JP6799296B2 - 新規プリオノイド病用治療薬 - Google Patents
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Description
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願2016−236536号(2016年12月6日出願)の明細書に記載された内容を包含する。
技術分野:
センダイウイルスエンベロープを有効成分とする認知機能障害及び/又は神経変性疾患を治療するための医薬、及び前記医薬と免疫チェックポイント阻害剤との併用に関する。
(1)センダイウイルスエンベロープを有効成分として(すなわち、有効投与量で)含む、プリオノイドの蓄積を伴う認知機能障害及び/又は神経変性疾患を予防及び/又は治療するための医薬。
(2)センダイウイルスエンベロープが、野生型センダイウイルスエンベロープである、(1)に記載の医薬。
(3)センダイウイルスエンベロープが、不活化されたセンダイウイルスエンベロープである、(1)又は(2)に記載の医薬。
(4)プリオノイドの蓄積を伴う認知機能障害及び/又は神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症、軽度認知機能障害(MCI)、脳アミロイド血管症、ダウン症候群、黄斑変性、レビー小体型認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、タウオパチー、前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒性認知症、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びクロイツフェルト・ヤコブ病から選ばれるいずれかである、(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬。
(5)プリオノイドの蓄積を伴う認知機能障害及び/又は神経変性疾患がアルツハイマー型認知症である、(4)に記載の医薬。
(6)プリオノイドがアミロイドβである、(1)〜(5)のいずれかに記載の医薬。
(7)免疫チェックポイント阻害剤と併用される、(1)〜(6)のいずれかに記載の医薬。
(8)センダイウイルスエンベロープと免疫チェックポイント阻害剤が同時又は順次に投与されることを特徴とする、(7)に記載の医薬。
(9)センダイウイルスエンベロープと免疫チェックポイント阻害剤を組み合せて含む、(1)〜(8)のいずれかに記載の医薬。
(10)免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗CD137抗体、抗LAG-3抗体、抗OX40抗体、抗CD80抗体、抗CD86抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗B7-H5抗体、抗TIM-3抗体、抗TIGIT抗体、及び抗BTLA抗体からなる群より選ばれるいずれか1又は2以上である、(7)〜(9)のいずれかに記載の医薬。
(11)免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体又は抗CTLA-4抗体、好ましくは抗PD-1抗体である、(10)に記載の医薬。
「センダイウイルス(HVJ)」
「センダイウイルス(HVJ)」は、パラミクソウイルス科レスピロウイルス属の一本鎖マイナス鎖RNAウイルスで、マウスやラットに感染し、呼吸器病を引き起こす。ウイルス粒子の外側には、膜状構造であるエンベロープが存在し、ウイルスゲノム、カプシドタンパクを覆っている。エンベロープタンパク質は、ウイルスが宿主細胞に吸着・侵入する際の細胞融合活性を担う膜成分であり、免疫回避など、ウイルス感染において重要な役割を果たしている。
本発明にかかる「センダイウイルスエンベロープ(HVJ-E)」とは、不活性化され、複製能力を失わせた不活性化センダイウイルスである(Kaneda et al., Hemagglutinating Virus of Japan (HVJ) Envelope Vector as a Versatile Gene Delivery System. Mol. Ther. 2002, 6, 219-226)。HVJ-Eでは、ウイルスのゲノムRNAは完全に不活化されているため、宿主における感染性や増殖性を有しない。
本発明のHVJ-Eは、HVJを不活性化することにより得ることができる。用いられるHVJは、医薬としての目的を損なわない限り、野生型であっても、適当な改変が加えられた変異型であってもよい。野生型HVJとしては、たとえば、ATCC(登録商標)VR-105TM,ATCC(登録商標)VR-907TM等を購入して使用することができる。ウイルスは、不活性化に先だって、遠心分離あるいは限外ろ過とイオン交換カラムの併用等により精製することが好ましい。
本発明のHVJ-Eを含む医薬は、薬理学上許容される担体や添加物を含むものであってもよい。そのような担体や添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、溶剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味剤、着色剤、緩衝剤、流動性促進剤等が挙げられるが、これらに制限されず、その他常用の担体や添加物が適宜使用できる。
HVJ-Eを含む医薬は、プリオノイドの蓄積を伴う認知機能障害及び/又はプリオノイドの蓄積を伴う神経変性疾患の治療及び/又は予防に有用である。
