JP2002542287A - 医 薬 - Google Patents

医 薬

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JP2002542287A JP2000613432A JP2000613432A JP2002542287A JP 2002542287 A JP2002542287 A JP 2002542287A JP 2000613432 A JP2000613432 A JP 2000613432A JP 2000613432 A JP2000613432 A JP 2000613432A JP 2002542287 A JP2002542287 A JP 2002542287A
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bronchoconstriction
receptor
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medicament
treatment
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スコグヴァル、スタファン
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レスピラトリウス アクチボラゲット
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬として使用するための５−ＨＴ４受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物、ヒトおよび動物の気管支収縮を包含する障害の治療的および予防的処置用医薬の製造における上記化合物の使用、ならびに上記化合物を投与することからなる処置方法に関する。本発明はまた医薬として使用するための５−ＨＴ２ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物、ヒトおよび動物の気管支収縮を包含する障害の治療的および予防的処置用医薬の製造における上記化合物の使用、ならびに上記化合物を投与することからなる処置方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ヒトまたは動物における気管支収縮を包含する障害の治療的または
予防的処置用医薬としての使用のための５−ＨＴ４受容体に対するアゴニスト活
性を有する化合物、ならびに上記化合物を投与する処置方法に関する。本発明は
また医薬としての使用のための５−ＨＴ２ａ受容体に対するアンタゴニスト活性
を有する化合物、ヒトまたは動物の気管支収縮を包含する障害の治療的または予
防的処置用医薬の製造における上記化合物の使用ならびに上記化合物を投与する
処置方法に関する。
【０００２】 （背景技術） ５−ＨＴ（セロトニン；３−（β−アミノエチル）−５−ヒドロキシインドー
ル）型の受容体は周知であり、生体内を通じてたとえば気道内に存在し、それら
の意義は主としてＣＮＳ、筋肉および胃腸障害の処置との関連でたとえばＷＯ９
８／１８４５８およびＵＳ ５ ２４６ ９３５に報告されてきた。このような
処置では、５−ＨＴ１型受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物がしばし
ば使用される。他の５−ＨＴ受容体の例としては、５−ＨＴ２，５−ＨＴ４，５
−ＨＴ５，５−ＨＴ６および５−ＨＴ７型の受容体を挙げることができる。５−
ＨＴ受容体の最近の総説には、Ｇｅｒｈａｒｄｔ，Ｃ．Ｃ，ｖａｎ Ｈｅｅｒｉ
ｋｈｕｉｚｅｎ，Ｈ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３３４：１−２３，１９９７が
ある。この記載は引用により本明細書に導入される。
【０００３】 ５−ＨＴ２型の受容体もたとえばＵＳ ５ ８６９ ４９７，ＵＳ ５ ７０
５ ５１９および５ ２４６ ９３５によって周知である。５−ＨＴ２型受容体
の意義はたとえばＣＮＳおよび神経障害との関連で報告されてきた。このような
障害は５−ＨＴ２ａ，５−ＨＴ２Ｂまたは５−ＨＴ２Ｃ型の受容体に対してアン
タゴニスト活性を有する化合物によってしばしば処置される。このような化合物
の例にはリタンセリンおよびナフチドロフリルがある。各種５−ＨＴ受容体の典
型的なアゴニストおよびアンタゴニストはＲ．Ａ．Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ１４：
３５−４７，１９９０に開示されている。この全内容を引用により本明細書に導
入する。
【０００４】 ＳＵ １ ７０１ ３２０ Ａ１には急性の喘息発作に対するセロトニンの使
用が開示されている。この文献には、本明細書において以下にさらに論じるよう
な気道に対して収縮および弛緩作用の両者を有する化合物、セロトニンの受容体
機構については何ら示唆されていない。
【０００５】 ＲＢＩ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ，３版，１９９８
，ＲＢＩ，Ｏｎｅ Ｓｔｒａｔｈｍｏｒｅ Ｒｏａｄ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ０１
７６０−２４４７，ＵＳＡ，Ｋｅｉｔｈ Ｊ．Ｗａｔｌｉｎｇ編には開示された
様々な受容体に対してアゴニストおよびアンタゴニスト活性を有する化合物が記
載されている。
【０００６】 （発明の開示） 本発明はある種の５−ＨＴ受容体が気管支の収縮の調節にとくに重要であるこ
