RU2554857C2 - Терапевтическое или профилактическое средство для заболеваний желчных путей - Google Patents

Терапевтическое или профилактическое средство для заболеваний желчных путей Download PDF

Info

Publication number
RU2554857C2
RU2554857C2 RU2012136826/04A RU2012136826A RU2554857C2 RU 2554857 C2 RU2554857 C2 RU 2554857C2 RU 2012136826/04 A RU2012136826/04 A RU 2012136826/04A RU 2012136826 A RU2012136826 A RU 2012136826A RU 2554857 C2 RU2554857 C2 RU 2554857C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
disease
biliary tract
oddi
sphincter
general formula
Prior art date
Application number
RU2012136826/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012136826A (ru
Inventor
Риосуке КОБАЯСИ
Каору НАКАО
Original Assignee
Торэй Индастриз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Торэй Индастриз, Инк. filed Critical Торэй Индастриз, Инк.
Publication of RU2012136826A publication Critical patent/RU2012136826A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2554857C2 publication Critical patent/RU2554857C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству при заболевании(ях) желчных путей, которые вызваны или обостряются сокращением сфинктера Одди. При этом указанное средство содержит в качестве эффективного компонента соединение, представленное общей формулой (I). В формуле (I) двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R1 представляет собой С4-С7-циклоалкилалкил, R2 представляет собой линейный или разветвленный C1-C5-алкил, а В представляет собой - СН=СН-. Изобретение также относится к соединению формулы (I) и к способу лечения или профилактики при заболевании(ях) желчных путей, которые вызваны или обостряются сокращением сфинктера Одди. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству для заболевания (одного или более) желчных путей, содержащему эффективный компонент, представляющий собой производное морфинана, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
Предпосылки создания изобретения
Термин «заболевание желчных путей» является групповым названием заболеваний пищеварительной системы, которые поражают желчный пузырь, желчный проток, поджелудочную железу или проток поджелудочной железы. Известным примером патогенетического фактора заболеваний желчных путей является повышенное давление в желчных путях, обусловленное сокращением сфинктера Одди в сосочке двенадцатиперстной кишки, который является наиболее дальним на пути выведения желчи по желчным протокам и который соответствует дистальной части желчного протока, образованной слиянием общего желчного протока и протока поджелудочной железы. Известные примеры заболевания желчных путей, обусловленных сокращением сфинктера Одди, включают в себя обструкцию, расстройство желчного пузыря, желчнокаменную болезнь, панкреатит, дискинезию желчных путей, холангит и холецистит. Поэтому известно, что лекарственные средства, ингибирующие сокращение сфинктера Одди, можно применять в качестве терапевтических средств при заболеваниях желчных путей, вызванных сокращением сфинктера Одди.
Кроме того, примеры заболеваний желчных путей, причиной которых не является сокращение сфинктера Одди, но которые могут обостряться при сокращении сфинктера Одди, включают в себя первичный билиарный цирроз (который далее в настоящем документе может обозначаться аббревиатурой PBC). РВС представляет собой заболевание, при котором повреждаются междольковые желчные протоки, находящиеся на пути выведения желчи выше общего желчного протока и внутри печени, и наступает застой желчи. Обструкция общего желчного протока, как известно, обостряет РВС (Непатентный документ 1). Поэтому полагают, что лекарственные средства, ингибирующие сокращение сфинктера Одди, могут ослаблять обструкцию общего желчного протока и вследствие этого они могут ингибировать обострение РВС.
Производные морфинана и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, представляющие собой эффективные компоненты настоящего изобретения (которые далее в настоящем документе могут называться «соединениями согласно настоящему изобретению»), с их активностью агонистов κ-опиоидных рецепторов, были до сих пор раскрыты для применения в качестве анальгетиков и диуретиков (Патентный документ 1).
Кроме того, они уже были раскрыты для применения в средствах против кашля (Патентный документ 2), в качестве средств, защищающих клетки мозга (Патентный документ 3), в качестве противозудных средств (Патентный документ 4), терапевтических средств для гипонатриемии (Патентный документ 5), антагонистов рецептора ORL-1 (Патентный документ 6), терапевтических средств для нейропатической боли (Патентный документ 7), противозудных средств для роговицы и конъюнктивы (Патентный документ 8), терапевтических средств для психоневротических расстройств (Патентный документ 9), терапевтических средств для лекарственной или наркотической зависимости (Патентный документ 10), терапевтических средств для сепсиса (Патентный документ 11), терапевтических средств для зуда при рассеянном склерозе (Патентный документ 12), терапевтических средств для шизофрении (Патентный документ 13) и терапевтических средств для дискинезии (Патентный документ 14). Однако, пока еще не были раскрыты терапевтические или профилактические эффекты в отношении заболеваний желчных путей.
Примеры лекарственных средств, которые ингибируют сокращение сфинктера Одди и которые применяют в качестве терапевтических агентов при заболеваниях желчных путей, включают в себя лекарственные средства (такие как трепибутон), которые способствуют захвату Са2+ в места внутриклеточного хранения Са; лекарственные средства (такие как гимекромон), которые ингибируют связывание Са2+ с сократительными белками во внеклеточной жидкости; лекарственные средства (такие как флопропион), которые ингибируют катехол-О-метилтрансферазу (которая далее в настоящем документе может обозначаться аббревиатурой «СОМТ») и обладают антисеротониновым действием; лекарственные средства (такие как тиквизиум), которые обладают антимускариновым действием; лекарственные средства (такие как оксапиум), которые обладают атропиноподобным действием и папавериноподобным действием; лекарственные средства (такие как габексат), ингибирующие трипсин и калликреин, хотя механизм ингибирования сокращения сфинктера Одди неизвестен. Однако эти вещества являются лекарственными средствами, которые не обладают ни структурным сходством с соединениями согласно настоящему изобретению, ни активностью агонистов κ-опиоидных рецепторов.
