WO2006049312A1 - 神経因性疼痛治療剤 - Google Patents

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WO2006049312A1
WO2006049312A1 PCT/JP2005/020492 JP2005020492W WO2006049312A1 WO 2006049312 A1 WO2006049312 A1 WO 2006049312A1 JP 2005020492 W JP2005020492 W JP 2005020492W WO 2006049312 A1 WO2006049312 A1 WO 2006049312A1
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neuropathic pain
receptor antagonist
pain
therapeutic agent
opioid receptor
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PCT/JP2005/020492
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Tsutomu Tanabe
Original Assignee
Japan Science And Technology Agency
National University Corporation, Tokyo Medical And Dental University
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for neuropathic pain having an excellent pain suppressing effect on neuropathic pain, a method for treating neuropathic pain using such a therapeutic agent, and the like.
  • Neuropathic pain is pain caused by damage or dysfunction of the peripheral nervous system or central nervous system, and is refractory pain for which opioid receptor agonists such as morphine do not sufficiently respond.
  • diseases associated with neuropathic pain include post-herpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuralgia, and post-traumatic or post-traumatic prolonged pain. Can do.
  • central ovoid receptor agonists represented by morphine
  • non-steroidal anti-inflammatory agents represented by indomethacin
  • these analgesics are generally less effective against neuropathic pain
  • analgesics especially narcotic analgesics
  • Inadequate analgesic effect of narcotic analgesics on neuropathic pain is a major feature of neuropathic pain, and in some cases, this feature is used to diagnose neuropathic pain. .
  • neuropathic pain has been treated with neurosurgery such as nerve block, spinal epidural electrostimulation, and intrathecal administration of drugs such as tricyclic antidepressants and baclofen. It has been known. However, these treatments have problems that are not effective enough or have side effects.
  • capsaicin cream is effective for postherpetic neuralgia and pain syndrome after mastectomy by depleting pain substance substance P released from nerve terminals and reducing pain. There is also a report.
  • the problem of burning pain caused by kabusaicin There are problems in terms of usability and safety. Thus, neuropathic pain is an intractable disease, and no effective treatment has yet been established.
  • an object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for neuropathic pain that exhibits an excellent effect on intractable pain called neuropathic pain.
  • the present inventors have conducted research based on an original idea to achieve the above-mentioned problem.
  • an ubioid receptor antagonist represented by naloxone exhibits a high analgesic effect.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following therapeutic agent for neuropathic pain, a pharmaceutical composition for treating neuropathic pain, a method for treating neuropathic pain, and the like.
  • a therapeutic agent for neuropathic pain comprising an opioid receptor antagonist as an active ingredient.
  • the opioid receptor antagonist is a subtype non-selective opioid receptor antagonist.
  • the subtype non-selective opioid receptor antagonist is naloxone
  • the therapeutic agent for neuropathic pain according to (2) above which is selected from dihydrochloride) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the / X subtype selective ovioid receptor antagonist is naloxonazine, CTAP (D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-N3 ⁇ 4)> CTOP
  • j8 Fnaltrexamine ( ⁇ -funaltrexamine: / 3-FNA), methociimamox (M-CAM ), A therapeutic agent for neuropathic pain according to (6) above, which is selected from cyprodimime, 3-methoxynaltrexone and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the ⁇ 5 subtype selective opioid receptor antagonists are naltriben, naltrindole, BNTX ((E)-7- benzyl idenenaltrexone), DALCE ([D- Ala 2 , Leu 5 , Cys 6 ]-Enkephalin), 5 '-NTH (naltrindole 5' -isot iocyanate), NTB (benzofuran analog of
  • TIPP ( ⁇ ) (H-Tyr- Tic ⁇ -[C3 ⁇ 4NH] Phe-Phe- OH), ICI-174, 864 (N, N-diallyl-Tyr-Aib-Aib-P e-Leu) and those The agent for treating neuropathic pain according to the above (9), which is selected from pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Neuropathic pain may include postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuralgia, cancer pain, postoperative or posttraumatic prolonged pain, hyperalgesia, alodynia, postthoracotomy pain, CR
  • one or more symptoms selected from PS, pain due to multiple sclerosis, AI DS, thalamic pain, paraplegic pain due to spinal cord disorder, non-sensory pain and phantom limb pain one or more symptoms selected from PS, pain due to multiple sclerosis, AI DS, thalamic pain, paraplegic pain due to spinal cord disorder, non-sensory pain and phantom limb pain
  • the therapeutic agent for neuropathic pain according to any one of) to (11).
  • a pharmaceutical composition for the treatment of neuropathic pain comprising an ovioid receptor antagonist and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method of treating neuropathic pain by administering an effective amount of an opioid receptor antagonist to a mammal.
  • an ovioid receptor antagonist for the manufacture of a therapeutic agent for neuropathic pain.
  • the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is a neurogenic factor exhibiting symptoms such as postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuralgia, cancer pain, postoperative or posttraumatic prolonged pain, hyperalgesia, and alodynia. It is effective in the treatment of sexual pain.
  • naloxone, naltrexone and their pharmaceutically acceptable salts that are preferably used as the active ingredients of the therapeutic agent of the present invention have already been clinically tested as therapeutic agents for other diseases and are marketed as prescription drugs. ing.
  • FIG. 1 is a diagram showing the experimental results of Example 1, in which a low dose of naloxone was intraperitoneally administered to a hypersensitive rat and the change in pain threshold with respect to mechanical stimulation was shown.
  • FIG. 2 is a graph showing the experimental results of Example 2, in which a low-dose naloxone was intraperitoneally administered to a hypersensitive rat, and the change in pain threshold with respect to thermal stimulation was shown.
  • FIG. 3 is a diagram showing the experimental results of Example 3, and shows the change in the pain threshold with respect to mechanical stimulation by intraperitoneally administering a high dose of naloxone to a rat with hypersensitivity.
  • FIG. 4 is a diagram showing the experimental results of Example 4, and shows the change in the pain threshold with respect to thermal stimulation after intraperitoneal administration of a high dose of naloxone to a rat with hypersensitivity.
  • FIG. 5 is a diagram showing the experimental results of Example 5, in which naltrexone was intraperitoneally administered to rats with hypersensitivity, and the change in pain threshold with respect to mechanical stimulation was shown.
  • FIG. 6 is a diagram showing the experimental results of Example 6, in which naltrexone was intraperitoneally administered to hypersensitivity rats and the change in the pain threshold for thermal stimulation was shown.
  • FIG. 5 is a diagram showing the experimental results of Example 5, in which naltrexone was intraperitoneally administered to rats with hypersensitivity, and the change in pain threshold with respect to mechanical stimulation was shown.
  • FIG. 6 is a diagram showing the experimental results of Example 6, in which naltrexone was intraperitoneally administered to hypersensitivity rats and the change in the pain threshold for thermal stimulation was shown.
  • FIG. 7 is a graph showing the experimental results of Example 7, in which naloxonazine was intraperitoneally administered to hypersensitive rats, and the change in pain threshold with respect to mechanical stimulation was shown.
  • FIG. 8 is a diagram showing the experimental results of Example 8, in which naloxonazine was intraperitoneally administered to rats with hypersensitivity, and the change in the pain threshold for thermal stimulation was shown.