との新規な発見に基づくものである。要約すると、５−ＨＴ４受容体に対してア
ゴニスト活性を有する化合物はその投与により気管支弛緩作用をもたらし、した
がって気管支収縮障害の処置のための薬剤として適当であることが本明細書に開
示される。また、５−ＨＴ２とくに５−ＨＴ２ａ受容体に対してアンタゴニスト
活性を有する化合物は気管支収縮障害の処置に適当な薬剤であることも開示され
る。気管支収縮障害の処置方法も開示される。
【０００７】 本明細書で用いられる気管支収縮障害の表現は、平滑筋の収縮力発生の異常な
上昇により、その結果、肺の気道および／または肺外気道の一部またはすべての
径の低下を生じることを意味する。この表現はまた、たとえば喘息またはそれに
関連する他の障害による腫脹、浮腫、血漿の溢出または粘液分泌によって生じる
気流の低下も意味する。
【０００８】 したがって、本発明はその一態様において、医薬として使用するための５−Ｈ
Ｔ４受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物に関する。他の態様において
は、本発明はヒトまたは動物の治療的または予防的処置のための医薬の製造にお
ける上記化合物の使用に関し、この場合の医薬は気管支収縮を包含する障害たと
えば喘息の処置を意図するものである。
【０００９】 好ましい実施態様においては、本発明は気管支収縮を包含する障害の治療的ま
たは予防的処置用医薬の製造における５−ＨＴ４受容体に対するアゴニスト活性
を有する化合物の使用に関する。この場合、上記アゴニストは、病的な気管支収
縮を少なくとも３０％、好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくと
も９０％低下させる能力を有する。
【００１０】 本発明はまた他の態様において、医薬として使用するための５−ＨＴ２ａ受容
体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物に関する。他の態様においては、
本発明はヒトまたは動物の治療的または予防的処置のための医薬の製造における
上記化合物の使用に関し、この場合の医薬は気管支収縮を包含する障害たとえば
喘息の処置を意図するものである。
【００１１】 好ましい実施態様においては、本発明は気管支収縮を包含する障害の治療的ま
たは予防的処置用医薬の製造における５−ＨＴ２ａ受容体に対するアンタゴニス
ト活性を有する化合物の使用に関する。この場合、上記アンタゴニストは、病的
な気管支収縮を少なくとも３０％、好ましくは少なくとも６０％、最も好ましく
は少なくとも９０％低下させる能力を有する。
【００１２】 上記気管支収縮はたとえば縦隔気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ
病、食欲不振症もしくは過食症、不安症または精神分裂病を含む各種精神症状の
ような障害に関連しても起こる。
【００１３】 本発明はまた気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医薬の製
造における５−ＨＴ２ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物と５
−ＨＴ４に対するアゴニスト活性を有する化合物の組み合わせの使用に関する。
好ましい実施態様においては、アゴニスト活性を有する上記化合物はセロトニン
または５−ＨＴ４受容体に対してアゴニスト活性を有するそれらの誘導体である
。５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストとアゴニストのこの組み合わせは生体内に
おけるセロトニンの伝達とくにセロトニン取り込み阻害剤（ＳＲＩ）の存在下に
おける伝達を上昇させる。さらに、本発明によって用いられる５−ＨＴ４受容体
に対してアゴニスト活性を有する化合物はまた本発明の組み合わせの実施態様に
有用である。とくに上記医薬には、喘息およびそれに関連する障害の処置が意図
される。
【００１４】 本発明によれば、数種の既知物質が驚くべきことに気管支を収縮させる５−Ｈ
Ｔ２ａ受容体を活性化することなく５−ＨＴ４受容体を刺激できること、したが
って気管支収縮に対して弛緩作用を発生させる。このようなアゴニスト化合物は
以下に記載するような物質ＳＣ５３１１６，ＭＬ１０３０２，ＲＳ６７５０６お
よびＢＩＭＵ８ならびにより非特異的な５−カルボキシアミドトリプタミンおよ
び同一のまたは本質的に同一の弛緩作用を有するそれらの誘導体および医薬的に
許容される塩からなる群より選択される。
【００１５】 本発明はまた、上述のアゴニスト化合物の１種または２種以上：ＳＣ５３１１
６すなわち構造式： を有する４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛［１Ｓ，７ａＳ］−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシベンズアミド、ＭＬ１０３０
２、すなわち構造式： を有する４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸−２−（１−ピペリジ
ニル）エチルエステル、ＲＳ６７５０６、すなわち構造式： を有するＮ−［２−［４−［３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェ
ニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジニル］エチル］−メタンスルホン
