５の時間経過から計算した。AUCは鎮痛効果の総量を示すものと考えられる。V_1b受容体アンタゴニストの脳室内投与は、急性モルヒネ誘導性鎮痛作用に影響することなくモルヒネの耐性形成を阻止できることが示された。

本発明の医薬はモルヒネなどの麻薬性鎮痛剤の投与により惹起される鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する作用を有しており、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を軽減ないし防止することができる。

【０００７】
価した。
％ＭＰＥ＝１００×［（処置後の測定値−処置前の測定値）÷（ｃｕｔ−ｏｆｆ値−処置前の測定値）］
この結果、Ｖ_１ａ受容体ノックアウトマウス及び対照マウスではモルヒネに対する耐性が形成されていたが、Ｖ_１ｂ受容体ノックアウトマウスではモルヒネ耐性に対して顕著な抵抗性が認められた。結果を図１に示す。この結果から、Ｖ_１ｂ受容体がモルヒネの耐性形成に関与していることが示唆された。
［００２２］
例２
ｄｄＹ系雄性マウス（５〜６週齢）に生理食塩水又はＶ_１受容体アンタゴニスト（０．５ｎｇ、５ｎｇ、又は１０ｎｇ）５μｌを脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）投与し、その直後に塩酸モルヒネ１０ｍｇ／ｋｇを皮下に１日２回、５日間反復投与してモルヒネ鎮痛耐性を誘発させた。鎮痛効果はｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋテストにより投与１、３、及び５日目に行い、鎮痛の強さを％ＭＰＥ及びＡＵＣ（時間−反応曲線下面積、Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）で評価した。Ｖ_１受容体アンタゴニストとしては以下の３種類のアンタゴニストを用いた。
（ａ）ＰｈＡｃＡＬＶＰ（［フェニルアセチル，Ｏ−Ｍｅ−Ｄ−Ｔｒｙ，Ａｒｇ，Ｌｙｓ］−バソプレッシンアミド）
Ｖ_１ａ受容体に対する高選択的アンタゴニスト
（ｂ）ｄ（ＣＨ_２）_５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（［β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオニル，Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ，Ａｒｇ］−バソプレッシン）
Ｖ_１ａ受容体に対するアンタゴニスト
（ｃ）ｄＰｅｎＴｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（デアミノ−Ｐｅｎ，Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ，Ａｒｇ］−バソプレッシン）
非選択的Ｖ_１受容体アンタゴニスト
Ｖ_１ａ受容体に対する選択性はＰｈＡｃＡＬＶＰ＞ｄ（ＣＨ_２）_５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ＞ｄＰｅｎＴｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ
Ｖ_１ｂ受容体に対する選択性はｄＰｅｎＴｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ＞ｄ（ＣＨ_２）_５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ
［００２３］
結果を図２から図４に示す。Ｖ_１ａ受容体に対する高選択的アンタゴニストであるＰｈＡｃＡＬＶＰ及びＶ_１ａ受容体に対するアンタゴニストであるｄ（ＣＨ_２）_５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰは耐性の形成に影響を与えなかったが、Ｖ_１ａ受容体及びＶ_１ｂ受容体に対してアンタゴニストとして作用するｄＰｅｎＴｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰは耐性の形成を抑制した。この結果から、Ｖ_１ｂ受容体に対してアンタゴニストとして作用する薬物がモルヒネの耐性形成を抑制することが示され

Claims (3)

1. 麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する医薬であって、バゾプレッシン受容体1bに対するアンタゴニストを有効成分として含む医薬。
2. 麻薬性鎮痛剤と併用するための請求の範囲第１項に記載の医薬。
3. 麻薬性鎮痛剤が塩酸モルヒネである請求の範囲第１項に記載の医薬。

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