  • FIG. 9 is a view showing the experimental results of Example 9, in which Narlindole was intraperitoneally administered to a rat with hypersensitivity and the change in pain threshold with respect to mechanical stimulation was shown.
  • FIG. 10 is a diagram showing the experimental results of Example 10, in which naltrindole was intraperitoneally administered to rats with hypersensitivity and the change in the pain threshold with respect to thermal stimulation was shown.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for treating neuropathic pain comprising an opioid receptor antagonist as an active ingredient, a pharmaceutical composition for treating neuropathic pain comprising an opioid receptor antagonist and a pharmaceutically acceptable carrier, A method for treating neuropathic pain using an opioid receptor antagonist is provided.
  • Obioid receptor-specific antagonists typified by naloxone
  • the present inventor has found for the first time that these pioid receptor-specific antagonists alone have a therapeutic effect on neuropathic pain.
  • opioid receptor agonists such as morphine have been widely used as treatments for intractable pain
  • opioid receptor antagonists such as naloxone have some analgesic effect on certain types of pain. I never thought. Therefore, there has been no report on the pain-suppressing effect of an ovioid receptor antagonist alone in a neuropathic pain model. Such a fact is proof of the originality of the present invention.
  • opioid receptor antagonist means a substance having an antagonistic action on an opioid receptor. Antagonism against opioids can be confirmed by a known method, for example, the method described in Pharmacol. Biochem. Behavior 74: 841-849 (2003). There are at least three types of opioid receptors (-, ⁇ -, ⁇ ) known (other than that, opioid receptor-like orphan receptor (0RL is also found) Opioid receptor antagonists include those that antagonize at least one of these three receptors.
  • treatment as used herein generally refers to humans and non-human mammals.
  • the term “improvement” refers to the case where the degree of the disease is reduced or not worsened compared to the case where the therapeutic agent of the present invention is not administered, for example,
  • the term “pharmaceutical composition” includes the addition of an active ingredient useful in the present invention (such as naloxone) and a carrier used in the preparation of a medicament. It means a composition containing.
  • the opioid receptor antagonist used in the present invention is not particularly limited, and includes both a subtype non-selective opioid receptor antagonist and a subtype selective opioid receptor antagonist.
  • the subtype non-selective ovioid receptor antagonist preferably used in the present invention include naloxone, naltrexone, diprenorphine, / 3-chloronaltrexamine, buprenorphine, nalmefene, 9- [3- (cis-2, 5-Dimethyl-1-piperazinyl) propyl] carbazole dihydrochloride (9- [3- (cis-2,5-Dimethytoto piperazinyl) propyl) carbazole
  • non-selective opioid receptor antagonists particularly preferred subtype non-selective opioid receptor antagonists are naloxone and naltrexone, and most preferred is naloxone.
  • Naloxone and naltrexone are known and are structural compounds of each other. All of these non-selective opioid receptor antagonists are known.
  • the Merck Index 13 lh Edit ion (2001)
  • SIGMA-RJ3I catalog Cell Signaling and Neuroscience Research page740-742, p771-772 (2004-2005)
  • pharmacology textbook the pharmacological bas is of therapeut ics 9 th Ed it ion, are described in the McGraw Hi ll) and the like.
  • the compound name, chemical structure, physicochemical properties, and related main documents are described on pages 1140 to 1141 of the above Merck Index.
  • selective ovioid receptor antagonists preferably used in the present invention include naloxonazine, CTAP, CTOP, and 3-funano! / Texoxamine, methocinamox, cyprodim, 3-methoxynaltrexone, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Examples of the selective opioid receptor antagonist preferably used in the present invention include naltriben, naltrindole, BNTX, DALCE 5, -NTI I,, ⁇ ( ⁇ ), ICI-174, 864 and their pharmaceuticals. Examples of acceptable salts.
  • These ⁇ -selective Obioido receptor antagonists are known either, Merck Index (The Merck Index, 13 th Edi t ion (2001)), SIGMA- RBI catalog (cell signaling neuroscience research Page740- 742, p771-772 (2004-2005)) Pharmacology Textbook (The Merck Index, 13 th Edi t ion (2001)), SIGMA- RBI catalog (cell signaling neuroscience research Page740- 742, p771-772 (2004-2005)) Pharmacology Textbook (The Merck Index, 13 th Edi t ion (2001)), SIGMA- RBI catalog (cell signaling neuroscience research Page740- 742, p771-772 (2004-2005)) Pharmacology
  • pharmacological bas is of therapeut ics 9 th Ed it ion, are described in the McGraw Hi ll) and the like.
  • a particularly preferred 5 selective opioid receptor is Naruto Lindole.
  • the term “containing an opioid receptor antagonist as an active ingredient” refers to a compound known as an opioid receptor antagonist and a pharmaceutically acceptable form of the compound (for example, its Salt, ester, amide, hydrated or solvated form, racemic mixture, optically pure form, etc.).
  • the compound as an active ingredient used in the present invention may be a free form or a pharmaceutically acceptable salt.
  • Such “salts” include acid salts and base salts.
  • acid salts include: hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, ken Acid salt, acid citrate salt, tartrate salt, bitartrate salt, succinate salt, maleate salt, fumarate salt, dalconate salt, benzoate salt, benzoate salt, methanesulfonate salt, sulfonate salt salt Benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, 1, 1'_methylene monobis mono (2-hydroxy_3_naphthoic acid) salt, and the like.
  • Examples of the basic salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as strong salt and magnesium salt, water-soluble amine addition salts such as ammonium salt and N-methyldulamine salt, Mention may be made of lower alkanol ammonium salts, salts derived from other bases of pharmaceutically acceptable organic amines.
  • the therapeutic agent and composition for neuropathic pain of the present invention are effective for the treatment of neuropathic pain.
  • neuropathic pain include, for example, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuralgia, cancer pain, postoperative or posttraumatic prolonged pain, hyperalgesia, alodynia, postthoracotomy pain , CRPS, pain due to multiple sclerosis, AIDS, thalamic pain, paraplegic pain due to spinal cord disorder, non-sensory pain, neuropathic pain in phantom limb pain, etc.
  • the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is particularly effective for the treatment of hyperalgesia and alodinia.
  • the administration form of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally.
  • the ovioid receptor antagonist, which is an active ingredient of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention may be blended alone, but a pharmaceutically acceptable carrier or formulation additive is blended with the ovoid receptor antagonist. It can also be provided in the form.
  • the opioid receptor antagonist which is an active ingredient of the present invention can be contained, for example, in an amount of 0.1 to 99.9% by weight.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers or additives include excipients, disintegrants, disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, solubilizers, solubilizers, etc. Tonicity agents, pH adjusting agents, stabilizers, etc. can be used.
  • preparations suitable for oral administration include powders, tablets, capsules, fine granules, granules, solutions or syrups.
  • various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dipotassium phosphate, dalysin are used in starch, preferably corn, starch or tapio,
  • various disintegrants such as alginic acid and certain key acid double salts, and granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin, gum arabic.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, and talc are often very effective for tablet formation.
  • the same kind of solid composition can also be used by filling gelatin capsules.
  • suitable substances in this connection include lactose or lactose, as well as high molecular weight polyethylene dallicol. If you want an aqueous suspension and / or elixir for oral administration, use the active ingredient in combination with various sweeteners or flavors, colorants or dyes, and if necessary, use emulsifiers and / or suspending agents. It can be used with water, ethanol, propylene glycol, glycerin, etc., and diluents that combine them.