Кроме того, поскольку известно, что опиоиды вызывают сокращение сфинктера Одди и поэтому могут обострять заболевания желчных путей, применение опиоидов у пациентов, страдающих заболеваниями желчных путей, требует осторожности. Сообщения, содержавшие сведения об опиоидах, были следующими.
Было описано, что поскольку морфин, который имеет морфинановую структуру, сходную со структурой соединений согласно настоящему изобретению, но который отличается от соединений согласно настоящему изобретению в том, что он является агонистом μ-опиоидных рецепторов, он может вызывать спазм желчных путей у пациентов, страдающих расстройством желчного пузыря или желчнокаменной болезнью, и поэтому таким пациентам его необходимо вводить с осторожностью (Непатентный документ 2).
Кроме того, было описано, что оксикодон, который является агонистом μ-опиоидных рецепторов, имеющим морфинановую структуру, может вызывать сокращение сфинктера Одди и тем самым обострять симптомы у пациентов, страдающих расстройством желчного пузыря, желчнокаменной болезнью или панкреатитом, и поэтому таким пациентам его необходимо вводить с осторожностью (Непатентный документ 3). Аналогичным образом, было описано, что бупренорфин, который является частичным агонистом μ-опиоидных рецепторов, имеющим морфинановую структуру, в экспериментах с животными (собаками) при больших дозах (не менее 0,1 мг/кг внутривенно) вызывает сокращение сфинктера Одди, и поэтому пациентам, страдающим заболеваниями желчных путей, его необходимо вводить с осторожностью (Непатентный документ 4). Кроме того, было описано, что трамадол, который является агонистом μ-опиоидных рецепторов, не имеющим морфинановой структуры, в экспериментах с животными при больших дозах вызывает сокращение сфинктера Одди, и поэтому пациентам, страдающим заболеваниями желчных путей, его необходимо вводить с осторожностью (Непатентный документ 5). Сходным образом, было описано, что пентазоцин, который является частичным агонистом μ-опиоидных рецепторов, не имеющим морфинановой структуры, при больших дозах может вызывать сокращение сфинктера Одди, и поэтому пациентам, страдающим заболеваниями желчных путей, его необходимо вводить с осторожностью (Непатентный документ 6).
Было описано, что агонисты κ-опиоидных рецепторов, не имеющие морфинановой структуры, можно применять в качестве терапевтических средств при желудочно-кишечной дисфункции, и примеры желудочно-кишечной дисфункции включают в себя сокращение сфинктера Одди (Патентные документы 15-18). Однако отсутствует описание ингибирования сокращения сфинктера Одди.
Кроме того, имеется сообщение о том, что налбуфин, который, как известно, имеет морфинановую структуру и обладает активностью агониста κ-опиоидных рецепторов и активностью частичного агониста μ-опиоидных рецепторов, не оказывает никакого действия на сокращение сфинктера Одди (Непатентный документ 7); а также имеется сообщение, показывающее, что он на 6% увеличивает внутреннее давление желчных путей, хотя этот эффект не является статистически достоверным (Непатентный документ 8). Однако отсутствуют сообщения, свидетельствующие о том, что налбуфин ингибирует сокращение сфинктера Одди. Кроме того, поскольку буторфанол, который относят к классу агонистов κ-опиоидных рецепторов, статистически достоверно повышал внутреннее давление желчных путей на 12% (Непатентный документ 8), было показано, что он вызывал сокращение сфинктера Одди. Кроме того, было описано, что поскольку этазоцин, который, как известно, не имеет морфинановой структуры, но действует на опиоидные рецепторы как κ-агонист, при высоких дозах в экспериментах с животными демонстрирует действие, вызывающее сокращение сфинктера Одди, пациентам, страдающим заболеванием желчных путей, его следует вводить с осторожностью (Непатентный документ 9).
Лейцинэнкефалин и метионинэнкефалин, которые являются пептидными агонистами δ-опиоидных рецепторов, как сообщалось, вызывают преходящее сокращение сфинктера Одди, за которым следует демонстрирование непрерывного ингибирования сокращения (Непатентный документ 10). Кроме того, налоксон, который является антагонистом μ-опиоидных рецепторов, имеющим морфинановую структуру, как известно, также ингибирует сокращение сфинктера Одди (Непатентный документ 11).
Таким образом, полностью отсутствуют какие бы то ни было свидетельства ингибирования сокращения сфинктера Одди агонистами κ-опиоидных рецепторов, имеющими морфинановую структуру и сходными с соединениями согласно настоящему изобретению.
Было раскрыто, что соединения согласно настоящему изобретению показывают антагонистическое действие на рецептор ORL-1. Поскольку ноцицептин (который иногда называют орфанином FQ), который является эндогенным пептидным агонистом этого рецептора, экспрессируется в возбуждающих двигательных нейронах в межмышечном сплетении сфинктера Одди и ингибирует холинергическую нейротрансмиссию, предполагают, что ноцицептин может действовать на сфинктер Одди путем автоингибирования по механизму обратной связи (Непатентный документ 12).
