BR112020008714A2 - uso de medicamentos serotoninérgicos para tratar trombocitopenia induzida por vírus - Google Patents

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Ashley Lauren St. John
Mohamad Fadhli Bin MASRI
Abhay RATHORE
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National University Of Singapore
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Abstract

a presente invenção se refere ao uso de compostos serotoninérgicos para o tratamento de trombocitopenia induzida por vírus. mais particularmente, a invenção se refere a métodos de tratamento de trombocitopenia a partir do bloqueio da atividade da serotonina. por exemplo, podem ser utilizados inibidores do receptor 5ht2a e/ou receptor 5ht1a e/ou inibidores da degranulação de mastócitos e/ou inibidores da captação de serotonina. preferivelmente, a trombocitopenia é induzida por dengue ou o vírus da encefalite japonesa, e os inibidores são preferivelmente ketanserina, way-100135, sarpogrelato, ou fluoxetina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “USO DE
MEDICAMENTOS SEROTONINÉRGICOS PARA TRATAR TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR VÍRUS” CAMPO DE INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere ao tratamento de trombocitopenia induzida por vírus. Mais particularmente, a invenção se refere a métodos de tratamento de trombocitopenia a partir do bloqueio da atividade da serotonina. Por exemplo, podem ser utilizados inibidores do receptor 5HT2A e/ou do receptor 5HT1A e/ou inibidores da degranulação de mastócitos e/ou inibidores da captação de serotonina.
ANTECEDENTES
[002] A dengue é causada pela infecção pelo vírus da dengue, dos quais existem quatro sorotipos. Não existem terapias direcionadas disponíveis para tratar a infecção pela dengue ou seus sintomas característicos, tais como trombocitopenia ou hemorragia. As medidas atuais envolvem tratamento sintomático, bem como vacinação. Algumas comunidades, como Cingapura, se envolvem no controle de vetores para impedir a propagação adicional de doenças [Guzman, M.G. & Harris, E. Dengue. The Lancet 385, 453-465 (2015)], mas os resultados do controle vetorial foram limitados. Embora a dengue geralmente se resolva sozinha, existe a possibilidade de complicações graves, como febre hemorrágica da dengue e síndrome do choque da dengue
(DHF/DSS). Pacientes com DHF/DSS frequentemente apresentam contagens plaquetárias substancialmente diminuídas, dor abdominal e vazamento de plasma que podem levar a danos e/ou choques nos órgãos [St John, A.L., et al., Nature reviews.
Microbiology 11, 420-426 (2013)]. Devido a essa possibilidade, os pacientes podem ser internados em hospitais para monitoramento. A contagem reduzida de plaquetas, ou trombocitopenia, é um dos sintomas mais consistentes da doença da dengue e isso frequentemente ocorre em pacientes diagnosticados com formas leves e graves de infecção pela dengue [St John, A.L., et al., Nature reviews.
Microbiology 11, 420-426 (2013); Halstead, S.B. Lancet 370, 1644-1652 (2007)]. Isso pode predispor o paciente a sangramentos graves, que podem ser fatais. Além da dengue, muitos vírus induzem trombocitopenia, incluindo vírus da imunodeficiência humana, hepatite C, bunyavírus, rotavírus, hantavírus, adenovírus, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus e outros [Assinger, A. Frontiers in immunology 5, 649 (2014)].
[003] As estimativas atuais sugerem que 390 milhões de pessoas são infectadas com o vírus da dengue a cada ano [de Clerck, F., et al., Agents Actions 43, 225-234 (1994)].
Existe uma alta carga clínica e econômica devido à necessidade de internações durante infecções graves.
Portanto, qualquer tratamento para a dengue representaria um benefício significativo para pacientes e profissionais de saúde.
[004] Estudos anteriores demonstraram que a produção de mediadores inflamatórios (inclusive os produzidos por mastócitos) e a ativação plaquetária são características importantes da patogênese da dengue. É necessário fornecer tratamentos que aliviem a trombocitopenia induzida por vírus.
SUMARIO DA INVENÇÃO
[005] Surpreendentemente, verificou-se que a ativação de mastócitos por infecção por vírus leva à liberação de serotonina na circulação, levando à ativação e agregação plaquetária e trombocitopenia. A administração de drogas serotoninérgicas impediu ou melhorou o desenvolvimento de trombocitopenia in vivo.
[006] Medicamentos direcionados à serotonina ou que impedem sua liberação podem ser usados para tratar trombocitopenia induzida por vírus. Direcionar o receptor de serotonina 5HT2A e/ou 5HT1A usando antagonistas do receptor ou impedir a captação de serotonina nas plaquetas impede a trombocitopenia induzida por vírus e bloqueia a agregação plaquetária. Os inibidores da serotonina representam uma nova estratégia de tratamento para o vírus da dengue (DENV), vírus da encefalite japonesa (JEV) e talvez outros vírus que induzem trombocitopenia e complicações a jusante, tais como os vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite C (HCV), bunyavírus, rotavírus, hantavírus , adenovírus (ADV), vírus Epstein-Barr (EBV) e citomegalovírus (CMV). Muitos medicamentos serotoninérgicos, em particular a cetanserina, foram aprovados para uso. Portanto, ensaios de segurança caros e demorados podem ser ignorados, permitindo um uso clínico mais rápido. Ao impedir a trombocitopenia, a gravidade da infecção pode ser reduzida, levando a menos complicações médicas e menos internações hospitalares [St John, A.L., et al., Nature reviews Microbiology 11, 420-426 (2013)]. Isso representa um grande benefício médico e econômico.
[007] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma composição compreendendo pelo menos um composto serotonérgico para o tratamento de trombocitopenia induzida por vírus.
[008] Em modalidades preferidas, o pelo menos um composto serotoninérgico inibe a liberação de serotonina dos mastócitos e/ou a captação de serotonina pelas plaquetas e/ou inibe a atividade da serotonina. A liberação de serotonina a partir de mastócitos pode ser inibida por antagonistas dos receptores 5HT1A ou por estabilizadores de mastócitos que inibem a degranulação. Os estabilizadores de mastócitos podem ter o benefício de impedir a liberação de serotonina, mas não seriam capazes de bloquear os efeitos da serotonina já liberada. A captação de serotonina pelas plaquetas pode ser inibida por inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) ou antagonista e inibidor da recaptação de serotonina (SARIs), enquanto a inibição da atividade da serotonina nas plaquetas pode ser efetuada usando antagonistas do receptor 5HT2A, inibidores da via ERK ou inibidores da serotonilação.
[009] Assim, em modalidades preferidas, o pelo menos um composto serotoninérgico é selecionado de um ou mais do grupo que compreende antagonistas do receptor da serotonina 5HT2A, antagonistas do receptor da serotonina 5HT1A, SSRIs, SARIs, inibidores da via ERK e estabilizadores de mastócitos.
[0010] Em modalidades mais preferidas, pelo menos um composto serotoninérgico é pelo menos um antagonista do receptor da serotonina 5HT2A e/ou pelo menos um antagonista do receptor da serotonina 5HT1A.
[0011] Em algumas modalidades, a composição de qualquer aspecto da invenção compreende sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou derivados farmaceuticamente funcionais do referido pelo menos um composto serotonérgico.
[0012] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de pelo menos um composto serotoninérgico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de trombocitopenia induzida por vírus.
[0013] Em modalidades preferidas, pelo menos um composto serotoninérgico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, inibe a liberação de serotonina e/ou inibe a atividade da serotonina.
[0014] Em modalidades mais preferidas, o medicamento compreende um ou mais compostos serotoninérgicos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionados do grupo que compreende antagonistas do receptor 5HT2A da serotonina, antagonistas do receptor 5HT1A da serotonina, inibidores da via ERK e estabilizadores de mastócitos.
[0015] Em modalidades mais preferidas, o medicamento compreende pelo menos um antagonista do receptor de serotonina 5HT2A e/ou pelo menos um antagonista do receptor de serotonina 5HT1A.
[0016] Em modalidades mais preferidas de acordo com qualquer aspecto da invenção, o pelo menos um composto serotoninérgico é selecionado dentre um ou mais do grupo que compreende:
[0017] Inibidores do receptor 5HT2A, tais como; Cetanserina [3-[2-[4-(4-fluorobenzoil) piperidin-1-il] etil]-1H-quinazolina-2,4-diona], sarpogrelato [ácido 4-[1-(dimetilamino)-3-[2-[2-(3- metoxifenil)etil]fenoxi]propan-2-il] oxi-4-oxobutanóico],
ritanserina [6-[2-[4-[bis (4-fluorofenil) metilideno]
piperidin-1-il]etil]-7-metil-[1,3]tiazolo[3,2-a] pirimidin-
5-ona],
fananserina [2-(3-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)
propil)-2H-naft(1,8-cd)1,1-dióxido de isotiazol] ou antipsicóticos, tais como risperidona [3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)
piperidin-1-il]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,2-
a]pirimidin-4-ona] ou quetiapina [2-[2-(4-benzo[b][1,4]benzotiazepin-6-
ilpiperazin-1-il)etoxi] etanol];
Inibidores do receptor 5HT1A, tais como
WAY 100135 [(S)-N-terc-butil-3-(4-(2-metoxifenil)-
piperazin-1-il)-2-fenilpropanamida],
metiotepina [1-metil-4-(3-metilsulfanil-5,6-di-
hidrobenzo[b][1]benzotiepin-5-il)piperazina],
pindolol [1-(1H-indol-4-iloxi)-3-(propan-2-ilamino)
propan-2-ol],
dotarizina [1-(difenilmetil)-4-[3-(2-fenil-1,3-
dioxolan-2-il) propil]piperazina] e flopropiona [1-(2,4,6-Trihidroxifenil)-1-propanona];
Inibidores da via ERK, tais como
SCH772984 [(3R)-1-[2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-
ilfenil)piperazin-1-il]etil]-N-(3-piridin-4-il-1H-indazol-
5-il)pirrolidina-3-carboxamida] e
VTX11e [4-[2-(2-cloro-4-fluoroanilino)-5- metilpirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]-1H-pirrol- 2-carboxamida]; estabilizadores de mastócitos, tais como cromolina [ácido 5-[3-(2-carboxi-4-oxocromen-5-il) oxi-2-hidroxipropoxi]-4-oxocromeno-2-carboxílico] e cetotifeno [10-(1-metilpiperidin-4-ilideno)-5H- benzo[1,2]ciclo-hepta[3,4-b]tiofen-4-ona]; inibidores de serotonilação tais como cistamina; inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) ou antagonista e inibidor da recaptação de serotonina (SARIs), tais como fluoxetina, paroxetina, citalopram, etoperidona e lorpiprazol, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0018] Em modalidades mais preferidas de acordo com qualquer aspecto da invenção, o pelo menos um composto serotonérgico é selecionado do grupo que compreende: cetanserina [3-[2-[4-(4-fluorobenzoil) piperidin-1-il] etil]-1H-quinazolina-2,4-diona], sarpogrelato [ácido 4-[1-(dimetilamino)-3-[2-[2-(3- metoxifenil)etil]fenoxi]propan-2-il]oxi-4-oxobutanóico] e WAY 100135 [(S)-N-terc-butil-3-(4-(2-metoxifenil)- piperazin-1-il)-2-fenilpropanamida] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de trombocitopenia induzida por vírus, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com qualquer aspecto da invenção.
[0020] Em modalidades preferidas, o indivíduo é administrado com pelo menos um antagonista do receptor de serotonina 5HT2A e/ou pelo menos um antagonista do receptor de serotonina 5HT1A. As vias de administração adequadas serão entendidas por aqueles habilitados na técnica.
[0021] Em modalidades preferidas, a composição é administrada por via intravenosa, oral, sublingual ou intraperitoneal.
[0022] De acordo com qualquer aspecto da presente invenção, o vírus causador de trombocitopenia é selecionado do grupo que compreende um flavivírus, tal como o vírus da dengue ou o vírus da encefalite japonesa; vírus da imunodeficiência humana, hepatite C, bunyavírus, rotavírus, hantavírus, adenovírus, vírus Epstein-Barr e citomegalovírus.
[0023] Em modalidades preferidas, o vírus é um flavivírus, tal como o vírus da dengue ou o vírus da encefalite japonesa.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0024] A Figura 1 mostra que a dengue induz agregação plaquetária. As imagens mostram manchas de sangue periférico de camundongos infectados com DENV2. Os camundongos foram infectados através da via intraperitoneal (IP). O sangue foi coletado através do sangramento das bochechas 24 horas após a infecção, espalhado sobre uma lâmina de vidro, corado com eosina e azul de metileno e visualizado sob microscopia de luz. (A) Camundongos com infecção simulada. Algumas plaquetas individuais são indicadas com setas (B) Camundongos infectados com DENV. Os agregados de plaquetas são circulados por linhas tracejadas. Barra de escala = 10 µm.
[0025] A Figura 2 mostra que camundongos sem mastócitos não apresentam trombocitopenia durante a infecção por dengue. Contagem de plaquetas em camundongos do tipo selvagem (WT) infectados com DENV e deficientes em mastócitos (Sash).
Os camundongos foram infectados por via intraperitoneal (IP) com 106 unidades formadoras de placas (ufp). O sangue foi coletado por sangramento nas bochechas 24 horas após a infecção e as contagens de plaquetas foram medidas usando um analisador automatizado de hematologia. A infecção pelo vírus da dengue resulta em trombocitopenia em camundongos do tipo selvagem, mas não em camundongos com deficiência de mastócitos (n = 9 a 15 por grupo). Os meios são apresentados com barras de erro representando o SEM. Os valores de p foram determinados pelo teste t de Student; **** P < 0,0001.
[0026] A Figura 3 mostra que os produtos de degranulação de mastócitos induzidos pela dengue podem ativar plaquetas.
Os mastócitos (MC) derivados da medula óssea de camundongo foram incubados com DENV2 por 2 horas. Os produtos de desgranulação foram isolados e utilizados para estimular o sangue total do camundongo. As amostras foram então analisadas por citometria de fluxo. A identificação das plaquetas ativadas foi realizada através da presença do marcador de ativação CD62P. Os mastócitos e o DENV2 isoladamente não resultaram na ativação plaquetária, enquanto os produtos de degranulação dos mastócitos após a estimulação do DENV2 resultaram na ativação plaquetária (n = 6 por grupo). Os meios são apresentados com barras de erro representando o SEM. Os valores de p foram determinados por ANOVA de uma via; ns: não significativo, * P < 0,05.
[0027] A Figura 4 mostra que a serotonina é liberada a partir de mastócitos ativados por DENV. (A) As linhagens de mastócitos humanos ROSA e (B) células leucêmicas basofílicas de rato foram ativadas com DENV a uma multiplicidade de infecção (MOI) de 1. Após 2 horas, o sobrenadante foi coletado e o ELISA foi realizado para medir a liberação de serotonina. A estimulação por DENV dos mastócitos induziu significativamente a liberação de serotonina (n = 2 por grupo). Os meios são apresentados com barras de erro representando o SEM. Os valores de p foram determinados pelo teste t de Student; * P < 0,05, ** P < 0,01.
[0028] A Figura 5 mostra que o tratamento com cetanserina bloqueia a agregação plaquetária. As imagens mostram manchas de sangue periférico de camundongos infectados com DENV2. Os camundongos foram infectados por via intraperitoneal (IP) com 106 ufp. (A) Camundongos com infeção simulada. (B) Camundongos infectados com DENV tratados com IP de controle de veículo. (C) camundongos infectados com DENV receberam cetanserina 8 mg/kg IP. O sangue foi coletado através do sangramento das bochechas 24 horas após a infecção, manchado em lâminas de vidro, corado com eosina e azul de metileno e visualizado sob microscopia de luz usando uma lente de aumento de 100x. A dengue induz a agregação plaquetária, enquanto a administração de cetanserina impede isso. Algumas plaquetas individuais são indicadas por setas; agregados de plaquetas são circulados por linhas tracejadas. Barra de escala = 10 µm.
[0029] A Figura 6 mostra que a liberação de serotonina pelos mastócitos promove trombocitopenia durante a infecção por DENV. Os camundongos com deficiência seletiva de mastocito-serotonina foram gerados através da reconstituição de camundongos Sash com mastócitos derivados da medula óssea (BMMCs) deficientes na enzima TPH-1 (Sash-RTPH1-KO). Para os controles, os camundongos foram reconstituídos com BMMCs de camundongos WT (Sash-RWT). (A) A contagem de plaquetas diminuiu significativamente em Sash-RWT infectado com DENV2, mas não em camundongos Sash-RTPH1-KO infectados no dia 3 após a infecção (n = 7-9 por grupo). (B) Um número aumentado de plaquetas ativadas (CD41+ CD62P+) foi detectado na circulação de camundongos Sash-RWT infectados com DENV, mas não no Sash- RTPH1-KO infectado em comparação com os controles não infectados (n = 7 a 9 por grupo). (C) Coloração representativa da eosina e azul de metileno do esfregaço de sangue periférico no dia 3 após a infecção. Algumas plaquetas individuais são indicadas por setas. Os agregados de plaquetas são cercados por uma linha tracejada. Barra de escala = 25 µm. Os meios são apresentados com barras de erro representando o SEM. Os valores de p foram determinados por ANOVA de uma via; ns: não significativo, ** P < 0,01, *** P < 0,001.
[0030] A Figura 7 mostra que a serotonina exógena restaura o fenótipo trombocitopênico em camundongos deficientes em mastócitos infectados com DENV. (A) Camundongos Sash foram infectados com DENV2 e tratados com 150 mg/kg de serotonina ou veículo diariamente. O sangue foi colhido para análise 3 dias após a infecção. Em animais infectados, o tratamento com serotonina reduziu significativamente a contagem de plaquetas circulantes em comparação com animais tratados com veículo (simulado). (B) O tratamento com serotonina resultou no aumento da ativação plaquetária em camundongos infectados em comparação com os controles tratados com veículo (n = 5 a 8 por grupo). (C) Coloração representativa da eosina e azul de metileno do esfregaço de sangue periférico no dia 3 após a infecção. Algumas plaquetas individuais são indicadas por setas. Os agregados de plaquetas são cercados por uma linha tracejada. Barra de escala = 25 µm. Os meios são apresentados com barras de erro representando o SEM. Os valores de p foram determinados pelo teste t não pareado de Student; ns: não significativo, ** P < 0,01, *** P < 0,001.
[0031] A Figura 8 mostra a serotonina exógena piora a trombocitopenia e aumenta a ativação plaquetária durante a infecção por DENV. (A) Camundongos WT foram infectados com DENV2 (1x106 pfu i.p.) e tratados com 150 mg/kg de serotonina ou veículo diariamente. O tratamento com serotonina não afetou a contagem de plaquetas em camundongos WT não infectados. O tratamento com serotonina piorou a trombocitopenia durante a infecção por DENV em comparação com camundongos tratados com veículo, 3 dias após a infecção.
(B) O sangue de camundongos infectados com DENV tratados com serotonina ou veículo foi isolado e corado para o marcador de plaquetas CD41 e marcador de ativação CD62P e analisado por citometria de fluxo. O tratamento com serotonina não resultou na ativação de plaquetas em camundongos não infectados. A infecção por DENV resultou no aumento da ativação plaquetária, que foi aumentada ainda mais quando os camundongos também foram tratados com serotonina exógena (n = 6 a 12 por grupo). (C) Os esfregaços de sangue periférico representativos, dia 3 após a infecção, mostram agregação plaquetária (linhas tracejadas), que era mais visualmente aparente após o tratamento exógeno com serotonina em comparação à infecção por DENV. Algumas plaquetas individuais são indicadas por setas. Barra de escala = 25 µm. Os valores médios são apresentados e as barras de erro representam o SEM. Os valores de p foram determinados pelo teste t não pareado de Student; * P < 0,05, ns: não significativo.
[0032] A Figura 9 mostra que a serotonina exacerba a ativação plaquetária em resposta ao DENV em plaquetas humanas via receptores 5HT2A. (A) O sangue total de voluntários humanos saudáveis foi isolado e estimulado com DENV2, serotonina ou DENV2 + serotonina por 15 min. As células foram então fixadas e coradas para os marcadores de plaquetas CD41 e CD62P e analisadas por citometria de fluxo. DENV aumentou os níveis de ativação das plaquetas. O DENV na presença de serotonina aumentou significativamente a ativação plaquetária sobre os grupos controle e DENV (n=4). (B) O sangue total humano foi estimulado com DENV2, mastócitos (MCs) ou DENV2 + MCs na presença de veículo ou cetanserina
(100nM ou 500nM) por 15 minutos antes da avaliação da ativação plaquetária. O tratamento com cetanserina aboliu o aumento significativo na ativação plaquetária que ocorreu no grupo tratado com DENV2 + MC em comparação aos controles (n = 4). Os valores médios são apresentados e as barras de erro representam o SEM. Os valores de p foram determinados por ANOVA de uma via; * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001, ns: não significativo.
[0033] A Figura 10 mostra que o tratamento com cetanserina evita trombocitopenia. Contagem de plaquetas de camundongos infectados com DENV2. Os camundongos foram infectados por via intraperitoneal (IP) com 106 unidades formadoras de placas (ufp) e receberam veículo (DMSO a 1%) ou cetanserina 8 mg/kg IP. O sangue foi coletado por sangramento nas bochechas 24 horas após a infecção e as contagens de plaquetas foram medidas usando um analisador automatizado de hematologia. A infecção por DENV2 induz trombocitopenia, mas o tratamento com cetanserina é capaz de prevenir trombocitopenia (n = 5). Os valores médios são apresentados e as barras de erro representam o SEM. Os valores de p foram determinados pelo teste t não pareado de Student; *** P < 0,001, **** P < 0,0001.
[0034] A Figura 11 mostra que o tratamento com cetanserina evita trombocitopenia em um modelo alternativo de camundongo da infecção por DENV. Contagem de plaquetas de camundongos infectados com DENV2. Os camundongos deficientes na sinalização de interferon (IFNαβγ-KO) foram infectados por via intraperitoneal (IP) com 106 unidades formadoras de placas (pfu) e receberam veículo (DMSO a 1%) ou cetanserina 8 mg/kg IP. O sangue foi coletado através do sangramento das bochechas 24 e 72 horas após a infecção e as contagens de plaquetas foram medidas usando um analisador automatizado de hematologia. A infecção por DENV2 induziu trombocitopenia, mas o tratamento com cetanserina foi capaz de prevenir trombocitopenia (n = 5). Os valores médios são apresentados e as barras de erro representam o SEM. Os valores de p foram determinados pelo teste t não pareado de Student; **** P < 0,0001.
[0035] A Figura 12 mostra que o direcionamento aos receptores de serotonina impede a trombocitopenia. Contagem de plaquetas de camundongos infectados com DENV2. Os camundongos foram infectados IP com 106 ufp de DENV2 e receberam um veículo, o antagonista 5HT1A WAY-100135, ou qualquer um dos antagonistas 5HT2A, cetanserina e sarpogrelato. O sangue foi coletado por sangramento nas bochechas 24 horas após a infecção e as contagens de plaquetas foram medidas usando um analisador automatizado de hematologia. A infecção por DENV2 induziu trombocitopenia que pode ser evitada através da administração de antagonistas dos receptores de serotonina (n = 5). Os valores médios são apresentados e as barras de erro representam o SEM. Os valores de p foram determinados por ANOVA de uma via; *** P < 0,001, **** P < 0,0001.
[0036] A Figura 13 mostra que o direcionamento aos receptores 5HT2A não afeta a viremia durante a infecção por DENV. (A) Camundongos WT foram tratados com veículo ou cetanserina (8 mg/kg) antes da injeção subcutânea na almofada dos pés com 2x105 pfu de DENV ou PBS. Às 72 horas após a infecção, os linfonodos poplíteos foram isolados para quantificação viral por qRT-PCR. O tratamento com cetanserina não afetou a carga viral no dreno do linfonodo.
Os camundongos WT (B-C) foram infectados com DENV2 (1x106 pfu, i.p.) e tratados diariamente com 8 mg/kg de cetanserina ou veículo. (B) Nos dias indicados, o soro foi isolado para quantificação viral por qRT-PCR que não mostrou diferença na viremia (n = 5 por grupo). (C) No dia 1 após a infecção, o baço foi colhido e o DENV2 foi quantificado por qRT-PCR. O tratamento com cetanserina não afetou a carga viral no baço.
Camundongos (D-E) IFN-α, β, γ-R-/- (IFNR-KO) foram infectados com DENV2 (2x105 pfu, i.p.) e tratados diariamente com 8 mg/kg de cetanserina ou veículo. O soro (D) e o baço (E) foram isolados para quantificação viral por qRT-PCR 72h pós- infecção, e não mostraram diferença na viremia. Os valores médios são apresentados e as barras de erro representam o
SEM (n = 4-5 por grupo). Os valores de p foram determinados pelo teste t não pareado de Student; ns: não significativo.
[0037] A Figura 14 mostra que a cetanserina reduz a trombocitopenia induzida por JEV. Contagem de plaquetas de camundongos infectados com JEV. Os camundongos foram infectados com 106 ufp de JEV por via intraperitoneal e foram tratados com veículo ou cetanserina (8 mg/kg) 1 hora após a infecção. Às 24 horas, o sangue foi coletado e a contagem de plaquetas foi medida. A queda na contagem de plaquetas induzida pelo JEV foi evitada pelo tratamento com cetanserina (n = 5). Os valores médios são apresentados e as barras de erro representam o SEM. Os valores de p foram determinados pelo teste t não pareado de Student; * P < 0,05.
[0038] A Figura 15 mostra que a fluoxetina reduz a trombocitopenia induzida por DENV. Os camundongos foram administrados fluoxetina (20 mg/kg/dia) ou veículo via água potável por 2 semanas. Os camundongos foram então infectados com 106 pfu de DENV2 por via intraperitoneal. Às 24 e 72 horas, o sangue foi coletado e as contagens de plaquetas foram medidas. A redução na contagem de plaquetas e o aumento da ativação plaquetária induzida por DENV foram evitados pelo tratamento com fluoxetina (n = 5). Os valores médios são apresentados e as barras de erro representam o SEM. Os valores de p foram determinados por ANOVA de uma via; * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001.
[0039] Figura 16. Mostra um diagrama esquemático dos alvos da invenção. O DENV ativa os mastócitos, resultando em desgranulação dos mastócitos, levando à liberação de serotonina. A serotonina atua nos mastócitos por meio de receptores 5-HT1A de maneira autócrina, aumentando ainda mais a liberação de produtos derivados de mastócitos. A serotonina atua nas plaquetas através do receptor 5HT2A, levando à agregação plaquetária e subsequentemente à trombocitopenia, que é restaurada durante a recuperação à medida que novas plaquetas são liberadas da medula óssea.
Possíveis inibidores farmacológicos desses receptores são mostrados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0040] As referências bibliográficas mencionadas na presente especificação são, por conveniência, listadas na forma de uma lista de referências e adicionadas no final dos exemplos. Todo o conteúdo de tais referências bibliográficas é aqui incorporado por referência.
Definições
[0041] Certos termos empregados na especificação, exemplos e reivindicações anexas são coletados aqui por conveniência.
[0042] Conforme usados aqui, o termo "compreendendo" ou "incluindo" deve ser interpretado como especificando a presença dos recursos, números inteiros, etapas ou componentes declarados, conforme referido, mas não impede a presença ou adição de um ou mais recursos, números inteiros, etapas ou componentes ou grupos dos mesmos. No entanto, no contexto da presente divulgação, o termo "compreendendo" ou "incluindo" também inclui "consistindo em". As variações da palavra "compreendendo", como "compreender" e "compreende", e "incluindo", como "incluir" e "inclui", têm significados variados correspondentes.
[0043] Como usado aqui, o termo "composto serotoninérgico" deve ser amplamente interpretado como um composto que é qualquer produto químico que modifique os efeitos da serotonina no corpo, modulando a produção, destruição, recaptação, liberação, antagonistas de receptores etc. Mais particularmente, o termo abrange compostos que inibem o efeito da serotonina no número de plaquetas após a infecção pelo vírus. Os compostos serotoninérgicos de acordo com a invenção incluem aqueles que inibem o receptor de serotonina 5HT2A e/ou 5HT1A, inibem a via ERK a jusante da ativação da serotonina ou inibem a degranulação de mastócitos, inibindo assim a liberação de serotonina e seu efeito sobre o número de plaquetas. Exemplos de compostos serotoninérgicos incluem inibidores do receptor 5HT2A, tais como cetanserina, sarpogrelato, ritanserina, fananserina ou antipsicóticos, tais como risperidona ou quetiapina; Inibidores do receptor 5HT1A, tais como WAY
100135, metiotepina, pindolol, dotarizina e flopropiona; Inibidores da via ERK, tais como SCH772984 e VTX11e; estabilizadores de mastócitos, tais como cromolina e cetotifeno; inibidores de serotonilação tais como cistamina; inibidores seletivos da captação de serotonina (ISRSs) ou antagonista e inibidor da recaptação de serotonina (SARIs), tais como fluoxetina, paroxetina, citalopram, etoperidona e lorpiprazol.
[0044] As referências aqui feitas (em qualquer aspecto ou modalidade da invenção) aos referidos compostos serotoninérgicos incluem referências a esses compostos per se, a tautômeros de tais compostos, bem como sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou derivados farmaceuticamente funcionais desses compostos.
[0045] Os sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser mencionados incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Tais sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo, por reação de um ácido livre ou uma forma de base livre de um composto de fórmula I com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriado, opcionalmente em um solvente ou em um meio em cujo sal é insolúvel, seguido pela remoção do referido solvente ou do referido meio, utilizando técnicas convencionais (por exemplo, in vácuo, por liofilização ou por filtração). Os sais também podem ser preparados trocando um contra-íon de um composto serotoninérgico na forma de um sal com outro contra-íon, por exemplo, utilizando uma resina de troca iônica adequada.
[0046] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido derivados de ácidos minerais e ácidos orgânicos e sais derivados de metais como sódio, magnésio ou, de preferência, potássio e cálcio.
[0047] Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido formados com ácidos acético, 2,2- dicloroacético, adípico, algínico, arilsulfônico (por exemplo, benzeno-sulfônico, naftaleno-2-sulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico e p-toluenossulfônico), ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzoico, 4-acetamidobenzóico, butanoico, (+) canfórico, canforossulfônico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, cáprico, capróico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptônico, glucônico (por exemplo D- glucônico), glucurônico (por exemplo D-glucurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), α-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídico, isetiônico, láctico (por exemplo (+)-L-lático e (±)-DL- lático), lactobiônico, maleico, málico (por exemplo (-)-L- málico), malônico, (±)-DL-mandélico, metafosfórico,
metanossulfônico, 1-hidroxi-2-naftóico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino- salicílico, sebático, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, tartárico (por exemplo, (+)-L-tartárico), tiociânico, indecilênico e ácido valérico.
[0048] Exemplos particulares de sais são sais derivados de ácidos minerais tais como ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico; de ácidos orgânicos, tais como ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucônico, succínico, arilsulfônico; e de metais como sódio, magnésio ou, de preferência, potássio e cálcio.
[0049] Como mencionado acima, também abrangidos por compostos serotoninérgicos estão quaisquer solvatos dos compostos e seus sais. Solvatos preferidos são solvatos formados pela incorporação na estrutura de estado sólido (por exemplo, estrutura de cristal) dos compostos da invenção de moléculas de um solvente farmaceuticamente aceitável não tóxico (referido abaixo como solvente de solvatação).
Exemplos de tais solventes incluem água, álcoois (tais como etanol, isopropanol e butanol) e dimetilsulfóxido. Os solvatos podem ser preparados recristalizando os compostos da invenção com um solvente ou mistura de solventes contendo o solvente de solvatação. A determinação ou não de um solvato em um dado momento pode ser determinada submetendo os cristais do composto a análises usando técnicas bem conhecidas e padrão, tais como análise termogravimétrica (TGE), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e cristalografia de raios-X.
[0050] Os solvatos podem ser solvatos estequiométricos ou não estequiométricos. Os solvatos particularmente preferidos são os hidratos, e exemplos de hidratos incluem hemi- hidratos, monohidratos e di-hidratos.
[0051] O termo "antagonista", ou "inibidor", como é usado no presente documento, se refere a uma molécula que diminui a quantidade ou a duração do efeito da atividade biológica da serotonina. Os antagonistas podem incluir proteínas, ácidos nucléicos, carboidratos, anticorpos ou pequenas moléculas que diminuem o efeito da serotonina. Por exemplo, um antagonista pode ser utilizado de acordo com a invenção para inibir o receptor de serotonina 5HT2A e/ou 5HT1A. Um antagonista pode ser utilizado de acordo com a invenção para inibir a desgranulação de mastócitos, inibindo assim a liberação de serotonina e seu efeito no número de plaquetas.
[0052] Os compostos da presente invenção serão geralmente administrados como uma formulação farmacêutica em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, que pode ser selecionado com o devido respeito à via de administração pretendida e à prática farmacêutica padrão. Tais veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser quimicamente inertes aos compostos ativos e podem não ter efeitos colaterais ou toxicidade prejudiciais nas condições de uso. As formulações farmacêuticas adequadas podem ser encontradas em, por exemplo, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed., Mack Printing Company, Easton, Pensilvânia (1995). Para administração parentérica, pode ser empregue uma solução aquosa parenteralmente aceitável, isenta de pirogênio e com pH, isotonicidade e estabilidade requeridas. As soluções adequadas serão bem conhecidas do especialista, com vários métodos sendo descritos na literatura. Uma breve revisão dos métodos de administração de drogas também pode ser encontrada em, por exemplo, Langer, Science (1990) 249, 1527.
[0053] Caso contrário, a preparação de formulações adequadas pode ser alcançada rotineiramente pelo especialista, utilizando técnicas de rotina e/ou de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceita.
[0054] A quantidade de um composto em qualquer formulação farmacêutica usada de acordo com a presente invenção dependerá de vários fatores, como a gravidade da condição a ser tratada, o paciente em particular a ser tratado, bem como o (s) composto (s) que é (são)/está(ão) empregado(s).
Em qualquer caso, a quantidade de um composto na formulação pode ser determinada rotineiramente pelo especialista.
[0055] Por exemplo, uma composição oral sólida tal como um comprimido ou cápsula pode conter de 1 a 99% (p/p) de ingrediente ativo; de 0 a 99% (p/p) de diluente ou enchimento; de 0 a 20% (p/p) de um desintegrante; de 0 a 5% (p/p) de um lubrificante; de 0 a 5% (p/p) de um auxiliar de fluxo; de 0 a 50% (p/p) de um agente de granulação ou aglutinante; de 0 a 5% (p/p) de um antioxidante; e de 0 a 5% (p/p) de um pigmento. Um comprimido de liberação controlada pode além disso conter de 0 a 90% (p/p) de um polímero de controle de liberação.
[0056] Uma formulação parenteral (como uma solução ou suspensão para injeção ou solução para infusão) pode conter de 1 a 50% (p/p) de ingrediente ativo; e de 50% (p/p) a 99% (p/p) de um carreador ou veículo líquido ou semissólido (por exemplo, um solvente como a água); e 0-20% (p/p) de um ou mais excipientes, tais como agentes tamponantes, antioxidantes, estabilizadores de suspensão, agentes de ajuste de tonicidade e conservantes.
[0057] Dependendo do distúrbio e do paciente a ser tratado, bem como da via de administração, os compostos podem ser administrados em doses terapeuticamente eficazes em doses variáveis a um paciente que dele necessite.
[0058] No entanto, a dose administrada a um mamífero, particularmente um humano, no contexto da presente invenção deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica no mamífero durante um prazo razoável. Um especialista na técnica reconhecerá que a seleção da dose e composição exata e o regime de administração mais adequado também serão influenciados, inter alia, pelas propriedades farmacológicas da formulação, pela natureza e gravidade da condição a ser tratada e pela condição física e acuidade mental do receptor, bem como a potência do composto específico, idade, condição, peso corporal, sexo e resposta do paciente a ser tratado.
[0059] Tendo agora descrito a invenção em geral, o mesmo será mais facilmente entendido por referência aos exemplos a seguir, que são fornecidos a título de ilustração e não pretendem limitar a presente invenção.
EXEMPLOS
[0060] As técnicas padrão de biologia molecular conhecidas na técnica e não especificamente descritas foram geralmente seguidas como descrito em Sambrook e Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory, Nova Iorque (2001).
Exemplo 1: Infecção por dengue induz agregação plaquetária em camundongos
[0061] Camundongos do tipo selvagem (WT) foram infectados pela via intraperitoneal (IP) com 106 unidades formadoras de placas (pfu) de DENV2. O sangue foi coletado através do sangramento das bochechas 24 horas após a infecção, manchado em uma lâmina de vidro, corado com eosina e azul de metileno e visualizado sob microscopia de luz usando uma lente de aumento de 100x. O esfregaço de sangue periférico de camundongos infectados revelou agregação substancial de plaquetas (Figura 1).
Exemplo 2: Camundongos sem mastócitos não apresentam trombocitopenia durante infecção por dengue
[0062] Foi demonstrado anteriormente que os mediadores de mastócitos contribuem para o vazamento de plasma durante a infecção por dengue [St John, A.L., et al., eLife 2, e00481 (2013); Syenina, A., et al., eLife 4, e05291 (2015)]. No presente exemplo, camundongos do tipo selvagem C57BL/6 (WT) e deficientes em mastócitos (Sash) (em um fundo C57BL/6) foram infectados pela via intraperitoneal (IP) com 106 unidades formadoras de placas (pfu) de DENV2. O sangue foi coletado por sangramento nas bochechas 24 horas após a infecção e as contagens de plaquetas foram medidas usando um analisador automatizado de hematologia. A contagem de plaquetas em camundongos do tipo selvagem (WT) infectados com DENV e deficientes em mastócitos (Sash) indicou que camundongos que não possuíam mastócitos (devido a uma mutação pontual na região promotora do gene ckit) não experimentaram a trombocitopenia que ocorreu em camundongos de controle (WT) durante a infecção por dengue (Figura 2).
Exemplo 3: Mastócitos ativados por DENV2 induzem a ativação plaquetária
[0063] Mais estudos in vitro foram realizados para determinar se os produtos de mastócitos eram capazes de ativar diretamente as plaquetas. Os mastócitos (MC) derivados da medula óssea de camundongo foram incubados com DENV2 por 2 horas. Os produtos de desgranulação foram isolados e utilizados para estimular o sangue total do camundongo. Após 15 minutos, as amostras foram fixadas com paraformaldeído a 4% por 2 horas a 4 graus. As amostras foram então lavadas e coradas para o marcador de plaquetas CD41 e marcador de ativação CD62P e analisadas através de citometria de fluxo. Pode-se observar que o DENV2 sozinho e os mastócitos não estimulados não resultaram em níveis significativos de ativação plaquetária. No entanto, os mastócitos ativados pelo DENV2 liberaram mediadores que resultaram na ativação de plaquetas (Figura 3).
Exemplo 4: A serotonina é liberada a partir de mastócitos ativados por DENV
[0064] Foi entendido por muitos anos que a serotonina, produzida abundantemente pelos mastócitos [Sjoerdsma, A., et al., Science 125, 1202-1203 (1957)], pode ativar e agregar plaquetas [Benedict, CR, et al., Circulation research 58,
58-67 (1986); De Clerck, F. & Herman, A. Federation proceedings 1983, 228-232 (1983); Cerrito, E., et al., Life sciences 53, 209-215 (1993)]. Independentemente, também foi demonstrado que a ativação plaquetária é importante para a patogênese subsequente da dengue, através da modulação da liberação de citocinas [Hottz, E.D. et al., The Journal of Immunology 193, 1864-1872 (2014)]. Separadamente, foi demonstrado que um mecanismo que leva à ativação plaquetária é através do receptor de serotonina 5HT2A e da ativação a jusante da via ERK [Kurrasch-Orbaugh, DM, et al., Journal of Neurochemistry 86, 980-991 (2003)]. A linhagem de mastócitos humanos ROSA e células leucêmicas basofílicas de rato foram ativadas com DENV a uma multiplicidade de infecção (MOI) de
1. Após 2 horas, o sobrenadante foi coletado e o ELISA foi realizado para medir a liberação de serotonina. Esses achados demonstram que mastócitos humanos e roedores liberam quantidades substanciais de serotonina quando ativados por DENV (Figuras 4A e 4B, respectivamente).
Exemplo 5: O tratamento com cetanserina bloqueia a agregação plaquetária induzida por DENV
[0065] Vários estudos investigaram a possibilidade de inibir a via ERK para bloquear a replicação de vírus [Albarnaz, J.D. et al., Antiviral Res 111, 82-92 (2014)]; no entanto, a serotonina como alvo terapêutico para bloquear a replicação da dengue ou impedir a agregação plaquetária ou trombocitopenia durante a infecção pela dengue não foi explorada. Um antagonista do receptor 5HT2A, a cetanserina, já está em uso clínico como anti-hipertensivo e demonstrou ser capaz de afetar a ativação plaquetária in vitro [de Clerck, F., David, JL & Janssen, Agents Actions 43, 225-234 (1994)]. Além disso, a cetanserina tem outros efeitos de modulação imune (por exemplo, inibindo a produção de NO sintase) [Liu, C. et al., J Infect Dis 204, 1605-1612 (2011); Liu, C. et al., Free Radic Biol Med 65, 658-666 (2013)] que propomos também podem ser potencialmente benéficos para o tratamento da dengue. Os antagonistas do receptor de serotonina também são utilizados para o tratamento de náuseas, particularmente aquela induzida por quimioterapia [Gregory, R.E. & Ettinger, D.S. Drugs 55, 173-189 (1998)]; assim, este pode ser outro sintoma chave da dengue [Gubler, D.J. Clinical microbiology reviews 11, 480-496 (1998)] que poderia ser impactado potencialmente pela serotonina.
[0066] Para testar se a cetanserina poderia bloquear a agregação plaquetária e/ou prevenir a trombocitopenia, foi utilizado um modelo de camundongo com infecção por dengue.
Camundongos WT foram infectados por via intraperitoneal (IP) com 106 ufp de DENV2 e, após 1 hora, tratados com veículo (DMSO a 1%) ou cetanserina IP (8 mg/kg). O sangue foi coletado através do sangramento das bochechas 24 horas após a infecção, manchado em lâminas de vidro, corado com eosina e azul de metileno e visualizado sob microscopia de luz usando uma lente de aumento de 100x. A Figura 5 mostra os resultados para (A) camundongos com infecção simulada; (B) camundongos infectados com DENV tratados com IP de controle de veículo; e (C) camundongos infectados com DENV que receberam cetanserina (8 mg/kg) IP. Os glóbulos vermelhos selecionados (RBC), plaquetas (setas) e agregados de plaquetas (linhas tracejadas) são marcados. Os resultados mostraram que a infecção por dengue induziu agregação plaquetária, enquanto a administração de cetanserina evitou isso.
Exemplo 6: A liberação de serotonina pelos mastócitos promove trombocitopenia durante a infecção por DENV
[0067] Para apoiar ainda mais que a serotonina dos mastócitos leva à trombocitopenia induzida por DENV, um modelo alternativo de deficiência de serotonina foi explorado. Para isso, foram gerados camundongos especificamente deficientes em serotonina de mastócitos (Sash-RTPH1-KO), onde a capacidade de sintetizar serotonina era bloqueada apenas nos mastócitos e não em outros tipos de células. Isso envolveu a reconstituição de camundongos que eram especificamente deficientes em mastócitos devido a uma deficiência genética (camundongos Sash) com mastócitos derivados da medula óssea (BMMCs) que são deficientes na síntese de serotonina (Sash-RTPH1-KO) ou competentes para produzir serotonina (Sash -RWT). Comparado a camundongos com mastotonina (Sash-RWT), observou-se que o grupo Sash-RTPH1-KO apresentou trombocitopenia reduzida após infecção por DENV (Figura 6A). Camundongos Sash-RTPH1-KO sem mastocito- serotonina tiveram ativação plaquetária reduzida (Figura 6B), como mostrado pela comparação dos filmes de sangue periférico desses camundongos. Isso revelou agregados plaquetários aumentados no sangue de camundongos Sash-RWT infectados com DENV, mas não de camundongos Sash-RTPH1-KO (Figura 6C). Esses dados demonstram um claro requisito para a produção de serotonina de mastócitos para que o DENV seja capaz de induzir trombocitopenia.
Exemplo 7: A serotonina exógena restaura o fenótipo trombocitopênico em camundongos deficientes em mastócitos infectados com DENV
[0068] Para fornecer outra demonstração de que o mecanismo de trombocitopenia durante a infecção por DENV é devido à via da serotonina, que a presente invenção visa inibir, camundongos Sash deficientes em MC foram infectados com DENV e tratados com serotonina exógena. De fato, o tratamento com serotonina restaurou os fenótipos de trombocitopenia (Figura 7A) e ativação de plaquetas (Figura
7B) que estavam ausentes em camundongos Sash durante a infecção por DENV. Os filmes de sangue periférico desses camundongos revelaram agregados aumentados de plaquetas no sangue de camundongos infectados com DENV que foram tratados com serotonina, mas não no sangue de camundongos tratados com veículo (Figura 7C). Esses resultados apoiam que os mastócitos promovem trombocitopenia através da liberação de serotonina durante a infecção por DENV.
Exemplo 8: A serotonina exógena piora a trombocitopenia e aumenta a ativação plaquetária durante a infecção por DENV
[0069] Demonstrou-se que a liberação de produtos de mastócitos se correlaciona com a gravidade do DENV e aqui a serotonina foi identificada como um produto de mastócitos que contribui para a trombocitopenia. De interesse era se o aumento da ativação dos mastócitos e, portanto, uma maior liberação de serotonina dos mastócitos, poderia piorar a trombocitopenia. Camundongos WT foram infectados com DENV e administrados serotonina exógena para determinar se houve um aumento na ativação plaquetária mediada por serotonina e se isso pioraria a trombocitopenia in vivo. A contagem de plaquetas em camundongos infectados com DENV tratados com serotonina foi menor (Figura 8A) e as plaquetas mostraram ativação aumentada (Figura 8B). Isso também foi observado em filmes de sangue periférico, onde agregados de plaquetas aumentaram em camundongos tratados com serotonina (Figura 8C). Esses achados sugerem que o aumento da liberação de serotonina pelos MCs poderia resultar em pior trombocitopenia, enfatizando ainda mais a importância de direcionar terapeuticamente essa via.
Exemplo 9: A serotonina exacerba a ativação plaquetária para DENV em plaquetas humanas via receptores 5HT2A
[0070] Para garantir que os resultados fossem traduzíveis para seres humanos, o sangue total de voluntários saudáveis foi co-cultivado com serotonina e observou-se um aumento na ativação de plaquetas humanas em resposta ao DENV (Figura 9A), conforme observado por um aumento nas plaquetas CD62P +. Além disso, os produtos dos mastócitos humanos estimulados por DENV promoveram a ativação plaquetária, dependente do receptor 5HT2A plaquetário, uma vez que esse efeito foi abolido pela cetanserina (Figura 9B). Assim, foi demonstrado que os mastócitos-serotonina desencadeiam a ativação plaquetária humana em resposta ao DENV por meio do receptor 5HT2A, sugerindo que os achados aqui são traduzíveis para humanos. Além disso, a cetanserina é eficaz na reversão da ativação plaquetária induzida por DENV.
Exemplo 10: O tratamento com cetanserina evita trombocitopenia induzida por DENV
[0071] Camundongos WT foram infectados por via intraperitoneal (IP) com 106 unidades formadoras de placas (pfu) de DENV2 e receberam IP de veículo (1% DMSO) ou cetanserina (8 mg/kg). O sangue foi coletado por sangramento nas bochechas 24 horas após a infecção e as contagens de plaquetas foram medidas usando um analisador automatizado de hematologia. Os resultados mostraram que a infecção por DENV2 induziu trombocitopenia, enquanto os camundongos tratados com cetanserina não mostraram plaquetas significativamente reduzidas em comparação com os camundongos tratados com veículo de controle (*** p < 0,001, **** p < 0,0001) (Figura 10).
Exemplo 11: O tratamento com cetanserina evita trombocitopenia em um modelo alternativo de camundongo de DENV
[0072] Para demonstrar nossas descobertas em outro modelo de camundongo DENV estabelecido, infectamos camundongos com deficiência na sinalização de interferon (IFNαβγ-KO). Esses camundongos são comumente usados no estudo de DENV, pois sua deficiência na sinalização de interferon resulta em replicação sustentada de DENV [St John, A.L., et al., eLife 2, e00481 (2013)]. Os camundongos IFNαβγ-KO foram infectados através da via intraperitoneal (IP) com 106 unidades formadoras de placas (pfu) de DENV2 e receberam IP de veículo (1% DMSO) ou IP de cetanserina (8 mg/kg) uma vez por dia. O sangue foi coletado através do sangramento das bochechas 24 e 72 horas após a infecção e as contagens de plaquetas foram medidas usando um analisador automatizado de hematologia. A Figura 11 mostra que a infecção por DENV2 com trombocitopenia induzida por veículo, mas o tratamento com cetanserina foi capaz de manter a contagem inicial normal de plaquetas (**** p < 0,0001).
Exemplo 12: Direcionar receptores de serotonina previne trombocitopenia
[0073] Uma limitação do protocolo experimental nos Exemplos 10 e 11 é que o veículo usado para administrar cetanserina em camundongos, DMSO, pode interferir na agregação plaquetária [Rosenblum, WI &amp; El-Sabban, F.
Stroke 13, 35-39 (1982)] Essa diferença pode ser observada comparando a gravidade da trombocitopenia em camundongos infectados com dengue entre as Figuras 1 e 10.
Consequentemente, foram testados novos antagonistas dos receptores de serotonina que são mais solúveis em solução salina, para determinar se um efeito semelhante é observado mesmo sem os efeitos de confusão. do DMSO. Os camundongos foram infectados IP com 106 ufp de DENV2 e receberam um veículo, o antagonista 5HT1A WAY-100135 (3mg/kg) ou um dos antagonistas 5HT2A cetanserina (8mg/kg) ou sarpogrelato (3mg/kg). O sangue foi coletado por sangramento nas bochechas
24 horas após a infecção e as contagens de plaquetas foram medidas usando um analisador automatizado de hematologia. A Figura 12 mostra que a infecção por DENV2 induziu trombocitopenia e que isso pode ser evitado através da administração de qualquer um dos três antagonistas dos receptores de serotonina testados.
Exemplo 13: O direcionamento aos receptores 5HT2A não afeta a viremia durante a infecção por DENV
[0074] Como uma preocupação com a inibição dos fatores hospedeiros seria o efeito na replicação viral, os níveis de viremia após a infecção por DENV foram medidos. Os camundongos WT foram tratados com cetanserina ou veículo antes de uma injeção subcutânea na almofada dos pés. Os gânglios linfáticos drenantes foram então colhidos para determinar se os receptores 5HT2A direcionados tiveram alguma influência na carga viral. Não foi observada diferença na carga viral (Figura 13A) no linfonodo, sugerindo que a serotonina não teve um papel na eliminação da infecção local.
Posteriormente, foi determinado se o direcionamento à serotonina teria efeito na carga viral na infecção sistêmica.
Os camundongos WT foram tratados com cetanserina ou veículo após infecção sistêmica por DENV por injeção intraperitoneal. O soro foi isolado nos dias 1 e 3 pós- infecção e a viremia quantificada. Não houve diferença significativa nos números séricos de cópias do genoma de DENV em ambos os momentos nos camundongos WT tratados com cetanserina em comparação aos camundongos tratados com veículo (Figura 13B). Isso foi validado ainda mais observando a carga viral no baço, que não mostrou diferença entre os grupos tratados com cetanserina e veículo (Figura 13C). O segundo modelo de infecção grave por DENV, os camundongos IFN-α, β, γ-R-/-(IFNR-KO), foram subsequentemente infectados e tratados com cetanserina ou veículo. Sabe-se que esses camundongos têm níveis mais altos de viremia que os camundongos WT. Consistente com as observações nos camundongos WT, não houve diferença na carga viral entre o veículo e os camundongos tratados com cetanserina, 3 dias após a infecção, tanto no soro (Figura 13D) quanto no baço (Figura 13E). Isso sustenta que é provável que o 5HT2A plaquetário seja um alvo seguro para o tratamento da trombocitopenia, pois inibe especificamente a ativação e agregação plaquetária, levando à trombocitopenia, mas não amplifica a infecção pelo vírus.
Exemplo 14: A cetanserina reduz a trombocitopenia induzida pelo JEV
[0075] O vírus da encefalite japonesa (JEV) é um flavivírus relacionado à dengue, portanto também foi testada a capacidade da cetanserina em inibir a trombocitopenia induzida por JEV. Os camundongos foram infectados com 106 ufp de JEV IP e foram tratados 1 hora após a infecção com veículo (1% DMSO) ou cetanserina (8 mg/kg). Às 24 horas, o sangue foi coletado e a contagem de plaquetas foi medida. A redução na contagem de plaquetas induzida pelo JEV foi inibida pelo tratamento com cetanserina (Figura 14).
Exemplo 15: Fluoxetina reduz trombocitopenia induzida por DENV
[0076] A fluoxetina, um ISRS, impede a captação de serotonina nas plaquetas. A ativação das plaquetas pelo DENV (Figura 3) resultará na liberação da serotonina armazenada, que pode atuar em um ciclo de feedback positivo. Os camundongos foram tratados com fluoxetina (20 mg/kg/dia) ou veículo em água potável durante 2 semanas e infectados com 106 pfu de DENV IP. Às 24 e 72 horas, o sangue foi coletado e as contagens de plaquetas foram medidas. A redução na contagem de plaquetas e o aumento da ativação plaquetária induzida por DENV foram inibidos pelo tratamento com fluoxetina (Figura 15).
Exemplo 16: Diagrama esquemático dos alvos da invenção
[0077] O DENV ativa os mastócitos, levando à degranulação e à liberação de serotonina (Figura 16 # 1). A serotonina atua nos mastócitos por meio de receptores 5-HT1A de maneira autócrina, aumentando ainda mais a liberação de produtos derivados de mastócitos (Figura 16 # 2). A serotonina atua nas plaquetas através do receptor 5HT2A (Figura 16 # 3), levando à agregação plaquetária e subsequentemente trombocitopenia (Figura 16 # 4), que é restaurada durante a recuperação à medida que novas plaquetas são liberadas da medula óssea (Figura 16 # 5). Os possíveis inibidores farmacológicos desses receptores são mostrados como WAY 100- 135, cetanserina e sarpogrelato.
[0078] Os dados aqui apresentados demonstraram que a serotonina contribui para a trombocitopenia. Além de atuar nos receptores 5HT2A nas plaquetas, a serotonina pode atuar via serotonilação de proteínas plaquetárias para aumentar a ativação plaquetária [Walther, D. J., et al. Cell 115, 851- 62 (2003)]. Portanto, a serotonilação representa outro alvo para a terapia, embora ainda não estejam disponíveis medicamentos aprovados para atingir esse caminho. Prevemos que o uso de um inibidor da serotonilação, como a cistamina, reduziria a ativação das plaquetas em resposta ao DENV e serotonina.
[0079] A serotonina nas plaquetas representa um mecanismo pelo qual o feedback positivo pode piorar a trombocitopenia.
A ativação das plaquetas durante a infecção leva à liberação de estoques de serotonina a partir das próprias plaquetas.
Foi demonstrado que essa segunda onda de serotonina pode atuar em outras plaquetas e aumentar sua ativação ainda mais, como foi demonstrado. Por isso, propomos outro alvo em potencial para prevenir trombocitopenia induzida por vírus: bloquear o acúmulo de serotonina pelas plaquetas. Isto pode ser feito por antagonistas do transportador de serotonina nas plaquetas, como com inibidores seletivos de captação de serotonina (ISRS) ou com antagonista e inibidor da recaptação de serotonina (SARIs) [Omer, I., et al. Blood 112, 4556 (2008)]. Exemplos de tais drogas incluem fluoxetina, paroxetina, citalopram, etoperidona e lorpiprazol.
[0080] Além dos alvos individuais, propomos o uso de um tratamento combinado para trombocitopenia. Isso pode envolver a liberação de serotonina de mastócitos, como estabilizadores de mastócitos ou antagonistas de 5HT1A, juntamente com o bloqueio de receptores de plaquetas 5HT2A com antagonistas. Prevemos que combinações de medicamentos direcionados a múltiplos aspectos da via da serotonina podem ter um efeito sinérgico ou aditivo, reduzindo ainda mais a trombocitopenia e também potencialmente tendo menos efeitos colaterais devido aos níveis mais baixos de medicamentos necessários.
Sumário
[0081] É importante ressaltar que, embora o mecanismo da trombocitopenia induzida pela dengue não seja conhecido, os estudos aqui identificados identificaram a serotonina como um fator crítico que promove a trombocitopenia durante a infecção pela dengue, tornando essa via um novo alvo terapêutico (Figuras 5-12).
[0082] A abordagem aqui utilizada envolve a infecção de camundongos com DENV e a observação do efeito de uma droga serotoninérgica sobre um sintoma característico da doença da dengue, em particular trombocitopenia, mas também ativação e agregação plaquetária. Como visto na Figura 5, a infecção por dengue induziu agregação plaquetária, enquanto o tratamento com cetanserina evitou isso. A infecção por DENV2 também induziu trombocitopenia, impedida pelo tratamento com cetanserina ou sarpogrelato (Figuras 10, 11 e 12). Juntos, esse conjunto de dados apoia o uso de drogas serotoninérgicas, como a cetanserina, no tratamento da dengue.
[0083] Como propomos que os mastócitos liberam serotonina, resultando na ativação plaquetária, também buscamos bloquear a montante da ativação plaquetária, reduzindo a liberação de serotonina pelos mastócitos. O direcionamento do receptor 5HT1A dos mastócitos com WAY100135 também inibiu a trombocitopenia (Figura 12). Os resultados destacaram que o direcionamento a montante da ativação plaquetária, via redução da liberação de serotonina pelos mastócitos, também é benéfico, além do efeito a jusante da inibição direta dos receptores de serotonina plaquetária (Figuras 12).
[0084] As plaquetas podem liberar serotonina após a ativação, resultando em um loop de feedback positivo. A redução da serotonina plaquetária, impedindo a captação usando SSRIs, como a fluoxetina, bloqueia esse ciclo de feedback, reduzindo a trombocitopenia (Figura 15).
[0085] Seria entendido que existem várias drogas alternativas para atingir o receptor de serotonina 5HT2A e/ou o receptor de serotonina 5HT1A. Além da cetanserina, outras opções de medicamentos incluem sarpogrelato, ritanserina, fananserina ou antipsicóticos, como risperidona ou quetiapina. Uma alternativa ao WAY 100135 inclui antagonistas como metiotepina, pindolol, dotarizina e flopropiona. Uma alternativa à fluoxetina inclui paroxetina, citalopram, etoperidona e lorpiprazol.
[0086] Outra alternativa é direcionar mais a jusante da via de ativação da serotonina, através de inibidores da via ERK, como SCH772984 e VTX11e. Outros inibidores das vias envolvidas na ativação plaquetária, como os que visam a glicoproteína IIb/IIIa das plaquetas ou o receptor de adenosina, podem ser utilizados. Como os mastócitos servem como fonte primária de serotonina fora do sistema nervoso central, o uso de estabilizadores de mastócitos como cromolina e cetotifeno (como já foi proposto anteriormente [Soman NA & St. John AL Pedido de Patente PCT/US2013/032553)]
representa uma maneira alternativa de limitar a liberação de serotonina, mas por uma estratégia alternativa.
Referências
[0087] Qualquer listagem ou discussão de um documento aparentemente publicado anteriormente nesta especificação não deve necessariamente ser tomada como um reconhecimento de que esse documento faz parte do estado da técnica ou é um conhecimento geral comum.
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Claims (24)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto serotoninérgico para o tratamento de trombocitopenia induzida por vírus.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto serotoninérgico inibe a liberação de serotonina e/ou inibe a atividade da serotonina.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto serotoninérgico é selecionado do grupo que compreende antagonistas do receptor 5HT2A da serotonina, antagonistas do receptor 5HT1A da serotonina, inibidores da via ERK, estabilizadores de mastócitos, inibidores da serotonilação, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) e antagonista e inibidor da recaptação de serotonina (SARIs).
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto serotoninérgico é pelo menos um antagonista do receptor de serotonina 5HT2A e/ou pelo menos um antagonista do receptor de serotonina 5HT1A.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que pelo o menos um composto serotoninérgico é selecionado do grupo que compreende:
inibidores do receptor 5HT2A, tais como ketanserina [3-[2-[4-(4-fluorobenzoil)piperidin-1-
il]etil]-1H-quinazolina-2,4-diona],
sarpogrelato [ácido 4-[1-(dimetilamino)-3-[2-[2-(3-
metoxifenil)etil]fenoxi]propan-2-il]oxi-4- oxobutanóico],
ritanserina [6-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metilideno]
piperidin-1-il]etil]-7-metil-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-
5-ona],
fananserina [2-(3-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)
propil)-2H-naft(1,8-cd)1,1-dióxido de isotiazol]ou antipsicóticos, tais como risperidona [3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)
piperidin-1-il]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,
2-a]pirimidin-4-ona] ou quetiapina [2-[2-(4-benzo[b][1,4]benzotiazepin-6-
ilpiperazin-1-il)etoxi]etanol];
inibidores do receptor 5HT1A, como
WAY 100135 [(S)-N-terc-butil-3-(4-(2-metoxifenil)-
piperazin-1-il)-2-fenilpropanamida],
metiotepina [1-metil-4-(3-metilsulfanil-5,6-di-
hidrobenzo[b][1]benzotiepin-5-il)piperazina],
pindolol [1-(1H-indol-4-iloxi)-3-(propan-2-ilamino)
propan-2-ol],
dotarizina [1-(difenilmetil)-4-[3-(2-fenil-1,3-
dioxolan-2-il)propil]piperazina] e flopropiona [1-(2,4,6-tri-hidroxifenil)-1-propanona]; inibidores da via ERK, tais como SCH772984 [(3R)-1-[2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-ilfenil) piperazin-1-il]etil]-N-(3-piridin-4-il-1H-indazol-5-il) pirrolidina-3-carboxamida] e VTX11e [4-[2-(2-cloro-4-fluoroanilino) -5- metilpirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]-1H-pirrole-2-carboxamida]; estabilizadores de mastócitos, como ácido cromolina [5-[3-(2-carboxi-4-oxocromen-5-il) oxi-2-hidroxipropoxi]-4-oxocromeno-2-carboxílico] e cetotifeno [10-(1-metilpiperidin-4-ilideno)-5H-benzo [1,2]ciclo-hepta[3,4-b]tiofen-4-ona]; inibidores de serotonilação tais como cistamina; inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) ou antagonistas e inibidores da recaptação da serotonina (SARIs), tais como fluoxetina, paroxetina, citalopram, etoperidona e lorpiprazol.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto serotoninérgico é selecionado do grupo que compreende: ketanserina [3-[2-[4-(4-fluorobenzoil)piperidin-1- il]etil]-1H-quinazolina-2,4-diona], sarpogrelato [ácido 4-[1-(dimetilamino)-3-[2-[2-(3- metoxifenil)etil]fenoxi]propan-2-il]oxi-4- oxobutanóico] e
WAY 100135 [(S)-N-terc-butil-3-(4-(2-metoxifenil)- piperazin-1-il)-2-fenilpropanamida].
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido pelo menos um composto serotoninérgico.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o vírus é selecionado do grupo que compreende um flavivírus, tal como o vírus da dengue ou o vírus da encefalite japonesa, vírus da imunodeficiência humana, hepatite C, bunyavírus, rotavírus, hantavírus, adenovírus, vírus Epstein-Barr e citomegalovírus.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o vírus é um flavivírus.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o vírus é o vírus da dengue ou o vírus da encefalite japonesa.
11. Uso de pelo menos um composto serotoninérgico, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar trombocitopenia induzida por vírus.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto serotoninérgico, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, inibe a liberação de serotonina e/ou inibe a atividade da serotonina.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende um ou mais compostos serotoninérgicos, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, selecionados a partir do grupo que compreende antagonistas do receptor 5HT2A da serotonina, antagonistas do receptor 5HT1A da serotonina, inibidores da via ERK, estabilizadores de mastócitos, inibidores da serotonilação, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) e antagonista e inibidor da recaptação de serotonina (SARIs).
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende pelo menos um antagonista do receptor de serotonina 5HT2A e/ou pelo menos um antagonista do receptor de serotonina 5HT1A.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto serotoninérgico é selecionado do grupo que compreende: inibidores do receptor 5HT2A, tais como ketanserina [3-[2-[4-(4-fluorobenzoil)piperidin-1- il]etil]-1H-quinazolina-2,4-diona], sarpogrelato [ácido 4-[1-(dimetilamino)-3-[2-[2-(3- metoxifenil)etil]fenoxi]propan-2-il]oxi-4- oxobutanóico],
ritanserina [6-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metilideno]
piperidin-1-il]etil]-7-metil-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-
5-ona],
fananserina [2-(3-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)
propil)-2H-naft(1,8-cd)1,1-dióxido de isotiazol]ou antipsicóticos, tais como risperidona [3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)
piperidin-1-il]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,
2-a]pirimidin-4-ona] ou quetiapina [2-[2-(4-benzo[b][1,4]benzotiazepin-6-
ilpiperazin-1-il)etoxi]etanol];
inibidores do receptor 5HT1A, como
WAY 100135 [(S)-N-terc-butil-3-(4-(2-metoxifenil)-
piperazin-1-il)-2-fenilpropanamida],
metiotepina [1-metil-4-(3-metilsulfanil-5,6-di-
hidrobenzo[b][1]benzotiepin-5-il)piperazina],
pindolol [1-(1H-indol-4-iloxi)-3-(propan-2-ilamino)
propan-2-ol],
dotarizina [1-(difenilmetil)-4-[3-(2-fenil-1,3-
dioxolan-2-il)propil]piperazina] e flopropiona [1-(2,4,6-tri-hidroxifenil)-1-propanona];
inibidores da via ERK, tais como
SCH772984 [(3R)-1-[2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-ilfenil)
piperazin-1-il]etil]-N-(3-piridin-4-il-1H-indazol-5-il)
pirrolidina-3-carboxamida] e
VTX11e [4-[2-(2-cloro-4-fluoroanilino) -5- metilpirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]-1H-pirrole-2-carboxamida]; estabilizadores de mastócitos, como ácido cromolina [5-[3-(2-carboxi-4-oxocromen-5-il) oxi-2-hidroxipropoxi]-4-oxocromeno-2-carboxílico] e cetotifeno [10-(1-metilpiperidin-4-ilideno)-5H-benzo [1,2]ciclo-hepta[3,4-b]tiofen-4-ona]; inibidores de serotonilação tais como cistamina; inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) ou antagonista e inibidor da recaptação de serotonina (SARIs), tais como fluoxetina, paroxetina, citalopram, etoperidona e lorpiprazol, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto serotoninérgico é selecionado do grupo que compreende: ketanserina [3-[2-[4-(4-fluorobenzoil)piperidin-1- il]etil]-1H-quinazolina-2,4-diona], sarpogrelato [ácido 4-[1-(dimetilamino)-3-[2-[2-(3- metoxifenil)etil]fenoxi]propan-2-il]oxi-4- oxobutanóico], e WAY 100135 [(S)-N-terc-butil-3-(4-(2-metoxifenil)- piperazin-1-il)-2-fenilpropanamida],
ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o vírus é selecionado do grupo que compreende um flavivírus, tal como o vírus da dengue ou o vírus da encefalite japonesa, vírus da imunodeficiência humana, hepatite C, bunyavírus, rotavírus, hantavírus, adenovírus, vírus Epstein-Barr e citomegalovírus.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o vírus é um flavivírus.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o vírus é o vírus da dengue ou o vírus da encefalite japonesa.
20. Método de tratamento de trombocitopenia induzida por vírus caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada por via oral, sublingual, intravenosa ou intraperitoneal.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o vírus é selecionado do grupo que compreende um flavivírus,
tal como o vírus da dengue ou o vírus da encefalite japonesa, vírus da imunodeficiência humana, hepatite C, bunyavírus, rotavírus, hantavírus, adenovírus, vírus Epstein-Barr e citomegalovírus.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o vírus é um flavivírus.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o vírus é o vírus da dengue ou o vírus da encefalite japonesa.
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