  • preparations suitable for parenteral administration include injections and suppositories.
  • the active ingredient of the present invention can be dissolved in either sesame oil or peanut oil, or a solution dissolved in an aqueous propylene glycol solution can be used.
  • the aqueous solution should be buffered as appropriate (preferably pH 8 or higher), and the liquid diluent must first be made isotonic.
  • Such aqueous solutions are suitable for intravenous injection and oily solutions are suitable for intra-articular, intramuscular and subcutaneous injection. All of these solutions can be readily prepared by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art to produce aseptic conditions.
  • the active ingredient of the present invention can be administered locally such as on the skin. It is. In this case, topical administration in the form of creams, jellies, pastes, ointments is desirable according to standard pharmaceutical practice.
  • the dose of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is not particularly limited, and is appropriately administered according to various conditions such as the type of pain, the age and symptoms of the patient, the administration route, the purpose of treatment, and the presence or absence of a concomitant drug. It is possible to select the amount.
  • the dose of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is, for example, about 100 to 25000 mg, preferably 150 to 9000 mg per day for an adult (for example, body weight 6 O kg).
  • the dosage when administered as an injection is, for example, an adult (for example, 60 kg body weight) 100 to 500 (about kg, preferably 180 to 1800 mg per day. These daily dosages are 2 It may be administered in 4 to 4 divided doses.
  • test substance is intended to confirm the direct action on the spinal cord, but it has been confirmed that it passes through the brain barrier. It was administered intraperitoneally at a volume of 5 ml / kg using a syringe and a needle.
  • the pain threshold of the left footpad was measured using a stimulator set at a maximum pressure of 15.0 g and a maximum pressure of 20 seconds before and after naloxone administration, 20 minutes, 40 minutes and 60 minutes.
  • Figure 1 shows the results.
  • “* *” indicates that Duime tt's multiple test method has a dominant difference in K0. 01
  • “*” indicates that Duimet t's multiple test method has a P difference of 0.05. (The same shall apply hereinafter.)
  • the control group that received saline showed a maximum pain threshold of 5.2 g after administration
  • the group that received naloxone (a) received 0. lmg / kg.
  • the maximum threshold after administration is 5.8 g
  • the maximum threshold after administration is 7.7 g
  • the maximum threshold after administration is 9. 5g was shown.
  • administration of naloxone significantly increased the pain threshold at 1 mg and 10 mg, confirming the analgesic effect in neuropathic pain.
  • a group of 5 male rats (356. 7 to 444.0 g) of hypersensitivity pain group was measured using a plantar thermal stimulation device set to a thermal stimulation intensity of 35 before naloxone administration, and at 20, 40 and 60 minutes after administration. The result is shown in Fig.2.
  • the control group that received saline showed a maximum pain threshold of 7.5 seconds after administration
  • the group that received naloxone (a) 0. lmg / kg Throw In the case of given, the maximum threshold after administration is 7.2 seconds, (b) In the case of lmg / kg administration, the maximum threshold after administration is 9.2 seconds, (c) In the case of 10 mg / kg administration, The maximum threshold was 12.6 seconds.
  • administration of naloxone significantly increased the pain threshold at 10 mg, confirming the analgesic effect in neuropathic pain.
  • the control group that received saline showed a maximum pain threshold of 6.2 g after administration
  • the group that received naloxone had (a) 30 mg / kg
  • the maximum threshold after administration is 10.4 g
  • (b) 6 for kg / kg administration
  • the maximum threshold after administration is 10.6 g
  • administration of naloxone significantly increased the pain threshold and confirmed the analgesic effect in neuropathic pain, but the effect reached its maximum at a dose of 60 mg / kg.
  • the pain threshold of the left footpad was measured using a bottom heat stimulator. The results are shown in Fig. 4.
  • the control group that received saline showed a maximum pain threshold of 8.3 seconds after administration, whereas the group that received naloxone (a) received 30 mg / kg.
  • the maximum threshold after administration is 20.4 seconds; (b) 60 mg / kg When the major threshold was 19.3 seconds and (c) 120 mg / kg was administered, the maximum threshold after administration was 23.8 seconds.
  • Example 3 administration of naloxone significantly increased the pain threshold and confirmed the analgesic effect in neuropathic pain, but the effect reached the maximum at 3 (kg / kg dose).
  • allodynia as in Example 3, allodynia (arodinia) that feels a tactile stimulus that is not usually felt as pain occurs, and the pain threshold decreases markedly, but intraperitoneal administration of naloxone makes the pain threshold dependent on the dose.
  • Example 5 was confirmed to increase and improve pain hypersensitivity.
  • the control group that received saline showed a maximum pain threshold of 5. lg after administration, whereas the group that received naltrexone (a) given 3 mg / kg.
  • the maximum threshold after administration is 5.
  • (b) at 3 mg / kg the maximum threshold after administration is 6.7 g
  • (c) at 30 mg / kg the maximum threshold after administration is 10.
  • administration of naltrexone significantly increased the pain threshold at 30 mg / kg, confirming the analgesic effect in neuropathic pain.
  • the maximum pain threshold after administration was 4.2 g in the control group administered with physiological saline, while (a) 0.3 mg / kg was administered in the group administered naloxonazine. In this case, the maximum threshold after administration is 4.9 g, (b) When 3 mg / kg is administered, the maximum threshold after administration is 8.6 g, (c) When 30 mg / kg is administered, the maximum threshold after administration is 14 I got 5g. Thus, administration of naloxonazine significantly increased the pain threshold at 3 and 30 mg / kg, confirming the analgesic effect in neuropathic pain.
  • the maximum pain threshold after administration was 5.7 g in the control group administered with physiological saline, while (a) 0.3 mg / kg was administered in the group administered naltrindole.
  • the maximum threshold after administration is 5.8 g
  • (b) 3 mg / kg administration the maximum threshold after administration is 9.4 g
  • (c) 30 mg / kg administration the maximum threshold after administration is 14.
  • administration of naltrindole significantly increased the pain threshold at doses of 3 and 30 mg / kg, confirming the analgesic effect in neuropathic pain.
  • Example 1 0
  • the pain threshold of the left footpad was measured using a thermal stimulator.
  • Figure 10 shows the results.
  • the maximum pain threshold after administration was 7.4 seconds in the control group administered with physiological saline, while (a) 0.3 mg was administered in the group administered naltrindole.
  • the maximum threshold after administration is 7.0 seconds
  • the maximum threshold after administration is 9.2 seconds
  • administration of naltrindole significantly increased pain threshold at doses of 3 and 30 mg / kg, confirming analgesic effects in neuropathic pain.
  • subtype non-selective ovioid receptor antagonists are effective for the treatment of neuropathic pain. Then, in order to investigate whether this effect is specific to a specific ovoid receptor subtype, The effects were examined using 11-selective opioid receptor antagonists and ⁇ -selective opioid receptor antagonists. As a result, analgesic action was observed in both cases. Therefore, it was revealed that there are at least two mechanisms of analgesic action by opioid receptor antagonists. That is, subtype non-selective opioid receptor antagonists such as naloxone inhibit both n receptors and (5 receptors, affect their downstream systems and cause analgesia.
  • subtype non-selective opioid receptor antagonists such as naloxone inhibit both n receptors and (5 receptors, affect their downstream systems and cause analgesia.
