CN105636589B - 脱氧野尻霉素衍生物及其使用方法 - Google Patents

脱氧野尻霉素衍生物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105636589B
CN105636589B CN201480050939.7A CN201480050939A CN105636589B CN 105636589 B CN105636589 B CN 105636589B CN 201480050939 A CN201480050939 A CN 201480050939A CN 105636589 B CN105636589 B CN 105636589B
Authority
CN
China
Prior art keywords
virus
mouse
infection
influenza
dengue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201480050939.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105636589A (zh
Inventor
乌尔班·拉姆斯特
拉朱·佩恩马斯塔
黑特施·巴特拉
塔姆·恩古延
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Unither Virology LLC
Original Assignee
Unither Virology LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Unither Virology LLC filed Critical Unither Virology LLC
Publication of CN105636589A publication Critical patent/CN105636589A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105636589B publication Critical patent/CN105636589B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本发明提供新颖的亚氨基糖和它们在治疗例如登革热感染和A型流感感染之类的病毒感染的用途。本发明人发现某些脱氧野尻霉素衍生物对一种或多种病毒可能是有效的，一种或多种病毒可以是例如登革热病毒和/或属于正粘病毒科的病毒(如A型流感病毒)。特别地，这些脱氧野尻霉素衍生物可用于治疗一种或多种病毒引起的或与一种或多种病毒相关的疾病或病症。在某些实施方式中，脱氧野尻霉素衍生物可能会增加感染一种或多种病毒的受试者的存活率或概率，该一种或多种病毒可以是例如登革病毒和/或属于正粘病毒科的病毒(如A型流感病毒)。