Таким образом, считают, что агонисты рецепторов ORL-1 ингибируют сокращение сфинктера Одди, но не предполагают, что сокращение сфинктера Одди ингибируется антагонистическим действием на рецепторы ORL-1.
Прототипные документы
[Патентные документы]
[Патентный документ 1] WO 93/015081
[Патентный документ 2] WO 95/001178
[Патентный документ 3] WO 95/003307
[Патентный документ 4] WO 98/023290
[Патентный документ 5] WO 99/005146
[Патентный документ 6] JP 2000-53572 A
[Патентный документ 7] WO 01/014383
[Патентный документ 8] JP 2001-163784 A
[Патентный документ 9] WO 02/078744
[Патентный документ 10] WO 99/011289
[Патентный документ 11] WO 02/089845
[Патентный документ 12] WO 06/095836
[Патентный документ 13] WO 09/001764
[Патентный документ 14] WO 08/133297
[Патентный документ 15] WO 05/004796
[Патентный документ 16] WO 05/049564
[Патентный документ 17] WO 05/023799
[Патентный документ 18] WO 04/093796
[Непатентные документы]
[Непатентный документ 1] Hastier P et al., Dig Dis Sci., 43, 2426 (1998)
[Непатентный документ 2] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 2705, гидрат гидрохлорида морфина.
[Непатентный документ 3] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 618, гидрат гидрохлорида оксикодона.
[Непатентный документ 4] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 2166, гидрохлорид бупренорфина.
[Непатентный документ 5] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 1713, гидрохлорид трамадола.
[Непатентный документ 6] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 2448, пентазоцин.
[Непатентный документ 7] Isenhower HL et al., Am J Health-Syst Pharm., 55, 480 (1998)
[Непатентный документ 8] Thompson DR., Am J Gastroenterol., 96, 1266 (2001)
[Непатентный документ 9] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 549, гидробромат эптазоцина.
[Непатентный документ 10] Behar J et al., Gastroenterol., 86, 134 (1984)
[Непатентный документ 11] Behar J et al., Motility of the Digestive Tract., New York: Raven, (1982), p. 397
[Непатентный документ 12] O'Donnell AM et al., J Comp Neurol., 29, 430 (2001)
Сущность изобретения
Задачи, решаемые изобретением
Целью настоящего изобретения является предоставление терапевтического или профилактического средства, обладающего превосходным эффектом при заболевании (одном или более) желчных путей и содержащего в качестве эффективного компонента специфическое соединение, имеющее морфинановую структуру, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Средства решения указанных задач
Осуществляя интенсивные исследования, имевшие целью решение вышеуказанных задач, авторы настоящего изобретения обнаружили, что специфические соединения, имеющие морфинановую структуру, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают превосходными терапевтическими эффектами при заболеваниях желчных путей, и таким образом было создано настоящее изобретение.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к сведениям, изложенным ниже в пп. [1]-[5]
[1] Терапевтическое или профилактическое средство для заболевания (одного или более) желчных путей, причем в качестве эффективного компонента указанное средство содержит соединение, представленное ниже общей формулой (I):
Figure 00000001
[где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R1 представляет собой C4-C7-циклоалкилалкил, R2 представляет собой линейный или разветвленный C1-C5-алкил, а B представляет собой -CH=CH-]
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
[2] Терапевтическое или профилактическое средство для заболевания (одного или более) желчных путей по п. [1], где в общей формуле (I) R1 представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил, а R2 представляет собой метил, этил или пропил.
[3] Терапевтическое или профилактическое средство для заболевания (одного или более) желчных путей по п. [1], где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинан.
[4] Терапевтическое или профилактическое средство для заболевания (одного или более) желчных путей по любому одному из пп. [1]-[3], где указанное заболевание (одно или более) желчных путей представляет собой закупорку желчных путей, расстройство желчного пузыря, желчнокаменную болезнь, панкреатит, дискинезию желчных путей, холангит, холецистит и/или первичный билиарный цирроз.
[5] Терапевтическое или профилактическое средство для заболевания (одного или более) желчных путей по любому одному из пп. [1]-[3], причем указанное средство оказывает терапевтическое или профилактическое действие при заболевании (одном или более) желчных путей посредством ингибирования сокращения сфинктера Одди.
[6] Соединение, представленное ниже общей формулой (I):
Figure 00000002
[где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R1 представляет собой C4-C7-циклоалкилалкил, R2 представляет собой линейный или разветвленный C1-C5-алкил, а B представляет собой -CH=CH-]
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, причем указанное соединение или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль применяют для лечения или профилактики заболевания (одного или более) желчных путей.
[7] Способ лечения или профилактики заболевания (одного или более) желчных путей, причем указанный способ включает в себя введение эффективного количества соединения, представленного ниже общей формулой (I):
Figure 00000003
[где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R1 представляет собой C4-C7-циклоалкилалкил, R2 представляет собой линейный или разветвленный C1-C5-алкил, а B представляет собой -CH=CH-]
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли пациенту, который нуждается в терапевтическом или профилактическом средстве для заболевания (одного или более) желчных путей.