  • selective opioid receptor antagonists specifically inhibit the receptor and affect only the system downstream of the receptor, causing analgesia
  • ⁇ selective opioid receptor antagonists inhibit the ⁇ receptor. It was found to specifically inhibit and affect only the downstream system of the ⁇ receptor, causing analgesic effects.
  • the therapeutic agent for neuropathic pain containing the ovioid receptor antagonist of the present invention has an action of improving the symptoms of neuropathic pain caused by various causes. It can be used effectively.
  • the preferred active ingredient of the therapeutic agent for neuropathic pain according to the present invention is already some of the opioid receptor antagonists (naloxone, naltrexone, diprenorphine, etc.) as therapeutic agents for other diseases and symptoms. Since it is used as a prescription drug after completion of the study, there is also an advantage that safety for patients has been confirmed.

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Abstract

本発明は、難治性疾患である神経因性疼痛に対し優れた治療効果を有する神経因性疼痛治療剤を提供する。より具体的には、本発明は、オピオイド受容体拮抗薬（特に、ナロキソン、ナルトレキソンナロキソナジン、ナルトリンドール等）を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、オピオイド受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療用医薬組成物、オピオイド受容体拮抗薬を用いる神経因性疼痛の治療方法などを提供する。

Description

明細書
神経因性疼痛治療剤 技術分野
本発明は、 神経因性疼痛に対して優れた疼痛抑制作用を有する神経因性疼痛治 療剤、 そのような治療剤を用いる神経因性疼痛の治療方法等に関する。 背景技術
神経因性疼痛は末梢神経系または中枢神経系の損傷、 機能障害などを原因とし て生じる痛みであり、 モルヒネなどのォピオイド受容体作動薬が十分に奏効しな い難治性疼痛である。 神経因性疼痛を伴う疾患としては、 例えば、 帯状疱疹後神 経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 術後や外傷後の遷延痛など、 痛覚過敏ゃァ 口ディニァの症状を呈する疾患を挙げることができる。
従来の薬物療法において使用されてきた鎮痛剤としては、 モルヒネに代表され る中枢性オビオイド受容体作動薬、 インドメタシンに代表される非ステロイド系 抗炎症剤 （N S A I D s) などが知られている。 しかし、 これらの鎮痛剤は神経 因性疼痛に対して一般的に効果が小さく、 通常の侵害受容性疼痛に有効である鎮 痛剤 （特に麻薬性鎮痛薬など） は特に効果が小さいことが知られている。 そして、 麻薬性鎮痛薬の神経因性疼痛に対する鎮痛効果の不十分さが神経因性疼痛の大き な特徴とされ、 場合によってはこの特徴を利用して神経因性疼痛の診断を行なつ ている。
神経因性疼痛の発生には様々な要素が複雑に関係していると考えられている。 これまで、 神経因性疼痛の治療法としては、 神経ブロックや、 脊髄硬膜外電気刺 激などの神経外科学的治療、 三環系抗うつ薬、 バクロフェン等の薬剤の腰部髄腔 内投与などが知られている。 しかし、 これらの治療法には、 十分な効果が得られ なかったり、 副作用を伴うという問題がある。 また、 外用剤として、 カプサイシ ンクリームが、 神経末端から放出される発痛物質サブスタンス Pを枯渴させ、 疼 痛を軽減させることにより、 帯状疱疹後神経痛、 乳房切除後の疼痛症候群に効果 があるという報告もある。 しかし、 カブサイシンによる灼熱痛を伴うという問題 もあるなど、 有用性や安全性の面で問題がある。 このように、 神経因性疼痛は難 治性の疾患であり、 未だ有効な治療法は確立されていない。
一方、 ブプレノルフィン、 ナルブフィン等のォピオイド受容体作動薬と、 少量 のナロキソン等のォピオイド受容体拮抗薬との併用による疼痛治療については公 知である。 具体的には、 ブプレノルフィンとォピオイド受容体拮抗薬の併用につ いては、 特表 2003- 514013号公報に記載され、 ナルブフィンとォピオイド受容体 拮抗薬の併用については特表 2003-535833号公報に記載されている。 同様にモル ヒネ、 他のォピオイドアルカロイドまたはオビオイドぺプタイドと少量のォピオ イド受容体拮抗薬との併用に関しても知られている （特表平 10-507740号公報） 。 これらの特許公報に記載の併用剤は、 ォピオイド受容体作動薬と少量のォピオイ ド受容体拮抗薬を併用することに特徴があり、 少量のオビオイド受容体拮抗薬の 働きは、 ォピオイド受容体作動薬
の鎮痛作用を増大させることにある。 いずれにしろ、 これらの公報には、 それら の併用剤が、 神経因性疼痛に有効であることは記載も示唆もされていない。 発明の開示
上記のように神経因性疼痛の治療に有効な薬剤は未だ知られていないのが現状 であり、 そのような薬剤の開発が望まれている。 このような状況において、 本発 明の目的は、 神経因性疼痛という難治性疼痛に優れた効果を発揮する新規な神経 因性疼痛治療剤を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を達成すベく独自の発想に基づき研究を進めたところ、 難治性神経因性疼痛モデルにおいて、 ナロキソンを代表とするオビオイド受容体 拮抗薬が高い鎮痛効果を示すことを見出し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 次のような神経因性疼痛治療剤、 神経因性疼痛の治療の ための医薬組成物、 神経因性疼痛の治療方法などを提供する。
( 1 ) ォピオイド受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
( 2 ) 前記ォピオイド受容体拮抗薬がサブタイプ非選択性オビオイド受容体拮抗 薬である上記 （1 ) 記載の神経因性疼痛治療剤。 (3) 前記サブタイプ非選択性ォピオイド受容体拮抗薬がナロキソン
(naloxone) 、 ナルトレキソン (naltrexone) 、 ディプレノルフィン
(diprenorp ine) 、 /3—クロルナルトレキサミン (j3-chlornaltrexamine: j3-
CAN) 、 ブプレノルフィン （buprenorphine) 、 ナルメフェン （nalmefene) 、 9 - [3- (シス -2, 5-ジメチル-卜ピペラジニル） プロピル] カルバゾ一ルジヒドロクロ リ ド (9- [3- (cis-2, 5-Dimethyl-l-piperazinyl) propyl] carbazole
dihydrochloride) 及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択され上記 （2) 記載の神経因性疼痛治療剤。
(4) 前記サブタイプ非選択性ォピオイド受容体拮抗薬がナロキソン、 ナルトレ キソン及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記 （3) 記載の神経 因性疼痛治療剤。
(5) 前記オビオイド受容体拮抗薬がサブタイプ選択性ォピオイド受容体拮抗薬 である上記 （1) 記載の神経因性疼痛治療剤。
(6) 前記選択性受容体拮抗薬が aサブタイプ選択性オビオイド受容体拮抗薬 である上記 （5) 記載の神経因性疼痛治療剤。
(7) 前記 /Xサブタイプ選択性オビオイド受容体拮抗薬がナロキソナジン (naloxonazine) 、 CTAP (D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-N¾) > CTOP
(D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Phe-Thr-N¾)、 j8—フナルトレキサミン (β- funaltrexamine: /3-FNA) 、 メトシナモックス （methociimamox:M- CAM) 、 シプロ ダイム （Cyprodime) 、 3 -メトキシナルトレキソン （3- methoxynaltrexone) 及 びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記 （6) 記載の神経因性疼痛 治療剤。
(8) 前記 サブタイプ選択性オビオイド受容体拮抗薬がナロキソナジン及び それらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記 （7) 記載の神経因性疼痛治 療剤。
(9) 前記選択性受容体拮抗薬が δサブタイプ選択性ォピオイド受容体拮抗薬 である上記 （5) 記載の神経因性疼痛治療剤。