アミド一塩酸塩、ＢＩＭＵ８，すなわち構造式： を有する２，３−ジヒドロ−Ｎ−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−オキ
ソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド一塩酸塩、構造式： を有する５−カルボキシアミドトリプタミン、ＢＩＭＵ１，ＢＩＭＵ８，ＢＲＬ
２４９２４，シサプリド、ＤＡＵ６２３６，５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
トリプタミン、ＭＬ−１０３５，ＭＬ１０３０２，５−メトキシトリプタミン、
メトクロプラミド、モサプリド、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジ
プロピルアミノテトラリン）、プルカロプリド、Ｒ０７６１８６，Ｒ０９３８７
７，レンザプリド、ＲＳ１７０１７，ＲＳ５６５３２，ＲＳ５７６３９，ＲＳ６
７３３３，ＲＳ６７５０６，ＲＳ６７５３２，ＳＢ２０４０７０，ＳＢ２０５１
４９，ＳＣ−５３１１６，ＳＣ−４９５１８，ＳＫ−９５１，ＳＤＺ２１６−４
５４，ＳＲ５９７６８，ＴＫＳ１５９，ＶＢ２０Ｂ７，ＹＭ−４７８１３，ＹＭ
−５３３８９，ＹＭ−０９１５１，ザコプリド、ゼルマックならびに本質的に同
一の弛緩作用を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される塩の１種または
２種以上の、気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医薬の製造
における使用に関する。この場合、上記アゴニストは気管支収縮を少なくとも３
０％、好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも９０％低下させ
る能力を有する。
【００１６】 本発明によれば、数種の既知のアンタゴニスト化合物が驚くべきことに５−Ｈ
Ｔ２ａ受容体に影響して気管支収縮低下作用、すなわち気管支弛緩作用を発生さ
せることが可能であり、これらはケタンセリン、ＡＭＩ−１９３またはＭＤＬ１
００９０７ならびに同一または本質的に同一な収縮低下作用を有するそれらの誘
導体および医薬的に許容される塩からなる群より選択される。
【００１７】 したがって、本発明はまた上述の化合物１種または２種以上、すなわち、ケタ
ンザリン（ｋｅｔａｎｓａｒｉｎ）すなわち構造式： を有する７−アジド−３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リジニル］エチル］−６−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、
ＡＭＩ−１９３すなわち構造式： を有する８−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−フェニル−１
，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカ−４−オン、およびＡＬＥＰＨ−２，
アンペロジッド、アメセルギッド、アリールオキシアルキルイミダゾリン、１−
アリール−４−プロピルピペラジン、ＢＩＭＴ１７，１，３−［４−（３−クロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−６−フルオロインドリン−２（１
Ｈ）−オン、ＣＧＳ１８１０２Ａ，クロニジン、シプロヘプタジエン、デラムシ
クラン、デスメチル−ＷＡＹ１０００６３５，ドタリジン、ＤＶ７０２８，エリ
モクラビン、ファナンセリン、８−［３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル
］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン、Ｆ
Ｇ５８９３塩酸塩、ＦＧ５９７４，ＦＧ５９８３，ヘキサヒドロカルバゾール、
（３Ｈ）ＷＡＹ１００６３５，ＩＣＩ１６９，３６９，８−［３−（４−ヨード
ベンゾイル）プロピル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］
デカン−４−オン、ケタンセリン、ＬＥＫ−８８０４，ＬＳＤ，ＬＵ１１１９９
５，（Ｓ，Ｓ）−ＬＹ−５３，８５７，（ＲＳ）−ＬＹ−５３，８５７，（ＳＲ
）−ＬＹ−５３，８５７，（ＲＲ）−ＬＹ５３，８５７，ＬＹ−５３，８５７遊
離塩基、ＬＹ２１５８４０，ＭＤＬ−１１，９３９，ＭＤＬ２８１３３Ａ，ＭＤ
Ｌ１００，１５１，ＭＤＬ１００，９０７，メスレルギン、メテルゴリン、１，
３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピルインドリン
−２（１Ｈ）−オン、メチルセルギッド、ミアンセリン、ＮＥ−１００，ネファ
ゾドン、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、
ＮＲＡ００４５，オランザピン、オンダンセトロン、１−（２−ピリミジニル）
ピペラジン誘導体、ピゾティフェン、ラクロプリド、ロキシンドール、リスペリ
ドン、リタンセリン、ＲＰ６２２０３，ザルポグレレートおよびその活性代謝物
（Ｍ−１）、セロトニン再取り込み阻害剤たとえばフルオキセチン、ＹＭ９９２
，メジフォキサミン、セリクラミン、イミプラミン、イプリンドール、ＢＩＭＴ
１７，シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミンスピロイン
ドールの３−（ジメチルアミノ）プロピル鎖によるＮ−置換体、スピペロン、Ｓ
Ｒ４６３４９Ｂ，ＷＡＹ１００６３５，ＷＹ−５０，３２４，ＭＤ１００ ９０
７ならびに同一または本質的に同一な収縮低下作用を有するそれらの誘導体およ
び医薬的に許容される塩の、気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処
置用医薬の製造における使用に関する。この場合、上記アンタゴニストは気管支
収縮を少なくとも３０％、好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なく
とも９０％低下させる能力を有する。
【００１８】 ケタンセリンは、医薬として使用するための５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニス
ト化合物に関する実施態様からは除外される。
【００１９】 本発明はまた、気管支収縮を包含する障害の処置方法において、ヒトまたは動
物の患者に、５−ＨＴ４受容体に対するアゴニスト活性を有する本発明の化合物
の治療有効量を投与することからなる方法に関する。好ましくは上記方法は喘息
およびそれに関連する障害の処置に関する。
【００２０】 本発明はまた、気管支収縮を包含する障害の処置方法において、ヒトまたは動
物の患者に、５−ＨＴ２ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する本発明の
化合物の治療有効量を投与することからなる方法に関する。好ましくは上記方法
は喘息およびそれに関連する障害の処置に関する。
【００２１】 さらに本発明は気管支収縮を包含する障害の処置方法において、上述のアゴニ
スト（単数または複数）およびアンタゴニスト（単数および複数）の組み合わせ
を投与することからなる方法に関する。
【００２２】 本特許出願を通じて使用される「病的な気管支収縮を少なくとも…％低下させ
る能力を有する」の表現は、問題の化合物が（１）基底にある疾患（喘息等）ま
たは（２）５−ＨＴまたは５−ＨＴ２ａ活性化作用を有する他物質の投与のいず
れかにより引き起こされる気道における収縮を低下させることを意味する。気道
における収縮レベルは、たとえば努力肺活量（ＦＥＶ１）のスピロメーターによ
る測定値を健康人の正常値と比較することによって決定することができる。別法
として患者の呼吸能力を閉鎖性の問題が比較的少ない時期における彼自身のＥＦ
Ｖ１と比較することもできる。
【００２３】 図１から明らかなように、収縮成分はそれ自体、対照（暴露前）のレベルから
の収縮力の増加よりもむしろ５−ＨＴ誘発弛緩の低下または消失として発現する
。５−ＨＴ４受容体に対する「特異的」アゴニストの場合、この持続的な弛緩作
用は、収縮性５−ＨＴ２ａ受容体は影響されないので、弛緩性５−ＨＴ４受容体
の活性化によってのみ達成される。５−ＨＴ２ａ受容体に対するアンタゴニスト
の場合は、この作用は５−ＨＴ２ａ受容体の直接遮断によって達成され、この場
合５−ＨＴ４受容体に対する非特異的なアゴニストたとえば５−ＨＴはまた、５
−ＨＴ２ａ受容体による収縮を引き起こすことなく作用することができる。
【００２４】 各実施態様において本発明により製造される医薬には、上に概述した化合物の
２種またはそれ以上を任意に包含させることができることを銘記すべきである。
【００２５】 さらに、５−ＨＴ２ａアンタゴニスト活性を有する化合物が投与される実施態
様においては、相補性のセロトニンまたはその誘導体の弛緩効果を増幅させる意
味で、任意に添加することができる。
【００２６】 本発明によって製造される医薬の通常の１日用量は広範囲に変動し、様々な因
子たとえば各患者の個人的な要求および投与経路に依存することになる。
【００２７】 上記医薬は、本技術分野で周知の１種または２種以上の医薬的に許容される担
体、希釈剤またはアジュバントと配合して、気道を介した投与または経口、局所
、腹腔内もしくは皮下投与のいずれかに適合した組成物として製造される。
【００２８】 さらに上記医薬は、たとえばエアゾルまたは空気懸濁微粉末の形態で気道を介
して投与されるのが好ましい。しかしながら場合により、気道介した投与の有用
な代替経路は経口、局所、非経口、経皮または経直腸投与であり、この場合、た
とえば錠剤、カプセル、散剤、微粒子、顆粒、シロップ、懸濁液、溶液、経皮用
パッチまたは坐剤が利用される。
【００２９】 図１はインビトロプレパレーションにおけるヒトでの自発性トーンに対する５
−ＨＴおよび選択的５−ＨＴ４アゴニストの作用を示す。５−ＨＴのみでは一過
性の弛緩を与えるが、選択的５−ＨＴ４アゴニストでは強力な持続性の弛緩作用
が与えられる。
【００３０】 本発明の主題は、「自発性トーン」と呼ばれる気道平滑筋の特異的な挙動を調
べた動物実験からとくに帰納された。気道平滑筋における自発性の連続的収縮を
包含する自発性トーンは、自発性トーンの欠陥調節が喘息患者に観察される気管
支収縮の重要な原因であるとの疑いにより検討された。
【００３１】 自発性トーンの検査は、Ｌｕｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄｅｐａｒｔｍｅ
ｎｔ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＳ．Ｓｋｏｇｖ
ａｌｌの学位論文“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｔ
ｏｎｅ ｉｎ ｇｕｉｎｅａｐｉｇ ｔｒａｃｈｅａ”１９９９に開示された方