Description

脱氧野尻霉素衍生物及其使用方法
技术领域
本发明总体涉及亚氨基糖和它们的使用方法，特别涉及N-取代的脱氧野尻霉素化合物和它们用于治疗和/或预防病毒感染的用途。
发明内容
一个实施方式是式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中W1-4和R1-3各自独立地选自氢和C1-3烷基基团，并且其中R1-3中的至少一个不是氢。
又一个实施方式是治疗由属于正粘病毒科的病毒引起的或与其相关联的疾病或病症的方法，方法包括向有需要的受试者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方式是治疗由登革热病毒引起的或与登革热病毒相关联的疾病或病症的方法，方法包括向有需要的受试者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1：通过治疗分组的受感染小鼠的存活率。小鼠组(n＝10)在感染前1小时开始接受治疗TID；小鼠鼻内感染约1LD90的剂量的流感。存活率数据绘制为存活率与感染后天数的关系。绘图显示了每个组中的动物的存活率。
图2：通过治疗分组的受感染小鼠的重量。小鼠组(n＝10)在感染前1小时开始接受治疗TID；小鼠鼻内感染约1LD90的剂量的流感。重量数据被绘制为原始重量的百分比针对感染后天数的关系。
图3：通过治疗分组的受感染小鼠的温度。小鼠组(n＝10)在感染前1小时开始接受治疗TID；小鼠鼻内感染约1LD90的剂量的流感。温度数据被绘制为原始温度的百分比针对感染后天数的关系。
图4：通过治疗分组的受感染小鼠的健康评分。小鼠组(n＝10)在感染前1小时开始接受治疗TID；小鼠鼻内感染约1LD90的剂量的流感。健康数据绘制为健康评分与感染后天数的关系。
图5呈现了显示UV-12针对登革病毒的体内疗效的绘图。
图6：通过治疗输送途径分组的小鼠的存活率。小鼠组(n＝10)接受在水中的化合物的第一次治疗给药，之后用约1LD90剂量的A型流感/Texas/36/91(H1N1)鼻内感染。存活率数据绘制为存活率与感染后天数的关系。(A)100mg/kg的UV-4B、UV-8、UV-9、UV-10、UV-11和UV-12的治疗，假设每小鼠为约20g的起始重量。绘图包括仅用载体的对照组的存活率曲线。
图7：受感染小鼠的生存统计分析。使用曼特尔-考克斯(Mantel-Cox)测试和吉亨-布瑞斯罗夫-威尔科克森(Gehan-Breslow-Wilcoxon)测试分析在图6中绘制的生存数据。(A)通过比较治疗组与H2O载体对照组进行统计分析。统计显著性由p值<0.05表示。
图8A-F：重量分析。小鼠接受化合物在H2O中的第一次给药，之后1小时用约1LD90的A型流感/Texas/36/91(H1N1)鼻内感染。每个组的平均重量被绘制为具有标准偏差的第0天(基线)重量的百分比。(A)用UV-4B或UV-8对受感染的小鼠的治疗，(B)用UV-4B或UV-9对受感染的小鼠的治疗，(C)用UV-4B或UV-10对受感染的小鼠的治疗，(D)用UV-4B或UV-11对受感染的小鼠的治疗，(E)用UV-4B或UV-12对受感染的小鼠的治疗，和(F)用UV-8、UV-9、UV-10、UV-11或UV-12对受感染的小鼠的治疗，而无标准偏差。
图9：重量数据的统计分析。在图8中绘制的受流感感染的小鼠的体重数据针对载体对照组采用重复测量的双因素方差分析(GraphPad Prism)进行分析。由于在感染后(p.i.)第7天稍后的时间点死亡，所以仅分析直到感染后第7天的数据。因为化合物UV-9、UV-10和UV-11具有0％的存活率和MTD<9天两者，因此被从进一步的统计分析中删除。统计显著性由p值低于0.05(p<0.05)来表明。
图10：温度分析。小鼠接受化合物在H2O中的第一次给药，之后1小时用约1LD90的A型流感/Texas/36/91(H1N1)鼻内感染。每个组的平均温度被绘制为具有标准偏差的第0天(基线)重量的百分比。(A)用UV-4B或UV-8对受感染的小鼠的治疗，(B)用UV-4B或UV-9对受感染的小鼠的治疗，(C)用UV-4B或UV-10对受感染的小鼠的治疗，(D)用UV-4B或UV-11对受感染的小鼠的治疗，(E)用UV-4B或UV-12对受感染的小鼠的治疗，和(F)用UV-8、UV-9、UV-10、UV-11或UV-12对受感染的小鼠的治疗，而无标准偏差。
图11：温度数据的统计分析。在图10中绘制的受流感感染的小鼠的温度数据针对载体对照组采用重复测量的双因素方差分析(GraphPad Prism)进行分析。由于在感染后(p.i.)第7天稍后的时间点死亡，所以仅分析直到感染后第7天的数据。因为化合物UV-9、UV-10和UV-11具有0％的存活率和MTD<9天两者，因此被从进一步的统计分析中删除。统计显著性由p值低于0.05(p<0.05)来表明。
图12呈现了实施例4中执行的研究的结果。本研究确定登革热病毒感染的小鼠的存活率。存活数据和动物体重绘制在图12中。所有化合物以在水中的形式在给药开始后总共7天通过口服途径(每天3次经口管饲胃内-IG)给予。治疗剂量为50mg/kg的UV-4B、UV-8、UV-9、UV-10、UV-11和UV-12。小鼠组接收化合物的第一次治疗给药，之后0.5-1小时以约1LD90的剂量静脉注射感染登革热病毒。测定存活率和体重，直至给药后3天为止。
图13呈现UV-8、UV-9、UV-10、UV-11和UV-12的化合物的化学式。
图14呈现UV-28的化学式。
图15提供了UV-8的合成方案。
图16提供了UV-9的合成方案。
图17提供了UV-10的合成方案。
图18提供了UV-11的合成方案。
图19提供了UV-12的合成方案。
图20提供了UV-28的合成方案。
图21提供了UV-28的替代合成方案。
具体实施方式
相关文件
以下专利文献，其每一个的整体通过参考并入本文，可以有用于理解本公开内容：
美国专利No.6545021；No.6809803；No.6689759；No.6465487；No.5622972；No.7816650；No.7256005；No.8450345；No.7612093；和No.8426445；美国专利申请公开No.20110184019；No.20130150405；No.20100222384；No.20110065754；No.20110065753；No.20110065752；和No.2007-0275998；以及于2013年4月25日提交的美国专利申请No.13/870341。
术语定义
除非另有规定，“一”或“一个”指“一个或多个”。
如本文所用的术语“病毒感染”描述了一种疾病状态，其中病毒侵入健康细胞，使用细胞的生殖机械以繁殖或复制并最终裂解细胞从而导致细胞死亡，释放病毒颗粒并通过新产生的子代病毒感染其他细胞。由某些病毒潜伏感染也是病毒感染的可能的结果。
如本文所用的术语“治疗或预防病毒感染”是指抑制特定病毒的复制，抑制病毒传输，或防止病毒在其宿主中构建本身，改善或减轻由病毒感染所引起的疾病的症状。如果病毒载量减少，死亡率和/或发病率降低，则治疗被认为是有疗效的。
IC50或IC90(抑制浓度50或90)是分别用于实现病毒载量减少50％或90％的治疗剂(如亚氨基糖)的浓度。LD90代表(致死剂量的90％)群体的90％预期死亡的试剂的估计剂量。
DENV代表登革热病毒。
INFV代表流感病毒。
IV代表静脉内。
IG表示胃内。
IP代表腹腔。
PFU代表蚀斑形成单位。
PBS代表磷酸盐缓冲盐水。
ANOVA表示方差分析。
公开内容
本发明人发现某些脱氧野尻霉素衍生物针对一种或多种病毒可以是有效的，一种或多种病毒例如登革热病毒和/或属于正粘病毒科的病毒(如A型流感病毒)。
特别地，这些脱氧野尻霉素衍生物可以用于治疗由一种或多种病毒引起的或与一种或多种病毒相关的疾病或病症，一种或多种病毒例如登革病毒和/或属于正粘病毒科的病毒(如A型流感病毒)。在某些实施方式中，脱氧野尻霉素衍生物可以增大感染一种或多种病毒(例如登革病毒和/或属于正粘病毒科的病毒(如A型流感病毒))的受试者的存活率或存活概率。
登革热病毒
登革热病毒属于黄病毒科(Flaviridae)的黄病毒属并引起登革出血热(DHF)。登革热病毒包括四种密切相关的血清型，通常被称为登革热1型、登革热2型、登革热3型和登革热4型。从一种血清型的感染恢复提供针对该血清型的终生免疫，但针对其他三种血清型的感染只给予部分和短暂的保护。存在证据证明，连续感染增大患更严重疾病从而导致DHF的风险。出现的DHF流行病在美洲和亚洲正引起越来越多的关注，其中所有四种登革热病毒都是地方性的。在一些国家DHF已经成为儿童住院和死亡的首要原因。在2007年，美洲有超过890000例登革热报告病例，其中2.6万例为DHF。
登革热主要由埃及伊蚊传播，并且是人类最常见的蚊虫传播的病毒疾病。在全球范围内，25亿人(占世界人口的40％)生活在其中埃及伊蚊是常见的并且可传播登革热的温暖区域。热带城市及其人口和蚊虫种群的快速增长引起越来越多的人与该媒介接触。蚊虫媒介和病毒的地域传播导致流行登革热的全球复苏和登革出血热(DHF)的发生。
正粘病毒科
