JP4362457B2 - 神経因性疼痛治療剤 - Google Patents
神経因性疼痛治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4362457B2 JP4362457B2 JP2005128025A JP2005128025A JP4362457B2 JP 4362457 B2 JP4362457 B2 JP 4362457B2 JP 2005128025 A JP2005128025 A JP 2005128025A JP 2005128025 A JP2005128025 A JP 2005128025A JP 4362457 B2 JP4362457 B2 JP 4362457B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pain
- neuropathic pain
- administration
- pharmaceutically acceptable
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
さらには、動物実験において、ストレスや不安などが加わると、副腎皮質などの末梢組織の末梢型ベンゾジアゼピン受容体が増加し、ストレスが繰り返されると逆に減少することが示され(Drugan,R.C.et al.:Pharmacol Biochem.Behav.,24:1673−1677,1986)、ヒトの場合、血小板で調べたところ同様の結果を示すとの報告(Gavish,M.et al.:Phamacol.Rev.,51:629−650,1999)があることから、末梢型ベンゾジアゼピン受容体はストレスに大きく関与しているものと考えられている。また最近神経因性疼痛モデルラットの後根神経節においてPBRの発現上昇が報告された(Eur.J. Neurosci 20:671 (2004))。
また、末梢型ベンゾジアゼピン受容体が細胞増殖に関係し、ヒト星状細胞の腫瘍における発現が腫瘍悪性度や増殖指数と関連するという報告に基づき、特開2003-508343号(特許文献2)において、PK11195が末梢型ベンゾジアゼピン受容体(PBR)機能を低下または阻害する物質として、がんの予防、診断、予後、治療の手段に用いる組成物として記載されている。
しかし、末梢型ベンゾジアゼピン受容体(PBR)拮抗薬であるPK11195が、神経因性疼痛に有効であることはこれまでいずれの文献にも何ら記載も示唆もされていない。
すなわち、本発明は、次のような神経因性疼痛治療剤、神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、神経因性疼痛の治療方法などを提供する。
(2)前記末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬が、1―(2―クロロフェニル)―N―メチル−N―(1―メチルプロピル)―3―イソキノリンカルボキシアミド; (−)―N,N―ジメチル―2―メチル―3―[4―(2―フェニル)キノリニル]プロパンアミド; (+)―N,N―ジメチル―2―メチル―3―[4―(2―フェニル)キノリニル]プロパンアミド; 1―(2―フルオロ―5―ニトロフェニル)―N―メチル―N―(1―メチルプロピル)―3―イソキノリンカルボキシアミド; 7―クロロ―N,N,5―トリメチル―4―オキソ―3―フェニル―3,5―ジヒドロ―4H―ピリダジノ―[4,5−b]インドール―1―アセトアミド及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記(1)記載の神経因性疼痛治療剤。
(3)前記末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬が1−(2−クロロフェニル)−N−メチル−N−(1−メチルプロピル)−3−イソキノリンカルボキシアミド(PK11195)又はその薬学的に許容し得る塩である上記(1)記載の神経因性疼痛治療剤。
(5)末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
(6)末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
(7)神経因性疼痛治療剤の製造のための末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬の使用。
本発明は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体(PBR)拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬及び薬学的に許容できる担体を含有する神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬を用いる神経因性疼痛の治療方法などを提供する。PK11195を代表とする末梢型ベンゾジアゼピン受容体特異的拮抗薬は種々知られているが、驚くべきことに、本発明者は、この末梢型ベンゾジアゼピン受容体特異的拮抗薬が単独で神経因性疼痛に対し治療効果があることを初めて見出したものである。これまでに神経因性疼痛モデルにおいて末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬単独による疼痛抑制効果を検討した報告は一切なく、たとえば最近神経因性疼痛モデルラットの後根神経節においてPBRの発現上昇が報告された(Eur.J. Neurosci 20:671 (2004)が、著者等はPBRが神経保護因子として発現上昇したと考えており、PBR作用薬(アゴニスト)のほうが臨床的に重要だと推論している。このような事実は、本発明の独創性を示す証左となる。
本明細書において用いる「治療」なる用語は、一般的には、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の症状を改善させることを意味する。また「改善」なる用語は、例えば、本発明の治療剤を投与しない場合と比較して、疾患の程度が軽減する場合及び悪化しない場合を指し、予防という意味をも包含する。さらに「医薬組成物」なる用語は、本発明において有用な活性成分(PK11195等)と医薬の調製において用いられる担体等の添加物を含有する組成物を意味する。
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
(1)モデル動物
実験動物として、6週齢の雄性ラット(体重:198.5〜223.8g)に、L5/L6脊髄神経に完全結紮を施し作製した疼痛過敏症モデルを用いた。
(2)群分け
機械刺激テストは、Dynamic Planter Aesthesiometer(37400、ウゴバジル社)、熱刺激テストは、足底熱刺激装置(Planter test 7370、ウゴバジル社)を用いて、モデル動物の足の疼痛閾値をそれぞれ測定し、各実験日の投与前に測定した疼痛閾値が均一になるように群分けした。なお、機械刺激では、モデル動物の足の疼痛閾値が8.0g以上の動物は試験から除外し、熱刺激では、モデル足の疼痛閾値が10秒以上の動物は試験から除外した。
被験物質については、メノウ製乳鉢および乳棒を用いて、原末を粉砕したのち、媒体である0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)を徐々に加えて均一な懸濁液とした。投与液の濃度調整(0.06,0.6及び6.0mg/ml液)は、メスシリンダーあるいはメスフラスコを用いて行ない、調整はすべて用時とした。
(4)投与方法