法に従って実施された。この記載は引用により本明細書に導入される。これらの
実験によって明らかにされたように、気道は生理学的条件に暴露された場合、正
常時には、きわめて規則正しいタイプの振動トーンを示し、この振動トーンは様
々な物質の投与により可逆的に影響される。上皮を除去するとプレパレーション
は、代わって強力な平滑筋型のトーンを示す。
【００３２】 簡潔に云えば、上記学位論文の動物実験は、自発性トーンが神経上皮内分泌（
ＮＥＥ）細胞から放出される強力な調整津因子によって大きく制御されることを
示した。
【００３３】 この学位論文には含まれていないその後の実験により、調節因子の一つは５−
ＨＴとも呼ばれるセロトニンであることが明らかにされた。これは５−ＨＴ１，
５−ＨＴ４，５−ＨＴ５，５−ＨＴ６および５−ＨＴ７の受容体ならびに５−Ｈ
Ｔ２ａ受容体に対してアゴニスト作用を発揮する。
【００３４】 付加的な実験により、１μＭのセロトニンを強力な平滑筋自発性トーンを示す
モルモットからの表皮剥落気道平滑筋プレパレーションに加えると平均の力レベ
ルが有意に上昇し、すなわち収縮が観察されることが明らかにされた。気道平滑
筋に対するセロトニンの収縮作用はたとえばＳｋｏｇｖａｌｌ，Ｓ，Ｋｏｒｓｇ
ｒｅｎ，Ｍ，Ｇｒａｍｐｐ，Ｗ，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．８６：７８９−７９
８，１９９９に記載されている。しかしながら、１０μＭのセロトニンを加えた
場合には、自発性トーンは対照（薬物を含まない）条件で観察される力の半分の
レベルまで有意に抑制された。プレパレーションを再び対照条件に暴露した場合
、自発性トーンはその正常レベルに復した。すなわち驚くべきことに、セロトニ
ンは低濃度では気道の収縮を、高濃度では弛緩をもたらし、したがって気道に対
して二重作用を有することが明らかにされた。
【００３５】 さらに、収縮性の５−ＨＴ２ａ受容体をケタンセリンで遮断すると、５−ＨＴ
すなわちセロトニンはほとんど収縮を誘発せず、代わりに有意な弛緩のみを誘発
することが示された。同様の実験が、肺癌により肺葉切除または肺摘除を受けた
患者からのインビトロプレパレーションについて行われた。この組織では、５−
ＨＴがモルモットにおけるよりも気道平滑筋の弛緩に、より強力であることが見
出された。ヒト組織においては、５−ＨＴはすでに１μＭで自発性トーンの有意
な弛緩が誘発される。
【００３６】 ヒト気道は一般に、５−ＨＴに暴露された場合には弱い収縮を示すのみである
。それにもかかわらず、インビトロプレパレーションにおけるヒトの自発性トー
ンにおける試験では、５−ＨＴは実際にこの組織でも収縮性成分を有することを
示している。しかしながらこの収縮はモルモットにおけるよりも発生に長時間を
要し、収縮作用は基底からのトーンの上昇というよりも、弛緩の終結として見ら
れる。モルモットの気管においては、収縮は約１０分後に最大に達し、これにト
ーンのかなりの低下が続く。しかしながら、ヒトプレパレーションでは、それに
代えて５〜１０分後に最大の弛緩作用が誘発され、これは以後の３０〜４５分の
間に徐々に消失する（図１参照）。５−ＨＴ弛緩の一過性の性質は速い弛緩性５
−ＨＴ４受容体と遅い収縮性５−ＨＴ２ａ受容体の同時活性化によって起こるも
のとするのが最も考えやすい。これは、５−ＨＴ２ａ受容体活性化作用を欠く物
質（たとえば５−カルボキシアミドトリプタミンまたはＳＣ５３１１６）による
弛緩５−ＨＴ４受容体の活性化が、持続性の一過性ではない弛緩を生じることか
ら明瞭である（図１参照）。
【００３７】 ５−ＨＴまたは５−ＨＴ類縁体が気管支閉塞性障害の処置に有用であることは
以前に示唆されている。ＳＵ １ ７０１ ３２０には、５−ＨＴすなわちセロ
トニンが標準的なβ２受容体刺激に対する付加として有用であることが示唆され
ている。しかしながら、本発明者らの実験からは、５−ＨＴの一過性弛緩作用の
ために５−ＨＴがたとえば喘息性障害の唯一の処置として無効でないかまたは有
用であるかは明瞭であるように思われる（図１参照）。それに代えて、本発明者
らがここに提案するように、５−ＨＴ２ａ活性化作用を欠く５−ＨＴ類縁体を投
与すれば、弛緩作用は持続的であり、一過性ではない。
【００３８】 要約すれば、５−ＨＴ４受容体に対するアゴニスト作用は弛緩作用を生じるが
、５−ＨＴ２ａ受容体に対するアゴニスト作用は収縮作用を生じることが発見さ
れた。結論として、セロトニンの二重作用が、弛緩性５−ＨＴ４受容体ならびに
収縮性５−ＨＴ２ａ受容体に対するそのアゴニスト作用の結果と考えられる。
【００３９】 これらの実験からまた、５−ＨＴ４受容体に対してアゴニスト活性を有する化
合物は５−ＨＴ２ａ受容体に対しては低い活性しか示さないかまたは５−ＨＴ２
ａ受容体に対しては全く作用を示さないことが帰納可能であり、したがって、気
管支収縮障害の処置用薬剤として有用である、
【００４０】 すなわち、本発明は気管支収縮障害の処置を意図する医薬の製造において、セ
ロトニンの強い気管支弛緩作用を有するが実質的に収縮作用を示さない、５−Ｈ
Ｔ４受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物の使用に関する。上述のよう
に、本発明により使用される化合物は５−ＨＴ２ａ受容体に対しては低い活性し
か示さないかまたは５−ＨＴ２ａ受容体に対しては全く作用を示さない。
【００４１】 上述の実験ではまた、５−ＨＴ２ａ受容体に対してアンタゴニスト活性を有す
る化合物は、５−ＨＴ２ａ受容体にアゴニスト活性を有する化合物の収縮作用を
