JP4587961B2 - 神経因性疼痛治療剤 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、次のような神経因性疼痛治療剤、神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、神経因性疼痛の治療方法などを提供する。
(2)サイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有する化合物が、インジルビン、ブチロラクトンI(α-オキソ-β-(p-ヒドロキシフェニル)-γ-(p−ヒドロキシ-m-3,3-ジメチルアリル-ベンジル)-γ-メトキシカルボニル-γ-ブチロラクトン)、ロスコビチン、ケンパウロン(8-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ(3,2-d)(1)-ベンザゼピン-6(5H)-オン、オロモウシン又はその薬学的に許容し得る塩である上記(1)記載の神経因性疼痛治療剤。
(3)サイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有する化合物が、インジルビン又はその薬学的に許容し得る塩である上記(2)記載の神経因性疼痛治療剤。
(5)サイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有する化合物及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
(6)サイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有する化合物の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
(7)神経因性疼痛治療剤の製造のためのサイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有する化合物の使用。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有する化合物及び薬学的に許容できる担体を含有する神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、サイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有する化合物を用いる神経因性疼痛の治療方法、サイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有する化合物の混合物を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、などを提供する。
サイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有する化合物は種々知られているが、これまでに神経因性疼痛モデルにおいて、これら化合物単独あるいは併用による疼痛抑制効果を検討した報告は一切ない。驚くべきことに、本発明者は、これら化合物が単独で神経因性疼痛に対し治療効果があることを初めて見出したものである。
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
(1)モデル動物
実験動物として、6週齢の雄性ラットに、L5/L6脊髄神経に完全結紮を施し作製した疼痛過敏症モデルを用いた。
(2)群分け
機械刺激テストは、Dynamic Planter Aesthesiometer(37400、ウゴバジル社)、熱刺激テストは、足底熱刺激装置(Planter test 7370、ウゴバジル社)を用いて、モデル動物の足の疼痛閾値をそれぞれ測定し、各実験日の投与前に測定した疼痛閾値が均一になるように前臨床パッケージVersion5.0(SASインスティチュートジャパン)を用いて群分けした。なお、機械刺激では、モデル動物の足の疼痛閾値が8.0g以上の動物は試験から除外し、熱刺激では、モデル足の疼痛閾値が10秒以上の動物は試験から除外した。
被験物質については、メノウ製乳鉢および乳棒を用いて、原末を粉砕したのち、媒体である0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)を徐々に加えて均一な懸濁液とした。投与液の濃度調整は、メスシリンダーあるいはメスフラスコを用いて行ない、調整はすべて用時とした。
(4)投与方法
披験物質は、脊髄への直接作用の確認を目的としているが、脳関門を通過することが確認されているため、簡易な投与方法である腹腔内投与とした。注射筒及び注射針を用いて、5ml/kgの容量で腹腔内に投与した。
疼痛過敏症モデルの雄性ラット(331.2〜422.4g)を1群5匹使用し、インジルビン投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力:15.0g、最大圧力まで到達する時間:20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図1に示す。
図1に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が7.1gを示したのに対し、インジルビンを投与した群では、(a)0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.7g、(b)3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.8g、(c)30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が11.7gを示した。このようにインジルビンの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。上記の疼痛過敏モデルでは、通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛(アロディニア)が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、インジルビンの腹腔内投与は、30mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、鎮痛効果が確認された。
(熱刺激方法)
疼痛過敏症モデルの雄性ラット(354.3 〜462.1g)を1群5匹使用。インジルビン投与前と、投与後30分、60分及び90分に熱刺激強度45に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図2に示す。
図2に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が8.2秒を示したのに対し、インジルビンを投与した群では、(a)0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.3秒、(b)3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.8秒、(c)30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.3秒を示した。このように、インジルビンの投与は、0.3mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、鎮痛効果が確認された。なお、3及び30mg/kgの投与で、投与後60分に疼痛閾値の下降傾向がみられたが、統計学的に有意なものではなかった。
上記実施例によって、サイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤が神経因性疼痛の治療に有効であることを明らかにした。
Claims (3)
- サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害作用を有するインジルビン又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
- 神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、CRPS、多発性硬化症による疼痛、AIDS、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である前記請求項1に記載の神経因性疼痛治療剤。
- サイクリン依存性キナーゼ阻害作用を有するインジルビン又はその薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
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