披験物質は、脊髄への直接作用の確認を目的としているが、脳関門を通過することが確認されているため、簡易な投与方法である腹腔内投与とした。注射筒及び注射針を用いて、5ml/kgの容量で腹腔内に投与した。
疼痛過敏症モデルの雄性ラット(341.7〜416.8g)を1群で5匹使用した。PK11195投与前と、投与後30分、60分及び90分に、最大圧力を15.0g、最大圧力までに到達する時間を20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図1に示す。図中、「**」は Dunnettの多重検定法によりP<0.01で優位差があること、「*」は Dunnettの多重検定法によりP<0.05で優位差があることを示す(以下同様)。
図1に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が7.0gを示したのに対し、PK11195を投与した群では(a)0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.7g、(b)3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.6g、(c)30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.4gを示した。このように、PK11195の投与は、3mg及び30mgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
疼痛過敏症モデルの雄性ラット(371.0〜454.2g)を1群で5匹使用した。PK11195投与前と、投与後30分、60分及び90分に熱刺激強度35に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図2に示す。
図2に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が7.1秒を示したのに対し、PK11195を投与した群では、(a)0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.3秒、(b)3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.1秒、(c)30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.0秒を示した。このように、PK11195の投与は、0.3mg/kg及び30mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。また、3mg/kgの投与でも、統計学的に有意差は認められなか
ったが、疼痛閾値の上昇が見られ、軽度な鎮痛効果があると考えられる。
(考 察)
上記実施例によって、末梢型ベンゾジアゼピン受容体(PBR)拮抗薬が神経因性疼痛の治療に有効であることが明らかとなった。
Claims (3)
- 1−(2−クロロフェニル)−N−メチル−N−(1−メチルプロピル)−3−イソキノリンカルボキシアミド又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
- 神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、CRPS、多発性硬化症による疼痛、AIDS、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である前記請求項1に記載の神経因性疼痛治療剤。
- 1−(2−クロロフェニル)−N−メチル−N−(1−メチルプロピル)−3−イソキノリンカルボキシアミド又はその薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005128025A JP4362457B2 (ja) | 2005-04-26 | 2005-04-26 | 神経因性疼痛治療剤 |
PCT/JP2006/309182 WO2006115302A1 (ja) | 2005-04-26 | 2006-04-26 | 神経因性疼痛治療剤 |
US11/919,239 US7851485B2 (en) | 2005-04-26 | 2006-04-26 | Therapeutic agent for neuropathic pain |
EP06732484A EP1878443B1 (en) | 2005-04-26 | 2006-04-26 | Therapeutic agent for neuropathic pain |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005128025A JP4362457B2 (ja) | 2005-04-26 | 2005-04-26 | 神経因性疼痛治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006306738A JP2006306738A (ja) | 2006-11-09 |
JP4362457B2 true JP4362457B2 (ja) | 2009-11-11 |
Family
ID=37214906
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005128025A Expired - Fee Related JP4362457B2 (ja) | 2005-04-26 | 2005-04-26 | 神経因性疼痛治療剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7851485B2 (ja) |
EP (1) | EP1878443B1 (ja) |
JP (1) | JP4362457B2 (ja) |
WO (1) | WO2006115302A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2181717A1 (en) * | 2008-10-28 | 2010-05-05 | Sanofi-Aventis | Use of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-B]indole-1-acetamide as a biomarker of peripheral benzodiazepine receptor levels |
US9075060B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-07-07 | Technion Research & Development Foundation Limited | Methods for diagnosing oral or oral-pharyngeal cancer |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7267977B2 (en) * | 1998-03-25 | 2007-09-11 | Georgetown University | Peripheral-type benzodiazepine receptor: a tool for detection, diagnosis, prognosis, and treatment of cancer |
WO1999061024A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | The University Of British Columbia | Peripheral benzodiazepine receptor ligands |