Эффект изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает значительный терапевтический или профилактический эффект в отношении заболеваний желчных путей.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую влияние Соединения 1 на сокращение сфинктера Одди у кролика в Примере 1. На оси абсцисс указано испытуемое соединение, а ордината указывает степень изменения максимального перфузионного давления (сокращение мышцы Одди (дельта %)), основанную на сравнении значения, наблюдавшегося в течении 3 минут непосредственно перед началом внутривенного введения испытуемого соединения, со значением, наблюдавшимся в течение 3 минут непосредственно после начала введения (среднее значение ± стандартная ошибка; N=11 случаев, *p<0,05, двусторонний критерий Стьюдента).
Наилучший способ осуществления изобретения
Терапевтическое или профилактическое средство согласно настоящему изобретению для заболевания (одного или более) желчных путей содержит в качестве эффективного компонента соединение, представленное общей формулой (III), или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
Figure 00000004
[где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь.
R1 представляет собой C1-C5-алкил, C4-C7-циклоалкилалкил, C5-C7-циклоалкенилалкил, C6-C12-арил, C7-C13-аралкил, C4-C7-алкенил, аллил, фуран-2-илалкил (алкильный фрагмент имеет от 1 до 5 атомов углерода) или тиофен-2-илалкил (алкильный фрагмент имеет от1 до 5 атомов углерода).
R14 представляет собой водород, гидроксигруппу, нитрогруппу, C1-C5-алканоилоксигруппу, C1-C5-алкоксигруппу, C1-C5-алкил или NR9R10. Здесь R9 представляет собой водород или C1-C5-алкил, R10 представляет собой водород, C1-C5-алкил или -(C=O)R11, R11 представляет собой водород, фенил или C1-C5-алкил.
R3 представляет собой водород, гидроксигруппу, C1-C5-алканоилоксигруппу или C1-C5-алкоксигруппу.
A представляет собой -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- или -XSO2- (где каждый из X, Y и Z независимо представляет собой NR4, S или O, где R4 представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-C5-алкил или C6-C12-арил, и в случае, когда в формуле имеются два или более радикалов R4, они могут быть одинаковыми или разными.
B представляет собой валентную связь, линейный или разветвленный C1-C14-алкилен (который может быть замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C5-алкоксигруппы, C1-C5-алканоилоксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и феноксигруппы, а от 1 до 3 метиленовых групп могут быть замещенными карбонилом); линейный или разветвленный ациклический ненасыщенный C2-C14-углеводород, содержащий от 1 до 3 двойных связей и/или тройных связей (который может быть замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C5-алкоксигруппы, C1-C5-алканоилоксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, брома, йода, амин группы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и феноксигруппы, а от 1 до 3 метиленовых групп могут быть замещены карбонилом); или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C1-C14-углеводород, содержащий от 1 до 5 тиоэфирных связей, простых эфирных связей и/или аминных связей (где ни один из гетероатомов не связан непосредственно с А, а от 1 до 3 метиленовых групп могут быть замещены карбонилом).
R5 представляет собой водород или органическую группу, имеющую любую из следующих основных структур (где Q представляет собой N, O или S; T представляет собой CH2, NH, S или O; 1 представляет собой целое число от 0 до 5; каждое значение m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 5; сумма m и n не превышает 5; и каждая органическая группа может быть замещенной, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C5-алкила, C1-C5-алкоксигруппы, C1-C5-алканоилоксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, изотиоцианатогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы и метилендиоксигруппы).
Figure 00000005
R6 представляет собой водород, а R7 представляет собой водород, гидроксигруппу, C1-C5-алкоксигруппу или C1-C5-алканоилоксигруппу; или R6 и R7 совместно представляют собой -O-, -CH2- или -S-.
R8 представляет собой водород, C1-C5-алкил или C1-C5-алканоил.
R12 и R13 совместно представляют собой водород; один из этих радикалов представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксигруппу; или они оба представляют собой оксогруппу.
Общая формула (III) включает в себя (+), (-) и (±) изомеры.]
Двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии в общей формуле (III), представляет собой двойную связь или одинарную связь (предпочтительно, двойная линия представляет собой одинарную связь).
Терапевтическое или профилактическое средство согласно настоящему изобретению для заболевания (одного или более) желчных путей, предпочтительно, содержит, среди соединений, представленных общей формулой (III), и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, соединение, представленное вышеописанной общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве эффективного компонента.
Двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии в общей формуле (I), представляет собой двойную связь или одинарную связь (предпочтительно, двойная линия представляет собой одинарную связь).
В общей формуле (I) R1 представляет собой C4-C7-циклоалкилалкил. Среди них R1 представляет собой, предпочтительно, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил (особо предпочтителен циклопропилметил).
R2 представляет собой линейный или разветвленный C1-C5-алкил. R2 представляет собой, предпочтительно, метил, этил или пропил. Среди них предпочтительным является метил.
B представляет собой -CH=CH-. Предпочтительно, B представляет собой транс-CH=CH-.
Соединение, представленное общей формулой (I), особо предпочтительно, представляет собой (-)-соединение, где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой одинарную связь; R1 представляет собой циклопропилметил; R2 представляет собой метил; а B представляет собой транс-CH=CH-. Это означает, что особо предпочтительным соединением, представленным общей формулой (I), является (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинан. Однако настоящее изобретение не ограничивается этим соединением.