(10) 前記 <5 サブタイプ選択性ォピオイド受容体拮抗薬がナルトリベン (naltriben) 、 ナルトリンドール (naltrindole) 、 BNTX ((E) - 7 - benzyl idenenaltrexone) 、 DALCE ([D- Ala2, Leu5, Cys6]- Enkephalin)、 5' -NTH (naltrindole 5' -isot iocyanate) 、 NTB (benzofuran analog of
naltrindole)^ TIPP (Ψ) (H - Tyr- Tic^- [C¾NH] Phe-Phe- OH)、 ICI-174, 864 (N, N-diallyl-Tyr-Aib-Aib-P e-Leu) 及びそれらの薬学的に許容し得る塩から 選択される上記 （9) 記載の神経因性疼痛治療剤。
(1 1) 前記 3サブタイプ選択性ォピオイド受容体拮抗薬がナルトリンドール 及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記 （10) 記載の神経因性 疼痛治療剤。
(12) 神経因性疼痛が、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 が ん性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛覚過敏、 ァロディニァ、 開胸術後痛、 CR
PS、 多発性硬化症による疼痛、 AI DS、 視床痛、 脊髄障害による対麻痺性疼 痛、 無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状 である上記 （1) 〜 （11) のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
(13) オビオイド受容体拮抗薬及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因 性疼痛治療のための医薬組成物。
(14) ォピオイド受容体拮抗薬の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を 治療する方法。
(15) 神経因性疼痛治療剤の製造のためのオビオイド受容体拮抗薬の使用。 本発明の神経因性疼痛治療剤は、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神 経痛、 がん性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛覚過敏、 ァロディニァ等の症状を 呈する神経因性疼痛の治療に有効である。 特に、 本発明の治療剤の有効成分とし て好ましく用いられるナロキソン、 ナルトレキソン及びそれらの薬学的に許容し 得る塩は、 既に、 他の疾患の治療剤として臨床試験を終え、 処方薬として市販さ れている。 したがって、 これらの有効成分を含む神経因性疼痛治療剤はヒトに対 する安全性も保証されているという利点もある。 図面の簡単な説明 図 1は、 実施例 1の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットに低用量 のナロキソンを腹腔内投与し、 機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図であ る。
図 2は、 実施例 2の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットに低用量 のナロキソンを腹腔内投与し、 熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。 図 3は、 実施例 3の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットに高用量 のナロキソンを腹腔内投与し、 機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図であ る。
図 4は、 実施例 4の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットに高用量 のナロキソンを腹腔内投与し、 熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。 図 5は、 実施例 5の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットにナルト レキソンを腹腔内投与し、 機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。 図 6は、 実施例 6の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットにナルト レキソンを腹腔内投与し、 熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。 図 7は、 実施例 7の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットにナロキ ソナジンを腹腔内投与し、 機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。 図 8は、 実施例 8の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットにナロキ ソナジンを腹腔内投与し、 熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示レた図である。 図 9は、 実施例 9の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットにナルト リンドールを腹腔内投与し、 機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。 図 10は、 実施例 10の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットにナル トリンドールを腹腔内投与し、 熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。 - 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明は、 オビオイド受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治 療剤、 ォピオイド受容体拮抗薬及び薬学的に許容できる担体を含有する神経因性 疼痛の治療のための医薬組成物、 ォピオイド受容体拮抗薬を用いる神経因性疼痛 の治療方法を提供する。 ナロキソンを代表とするオビオイド受容体特異的拮抗薬 は種々知られているが、 驚くべきことに、 本発明者は、 これらの ピオイド受容 体特異的拮抗薬が単独で神経因性疼痛に対し治療効果があることを初めて見出し たものである。 特に、 これまでモルヒネを代表とするォピオイド受容体作動薬が 難治性疼痛治療薬として汎用されてきたため、 誰もナロキソンなどのォピオイド 受容体拮抗薬に、 ある種の痛みに対しなんらかの鎮痛効果があるとは考えなかつ た。 したがってこれまでに神経因性疼痛モデルにおいてオビオイド受容体拮抗薬 単独による疼痛抑制効果を検討した報告は一切ない。 このような事実は、 本発明 の独創性を示す証左となる。
本明細書中、 「ォピオイド受容体拮抗薬」 は、 ォピオイド受容体に対する拮抗 作用を有する物質を意味する。 ォピオイドに対する拮抗作用は、 公知の手法、 例 えば、 Pharmacol. Bioc em. Behavior 74: 841-849 (2003)に記載の方法によつ て確認することができる。 ォピオイド受容体には、 少なくとも 3種 （ —、 δ―、 κ一） のサブタイプが知られており （それ以外にォピオイド受容体様ォーファン 受容体 （0RL も見出されている） 、 本発明のォピオイド受容体拮抗薬は、 これ ら 3種の受容体の少なくともひとつ以上について拮抗作用を有するものを含む。 本明細書において用いる 「治療」 なる用語は、 一般的には、 ヒト及びヒト以外の 哺乳動物の症状を改善させることを意味する。 また 「改善」 なる用語は、 例えば、 本発明の治療剤を投与しない場合と比較して、 疾患の程度が軽減する場合及び悪 化しない場合を指し、 予防という意味をも包含する。 さらに 「医薬組成物」 なる 用語は、 本発明において有用な活性成分 （ナロキソン等） と医薬の調製において 用いられる担体等の添加物を含有する組成物を意味する。
本発明において用いられるォピオイド受容体拮抗薬は、 特に限定されず、 サブ タイプ非選択性ォピオイド受容体拮抗薬、 サブタイプ選択性ォピオイド受容体拮 抗薬の両者を含む。 本発明で好ましく用いられるサブタイプ非選択性オビオイド 受容体拮抗薬としては、 例えば、 ナロキソン、 ナルトレキソン、 ディプレノルフ イン、 /3—クロルナルトレキサミン、 ブプレノルフィン、 ナルメフェン、 9- [3 - (シス- 2, 5-ジメチル- 1-ピペラジニル） プロピル] カルバゾールジヒドロクロリ ド （9- [3 -（c i s - 2, 5 - Dimethyトト piperazinyl) propyl] carbazole
di ydrochloride) 及びそれらの薬学的に許容し得る塩等が挙げられる。 この 中で特に好ましいサブタイプ非選択性ォピオイド受容体拮抗薬は、 ナロキソン及 びナルトレキソンであり、 最も好ましいのは、 ナロキソンである。 ナロキソン及 びナルトレキソンは公知であり、 互いに構造類 の化合物である。 これらの非選 択性ォピオイド受容体拮抗薬はいずれも公知であり、 メルクインデックス （The Merck Index, 13lh Edit ion (2001) ) 、 SIGMA- RJ3Iカタログ （細胞シグナリン グ ·神経科学研究 page740- 742， p771-772 (2004-2005) ) 薬理学教科書 (The pharmacological bas i s of therapeut ics 9 th Ed i t ion, McGraw Hi l l) 等に記載 されている。 例えば、 ナロキソン及びナルトレキソンは、 上記メルクインデック スの第 1140〜1141頁に、 その化合物名、 化学構造、 物理化学的性状、 関連する 主要文献等が記載されている。