ATE333281T1 (de) * | 1998-12-18 | 2006-08-15 | Scios Inc | Agonisten und antagonisten von benzodiazepinrezeptoren des peripheren typs |
BRPI0517216A (pt) * | 2004-12-20 | 2008-09-30 | Oreal | uso cosmético de pelo menos um antagonista dos receptores periféricos das benzodizepinas e processo cosmético para combater as rugas ou as rìdulas |
-
2005
- 2005-04-26 JP JP2005128025A patent/JP4362457B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-04-26 US US11/919,239 patent/US7851485B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-26 WO PCT/JP2006/309182 patent/WO2006115302A1/ja active Application Filing
- 2006-04-26 EP EP06732484A patent/EP1878443B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1878443B1 (en) | 2012-12-12 |
US7851485B2 (en) | 2010-12-14 |
EP1878443A4 (en) | 2010-01-06 |
EP1878443A1 (en) | 2008-01-16 |
US20100099702A1 (en) | 2010-04-22 |
WO2006115302A1 (ja) | 2006-11-02 |
JP2006306738A (ja) | 2006-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100435611B1 (ko) | 에피나스틴을포함하는동통치료용약제학적조성물 | |
AU2002210993B2 (en) | Medicinal compositions for concominant use as anticancer agents | |
JP2000508341A (ja) | 片頭痛の治療法及び薬効の強化組成物 | |
WO2006049312A1 (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
US20030232874A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia | |
US5629336A (en) | Use of glycine/NMDA receptor ligands for the treatment of drug dependence and withdrawal | |
JP4362457B2 (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
EP2370103B1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising an isoxazole derived hsp90-inhibitor and the her2 inhibitor trastuzumab | |
US20070105940A1 (en) | Method for treating pain | |
JP4587961B2 (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
AU2004275852A1 (en) | Chelerythrine, analogs thereof and their use in the treatment of bipolar disorder and other cognitive disorders | |
WO2010110428A1 (ja) | 掻痒の予防及び/または治療剤 | |
WO2007047881A2 (en) | Method for treating neuropathic pain | |
JP4428481B2 (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
JP4227121B2 (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
JP4221383B2 (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
JP4222614B2 (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
JP2007063205A (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
RU2486900C2 (ru) | Терапевтическое средство против боли | |
JP2006306739A (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
EP1391203A1 (en) | Antitumor agents | |
JP4741131B2 (ja) | 低血圧およびショックの治療または予防 | |
KR20220043046A (ko) | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도 | |
Fang | Parenteral antiemetics | |
JPH0827029A (ja) | 5ht1 作動薬の新規医薬用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080729 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080926 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080926 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090223 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090323 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090804 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090817 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
S631 | Written request for registration of reclamation of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313631 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees | ||
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |