KR20220043046A - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00019

상기 화학식 1에서, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도{USE OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONIST}
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 세포내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘렌(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생(morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
최근의 많은 연구에서는, 이들 수용체를 통한 S1P 신호전달과정이 염증반응과 수복(repair) 과정을 포함한 다발성 경화증과 관계된 일련의 반응에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝히고 있으며, 실제로 비선택적인 S1P1 효능제가 최근 다발성 경화증 치료제로 승인 받았다. S1P 수용체들은 다발성 경화증 유발과 관계된 많은 세포에서 동일하게 널리 발현되는데, 특히 S1P1 수용체는 면역체계에 있어 매우 중요한 역할을 하고 있다. S1P1 수용체는 T세포 및 B세포와 같은 림프구(lymphocyte) 표면에서 주로 발현되며, S1P와 반응하여 림프구의 재순환에 관여하게 된다. 정상 상태에서 S1P 농도는 림프양 조직 (lymphoid tissue) 보다 체액에서 더 높기 때문에 림프구는 S1P 농도차에 따라 림프양 조직으로부터 떠나 원심성 림프(efferent lymph)를 따라 순환하게 된다. 그러나, S1P1 효능제에 의해서 림프구의 S1P1 수용체가 하향-조절(down-regulation)되면 림프양 조직으로부터 림프구의 이탈(egress)이 일어나지 않게 되고, 결국 CNS로 염증과 조직 손상을 일으키는 자가공격성(autoaggressive) 림프구의 침윤이 감소하게 되어 다발성 경화증에 치료 효과가 나타나게 된다. 경구용 다발성 경화증 치료제로 허가 받은 비선택적인 S1P1 효능제인 fingolimod의 경우, S1P1 수용체에 결합하여 활성화되면 역설적으로 수용체가 림프구 표면으로부터 내재화(internalization) 또는 분해(degradation)되어 기능적인 S1P1 길항(antagonism)으로 작용하게 된다.
이러한 S1P 수용체 관련하여, 국제공개번호 WO 2014/129796호(공개일: 2014년 8월 28일)에서는 S1P 수용체 효능제로서 효과적인 화합물을 개시하고 있다.
한편, 아토피성 피부염은 만성적인 재발성 피부습진 질환으로, 현재까지 명확한 원인은 밝혀지지 않았으나, 외부 항원의 작용으로 인해 면역 관련 인자들이 과민하게 반응하는 것으로 보고된 바 있다. 아토피성 피부염에 사용되는 약물은 주로 면역 억제제, 국소 스테로이드 제제, 항히스타민제 등이 있으나, 이들 약물에 사용에 따른 부작용이나 아토피성 피부염의 개선에 대한 한계점이 있어 보다 효율적으로 아토피성 피부염을 예방 또는 치료할 수 있는 새로운 약물에 대한 지속적인 요구가 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서 X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
X는 탄소 또는 질소이고;
R1은 수소 또는 알킬이며;
R2는 수소, 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이며;
R5는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
R6는
Figure pat00004
이며;
R7은 수소 또는 알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량으로 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 아토피성 피부염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의, 아토피성 피부염을 예방 또는 치료하기 위한 용도를 제공한다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 국제공개번호 WO 2014/129796 A1호에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 화학식 1에서
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이며;
R2는 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, 할로-C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬이며;
R5는 수소, C1-C5 알킬 또는 할로겐이고;
R6는
Figure pat00005
이며;
R7은 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산이다:
[화학식 2]
Figure pat00006
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 개개의 대상에 대한 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미하고, 화합물의 양은 대상의 상태 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료될 대상의 연령에 따라 달라질 것이나, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 그들 자신의 지식에 기초하여 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 치료 유효 투여량은, 예를 들면 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.1 내지 500 ㎎ 범위가 통상적이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 0.1 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에서 "약제학적 조성물"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 활성 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명에서 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 경피(transdermal) 투여 형태로 제제화될 수 있고, 예를 들면 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제 등으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 “예방”이란 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 아토피성 피부염을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 아토피 동물 모델 유도 과정을 나타낸 개략도이다.
도 2는 아토피 동물 모델에서 시험물질 투여 후 귀 두께 감소를 측정한 결과이다.
도 3은 아토피 동물 모델에서 시험물질 투여 후 귀 무게 감소를 측정한 결과이다.
도 4는 아토피 동물 모델에서 시험물질 투여 후 혈중 IgE 감소를 측정한 결과이다.
도 5는 아토피 동물 모델에서 시험물질 투여 후 상피 두께 감소를 측정한 결과이다.
도 6은 아토피 동물 모델에서 시험물질 투여 후 비만세포 축적 감소를 측정한 결과이다.
도 7은 아토피 동물 모델에서 대조물질로 에트라시모드와 비교하여 측정한 결과이다.