本発明で好ましく用いられる 選択性オビオイド受容体拮抗薬としては、 例 えば、 ナロキソナジン、 CTAP、 CTOP, 3—フナノ！/トレキサミン、 メトシナモック ス、 シプロダイム、 3 -メトキシナルトレキソン及びそれらの薬学的に許容し得 る塩等が例示される。 これらの 選択性オビ イド受容体拮抗薬はいずれも公 知であり、 メルクインデックス （The Merck Index, 13th Edi t ion (2001) ) 、 SIGMA- RBIカタログ （細胞シグナリング ·神経禾斗学研究 page740- 742, p771-772 (2004-2005) ) 薬理学教科書 (The pharmaco logical bas is of therapeut ics 9th Edi t ion, McGraw Hi l l) 等に記載されている。 この中で特に好ましい 選 択性ォピオイド受容体拮抗薬は、 ナロキソナジンである。 本発明で好ましく用い られる ά選択性ォピオイド受容体拮抗薬としては、 例えば、 ナルトリベン、 ナ ルトリンドール、 BNTX、 DALCE 5， - NTI I、 、 ΤΙΡΡ (Ψ) 、 ICI- 174， 864及び それらの薬学的に許容し得る塩等が例示される。 これらの δ選択性オビオイド 受容体拮抗薬はいずれも公知であり、 メルクインデックス （The Merck Index, 13th Edi t ion (2001) ) 、 SIGMA- RBIカタログ （細胞シグナリング ·神経科学研 究 page740- 742, p771-772 (2004-2005) ) 薬理学教科書 （The
pharmacological bas is of therapeut ics 9th Ed i t ion, McGraw Hi l l) 等に 記載されている。 この中で特に好ましい 5選沢性ォピオイド受容体は、 ナルト リンドールである。 なお、 本明細書中、 「ォピオイド受容体拮抗薬を有効成分として含有する」 と いう用語は、 ォピオイド受容体拮抗薬として公知の化合物およびこの化合物の医 薬的に許容し得る形態 （例えば、 その塩、 エステル、 アミド、 水和または溶媒和 形態、 ラセミ混合物、 光学的に純粋な形態等） での使用を全て包含する意味で用 いられる。
したがって、 本発明において用いられる有効成分としての化合物はフリー体で あっても、 医薬的に許容される塩であってもよい。 このような 「塩」 は、 酸塩と 塩基塩を含む。 酸塩としては、 たとえば、' 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸 塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 重硫酸塩、 リン酸塩、 酸性リン酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 ク ェン酸塩、 酸性クェン酸塩、 酒石酸塩、 重酒石酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 ダルコン酸塩、 糖酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェ夕ン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 1 , 1 ' _ メチレン一ビス一 （2—ヒドロキシ _ 3 _ナフトェ酸） 塩などが挙げられる。 塩 基塩としては、 たとえば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 力 ルシゥム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 N —メチルダルカミン塩などの水溶性ァミン付加塩、 低級アルカノールアンモニゥ ム塩、 薬学的に許容することができる有機ァミンの他の塩基から誘導される塩を 挙げることができる。
本発明の神経因性疼痛治療剤及び組成物は、 神経因性疼痛の治療に有効である。 そのような神経因性疼痛の例としては、 例えば、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 がん性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛覚過敏、 ァロディニァ、 開胸術後痛、 C R P S、 多発性硬化症による疼痛、 A I D S、 視床痛、 脊髄障害 による対麻痺性疼痛、 無知覚性疼痛、 幻肢痛における神経因性疼痛などが含まれ る。 本発明の神経因性疼痛治療剤は、 特に、 痛覚過敏、 ァロディニァの治療に有 効である。
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与形態は特に制限は無く、 経口的あるいは非 経口的に投与することが出来る。 本発明の神経因性疼痛治療剤の有効成分である オビオイド受容体拮抗薬は単独で配合されても良いが、 これに製薬学的に許容し うる担体あるいは製剤用添加物を配合して製剤の形態で提供することもできる。 この場合、 本発明の有効成分であるォピオイド受容体拮抗薬は、 例えば、 製剤中、 0 . 1〜9 9 . 9重量％含有することができる。
製薬学的に許容しうる担体あるいは添加剤としては、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 崩壊補助剤、 結合剤、 滑沢剤、 コーティング剤、 色素、 希釈剤、 溶解剤、 溶解補 助剤、 等張化剤、 p H調整剤、 安定化剤等を用いることが出来る。
経口投与に適する製剤の例としては、 例えば散剤、 錠剤、 カプセル剤、 細粒剤、 顆粒剤、 液剤またはシロップ剤等を挙げることが出来る。 経口投与の場合、 微晶 質セルロース、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸ジカリウム、 ダリ シンのような種々の賦形剤を、 澱粉、 好適にはとうもろこし、 じやがいもまたは タピオ力の澱粉、 およびアルギン酸やある種のケィ酸複塩のような種々の崩壊剤、 およびポリビニルピロリドン、 蔗糖、 ゼラチン、 アラビアゴムのような顆粒形成 結合剤と共に使用することができる。 また、 ステアリン酸マグネシウム、 ラウリ ル硫酸ナトリウム、 タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であることが多い。 同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填して使用することもできる。 これに 関連して好適な物質としてラクト一スまたは乳糖の他、 高分子量のポリエチレン ダリコールを挙げることができる。 経口投与用として水性懸濁液および/または エリキシルにしたい場合、 活性成分を各種の甘味料または香味料、 着色料または 染料と併用する他、 必要であれば乳化剤および/または懸濁化剤も併用し、 水、 エタノール、 プロピレングリコール、 グリセリン等、 およびそれらを組み合わせ た希釈剤と共に使用することができる。
非経口投与に適する製剤としては、 例えば注射剤、 坐剤等を挙げることが出来 る。 非経口投与の場合、 本発明の有効成分をゴマ油または落花生油のいずれかに 溶解するか、 あるいはプロピレングリコール水溶液に溶解した溶液を使用するこ とができる。 水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し （好適には p H 8以上） 、 液体 希釈剤をまず等張にする必要がある。 このような水溶液は静脈内注射に適し、 油 性溶液は関節内注射、 筋肉注射および皮下注射に適する。 これらすベての溶液を 無菌状態で製造するには、 当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成するこ とができる。 さらに、 本発明の有効成分は皮膚など局所的に投与することも可能 である。 この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、 ゼリー、 ペースト、 軟膏 の形で局所投与するのが望ましい。
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は特に限定されず、 疼痛の種類、 患者の 年齢や症状、 投与経路、 治療の目的、 併用薬剤の有無等の種々の条件に応じて適 切な投与量を選択することが可能である。 本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量 は、 例えば、 成人 （例えば、 体重 6 O k g ) 1日当たり 100から 25000mg程度、 好ましくは 150から 9000mgである。 注射剤として投与する場合の投与量は、 例 えば、 成人 （例えば、 体重 6 0 k g ) 1日当たり 100から 500(kg程度、 好まし くは 180から 1800mgである。 これらの 1日投与量は 2回から 4回に分けて投与 されても良い。 実 施 例
以下、 本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、 本発明はこれら実 施例に何ら限定されるものではない。
(使用した実験材料及び一般的実験方法）
( 1 ) モデル動物
実験動物として、 5〜7週齢の雄性ラットに、 L5/L6脊髄神経に完全結紮を施し 作製した疼痛過敏症モデルを用いた。
( 2 ) 群分け
機械刺激テストは、 Dynamic Planter Aes thes iometer (37400、 ゥゴバジル 社） 、 熱刺激テストは、 足底熱刺激装置 (Planter tes t 7370、 ゥゴバジル社） を用いて、 モデル動物の足の疼痛閾値をそれぞれ測定し、 各実験日の投与前に測 定した疼痛閾値が均一になるように群分けした。 なお、 機械刺激では、 モデル動 物の足の疼痛閾値が 8. Og以上の動物は試験から除外し、 熱刺激では、 モデル足 の疼痛閾値が 10秒以上の動物は試験から除外した。
( 3 ) 被験物質の調製