遮断することができるので気管支収縮障害の処置用薬剤として有用であることを
示した。５−ＨＴ２ａ受容体に対してアンタゴニスト活性を有する本発明の化合
物は増幅された収縮作用を得る観点から生体内に既に存在するセロトニン含量を
相補する形でセロトニンとともに投与することもできるし、また５−ＨＴ２ａ受
容体にアゴニスト活性を有する他の任意の物質もしくはセロトニン取り込み阻害
剤とともに投与することができる。
【００４２】 上記投与は同時に行ってもまた順次行ってもよく、この方法で気管支に対する
強力な弛緩作用が達成される。すなわち、本発明はまた、気管支収縮を包含する
障害の治療的または予防的処置用医薬の製造における５−ＨＴ２ａ受容体に対し
てアンタゴニスト活性を有する化合物と５−ＨＴ４受容体に対してアゴニスト活
性を有する化合物の併用に関する。
【００４３】
【００４４】
【図面の簡単な説明】
【図１】 インビトロプレパレーションにおけるヒトでの自発性トーンに対する５−ＨＴ
および選択的５−ＨＴ４アゴニストの作用。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年７月６日（２００１．７．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ (31)優先権主張番号 ９９０１９０６−９ (32)優先日 平成11年５月26日(1999．5．26) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号 ６０／１３６，６０４ (32)優先日 平成11年５月27日(1999．5．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９９０２２５１−９ (32)優先日 平成11年６月15日(1999．6．15) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号 ９９０２２５２−７ (32)優先日 平成11年６月15日(1999．6．15) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号 ６０／１３９，６３２ (32)優先日 平成11年６月17日(1999．6．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１３９，６３３ (32)優先日 平成11年６月17日(1999．6．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 気管支収縮を包含する障害の処置用医薬として使用するため
    の５−ＨＴ４受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物ならびに５−ＨＴ４
    受容体に対するアゴニスト活性を有するそれらの誘導体および医薬的に許容され
    る塩。
  2. 【請求項２】 上記化合物は、病的な気管支収縮を少なくとも３０％、好ま
    しくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも９０％低下させる能力を有
    し、また上記化合物は５−カルボキシアミドトリプタミン、ＢＩＭＵ１，ＢＩＭ
    Ｕ８，ＢＲＬ２４９２４，シサプリド、ＤＡＵ６２３６，５−ヒドロキシ−Ｎ，
    Ｎ−ジメチルトリプタミン、ＭＬ−１０３５，ＭＬ１０３０２，５−メトキシト
    リプタミン、メトクロプラミド、モサプリド、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロ
    キシ−２−ジプロピルアミノテトラリン）、プルカロプリド、Ｒ０７６１８６，
    Ｒ０９３８７７，レンザプリド、ＲＳ１７０１７，ＲＳ５６５３２，ＲＳ５７６
    ３９，ＲＳ６７３３３，ＲＳ６７５０６，ＲＳ６７５３２，ＳＢ２０４０７０，
    ＳＢ２０５１４９，ＳＣ−５３１１６，ＳＣ−４９５１８，ＳＫ−９５１，ＳＤ
    Ｚ２１６−４５４，ＳＲ５９７６８，ＴＫＳ１５９，ＶＢ２０Ｂ７，ＹＭ−４７
    ８１３，ＹＭ−５３３８９，ＹＭ−０９１５１，ザコプリドおよびゼルマックか
    らなる群より選択される「請求項１」記載の化合物。
  3. 【請求項３】 上記気管支収縮は喘息およびそれに関連する障害、縦隔気腫
    、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症もしくは過食症、不安
    症または精神分裂病を含む各種精神症状に現れる「請求項２」記載の化合物。
  4. 【請求項４】 気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医薬
    の製造において、任意によりセロトニン取り込み阻害剤とともに５−ＨＴ４受容
    体に対するアゴニスト活性を有する化合物ならびに５−ＨＴ４受容体に対するア
    ゴニスト活性を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される塩１種または２
    種以上の使用。
  5. 【請求項５】 上記１種または２種以上の化合物は、病的な気管支収縮を少
    なくとも３０％、好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも９０
    ％低下させる能力を有し、また上記化合物は５−カルボキシアミドトリプタミン
    、ＢＩＭＵ１，ＢＩＭＵ８，ＢＲＬ２４９２４，シサプリド、ＤＡＵ６２３６，