Эти соединения, представленные общей формулой (I), и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получать согласно способу, описанному в JP 2525552 B. Среди соединений, представленных общей формулой (III), соединения, в которых R12 и R13 совместно представляют собой водород, можно получать согласно способу, описанному в JP 2525552 B. Среди соединений, представленных общей формулой (III), соединения, в которых R12 и R13 совместно представляют собой оксогруппу, можно получать, например, используя в качестве исходного материала соединение, имеющее 10-оксогруппу, полученную согласно описанию в документе Heterocycles, 63,865 (2004), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1505 (1995), и следуя способам, описанным в Chem. Pharm. Bull., 52, 664 (2004) и JP 2525552 B. Кроме того, среди соединений, представленных общей формулой (I), соединения, где R12 представляет собой гидроксигруппу, а R13 представляет собой водород, можно получать согласно способу, описанному в Chem. Pharm. Bull., 52, 664 (2004).
Примеры фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в настоящем изобретении включают в себя соли неорганических кислот, такие соль хлористоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль азотной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль йодистоводородной кислоты и соль фосфорной кислоты; соли органических карбоновых кислот, такие как соль уксусной кислоты, соль молочной кислоты, соль лимонной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль глутаровой кислоты, соль яблочной кислоты, соль винной кислоты, соль фумаровой кислоты, соль миндальной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль бензойной кислоты и соль фталевой кислоты; и соли органически сульфоновых кислот, такие как соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты и соль камфорсульфоновой кислоты. Из них предпочтительными для применения являются соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль винной кислоты, соль метансульфоновой кислоты и т.п., но (о чем даже излишне говорить) фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль согласно настоящему изобретению не ограничивается этими солями.
Термин «заболевание желчных путей» в настоящем изобретении включает в себя заболевания системы пищеварения, которые поражают желчный пузырь, желчный проток, поджелудочную железу или проток поджелудочной железы. Среди этих заболеваний терапевтическое или профилактическое средство согласно настоящему изобретению для заболевания (одного или более) желчных путей является предпочтительно применимым при заболевании (одном или более) желчных путей, которое проявляется или обостряется вследствие сокращения сфинктера Одди (особо предпочтительно, при закупорке желчных путей, расстройстве желчного пузыря, желчнокаменной болезни, панкреатите, дискинезии желчных путей, холангите, холецистите, первичном билиарном циррозе и/или им подобных заболеваниях).
Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль очищают до уровня, подходящего для медицинского применения и, после прохождения необходимого испытания на безопасность, указанное соединение или его кислотно-аддитивную соль можно вводить перорально или парентерально в их собственном виде или в виде фармацевтической композиции, приготовленной в виде смеси с известной фармацевтически приемлемой кислотой (одной или более), носителем (одним или более, наполнителем (одним или более) и/или т.п. Пример их готовых препаратов включают в себя таблетки, капсулы, таблетки, разрушающиеся во рту, порошки и гранулы (в случае перорального введения), а также готовые препараты для быстрой внутривенной инфузии, длительной внутривенной инфузии, внутримышечной инъекции, подкожной инъекции или внутрикожной инъекции, ленты и пластыри (в случае парентерального введения). Однако готовые формы, конечно, не ограничиваются ими.
Содержание соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли не ограничено, и обычно указанное соединение или его кислотно-аддитивную соль можно изготавливать таким образом, чтобы вводимая доза составляла от 0,1 мкг до 100 мг. Дозу можно соответствующим образом подбирать в зависимости от симптомов, возраста и массы тела пациента, способа введения и/или т.п., и обычная дневная доза для взрослого может составлять примерно от 0,1 мкг до 20 мг (предпочтительно, примерно от 1 мкг до 10 мг) в единицах количества соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые можно вводить однократно или в несколько приемов.
В качестве терапевтического или профилактического средства для заболевания (одного или более) желчных путей согласно настоящему изобретению, соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль можно вводить либо отдельно, либо в комбинации с одним или более лекарственных средств, применяемых для лечения или профилактики заболевания (одного или более) или для облегчения или ингибирования симптомов (одного или более).
Примеры указанных лекарственных средств включают в себя желчегонные средства, такие как трепибутон (терапевтическое средство для заболеваний поджелудочной железы и желчных путей), гимекромон (терапевтическое средство для заболеваний желчных путей), флопропион (спазмолитик для поджелудочной железы и ее протоков, желчных и мочевых путей), тиквизиум (антимускариновый агент), оксапиум (спазмолитический антихолинергический агент), габексат (ингибитор протеаз), дегидрохолевая кислота, анетолтритион, урсодезоксихолевая кислота и хенодезоксихолевая кислота.
Примеры указанных лекарственных средств также включают в себя морфин, пентазоцин, бупренорфин, оксикодон, фентанил, ремифентанил, трамадол, буторфанол и эптазоцин, которые представляют собой лекарственные средства, вводимые для облегчения боли, обусловленной заболеваниями желчных путей, и в то же время, обладающие побочными эффектами, способствующими сокращению сфинктера Одди. Комбинируя эти лекарственные средства с лекарственным средством согласно настоящему изобретению, можно также подавлять побочные эффекты.
Изложенные сведения приведены только в качестве примеров, и их не следует интерпретировать каким бы то ни было ограничивающим образом. Способ комбинирования лекарственных средств может представлять собой либо их совместное применение, либо применение указанных лекарственных средств в виде смеси.