被験物質について必要量を秤量し、 媒体である生理食塩液に溶解させ、 低用量 検討では 2mg/inl液の最高濃度調合物を調製し、 高用量検討では、 24mg/nil液の 最高濃度調合物を調製した。 各濃度の投与液はそれぞれの最高用量の調合液を媒 体で希釈し、 全て用時調製とした。
( 4 ) 投与方法
披験物質は、 脊髄への直接作用の確認を目的としているが、 脳関門を通過する ことが確認されているため、 簡易な投与方法である腹腔内投与とした。 注射筒及 び注射針を用いて、 5ml/kgの容量で腹腔内に投与した。 実施例 1
(機械刺激方法 ·低用量検討）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （333. 7〜414. 2g) を 1群 5匹使用。 ナロキソン 投与前と、 投与後 20分、 40分及び 60分に最大圧力： 15. 0g、 最大圧力まで到達 する時間： 20秒に設定した刺激装置を用いて左足踱の疼痛閾値を測定した。 の結果を図 1に示す。 図中、 「* *」 は Duime t tの多重検定法により K0. 01で 優位差があること、 「*」 は Duimet tの多重検定法により Pく 0. 05で優位差があ ることを示す （以下同様） 。
図 1に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値 が 5. 2gを示したのに対し、 ナロキソンを投与した群では （a ) 0. lmg/kg投与の 場合、 投与後の最大閾値が 5. 8g、 ( b ) lmg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値 が 7. 7g、 （c ) 10mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 9. 5gを示した。 この ように、 ナロキソンの投与は、 lmg及び 10mgの投与で疼痛閾値を有意に上昇さ せ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 実施例 2
(熱刺激方法 ·低用量検討）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （356. 7〜444. 0g) を 1群 5匹使用。 ナロキソ ン投与前と、 投与後 20分、 40分及び 60分に熱刺激強度 35に設定した足底熱剌 激装置を用いて左足跛の疼痛閾値を測定した。 その結果を図 2に示す。
図 2に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値 が 7. 5秒を示したのに対し、 ナロキソンを投与した群では、 （a ) 0. lmg/kg投 与の場合、 投与後の最大閾値が 7. 2秒、 （b ) lmg/kg投与の場合、 投与後の最 大閾値が 9. 2秒、 （c ) 10mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 12. 6秒を示 した。 このように、 ナロキソンの投与は、 10mgの投与で疼痛閾値を有意に上昇 させ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 実施例 3
(機械刺激方法 ·高用量検討）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （372. 0〜459. 5g) を 1群 5匹使用し、 ナロキ ソン投与前と、 投与後 20分、 40分及び 60分に最大圧力： 15. 0g、 最大圧力まで 到達する時間： 20 秒に設定した刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾値を測定した。 その結果を図 3に示す。
図 3に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値 が 6. 2gを示したのに対し、 ナロキソンを投与した群では、 （a ) 30mg/kg投与 の場合、 投与後の最大閾値が 10. 4g、 （b ) 6(kg/kg投与の場合、 投与後の最大 閾値が 10. 6g、 （c ) 120mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 10. 3gを示した。 このようにナロキソンの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、 神経因性疼痛におけ る鎮痛効果が確認されたが、 60mg/kgの用量でその効果は最大に達していた。 上 記の疼痛過敏モデルでは、 通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異 痛 （ァロディニァ） が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、 ナロキソンの腹腔内 投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、 疼痛過敏を改善することが確認された。 実施例 4
(熱刺激方法 ·高用量検討）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （400. 3〜499. 9g) を 1群 5匹使用し、 ナロキ ソン投与前と、 投与後 20分、 40分及び 60分に熱刺激強度 35に設定レた足底熱 刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾値を測定した。 その結果を図 4に示す。
図 4に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値 が 8. 3秒を示したのに対し、 ナロキソンを投与した群では、 （a ) 30mg/kg投与 の場合、 投与後の最大閾値が 20. 4秒、 （b ) 60mg/kg投与の場合、 投与後の最 大閾値が 19. 3秒、 （ c ) 120mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 23. 8秒を 示した。
この結果、 実施例 3と同様、 ナロキソンの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認されたが、 3(kg/kgの用量でその効果は最 大に達していた。 上記の疼痛過敏モデルでは、 通常痛みと感じられない触刺激を 痛みとして感じる異痛 （ァロディニァ） が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、 ナロキソンの腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、 疼痛過敏を改善す ることが確認された。 実施例 5
(機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラッ卜 （295. 6〜356. 6g) を 1群 5匹使用し、 ナルト レキソン投与前と、 投与後 20分、 40分及び 60分に最大圧力： 15. 0g、 最大圧力 まで到達する時間： 20秒に設定した刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾値を測定 した。 その結果を図 5に示す。
図 5に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値 が 5. lgを示したのに対し、 ナルトレキソンを投与した群では （a ) 3mg/kg投 与の場合、 投与後の最大閾値が 5. lg、 ( b ) 3mg/kg投与の場合、 投与後の最大 閾値が 6. 7g、 （ c ) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 10. lgを示した。 このように、 ナルトレキソンの投与は、 30mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇 させ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 実施例 6
(熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （324. 8〜399. Og) を 1群 5匹使用し、 ナル卜 レキソン投与前と、 投与後 20分、 40分及び 60分に熱刺激強度 35に設定した足 底熱刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾値を測定した。 その結果を図 6に示す。 図 6に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値 が 6. 1秒を示したのに対し、 ナル卜レキソンを投与した群では、 （a ) 0. 3mg/kg 投与の場合、 投与後の最大閾値が 7. 7秒、 （b ) 3mg/kg投与の場合、 投与後の 最大閾値が 1 1. 7秒、 （c ) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 1 1. 5秒を 示した。 このように、 ナルトレキソンの投与は、 3及び 30nig/kgの投与で疼痛閾 値を有意に上昇させ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 実施例 7
(機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （257. 7〜340. 3g) を 1群 5匹使用し、 ナ [キソ ナジン投与前と、 投与後 20分、 40分及び 60分に最大圧力： 15. 0g、 最大圧力ま で到達する時間： 20秒に設定した刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾値を?貝 j定し た。 その結果を図 7に示す。