    ５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン、ＭＬ−１０３５，ＭＬ１０３
    ０２，５−メトキシトリプタミン、メトクロプラミド、モサプリド、８−ＯＨ−
    ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン）、プルカロプリ
    ド、Ｒ０７６１８６，Ｒ０９３８７７，レンザプリド、ＲＳ１７０１７，ＲＳ５
    ６５３２，ＲＳ５７６３９，ＲＳ６７３３３，ＲＳ６７５０６，ＲＳ６７５３２
    ，ＳＢ２０４０７０，ＳＢ２０５１４９，ＳＣ−５３１１６，ＳＣ−４９５１８
    ，ＳＫ−９５１，ＳＤＺ２１６−４５４，ＳＲ５９７６８，ＴＫＳ１５９，ＶＢ
    ２０Ｂ７，ＹＭ−４７８１３，ＹＭ−５３３８９，ＹＭ−０９１５１，ザコプリ
    ドおよびゼルマックからなる群より選択される「請求項４」記載の使用。
  6. 【請求項６】 病的気管支収縮を有する上記疾患は喘息およびそれに関連す
    る障害、縦隔気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症また
    は過食症、不安症または精神分裂病を含む各種精神症状である「請求項４および
    ５」記載の使用。
  7. 【請求項７】 気管支収縮を包含する疾患の処置方法においてヒトまたは動
    物の患者に「請求項１」記載の化合物の治療有効量を投与することからなる方法
    。
  8. 【請求項８】 気管支収縮を包含する障害の処置用医薬としての使用のため
    の５−ＨＴ２ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物ならびに５−
    ＨＴ２ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を有するそれらの誘導体および医薬
    的に許容される塩。
  9. 【請求項９】 上記化合物は、病的な気管支収縮を少なくとも３０％、好ま
    しくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも９０％低下させる能力を有
    し、また上記化合物はＡＭＩ−１９３およびＭＤＬ１００，９０７およびＡＬＥ
    ＰＨ−２，アンペロジッド、アメセルギッド、アリールオキシアルキルイミダゾ
    リン、１−アリール−４−プロピルピペラジン、ＢＩＭＴ１７，１，３−［４−
    （３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−６−フルオロインドリ
    ン−２（１Ｈ）−オン、ＣＧＳ１８１０２Ａ，クロニジン、シプロヘプタジン、
    デラムシクラン、デスメチル−ＷＡＹ１００６３５，ドタリジン、ＤＶ７０２８
    ，エリモクラビン、ファナンセリン、８−［３−（４−フルオロベンゾイル）プ
    ロピル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オ
    ン、ＦＧ５８９３塩酸塩、ＦＧ５９７４，ＦＧ５９８３，ヘキサヒドロカルバゾ
    ール、（３Ｈ）ＷＡＹ１００６３５，ＩＣＩ１６９，３６９，８−［３−（４−
    ヨードベンゾイル）プロピル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４
    ，５］デカン−４−オン、ケタンセリン、ＬＥＫ−８８０４，ＬＳＤ，ＬＵ１１
    １９９５，（Ｓ，Ｓ）−ＬＹ−５３，８５７，（ＲＳ）−ＬＹ−５３，８５７，
    （ＳＲ）−ＬＹ−５３，８５７，（ＲＲ）−ＬＹ５３，８５７，ＬＹ−５３，８
    ５７遊離塩基、ＬＹ２１５８４０，ＭＤＬ−１１，９３９，ＭＤＬ２８１３３Ａ
    ，ＭＤＬ１００，１５１，ＭＤＬ１００，９０７，メスレルギン、メテルゴリン
    、１，３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピルイン
    ドリン−２（１Ｈ）−オン、メチルセルギッド、ミアンセリン、ＮＥ−１００，
    ネファゾドン、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
    リン、ＮＲＡ００４５，オランザピン、オンダンセトロン、１−（２−ピリミジ
    ニル）ピペラジン誘導体、ピゾティフェン、ラクロプリド、ロキシンドール、リ
    スペリドン、リタンセリン、ＲＰ６２２０３，ザルポグレレートおよびその活性
    代謝物（Ｍ−１）、セロトニン再取り込み阻害剤たとえばフルオキセチン、ＹＭ
    ９９２，メジフォキサミン、セリクラミン、イミプラミン、イプリンドール、Ｂ
    ＩＭＴ１７，シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミンスピ
    ロインドールの３−（ジメチルアミノ）プロピル鎖によるＮ−置換体、スピペロ
    ン、ＳＲ４６３４９Ｂ，ＷＡＹ１００６３５，ＷＹ−５０，３２４からなる群よ
    り選択される「請求項８」記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 上記気管支収縮は喘息およびそれに関連する障害、縦隔気
    腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症または過食症、不安
    症または精神分裂病を含む各種精神症状に現れる「請求項９」記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 気管支収縮を包含する障害の治療または予防処置用医薬の
    製造において、任意によりセロトニン取り込み阻害剤とともに５−ＨＴ２ａ受容
    体に対するアンタゴニスト活性を有するケタンセリンを含む「請求項８および９
    」記載の化合物ならびに５−ＨＴ２ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を有す
    るそれらの誘導体および医薬的に許容される塩の１種または２種以上の使用。
  12. 【請求項１２】 上記１種または２種以上の化合物は、病的な気管支収縮を
    少なくとも３０％、好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも９
    ０％低下させる能力を有し、また上記化合物はケタンセリン、ＡＭＩ−１９３お
    よびＭＤＬ１００，９０７およびＡＬＥＰＨ−２，アンペロジッド、アメセルギ
    ッド、アリールオキシアルキルイミダゾリン、１−アリール−４−プロピルピペ
    ラジン、ＢＩＭＴ１７，１，３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジ
    ニル］プロピル−６−フルオロインドリン−２（１Ｈ）−オン、ＣＧＳ１８１０
    ２Ａ，クロニジン、シプロヘプタジン、デラムシクラン、デスメチル−ＷＡＹ１
    ０００６３５，ドタリジン、ＤＶ７０２８，エリモクラビン、ファナンセリン、
    ８−［３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル］−１−メチル−１，３，８−
    トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン、ＦＧ５８９３塩酸塩、ＦＧ５９７
    ４，ＦＧ５９８３，ヘキサヒドロカルバゾール、（３Ｈ）ＷＡＹ１００６３５，
    ＩＣＩ１６９，３６９，８−［３−（４−ヨードベンゾイル）プロピル］−１−
    メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン、ケタンセリ
    ン、ＬＥＫ−８８０４，ＬＳＤ，ＬＵ１１１９９５，（Ｓ，Ｓ）−ＬＹ−５３，
    ８５７，（ＲＳ）−ＬＹ−５３，８５７，（ＳＲ）−ＬＹ−５３，８５７，（Ｒ
    Ｒ）−ＬＹ５３，８５７，ＬＹ−５３，８５７遊離塩基、ＬＹ２１５８４０，Ｍ
    ＤＬ−１１，９３９，ＭＤＬ２８１３３Ａ，ＭＤＬ１００，１５１，ＭＤＬ１０
    ０，９０７，メスレルギン、メテルゴリン、１，３−［４−（２−メトキシフェ
    ニル）−１−ピペラジニル］プロピルインドリン−２（１Ｈ）−オン、メチルセ
    ルギッド、ミアンセリン、ＮＥ−１００，ネファゾドン、Ｎ−エトキシカルボニ
    ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ＮＲＡ００４５，オランザピン
    、オンダンセトロン、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン誘導体、ピゾティフ
    ェン、ラクロプリド、ロキシンドール、リスペリドン、リタンセリン、ＲＰ６２
    ２０３，ザルポグレレートおよびその活性代謝物（Ｍ−１）、セロトニン再取り
    込み阻害剤たとえばフルオキセチン、ＹＭ９９２，メジフォキサミン、セリクラ
    ミン、イミプラミン、イプリンドール、ＢＩＭＴ１７，シタロプラム、パロキセ
    チン、セルトラリン、フルボキサミンスピロインドールの３−（ジメチルアミノ
    ）プロピル鎖によるＮ−置換体、スピペロン、ＳＲ４６３４９Ｂ，ＷＡＹ１００
    ６３５，ＷＹ−５０，３２４からなる群より選択される「請求項１１」記載の使
    用。
  13. 【請求項１３】 気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医
    薬の製造において、５−ＨＴ４受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物を
    任意によりセロトニン取り込み阻害剤と、同時にまたは順次組み合わせて用いる
    「請求項１１および１２」記載の化合物１種または２種以上の使用。
  14. 【請求項１４】 ５−ＨＴ４受容体に対するアゴニスト活性を有する上記化
    合物はセロトニンおよびその誘導体または「請求項１および２」に記載の化合物
    である「請求項１３」記載の使用。
  15. 【請求項１５】 上記病的気管支収縮を有する障害は喘息およびそれに関連
    する障害、縦隔気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症ま
    たは過食症、不安症または精神分裂病を含む各種精神症状である「請求項１１〜
    １４」記載の使用。
  16. 【請求項１６】 気管支収縮を含む疾患の処置方法においてヒトまたは動物
    の患者に「請求項１１〜１４」記載の化合物の治療有効量を投与することを含む
    、上記方法。
  17. 【請求項１７】 気管支収縮を包含する障害の処置用医薬としての使用のた
    めの「請求項１１〜１４」記載の化合物の組み合わせを含む組成物。
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