이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(이하에서 “시험 화합물”이라 한다)을 국제공개번호 WO 2014/129796 A1호의 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: 아토피 동물 모델의 유도
아토피 동물 모델을 옥사졸론(oxazolone)을 이용하여 마우스(Balb/c)에서 유도하였다. 옥사졸론 첫 감작(sensitization)일을 day 0으로 설정 시 day 7부터 일일 1회 경구 또는 경피 투여하였다. 옥사졸론 적용일과 약물 투여일이 겹치는 경우 옥사졸론 적용 후 약 6시간 후에 약물을 투여하였다.
모든 마우스 개체는 첫 옥사졸론 적용 하루 전에 복부 제모를 실시한 후 면도 된 마우스 복부와 양측 귀 부분에 acetone/corn oil을 4:1의 비율로 조제한 것을 이용하여 1% 또는 0.2% 옥사졸론을 조제하고 다음의 표 1 및 도 1과 같은 용량 및 스케줄로 감작과 유발을 진행하였다.
[표 1]
Figure pat00007
실시예 2: 경구투여 물질의 조제
시험물질(시험 화합물 및 양성대조물질로 덱사메타손)을 0.5% 메틸 셀룰로오스를 이용하여 다음의 표 2와 같이 각 투여 용량별로 조제하였다. 시험 화합물의 경우는 HCl salt form을 고려하여 조제하였다. 시험물질을 0.5% 메틸 셀룰로오스에 녹인 후 sonication하였다. 완전히 녹지 않은 경우 suspension 상태로 투여하였다.
실시예 3: 경피투여 물질의 조제
시험물질(시험 화합물 및 양성대조물질로 덱사메타손)을 용액 (PEG400:100% 에탄올 = 1:1)에 0.1% (w/v) 농도로 녹여서 조제하였다. 10 mg의 시험물질에 PEG400 5 mL를 넣고 sonication하고 나서 어느 정도 녹으면 다시 100% 에탄올 5 mL를 넣고 sonication하여 완전히 녹여서 사용하였다. 또한, vehicle 및 시험물질을 매일 fresh하게 조제하여 사용하였다.
[표 2]
Figure pat00008
실시예 4: 측정 결과
시험물질 투여 후 14 및 21일째에 귀 두께 감소를 측정하여 그 결과를 표 3 및 도 2에 나타내었다. 시험물질 투여 후 21일째에 부검 후 귀 무게 감소를 측정하여 그 결과를 표 3 및 도 3에 나타내었다. 시험물질 투여 후 21일째에 혈중 IgE 감소를 측정하여 그 결과를 표 3 및 도 4에 나타내었다. 또한, 시험물질 투여 후 21일째에 귀 조직의 상피 두께(epidermal thickness) 감소 및 비만세포 축적 감소를 측정하여 그 결과를 표 3, 도 5 및 도 6에 나타내었다.
[표 3]
Figure pat00009
표 3 및 도 2 내지 6으로부터 볼 수 있듯이, 시험 화합물이 옥사졸론-유도된 아토피 동물 모델에 있어서 양성대조물질인 덱사메타손에 비하여 용량의존적으로 더 우수한 효과를 보이는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과로부터 본원 발명의 화합물이 아토피성 피부염의 예방 또는 치료를 위한 약물로 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 비교 실험
다른 S1P 수용체 효능제인 에트라시모드(etrasimod, 2-[(3R)-7-[[4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일]아세트산)와의 비교를 위하여 실시예 4와 동일한 방법으로 귀 두께 감소, 귀 무게 감소, 혈중 IgE 감소, 귀 조직의 상피 두께 감소 및 비만세포 축적 감소를 측정하여 그 결과를 표 4 및 도 7에 나타내었다.
[표 4]
Figure pat00010
표 4 및 도 7로부터 볼 수 있듯이, 시험 화합물이 대조물질인 에트라시모드에 비하여 더 낮은 용량에서도 동등하거나 더 우수한 효과를 보이는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과로부터 동일 용량 투여시 더 좋은 효능을 얻거나, 특정 수준의 효능을 달성하기 위하여 보다 낮은 용량의 투여가 가능하기에 이를 통하여 전신 노출에 기인하는 부작용을 최소화할 수 있을 것으로 기대할 수 있다. 또한, S1P 수용체 효능제에 의한 서맥(brachycardia)을 유발할 수 있는 GIRKs (G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channels)에 대한 affinity가 낮음을 통해 부작용 측면에서도 우월함을 기대할 수 있다.

Claims (8)

  1. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제:
    [화학식 1]
    Figure pat00011


    상기 화학식 1에서,
    X는 탄소 또는 질소이고;
    R1은 수소 또는 알킬이며;
    R2는 수소, 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이며;
    R5는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    R6는
    Figure pat00012
    이며;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이며;
    R2는 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, 할로-C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬이며;
    R5는 수소, C1-C5 알킬 또는 할로겐이고;
    R6는
    Figure pat00013
    이며;
    R7은 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 2의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산인, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제:
    [화학식 2]
    Figure pat00014
  4. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제.
  5. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00015


    상기 화학식 1에서,
    X는 탄소 또는 질소이고;
    R1은 수소 또는 알킬이며;
    R2는 수소, 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이며;
    R5는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    R6는
    Figure pat00016
    이며;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  6. 제5항에 있어서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이며;
    R2는 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, 할로-C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬이며;
    R5는 수소, C1-C5 알킬 또는 할로겐이고;
    R6는
    Figure pat00017
    이며;
    R7은 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 2의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산인, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00018
  8. 제5항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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