Тот факт, что соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, представляющие собой эффективный компонент терапевтического или профилактического средства согласно настоящему изобретению, является эффективным для лечения и/или профилактики заболевания (одного или более) желчных путей можно подтвердить способом, описанным ниже в разделе «Примеры». Модель сокращения сфинктера Одди у кроликов широко применяют в фундаментальных исследования заболевания желчных путей (Wei JG et al., World J. GastroenteroI., 6, 102 (2000)), и в том случае, когда лекарственное средство демонстрирует ингибирующее действие в отношении сокращения сфинктера Одди в этой модели, можно утверждать, что данное лекарственное средство обладает терапевтическим и/или профилактическим эффектом в отношении заболеваний желчных путей.
Примеры
Настоящее изобретение будет далее описано на конкретном Примере.
Пример 1
Влияние гидрохлорида (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана (Соединение 1) на сокращение сфинктера Одди у кроликов
Данный способ, описанный в публикации Wei JG et al., World J. GastroenteroI., 6, 102 (2000), был частично модифицирован и использован для измерения изменения перфузионного давления в сфинктере Одди. Изменение перфузионного давления отражает изменчивость сократительной способности сфинктера Одди.
Самцы кроликов NZW (Japan SLC), которые имели массу тела от 2,0 до 2,5 кг, после поступления в лабораторию не получали пищи с вечера, предшествовавшего эксперименту. Эксперимент проводили при анестезии пентобарбиталом с искусственной вентиляцией. Каждого кролика иммобилизовывали в положении лежа на спине и выполняли разрез брюшной стенки, обнажая перидуоденальную область и общий желчный проток. В общем желчном протоке делали небольшой разрез и в него вводили канюлю в направлении двенадцатиперстной кишки, оставляя ее вершину в сфинктере Одди (в ампуле сфинктера). Для экскреции желчи другую канюлю вводили и иммобилизовывали в желчном протоке в направлении желчного пузыря. С другого конца канюли, вершина которой была введена в сфинктер Одди, непрерывно инъецировали физиологический раствор соли со скоростью 6 мл/час, осуществляя перфузию в сфинктере Одди. Сократительную реакция сфинктера Одди измеряли, записывая перфузионное давление с помощью мониторирующего датчика давления крови (DX-300, Nihon Kohden Corporation).
В яремную вену кролику вводили 5%-ный водный раствор маннита, который служил средой для раствора Соединения 1. Затем, не позднее 30 минут после введения растворителя, тому же животному в яремную вену вводили Соединение 1 в дозе 0,2 мкг/кг. Вводимый объем растворителя и Соединения 1 составлял 1 мл/кг, продолжительность введения составляла 60 секунд.
Фиг. 1 показывает результат расчета степени изменения максимального перфузионного давления (сокращение мышцы Одди (дельта %)), основанного на сравнении значения, наблюдавшегося в течение 3 минут непосредственно перед началом введения, со значением, наблюдавшимся в течение 3 минут непосредственно после начала введения (среднее ± стандартная ошибка; N=11 случаев). В отличие от изменения максимального перфузионного давления при внутривенном введении 0,2 мкг/кг Соединения 1 (в среднем 93,32%), при введении растворителя среднее изменение максимального перфузионного давления составляло 99,81%. Таким образом, в группе с введением Соединения 1 степень изменения максимального перфузионного давления была меньше, чем в группе с введением растворителя, и это различие было достоверным (*p<0,05, парный критерий Стьюдента). Это указывает на то, что Соединение 1 обладает способностью ингибировать сокращение сфинктера Одди.
Йодид оксапия, который обладает способностью ингибировать сокращение сфинктера Одди и который применяют в качестве терапевтического средства при заболеваниях желчных путей, при внутривенном введении собаке в дозе 0,3 мг/кг снижает перфузионное давление сфинктера Одди примерно на 10 мм H2O (0,74 мм Hg) (Tamasawa Y. et al., Kiso to Rinsho, 6, 128 (1972)). Кроме того, введение собаке мезилата габексата в дозе 1 мг/кг или 3 мг/кг снижает перфузионное давление сфинктера Одди на 6,9 мм H2O (0,51 мм Hg) или на 10,6 мм H2O (0,78 mm Hg), соответственно (Yamasato T. et al., J Smooth Muscle Res., 27, 87 (1991). Поскольку взрослому человеку йодид оксапия обычно вводят перорально в дозе от 30 до 60 мг, разделенной на 3 приема, а 100 мг мезилата габексата обычно растворяют в 500 мл раствора Рингера и раствор, полученный в результате этого, вводят посредством капельного внутривенного вливания со скоростью не более 8 мл/мин, вышеуказанные дозы считают эквивалентными клиническим дозам этих лекарственных средств.
В настоящем Примере, при внутривенном введении кроликам 0,2 мкг/кг Соединения 1 реальное значение максимального перфузионного давления уменьшалось в среднем на 0,95 мм Hg. Этот результат указывает на то, что при применении Соединения 1 можно клинически ожидать терапевтического и профилактического эффекта в отношении заболеваний желчных путей.
Соединение 1 имеет структуру, представленную ниже Формулой (II).
Figure 00000006
Применяемость в производственных условиях
Настоящее изобретение предоставляет превосходный терапевтический эффект в отношении заболеваний желчных путей и может применяться для лечении и/или профилактики заболеваний желчных путей.

Claims (6)

1. Терапевтическое или профилактическое средство при заболевании(ях) желчных путей, которые вызваны или обостряются сокращением сфинктера Одди, причем указанное средство содержит в качестве эффективного компонента соединение, представленное ниже общей формулой (I):
Figure 00000007
,
где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R1 представляет собой С4-С7-циклоалкилалкил, R2 представляет собой линейный или разветвленный C1-C5-алкил, а В представляет собой - СН=СН-,
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
2. Средство по п. 1, где в общей формуле (I) R1 представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил, a R2 представляет собой метил, этил или пропил.
3. Средство по п. 1, где указанное соединение, представленное общей формулой (I), является (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинаном.
4. Средство по любому одному из пп. 1-3, где указанное заболевание (одно или более) желчных путей представляет собой закупорку желчных путей, расстройство желчного пузыря, желчно-каменную болезнь, панкреатит, дискинезию желчных путей, холангит, холецистит и/или первичный билиарный цирроз.
5. Соединение, представленное ниже общей формулой (I):
Figure 00000008
,
где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R1 представляет собой С4-С7-циклоалкилалкил, R2 представляет собой линейный или разветвленный C1-C5-алкил, а В представляет собой -СН=СН-,
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, причем указанное соединение или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль применяют для лечения или профилактики при заболевании(ях) желчных путей, которые вызваны или обостряются сокращением сфинктера Одди.
6. Способ лечения или профилактики при заболевании(ях) желчных путей, которые вызваны или обостряются сокращением сфинктера Одди, причем указанный способ включает в себя введение пациенту, который нуждается в терапевтическом или профилактическом средстве при заболевании(ях) желчных путей, эффективного количества соединения, представленного ниже общей формулой (I):
Figure 00000009
,
где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R1 представляет собой С4-С7-циклоалкилалкил, R2 представляет собой линейный или разветвленный C1-C5-алкил, а В представляет собой -СН=СН-, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
RU2012136826/04A 2010-01-29 2011-01-28 Терапевтическое или профилактическое средство для заболеваний желчных путей RU2554857C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-018730 2010-01-29
JP2010018730 2010-01-29
PCT/JP2011/051737 WO2011093441A1 (ja) 2010-01-29 2011-01-28 胆道疾患の治療又は予防剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012136826A RU2012136826A (ru) 2014-03-10
RU2554857C2 true RU2554857C2 (ru) 2015-06-27

Family

ID=44319422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012136826/04A RU2554857C2 (ru) 2010-01-29 2011-01-28 Терапевтическое или профилактическое средство для заболеваний желчных путей

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10131672B2 (ru)
EP (1) EP2529739B1 (ru)
JP (1) JP5867081B2 (ru)
KR (1) KR101732042B1 (ru)
CN (1) CN102711759B (ru)
AU (1) AU2011211223B2 (ru)
BR (1) BR112012018765B1 (ru)
CA (1) CA2787323C (ru)
ES (1) ES2582628T3 (ru)
MX (1) MX362830B (ru)
MY (1) MY173491A (ru)
PL (1) PL2529739T3 (ru)
RU (1) RU2554857C2 (ru)
TW (1) TWI477505B (ru)
WO (1) WO2011093441A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2630150B1 (en) * 2010-10-19 2017-04-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 6-amido derivatives of 4,5a-epoxymorphinans for treatment of pain
MX2013008749A (es) 2011-01-31 2013-10-17 Toray Industries Agente terapeutico o profilactico para caquexia.
EP4212532A3 (en) 2015-04-30 2023-09-27 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Mitragynine analogs and uses thereof
CN106110220B (zh) * 2016-08-22 2020-01-07 陕西盘龙药业集团股份有限公司 一种治疗胆道疾病的中成药的制备工艺
EP3761982A4 (en) 2018-03-08 2021-12-15 Victoria Link Ltd TREATMENT OF DEMYELINIZATION DISEASES
EP3826635A4 (en) 2018-07-23 2022-04-27 Trevi Therapeutics, Inc. TREATMENT OF CHRONIC COUGH, DIFFICULT BREATHING AND DYSPNEA
WO2020205735A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 Humanwell Pharmaceutical US Novel morphinans useful for treating medical disorders
IL309232A (en) 2021-06-14 2024-02-01 Scorpion Therapeutics Inc History of urea which can be used to treat cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000053572A (ja) * 1998-08-11 2000-02-22 Toray Ind Inc ＯＲＬ１（ｏｐｉｏｉｄ ｏｒｐｈａｎ）受容体拮抗薬
RU2306314C2 (ru) * 2001-12-17 2007-09-20 Алкасинн Фармасьютикалз Гмбх Производные 6-амино-морфинана и их применение
CA2685126A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for dyskinesia

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946848A (en) * 1985-10-29 1990-08-07 Baker Cumins Dermatologicals, Inc. Method of treating pruritus with nalmefene and clonidine
DK0591275T3 (da) * 1991-06-24 1999-10-11 Zeneca Ltd Anvendelse af 2-(2-nitro-4-trifluormethylbenzoyl)-1,3-cyklohexandion til behandling af tyrosinæmi samt farmaceutiske sammen
ES2121988T3 (es) 1992-01-23 1998-12-16 Toray Industries Derivado de morfinano y uso medicinal.
EP0657163B1 (en) 1993-06-30 1998-10-14 Toray Industries, Inc. Antitussive
DE69414085T2 (de) 1993-07-19 1999-03-18 Toray Industries Wirkstoff zum schutze von gehirnzellen
NZ287243A (en) * 1994-05-31 1997-12-19 Mallinckrodt Chemical Inc Process for production of nalbuphine form alpha-noroxymorphol
EP1327444B1 (en) 1996-11-25 2005-03-23 Toray Industries, Inc. Antipruritic agent
WO1999005146A1 (fr) 1997-07-25 1999-02-04 Toray Industries, Inc. Remedes contre l'hyponatremie
EP0974363B1 (en) 1997-09-02 2005-06-22 Toray Industries, Inc. Remedies for drug addiction
ES2308990T3 (es) 1999-08-24 2008-12-16 Toray Industries, Inc. Remedios para el dolor neuropatico y modelos animales de dolor neuropatico.
JP2001163784A (ja) 1999-12-06 2001-06-19 Toray Ind Inc 角膜または結膜用止痒剤
PT1380306E (pt) * 2001-03-30 2009-05-25 Toray Industries Medicamentos para psiconeurose
EP1402899A4 (en) 2001-05-08 2009-03-11 Toray Industries MEANS FOR THE TREATMENT OF SEPSIS
US20030054030A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Gary Gordon Method and compositions for the treatment of pruritus
US6852713B2 (en) 2003-04-16 2005-02-08 Adolor Corporation Lactam derivatives and methods of their use
US6992193B2 (en) 2003-06-10 2006-01-31 Adolor Corporation Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use
US7034051B2 (en) 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
US7160902B2 (en) 2003-11-14 2007-01-09 Adolor Corporation Amide derivatives and methods of their use
WO2006095836A1 (ja) 2005-03-10 2006-09-14 Toray Industries, Inc. 多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤
AU2008268202B2 (en) 2007-06-22 2012-12-20 Toray Industries, Inc. Remedy or preventive for integration dysfunction syndrome
BRPI0817804A8 (pt) * 2007-10-05 2017-04-18 Toray Industries Agente terapêutico para melhorar as propriedades da pele compreendendo um derivado de morfinano ou qualquer um de seus sais de adição de ácido farmacologicamente permissíveis como um ingrediente ativo
EP2252150B1 (en) * 2008-02-14 2018-04-11 Alkermes, Inc. Selective opioid compounds
WO2009132313A2 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Morphinan derivatives of organic and inorganic acids

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000053572A (ja) * 1998-08-11 2000-02-22 Toray Ind Inc ＯＲＬ１（ｏｐｉｏｉｄ ｏｒｐｈａｎ）受容体拮抗薬
RU2306314C2 (ru) * 2001-12-17 2007-09-20 Алкасинн Фармасьютикалз Гмбх Производные 6-амино-морфинана и их применение
CA2685126A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for dyskinesia

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAADET INAN ET AL., Nalfurafine, a kappa opioid receptor agonist, inhibits scratching behavior secondary to cholestasis induced by chronic ethynylestradiol injections in rats, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 85, 2006, p.39-43. SAADET INAN ET AL., Reduced kappa-opioid activity in a rat model of cholestasis, European journal of Pharmacology, 518, 2005, p.182-186 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012136826A (ru) 2014-03-10
MY173491A (en) 2020-01-29
JPWO2011093441A1 (ja) 2013-06-06
EP2529739A1 (en) 2012-12-05
CA2787323A1 (en) 2011-08-04
US10131672B2 (en) 2018-11-20
ES2582628T3 (es) 2016-09-14
EP2529739A4 (en) 2015-03-11
AU2011211223A1 (en) 2012-09-20
CN102711759A (zh) 2012-10-03
MX362830B (es) 2019-02-14
WO2011093441A1 (ja) 2011-08-04
US20130203797A1 (en) 2013-08-08
KR101732042B1 (ko) 2017-05-02
MX2012008509A (es) 2012-08-31
PL2529739T3 (pl) 2016-12-30
TWI477505B (zh) 2015-03-21
JP5867081B2 (ja) 2016-02-24
CN102711759B (zh) 2015-05-13
KR20120139713A (ko) 2012-12-27
TW201200521A (en) 2012-01-01
BR112012018765B1 (pt) 2019-09-03
BR112012018765A2 (pt) 2016-05-03
EP2529739B1 (en) 2016-07-13
AU2011211223B2 (en) 2014-10-23
CA2787323C (en) 2017-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2554857C2 (ru) Терапевтическое или профилактическое средство для заболеваний желчных путей
JP6196986B2 (ja) 麻酔化合物および関連する使用方法
PT897726E (pt) Agente antipruriginoso
WO2006049312A1 (ja) 神経因性疼痛治療剤
WO2006095836A1 (ja) 多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤
KR20220063198A (ko) 아편유사제 금단의 치료
US8796301B2 (en) Therapeutic or prophylactic agent for dyskinesia
US10874658B2 (en) Sublingual opioid formulations containing naloxone
ES2307025T3 (es) Combinacion de opioides y un derivado de la piperazina para el tratamiento del dolor.
US8183256B2 (en) Remedy or preventive for integration dysfunction syndrome
WO2009007110A2 (en) Combination of benzyl-4,5-dihydro-1h-imidazole derivative and an opiod recptor ligand
RU2419433C2 (ru) Средство для профилактики или лечения алкогольной зависимости и зависимости от лекарственных веществ
JP6702184B2 (ja) 低アルブミン血症の改善剤
JP2015520145A (ja) 呼吸抑制の治療
JP2004537545A (ja) オピオイド依存症の治療のためのピリジン−２−イル−メチルアミン誘導体