正粘病毒科是RNA病毒群落，其中包括5个属：
甲型(A)流感病毒属、乙型(B)流感病毒属、丙型(C)流感病毒属、传染性鲑鱼贫血病毒属(Isavirus)和托高土病毒属(Thogotovirus)。前三属包含能在脊椎动物(包括鸟类，人类和其他哺乳动物)中引起流感的病毒。
甲型(A)流感病毒属包括可以在鸟类和包括人类、猪、猫科动物、犬科动物和马科动物之类的一些哺乳动物中导致流感的单个种属。
甲型(A)流感病毒是负向的、单链的、片段的RNA病毒。存在根据H数(对于血凝素的类型)和N数(对于神经氨酸酶的类型)标记的甲型(A)流感病毒属的几种亚型。目前已知有16种不同的H抗原(H1至H16)和9种不同的N抗原(Nl至N9)。A型流感病毒的血清型和亚型包括H1N1A型流感；H1N2A型流感；H2N2A型流感；H3N1A型流感；H3N2A型流感；H3N8A型流感；H5N1A型流感；H5N2A型流感；H5N3A型流感；H5N8A型流感；H5N9A型流感；H5N9A型流感；H7N1A型流感：H7N2A型流感；H7N3A型流感；H7N4A型流感；H7N7A型流感；H9N2A型流感；H10N7A型流感.
乙型(B)流感病毒属包括能在人类和海豹中引起流感的单个种属。
丙型(C)流感病毒属包括能在人类和猪中引起流感的单个种属。
脱氧野尻霉素衍生物
在一些实施方式中，脱氧野尻霉素衍生物可以是由式(I)中所定义的属的化合物，
使得W1-4和R1-3各自独立地选自氢和C1-3烷基基团，其中R1-3中的至少一个不是氢。C1-3烷基基团包括甲基、乙基和丙基。在一些实施方式中，R2和R3可以使得它们一起形成下列基团之一：-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
其中W1-4和R1-3中的每个是氢的式(1)化合物是N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素，其也被称为N9-DNJ或UV-4。属于上述定义的属的化合物可以被认为是UV-4衍生物。属于上述定义的属的化合物，诸如化合物UV-12和UV-28(参见图13-14)相比于UV-4的其它衍生物(诸如，例如，化合物UV-8、UV-9、UV-10、UV-11(参照图13))可具有一个或多个优点。例如，针对可以是例如登革病毒和/或属于正粘病毒科的病毒(如A型流感病毒)之类的一种或多种病毒，属于上述所定义的属的化合物(如化合物UV-12和UV-28)相比于UV-4的其它衍生物(诸如，化合物UV-8、UV-9、UV-10、UV-11)可以是更有效的。
UV-4衍生物，如UV-8、UV-9、UV-10、UV-11、UV-12和UV-28可以如在图15-21中所描绘的那样合成。
例如，在美国专利No.5622972、No.5200523、No.5043273、No.4994572、No.4246345、No.4266025、No.4405714和No.4806650以及美国专利申请公开No.2007/0275998也公开了合成脱氧野尻霉素衍生物的方法，这些文献都通过引用并入本文。
在一些实施方式中，脱氧野尻霉素衍生物可以是从无机或有机酸衍生的盐的形式。例如，Berge等人(J.Pharm.Sci.66：1-18，1977)已公开药学上可接受的盐和用于制备盐形式的方法。合适的盐的实例包括但不限于以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、丙酸环戊烷盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐，氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、占替诺烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
在一些实施方式中，也可以前药的形式使用脱氧野尻霉素衍生物。在美国专利No.5043273和No.5103008中公开了DNJ衍生物的前药，如6-磷酸化DNJ衍生物的前药。
在一些实施方式中，脱氧野尻霉素衍生物可以用作组合物的一部分，还包含用于输送该组合物给动物的药学上可接受的载体和/或该组分。在本领域中用于输送所述组合物给人的众多药学可接受的载体以及用于输送所述组合物给如牛等其他动物的组分是公知的。添加这些载体和组分到本发明的组合物对本领域中的普通技术人员而言是公知的。
在一些实施方式中，药物组合物可基本上由N取代的脱氧野尻霉素组成，这可能意味着N取代的脱氧野尻霉素是组合物中的唯一活性成分。
然而，在一些实施方式中，N-取代的脱氧野尻霉素可与一种或多种另外的抗病毒化合物一起施用。
在一些实施方式中，脱氧野尻霉素衍生物可以在脂质体组合物中使用，如在美国公开No.2008/0138351、No.2009/0252785和No.2010/0266678中公开的那些脂质体组合物。
DNJ衍生物可以施用至感染病毒的细胞或动物。所述DNJ衍生物可以抑制病毒的形态发生，或者它可以治疗个体。该治疗可减少、减轻或消除使动物感染的病毒。
在一些实施方式中，动物可以是感染了登革热病毒的动物，其可以是脊椎动物，例如哺乳动物，其可以是，例如啮齿动物或灵长类动物，例如人类。
在一些实施方式中，根据本发明的方法施用给动物或动物细胞的DNJ衍生物的量可以是抑制登革病毒从细胞的形态发生的有效量。本文所用的术语“抑制”可指在不存在亚氨基糖的情况下表现出生物活性的可检测的降低和/或消除。术语“有效量”可以指DNJ衍生物必须达到指定的效果的量。如本文所用的术语“治疗”可以指减少或缓解受试者中的症状，预防症状恶化或进展，抑制或消除病原体，或在没有登革热病毒的受试者中预防与登革热病毒相关的感染或病症。
在一些实施方式中，动物可以是感染了属于正粘病毒科的病毒的动物，动物可以是脊椎动物，如鸟或哺乳动物，包括灵长类，如人；猫科动物；马科动物，和犬。
在一些实施方式中，根据本发明的方法施用给动物或动物细胞的DNJ衍生物的量可以是有效抑制属于正粘病毒科的病毒的形态发生成细胞的量。本文所用的术语“抑制”可指在不存在DNJ衍生物的情况下表现出生物活性的可检测的降低和/或消除。术语“有效量”可以指DNJ衍生物必须达到指定的效果的量。如本文所用的术语“治疗”可以指减少或缓解受试者中的症状，预防症状恶化或进展，抑制或消除病原体，或在没有属于正粘病毒科的病毒的受试者中预防与属于正粘病毒科的病毒相关的感染或病症。
病毒引起的或与病毒相关的疾病的治疗可以包括感染媒介物的破坏，抑制或者干扰其生长或成熟以及其病理效果的中和，病毒可以是，例如，登革病毒或属于正粘病毒科的病毒，如A型流感病毒。可以施给细胞或动物的DNJ衍生物的量优选是不诱导超过伴随其施用的优点的毒性作用的量。
在药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便施用对特定患者实现所需治疗响应的有效量的活性化合物。
选择的剂量水平可以根据DNJ衍生物的活性、给药途径、被治疗的症状的严重程度和所治疗的患者的状况和既往病史而不同。然而，化合物剂量起始低于实现治疗效果所需的剂量，并逐渐增加剂量，直到实现期望的效果，这在本领域的技术范围内是公知的。如果需要，出于给药的目的，有效日剂量可以分成多个剂量，例如，每天二至四个剂量。然而，应当理解，用于任何特定患者的具体的剂量水平可以取决于多种因素而变化，所述因素包括体重、一般健康状况、饮食、给药时间和途径以及与其它治疗剂组合和要治疗的病症或疾病的严重程度。成年人的每日剂量的范围可以为每10公斤体重的DNJ衍生物介于约一微克至约一克之间，或约10mg至100mg。在一些实施方式中，总日剂量可以为0.1mg/kg体重至100mg/kg体重，或1mg/kg体重至60mg/kg体重，或2mg/kg体重至50mg/kg体重，或3mg/kg体重至30mg/kg体重。日剂量可以在一天中通过一个或多个施用事件进行施用。例如，在一些实施方式中，每日剂量可以通过每天两次(BID)施用事件，每天三次(TID)施用事件或四次(QID)施用事件来分配。在某些实施方式中，范围为1mg/kg体重至10mg/kg体重的单次施用事件剂量可以BID或TID给予至人使得每日总剂量从2mg/kg体重至20mg/kg体重或3mg/kg体重至30mg/kg体重。当然，应施用于细胞或动物的DNJ衍生物的量可取决于本领域中技术人员应理解的许多因素，如DNJ衍生物的分子量和施用途径。
在本发明的方法中有用的药物组合物可以以口服固体制剂、眼药、栓剂、气雾剂、局部或其它类似制剂的形式全身给药。例如，它可以是粉末、片剂、胶囊、锭剂、凝胶剂、溶液、悬浮液、糖浆或类似物的物理形式。除了DNJ衍生物，这些药物组合物可以含有药学上可接受的载体和提高和促进药物施用的已知的其它成分。例如纳米颗粒、脂质体、重新密封的红细胞和免疫学基系统之类的其他可能的制剂也可以用于给予DNJ衍生物。这些药物组合物可以通过许多途径给药。这里使用的属于“肠胃外”包括皮下、静脉内、动脉内、鞘内，以及注射和输注技术，而不限制于此。以举例的方式，药物组合物可以口服、局部、肠胃外、全身或通过肺途径给药。
这些组合物可以以单剂量或在不同时间给药的多剂量进行给药。因为该组合物对病毒的抑制效果可能会持续，所以给药方案可被调整，使得当该宿主细胞被最低限度地影响时病毒繁殖被阻碍。通过举例的方式，动物可以每周一次本发明的组合物的剂量施用，由此病毒传播被阻止持续一整周，而宿主细胞作用每周一次仅被抑制短的时间段，。
本文描述的实施方式通过以下工作实施例进一步说明，但决不局限于此。
工作实施例
实施例1
在小鼠中UV-12和UV-28对INFVA/Texas/36/91(H1N1)激发的疗效
研究概要：本研究测试了亚氨基糖UV-12和UV-28防止小鼠感染致命的流感病毒的能力(约1LD90的A型流感/Texas/36/91(H1N1)鼻内给药)。在病毒激发之前30-60分钟以100或40mg/kg经口(IG)途径输送化合物并持续10天，每天三次。用于测试疗效的小鼠为约20克，6-8周龄雌性BALB/c小鼠，10只为一组(研究组的总结在图1中所示)。每天读取温度和重量。终点是感染后14天、死亡或安乐死。对显示严重疾病(如由>30％的体重减轻、极度嗜睡或瘫痪所判定的)的动物实施安乐死。
I.简介
目的：本研究的目的是确定小分子UV-12和UV-28在体内针对致命的A型流感/Texas/36/91(H1N1)感染的功效。
II.材料和方法
材料
表1：测试物品
名称 量(mg) 溶剂
UV-12 20或8mg/ml 水
UV-28 20或8mg/ml 水
表2：用于激发的病毒
表3.所使用的动物
物种 品系 年龄 性别 供应商 额外信息
小鼠 BALB/c 6-8周 雌 CharlesRiver 每组n＝10
表4：设备
项目 供应商
注射器 BD
动物房 InnoVive
生物数据芯片和扫描仪 BioMedicDataSystem
奥豪斯天平 Ohause
研究设计
本研究测试UV-12和UV-28保护小鼠免于致死流感感染的能力。所用的小鼠为6-8周龄的雌性BALB/c小鼠，10只为一组(见以下表5)。小鼠在激发前约30-60分钟开始，经IG途径每日三次(TID)用100mg/kg或40mg/kg治疗。小鼠用约1LD90的A型流感/Texas/36/91(H1N1)鼻内(IN)施用来激发。终点是感染后14天、死亡或安乐死。对显示严重疾病(如由>30％的体重减轻、极度嗜睡或瘫痪所判定的)的动物实施安乐死。每天读取温度和重量。
表5：用于研究的小鼠组。列出了初始给药的时间点(相对于感染开始治疗)，给药方案和给药水平/途径。
标准方案
小鼠鼻内感染的标准方案
1.雌性6-8周龄BALB/c小鼠被安置在5只小鼠的组中。小鼠在研究开始前至少3天在研究地点(Noble Life Sciences，马里兰州盖瑟斯堡)进行隔离。
2.食品和水任意提供。
3.用INFV激发的小鼠组在浅麻醉(异氟烷)下通过鼻内(IN)用在PBS中以1:500稀释的100μl INFV的溶液接种约1×LD90进行感染。
4.感染后，小鼠被放回它们的笼子进行观察和后续给药。
用于测试物品输送的小鼠口服管饲的方案
1.小鼠用100mg/kg或40mg/kg的测试物品在100μL的水中通过IG途径(参照表5给药方案)治疗每天三次，持续十天。
2.给药后，小鼠被放回它们的笼子并监视有关给药的任何痛苦。
小鼠的观察
1.观察小鼠感染后至13天(共14天，感染后0-13天)。
2.在奥豪斯天平上每天称重小鼠并记录重量。
3.所有的动物在病毒激发前至少3天都植入监测体温的芯片。每日记录温度。
4.每只小鼠的生存和健康使用评分系统1-7评估，每天一次。
表6.评分系统
III.结论
存活率
小鼠用约1×LD90A型流感/Texas/36/91(H1N1)感染，并用100mg/kg或40mg/kg的UV-12或UV-28处理每天3次持续10天。在图1和表7中示出了每个感染处理组中的存活率，计算为百分比存活率与感染后的天数的关系。用100mg/kg的UV-12和UV-28两者处理过的受感染的组显示100％的存活率。用40mg/kg的UV-12和UV-28处理的受感染的组分别显示20％和60％的存活率。未经处理的对照组显示0％的存活率，并且在感染后7天均“发现死亡”或“安乐死”。
图1是呈现通过治疗分组的受感染小鼠的存活数据的曲线图。表7呈现了受感染小鼠的存活分析的结果。在GraphPad Prism(绘制医学图表)中使用曼特-考克斯(对数秩)测试对图1中绘制的存活数据进行分析。
表7
组 平均存活率(天数) ％存活率 与水对照组的P值
水 7 0 无
UV-12 100mg/kg >13 100 <0.0001
UV-12 40mg/kg 9 20 <0.0001
UV-28 100mg/kg >13 100 <0.0001
UV-28 40mg/kg >13 60 <0.0001
生物统计分析
在本研究的过程中，针对每个组每天监测个体重量、健康评分和温度。每组小鼠的平均体重示于图2。用芯片标记每个动物以使用BMDS扫描仪取得每天温度读数；平均温度示于图3。健康评分示于图4。
结论
感染流感的小鼠经口管饲用100mg/kg或40mg/kg的UV-12或UV-28治疗每日三次持续10天。用100mg/kg治疗的两个组显示出100％的存活率，而用40mg/kg的UV-28和UV-12治疗的组分别显示出60％和20％的存活率。尽管在40mg/kg的UV-28显示出较好的效力，但显示出比UV-12(图4)更强的毒性。而用100mg/kg的UV-12治疗的小鼠从感染完全恢复并返回成正常，用100mg/kg的UV-28治疗的小鼠不能恢复它们的健康评分并在整个研究过程中保持“起皱”。结合较高的说明发病率的健康评分，用UV-28治疗的小鼠也没有恢复它们的体重，而用UV-12处理的小鼠几乎完全恢复。只用载体治疗的小鼠在感染后第7天均死于感染，显示为0％的存活率。
实施例2
在A129ADE模型中的UV-12存活率分析
目的：本研究确定UV-12促进用登革病毒激发的小鼠的存活率的功效。通过口服途径(每天3次经口管饲胃内-IG)给予化合物，在给药开始后持续7天的总数。实验使用感染的A129ADE模型。(Prestwood TR，Morar MM，Zellweger RM，Mille R，May MM，Yauch LE，LadaSM，Shresta S.在IFN-α/β受体缺陷小鼠中γ干扰素(IFN-γ)受体限制系统性登革病毒复制并防止瘫痪，J Virol.2012年12月；86(23)：12561-70)。在第0天动物接受病毒激发剂量约1LD90。在病毒激发前0.5-1小时给予第一次给药。测定存活率直到感染后30天为止。
亚氨基糖候选者：UV-12。
用于研究的实验设计：
对照组，H2O+DENV(S221)[10只小鼠]
UV-12，(100mg/kg/剂量)+DENV(S221)[10只小鼠]
小鼠：性别匹配的5-6周龄A129(129/SV IFN-α，-β受体-/-)
给药途径：
亚氨基糖：口服每天3次，每8小时(管饲(IG))
抗体：IP
病毒：IV
在30分钟内同时给予抗体和亚氨基糖化合物，然后病毒
病毒激发：
抗体：100μg来自ATCC的2H2(IgG2a抗-DENVl-4prM)，0天和1天以40μL
病毒：DENV2品系S221(V512)(Zellweger RM，Prestwood TR，Shresta S.在抗体诱导严重登革热病的小鼠模型中增强的肝窦内皮细胞的感染(Enhance infection of liversinusoidal endothelial cells in a mouse model of antibody-induced severedengue disease)Cell Host Microbe.2010年2月18日；7(2)：128-39)
剂量：每动物1E11GE(基因组当量)
读取：
动物存活率。对显示出严重疾病(如由20％的重量减轻、极度嗜睡、皮毛起皱，或瘫痪)的动物实施安乐死。
资源：
由Sujan Shresta，La Jolla Institute for Allergy and Immunology供应的A129小鼠，2H2抗体和S221病毒
由Unither Virology供应：UV-12
图5呈现了本研究的结果。小鼠用50μL的在水中稀释的UV-12口服治疗，每天三次，持续共7天。在病毒静脉激发的1小时之前开始治疗。UV-12治疗的A129小鼠显示相比于每天三次仅口服给药50μL的水的对照组动物增大了存活率。
实施例3
选择的亚氨基糖在小鼠体中的疗效；A型流感/Texas/36/91(H1N1)激发
研究概述：本研究分析了在H1N1流感感染期间UV-8、UV-9、UV-10、UV-11和UV-12在小鼠中的毒性和疗效。此前，以100mg每日三次(TID)口服输送UV-4B进行的研究导致对抗H1NI的功效，并没有表现出毒性的任何可辨别迹象。在目前的研究中，我们检查通过口服途径(经口管饲或IG)每日三次输送的100mg/kg的UV-4B、UV-8、UV-9、UV-10、UV-11和UV-12的输送剂量。被包括以检查总毒性的小组(n＝3)接受100mg/kg的亚氨基糖，而没有病毒激发。在用约1LD90的A型流感/Texas/36/91(H1N1)鼻内感染之前(IN)1小时开始将UV-4B、UV-8、UV-9、UV-10、UV-11或UV-12输送到动物。然后治疗动物，每天三次持续共10天(感染后第0-9天)。效力通过与受感染的未治疗的对照组比较存活率、温度变化和体重增加/减轻进行评估。用UV-8、UV-9、UV-10或UV-11给药的小鼠在存活率方面没有显示出超过未治疗对照组的任何改善，但用UV-12给药的小鼠和用UV-4B给药的阳性对照组两者都显示出存活率显著增大。
I.简介
该研究的目的是确定UV-8、UV-9、UV-10、UV-11和UV-12当以100mg/kg TID口服给药时对抗在BALB/c小鼠模型中用A型流感/Texas/36/91(H1N1)致命鼻内感染的功效。除了疗效分支(arm)，在不存在病毒感染的情况下用相同的治疗方案(100mg/kg，经口管饲，TID)在动物的小组中测试每种亚氨基糖，以监测每个类似物的总毒性(一般健康状况，体重，温度和死亡率的评价)。
II.材料和方法
材料
表8测试物品
表9.用于激发的病毒
名称 品系 噬菌体效价
A型流感病毒 A/Texas/36/91(H1N1) 2.8×10<sup>5</sup>PFU/mL
表10.所使用的动物
表11：设备
物品 供应商
注射器 BD
动物房 Inno Vive
塑料饲管 Instech Solomon
生物数据芯片和扫描仪 Bio Medic Data System
奥豪斯天平 Ohause
研究设计
假定约20g的小鼠给予0.1ml的化合物，对于100mg/kg的输送剂量，以20mg/ml在H2O中制备UV-8、UV-9、UV-10、UV-11、UV-12和UV-4B。用约1LD90的INFV A/Texas/36/91(H1N1)鼻内感染之前一小时(-1h)治疗BALB/c小鼠组，然后每日三次给药化合物持续共10天(参见研究设计总结表12)。重量、温度和存活率被监测并用于每个模拟的保护效力和毒性的评估。
表12：用于研究的鼠组。列出了初始给药的时间点(相对于感染开始治疗)，给药方案和给药水平/途径。小鼠给药每天一次或两次持续共10天。
标准方案
用于鼻内感染小鼠的标准方案
1.雌性4-6周龄BALB/c小鼠被安置在3-5只小鼠的组中。小鼠在研究开始前至少3天在研究地点(Noble Life Sciences，马里兰州盖瑟斯堡)进行隔离。
2.食品和水任意提供。
3.用流感激发的小鼠组用5％的异氟醚麻醉并保持在2.5％，之后用约1LD90的INFV在100μl PBS中鼻内接种。
4.小鼠感染后被放回它们的笼子用于观察和给药。
用于化合物输送的口服饲管或注射小鼠的方案
1.在感染之前1小时用100μL在H2O中的化合物开始处理小鼠(见表12给药方案)，一天三次连续共10天，通过口服途径给予(经口服管饲法胃内)100mg/kg的UV-4B、UV-8、UV-9、UV-10、UV-11或UV-12化合物。
2.给药后，将小鼠返回它们的笼子并监视与给药有关的任何痛苦。
小鼠的观察
1.在感染后到第13天观察小鼠(共14天，感染后第0-13天)。
2.在奥豪斯天平上每天称重小鼠并记录重量。
3.所有的动物都植入监测体温的芯片。每日记录温度。
4.使用1-7的评分系统评价每只小鼠的存活和健康，一天三次。
5.当小鼠评分为5或5以上时实施安乐死(重病，皮毛很皱，眼睛闭合内嵌；迟钝至无运动：如果放置侧卧将回到直立状态；极度嗜睡)。
III.结论
存活率
如上所述，在小鼠首次给药UV-4B或UV-4类似物后一小时，用约1LD90的A型流感病毒/Texas/36/91(H1N1)感染。存活率的列表，计算为百分比存活率与感染后天数的关系，示于图6。基于先前的研究，用UV-4B以100mg/kg口服给药TID的组预期显示100％的存活率以及MTD>13天(图7)。用UV-12以100mg/kg口服给药的小鼠显示出90％的存活率以及MTD>13天(图6、图7)。用UV-8、UV-9、UV-10或UV-11治疗的小鼠显示出MTD分别为10.5、7、7.5、8天，除了UV-8(30％)以外，生存率为0％(图6、图7)。用载体(H2O)给药的阴性对照小鼠表现出30％的存活率和9天的MTD(图6、图7)。
小鼠以100mg/kg接受UV-8、UV-9、UV-10、UV-11或UV-12而无病毒激发以检查总毒性，显示出100％的存活率(数据未示出)。
生物统计分析
在此研究过程中，针对每个组每天监测个体的重量和温度。每组小鼠的平均体重示于图8，统计分析示于图9。平均温度示于图10，统计分析示于图11。
作为第二生物统计，评估了动物的温度。每种动物用芯片标记以使用扫描仪进行每日温度读数。图10中的图表显示每个测试组的体温。在图11中指示了针对载体对照组所示的显著性。
结论
用100mg的UV-4B每天三次口服给药的受感染小鼠组显示100％的存活率，其中用100mg/kg的UV-9、UV-10和UV-11口服给药的组表现出0％存活率。由于这些组相比于载体对照组有较低的存活率和MTD，对这些组不执行重量和温度的统计分析。用UV-8口服给药的小鼠表现出30％的存活率，从而与载体对照组无显著差异。用100mg/kg的UV-12口服给药的小鼠表现出90％的存活率，以及整体温度和重量显著增加。在未感染的组中，UV-12也显示轻微的毒性，伴随着稳定的体重减轻，但用UV-12给药的未感染的小鼠整体重量减轻不超过10％，并且在给药方案已经完成后它们能够完全恢复。因为每组的小鼠的数量受到限制(n＝3)而且没有用于比较的未感染、未给药的对照组，因此未在任何针对未感染小鼠组(总毒性)监测的参数上执行统计分析。
实施例4
在ADE模型中UV-4和UV-12的存活率分析
目的：本研究确定UV-4和UV-12在促进用登革病毒激发的小鼠的存活率方面的功效。所有化合物通过口服途径(通过口服管饲胃内法-IG每天3次)给予，在给药开始后持续共7天。实验使用在实验室中发展的感染的ADE模型(Zellweger等，CellHostMicrob 7；第1-12页(2010))。在第0天动物接受病毒激发剂量约1LD90。在病毒激发前0.5-1小时给予第一次给药。直至给药后3天完成存活率测定。在这项研究中使用UV-4HCl盐，它等同于“UV-4B”。
亚氨基糖候选者：
1.N-9-甲氧基壬基-脱氧野尻霉素(UV-4)(HCl盐)，UV-4B
2.UV-12
3.对照组，H2O
用于研究的实验设计
1.对照组，H2O+DENV(S221)[7只小鼠]
2.UV-4，1mg(50mg/kg/剂量)+DENV(S221)[5只小鼠]
3.UV-12，1mg(50mg/kg/剂量)+DENV(S221)[5只小鼠]
小鼠：性别匹配的5-6周龄
AG 129(129/SV IFN-α，β，和γ受体-/-)由Sujan Shresta在LIAI选育(也可由缅因州巴尔港JacksonLaboratory公开获得)
途径：
亚氨基糖：每隔8小时口服每天3次(管饲(IG))，
抗体：IP(腹膜内)
病毒IV
在30分钟内同时给予抗体和化合物，然后病毒
病毒激发：
抗体：5μg的2H2(抗-prM)从ATCC获得
病毒：DENV2品系S221(v476)(Zellweger R M，Prestwood TR，Shresta S.在抗体诱导严重登革热病的小鼠模型中肝窦内皮细胞的增强感染(Enhanced infection ofliver sinusoidal endothelial cells in a mouse model of antibody-inducedsevere dengue disease)。Cell Host Mocrobe。2010年2月18日；7(2)：128-39)
剂量:每只动物1E9GE(基因当量)
读取：
动物存活率。对显示严重疾病(如通过20％的重量损失、极度嗜睡、起皱毛皮、或麻痹所确定得)动物实施安乐死。
图12显示了该研究的结果。所有组用相同剂量的化合物进行处理：
用于研究的实验设计
1.对照组，H2O+DENV(S221)[7只小鼠]
2.UV-4，1mg(50mg/kg/剂量)+DENV(S221)[5只小鼠]
3.UV-8，1mg(50mg/kg/剂量)+DENV(S221)[5只小鼠]
4.UV-9，1mg(50mg/kg/剂量)+DENV(S221)[5只小鼠]
5.UV-10，1mg(50mg/kg/剂量)+DENV(S221)[5只小鼠]
6.UV-11，1mg(50mgkg/剂量)+DENV(S221)[5只小鼠]
7.UV-12，1mg(50mg/kg/剂量)+DENV(S221)[5只小鼠]
此研究的目的是确定UV-4及其类似物在促进登革病毒激发的小鼠的存活率方面的功效。所有化合物通过口服途径给予(通过口服管饲胃内法-IG每天3×)给药开始后持续共7天。实验使用感染的ADE模型(Zellweger等，CellHostMicrob 7；第1-12页(2010))。在第0天动物接受病毒激发剂量约1LD90。在病毒激发前0.5-1小时开始第一次化合物给药。
存活率测定直到给药后3天为止。
尽管前述内容是指特定的优选实施方式，但可以理解的是，本发明并不受限于此。本领域的普通技术人员会想到可以对所公开的实施方式进行各种修改，并且这些修改都旨在处于本发明的范围之内。
所有在本说明书中引用的出版物、专利申请和专利的全部内容都通过引用并入本发明。

Claims (16)

1.具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，其包含a)药学上有效量的根据权利要求1所述的化合物和b)药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防登革热病毒感染的药剂中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述登革热病毒感染是由登革2型病毒或与登革2型病毒相关联。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防流感病毒感染的药剂中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述病毒是A型流感病毒。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述病毒是A型流感病毒的H3N2亚型。
9.如权利要求7所述的用途，其中所述病毒是A型流感病毒的H1N1亚型。
10.药物组合物，其包含a)药学有效量的权利要求2的化合物；b)药学上可接受的载体。
11.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防登革热病毒感染的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述登革热病毒感染由登革热2病毒引起或与其相关。
13.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防流感病毒感染的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述病毒是甲型流感病毒。
15.权利要求14的用途，其中所述病毒是甲型流感病毒的H3N2亚型。
16.权利要求14的用途，其中所述病毒是甲型流感病毒的H1N1亚型。
CN201480050939.7A 2013-09-16 2014-09-15 脱氧野尻霉素衍生物及其使用方法 Expired - Fee Related CN105636589B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361878286P 2013-09-16 2013-09-16
US61/878,286 2013-09-16
PCT/US2014/055599 WO2015039010A2 (en) 2013-09-16 2014-09-15 Deoxynojirimycin derivatives and methods of their using

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105636589A CN105636589A (zh) 2016-06-01
CN105636589B true CN105636589B (zh) 2019-07-23

Family

ID=52666528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480050939.7A Expired - Fee Related CN105636589B (zh) 2013-09-16 2014-09-15 脱氧野尻霉素衍生物及其使用方法

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10144727B2 (zh)
EP (1) EP3046558B1 (zh)
JP (1) JP6456393B2 (zh)
KR (1) KR20160055916A (zh)
CN (1) CN105636589B (zh)
AP (1) AP2016009125A0 (zh)
AU (1) AU2014318488B2 (zh)
BR (1) BR112016005417A8 (zh)
CA (1) CA2924026C (zh)
CL (1) CL2016000597A1 (zh)
CR (1) CR20160178A (zh)
HK (1) HK1222129A1 (zh)
IL (1) IL244446A0 (zh)
MX (1) MX2016003323A (zh)
PH (1) PH12016500465B1 (zh)
RU (1) RU2702133C2 (zh)
SG (1) SG11201601646YA (zh)
WO (1) WO2015039010A2 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015106293A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 P2 Science, Inc. Terpene-derived acids and esters and methods for preparing and using same
EP3157898B1 (en) 2014-06-20 2022-08-10 P2 Science, Inc. Film ozonolysis in a tubular or multitubular reactor
US20170247314A1 (en) * 2014-08-06 2017-08-31 P2 Science, Inc. Fragrances from the esters of fatty acids
SG11201703330YA (en) 2014-11-05 2017-05-30 Emergent Virology Llc Iminosugars useful for the treatment of viral diseases
WO2017201030A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 Emergent Virology Llc Methods of treating viral infection
US20190282558A1 (en) * 2016-05-16 2019-09-19 Emergent Virology Llc Methods of Treating Zika Virus Infection
EP3472124A4 (en) 2016-06-21 2020-03-04 P2 Science, Inc. CONTINUOUS FLOW REACTORS FOR THE CONTINUOUS EXTINCTION OF PEROXIDE MIXTURES AND METHODS COMPRISING SAME
US10696605B2 (en) 2016-09-16 2020-06-30 P2 Science, Inc. Uses of vanadium to oxidize aldehydes and ozonides
CN111904959A (zh) * 2020-08-21 2020-11-10 牡丹江医学院 α-L-岩藻糖苷酶抑制剂在制备治疗小儿肺炎的药物中的用途

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2758025A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2834122A1 (de) 1978-08-03 1980-02-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 6-amino-6-desoxy-l-sorbose
DE2853573A1 (de) 1978-12-12 1980-07-03 Bayer Ag Herstellung von n-substituierten derivaten des l-desoxynojirimycins
DE3007078A1 (de) * 1980-02-26 1981-09-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE3038901A1 (de) 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
DE3611841A1 (de) 1986-04-09 1987-10-15 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten
US5103008A (en) 1989-08-17 1992-04-07 Monsanto Company Compound, N-butyl-deoxynojirimycin-6-phosphate
US5043273A (en) 1989-08-17 1991-08-27 Monsanto Company Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs
US4994572A (en) 1989-10-12 1991-02-19 Monsanto Company Synthesis of nojirimycin derivatives
US5200523A (en) 1990-10-10 1993-04-06 Monsanto Company Synthesis of nojirimycin derivatives
AU1876095A (en) 1994-02-25 1995-09-11 G.D. Searle & Co. Use of 1-deoxynojirimycin and its derivatives for treating mammals infected with respiratory syncytial virus
US20030100532A1 (en) 1997-02-14 2003-05-29 Gary S. Jacob Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections
WO1999029321A1 (en) 1997-12-11 1999-06-17 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Inhibition of membrane-associated viral replication
US6689759B1 (en) 1998-02-12 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy
GB9828474D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 British Aerospace Surface topology inspection
WO2000047198A2 (en) 1999-02-12 2000-08-17 G.D. Searle & Co. Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US7256005B2 (en) 1999-08-10 2007-08-14 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity
ATE382351T1 (de) 1999-08-10 2008-01-15 Univ Oxford Langkettige n-alkyl verbindungen und deren oxa- derivate zur verwendung als anitvirale mittel
US7427758B2 (en) 2003-05-28 2008-09-23 Opto-Knowledge Systems, Inc. Cryogenically cooled adjustable apertures for infra-red cameras
FR2861991B1 (fr) * 2003-11-07 2008-01-18 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose
CA2652958C (en) 2006-05-24 2015-11-17 United Therapeutics Corporation Deoxynojirimycin and d-arabinitol analogs and methods of using
CA2659858A1 (en) 2006-08-02 2008-07-24 United Therapeutics Corporation Liposome treatment of viral infections
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
US20090252785A1 (en) 2008-03-26 2009-10-08 University Of Oxford Endoplasmic reticulum targeting liposomes
US9040488B2 (en) * 2008-09-02 2015-05-26 Baruch S. Blumberg Institute Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
EP2398321B1 (en) 2009-02-23 2015-11-25 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating viral diseases
CN102625660B (zh) 2009-02-24 2015-03-11 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗沙粒病毒感染的方法
CA2757026A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Cholesterol level lowering liposomes
CN102639133B (zh) 2009-06-12 2015-03-11 联合治疗公司 亚氨基糖和治疗布尼亚病毒性疾病以及披膜病毒性疾病的方法
ES2527623T3 (es) 2009-09-04 2015-01-27 United Therapeutics Corporation Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por filovirus
PL2473482T3 (pl) * 2009-09-04 2014-09-30 United Therapeutics Corp Metody leczenia zakażeń ortomyksowirusowych
CA2772807A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Methods of treating poxviral infections
WO2014017915A2 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Universiteit Utrecht Holding B.V. Urea and guanidinium derivatives of iminosugars

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016005417A8 (pt) 2020-02-18
CL2016000597A1 (es) 2017-02-24
HK1222129A1 (zh) 2017-06-23
PH12016500465A1 (en) 2016-05-16
AU2014318488A1 (en) 2016-04-21
RU2702133C2 (ru) 2019-10-04
IL244446A0 (en) 2016-04-21
RU2016111704A3 (zh) 2018-06-09
US20160221993A1 (en) 2016-08-04
JP6456393B2 (ja) 2019-01-23
CR20160178A (es) 2016-08-08
AU2014318488B2 (en) 2019-03-07
RU2016111704A (ru) 2017-10-23
CA2924026C (en) 2021-12-28
US10144727B2 (en) 2018-12-04
KR20160055916A (ko) 2016-05-18
CN105636589A (zh) 2016-06-01
AU2014318488A2 (en) 2016-04-28
MX2016003323A (es) 2016-08-12
WO2015039010A2 (en) 2015-03-19
EP3046558A2 (en) 2016-07-27
AP2016009125A0 (en) 2016-04-30
PH12016500465B1 (en) 2016-05-16
WO2015039010A3 (en) 2015-05-07
SG11201601646YA (en) 2016-04-28
EP3046558B1 (en) 2019-08-14
EP3046558A4 (en) 2017-06-07
JP2016530332A (ja) 2016-09-29
CA2924026A1 (en) 2015-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105636589B (zh) 脱氧野尻霉素衍生物及其使用方法
Enria et al. Treatment of Argentine hemorrhagic fever
ES2379414T3 (es) Composiciones y kits para el tratamiento de la gripe
US20210220353A1 (en) Use of favipiravir in treatment of coronavirus infection
CN107635566A (zh) 治疗hbv感染的组合物和方法
US9168236B2 (en) Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting influenza viruses replication
Bechert et al. Pharmacokinetics of terbinafine after single oral dose administration in red-tailed hawks (Buteo jamaicensis)
WO2022121917A1 (zh) 一种药物组合物及其应用
CN106999425A (zh) 长效药物组合物
CN102655746B (zh) 亚氨基糖以及治疗病毒性疾病的方法
CN111265527B (zh) 萘酚喹及其药学上可接受的盐在制备抗冠状病毒药物中的用途
Batiha et al. Management of SARS-CoV-2 infection: key focus in macrolides efficacy for COVID-19
CN107922343A (zh) 用于抑制病毒感染的组合物和方法
US20230111504A1 (en) Coronaviridae infection and avermectins
CN104069096A (zh) 具有抗hiv潜伏作用的药物及其用途
US20190070284A1 (en) Pan South American Arenavirus Live Attenuated Vaccine
Alam Insight into SARS-CoV-2 Omicron variant immune escape possibility and variant independent potential therapeutic opportunities
KR20070012522A (ko) 면역조절제 화합물로의 호흡기 바이러스 감염의 치료 및예방
Neghab et al. Nanoformulation-based antiviral combination therapy for treatment of COVID-19
JP2017533252A (ja) Ｃ型肝炎のための長時間作用型医薬組成物
CN107375911A (zh) 一种胆固醇羟化酶ch25h及其用途
WO2021236672A2 (en) Compositions and methods for prevention of coronavirus infection
ES2896255T3 (es) Nuevo agente terapéutico para enfermedades por prionoides
CN114903914B (zh) 金纳米材料在抑制冠状病毒中的应用
US20240058299A1 (en) Genistein treatment of inflammatory and immunological disorders

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1222129

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190723

Termination date: 20200915

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1222129

Country of ref document: HK