図 1に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値 が 4. 2gを示したのに対し、 ナロキソナジンを投与した群では （a ) 0. 3mg/kg投 与の場合、 投与後の最大閾値が 4. 9g、 ( b ) 3mg/kg投与の場合、 投与後の最大 閾値が 8. 6g、 （c ) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 14. 5gを した。 このように、 ナロキソナジンの投与は、 3及び 30mg/kgの投与で疼痛閾直を有意 に上昇させ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 実施例 8
(熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （307..0〜393. lg) を 1群 5匹使用し、 ナロキ ソナジン投与前と、 投与後 20分、 40分及び 60分に熱刺激強度 35に設定した足 底熱刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾値を測定した。 その結果を図 2に示す。 図 8に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値 が 6. 5秒を示したのに対し、 ナロキソナジンを投与した群では、 （a ) 0. 3mg/kg 投与の場合、 投与後の最大閾値が 6. 9秒、 （b ) 3mg/kg投与の場合、 投与後の ：最大閾値が 7. 9秒、 （c ) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 12. 3秒を 示した。 このように、 ナロキソナジンの投与は、 30ing/kgの投与で疼痛闘値を有 意に上昇させ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 実施例 9
(機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （349. 2〜450. 4g) を 1群 5匹使用し、 ナルトリ ンドール投与前と、 投与後 20分、 40分及び 60分に最大圧力： 15. 0g、 最大圧力 まで到達する時間： 20秒に設定した刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾値を測定 した。 その結果を図 9に示す。
図 9に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値 が 5. 7gを示したのに対し、 ナルトリンドールを投与した群では （a ) 0. 3mg/kg 投与の場合、 投与後の最大閾値が 5. 8g、 ( b ) 3mg/kg投与の場合、 投与後の最 大閾値が 9. 4g、 ( c ) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 14. l gを示した。 このように、 ナルトリンドールの投与は、 3及び 30mg/kgの投与で疼痛閾値を有 意に上昇させ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 実施例 1 0
(熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （365. 3〜437. 2g) を 1群 5匹使用し、 ナルト リンドール投与前と、 投与後 20分、 40分及び 60分に熱刺激強度 35に設定した 足底熱刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾値を測定した。 その結果を図 10 に示す。 図 10に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾 値が 7. 4秒を示したのに対し、 ナルトリンドールを投与した群では、 （a ) 0. 3mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 7. 0秒、 （ b ) 3mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 9. 2秒、 （ c ) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 9. 2秒を示した。 このように、 ナルトリンドールの投与は、 3及び 30mg/kgの投 与で疼痛閾値を有意に上昇させ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
(考察）
上記実施例によって、 まずサブタイプ非選択性オビオイド受容体拮抗薬が神経 因性疼痛の治療に有効であることを明らかにした。 次いで、 この効果がある特定 のオビオイド受容体サブタイプに特異的な作用なのかどうかを検討する目的で、 11選択性オビオイド受容体拮抗薬及び δ選択性ォピオイド受容体拮抗薬を用い て効果を検討した。 その結果、 この両者において鎮痛作用が認められた。 したが つてォピオイド受容体拮抗薬による鎮痛作用のメカニズムとして少なくとも 2通 り存在することが明らかとなった。 即ち、 ナロキソン等のサブタイプ非選択性ォ ピオイド受容体拮抗薬は、 n受容体および（5受容体の両方を阻害して、 それぞ れの下流のシステムに影響を与え鎮痛作用を引き起こすのに対し、 選択性 オビオイド受容体拮抗薬は、 受容体を特異的に阻害し 受容体の下流のシス テムのみに影響を与え鎮痛作用を引き起こし、 δ選択性ォピオイド受容体拮抗 薬は、 δ受容体を特異的に阻害し δ受容体の下流のシステムのみに影響を与え 鎮痛作用を引き起こすことが明らかになった。 産業上の利用可能性
以上述べたように、 本発明のオビオイド受容体拮抗薬を含有する神経因性疼痛 治療剤は、 種々の原因による神経因性疼痛の症状を改善する作用を有するので、 神経因性疼痛の治療に有効に用いることができる。 また、 本発明の好ましい神経 因性疼痛治療剤の有効成分は、 既に、 他の疾患 ·症状の治療剤としてォピオイド 受容体拮抗薬の幾らか （ナロキソン、 ナルトレキソン、 ディプレノルフィン等） は、 既に臨床試験を終え処方薬として使用されているので、 患者に対する安全性 は確認済みであるという利点もある。

Claims

請求の範囲
1 . オビオイド受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
2 . 前記ォピオイド受容体拮抗薬がサブタイプ非選択性ォピオイド受容体拮抗 薬である前記請求項 1記載の神経因性疼痛治療剤。
3 . 前記サブタイプ非選択性ォピオイド受容体拮抗薬がナロキソン、 ナルトレ キソン、 ディプレノルフィン、 j3—クロルナルトレキサミン、 ブプレノルフィン、 ナルメフェン、 9- [3- (シス- 2, 5-ジメチル-卜ピペラジニル) プロピル] カルバゾ 一ルジヒドロクロリド及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請 求項 2記載の神経因性疼痛治療剤。
4 . 前記サブタイプ非選択性ォピオイド受容体拮抗薬がナロキソン、 ナルトレ キソン及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項 3記載の神 経因性疼痛治療剤。
5 . 前記ォピオイド受容体拮抗薬がサブタイプ選択性ォピオイド受容体拮抗薬 である前記請求項 1記載の神経因性疼痛治療剤。
6 . 前記サブタイプ選択性受容体拮抗薬が Hサブタイプ選択性オビオイド受 容体拮抗薬である前記請求項 5記載の神経因性疼痛治療剤。
7 . 前記 サブタイプ選択性オビオイド受容体拮抗薬がナロキソナジン、 CTAP、 CT0P、 /3—フナルトレキサミン、 メトシナモックス、 シプロダイム、 3 - メトキシナルトレキソン及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記 請求項 6記載の神経因性疼痛治療剤。
8 . 前記 /2サブタイプ選択性オビオイド受容体拮抗薬がナロキソナジン及び それらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項 7記載の神経因性疼痛 治療剤。
9 . 前記サブタイプ選択性受容体拮抗薬が δサブタイプ選択性ォピオイド受 容体拮抗薬である前記請求項 5記載の神経因性疼痛治療剤。
1 0 . 前記 δサブタイプ選択性ォピオイド受容体拮抗薬がナルトリベン、 ナ ルトリンドール、 BNTL DALCE, 5 ' -NTIL 亂 ΤΙΡΡ (ず）、 ICI - 174, 864及び それらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項 9記載の神経因性疼痛 治療剤。
1 1 . 前記 δ サブタイプ選択性ォピオイド受容体拮抗薬がナルトリンドール 及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項 1 0記載の神経因 性疼痛治療剤。
1 2 . 神経因性疼痛が、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 が ん性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛覚過敏、 ァロディニァ、 開胸術後痛、 C R P S、 多発性硬化症による疼痛、 A I D S、 視床痛、 脊髄障害による対麻痺性疼 痛、 無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状 である前記請求項 1〜 1 1のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
1 3 . ォピオイド受容体拮抗薬及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因 性疼痛治療のための医薬組成物。
1 4. ォピオイド受容体拮抗薬の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を 治療する方法。
1 5 . 神経因性疼痛治療剤の製造のためのオビオイド受容体拮抗薬の使用。
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