発明者らは、免疫チェックポイント阻害剤を、アルツハイマー病のモデルマウスに投与することで、行動学的改善が認められることを確認するとともに、その効果はHVJ-Eと併用することで、相乗的に効果を示すことも実証した。すなわち、本発明は、センダイウイルスエンベロープ(HVJ-E)と免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて(併用または配合して)、プリオノイドの蓄積を伴う認知機能障害及び/又は神経変性疾患を予防及び/又は治療するための医薬も提供する。
本発明において、「HVJ-Eと免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて含む、プリオノイドの蓄積を伴う認知機能障害及び/又は神経変性疾患を予防及び/又は治療するための医薬」とは、HVJ-Eと免疫チェックポイント阻害剤を、神経変性疾患を予防及び/又は治療において、同時に、別々に、又は、順次に投与するために組み合わせた医薬を意味する。1つの実施形態において、本発明の医薬は、HVJ-Eと免疫チェックポイント阻害剤が共に含有される配合剤の形で提供される。また、別な実施形態において、本発明の医薬は、HVJ-Eと免疫チェックポイント阻害剤を含有する別々の薬剤の併用として提供され、同時に、又は順次に使用される。さらに、別な実施形態において、本発明の医薬は、HVJ-Eと免疫チェックポイント阻害剤を含有する薬剤から構成されるキットとして提供されてもよい。
「免疫チェックポイント阻害剤」とは、免疫チェックポイントを阻害し、獲得免疫防御システムを抑制する物質・分子の作用を阻害することを意味する。免疫チェックポイントとは、がん細胞、細菌やウイルスなどの病原体に対する獲得免疫防御システムを抑制する分子であり、たとえば、エフェクターT細胞表面に発現するPD-1や、腫瘍細胞表面に発現するPD-L1やPD-L2、活性化T細胞あるいは抑制性T細胞Tregの表面に発現するCTLA-4、樹状細胞表面に発現するCD80(B7-1)やCD86(B7-2)のほか、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)、KIR、CD137、LAG-3、TIM-3、TIGIT、OX40、BTLA等が挙げられる。
(a) 免疫チェックポイントをコードする塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列、又は
(b) 免疫チェックポイントをコードする塩基配列の相補鎖配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列であって、免疫チェックポイントと実質的に同質の活性を有するタンパク質をコードする塩基配列と、相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列が挙げられる。
(i) 免疫チェックポイントのmRNAに対するアンチセンス核酸
(ii) 免疫チェックポイントのmRNAに対するsiRNA
(iii) 免疫チェックポイントのmRNAに対するsiRNAを生成し得る核酸
本発明における、免疫チェックポイントのmRNAに対するアンチセンス核酸(本発明のアンチセンス核酸)とは、該mRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列又はその一部を含む核酸であって、標的mRNAと特異的かつ安定した二重鎖を形成して結合することにより、タンパク質合成を抑制する機能を有するものである。アンチセンス核酸は、二本鎖DNA、一本鎖DNA、二本鎖RNA、一本鎖RNA、DNA:RNAハイブリッドのいずれであってもよい。
本明細書においては、免疫チェックポイントのmRNAに相補的なオリゴRNAとその相補鎖とからなる二本鎖RNA、いわゆるsiRNAもまた、免疫チェックポイントのmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列又はその一部を含む核酸に包含されるものとして定義される。siRNAは標的となるmRNAの塩基配列情報に基づいて、市販のソフトウェア(例:RNAi Designer; Invitrogen)を用いて適宜設計することができる。
本明細書においては、生体内で上記の免疫チェックポイントのmRNAに対するsiRNAを生成し得るようにデザインされた核酸もまた、免疫チェックポイントのmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列又はその一部を含む核酸に包含されるものとして定義される。そのような核酸としては、上記したshRNAやそれを発現するように構築された発現ベクターなどが挙げられる。shRNAは、mRNA上の標的配列のセンス鎖及びアンチセンス鎖を適当なループ構造を形成しうる長さ(例えば15から25塩基程度)のスペーサー配列を間に挿入して連結した塩基配列を含むオリゴRNAをデザインし、これをDNA/RNA自動合成機で合成することにより調製することができる。shRNAの発現カセットを含む発現ベクターは、上記shRNAをコードする二本鎖DNAを常法により作製した後、適当な発現ベクター中に挿入することにより調製することができる。shRNAの発現ベクターとしては、U6やH1などのPol III系プロモーターを有するものが用いられ得る。
1.材料及び方法
試験物質:
(1)HVJ-E(ロット番号:140523、ジェノミディア株式会社)
(2)LEAFTM Purified anti-mouse CD279 (抗PD-1抗体、ロット番号:B203991、BioLegend Inc.)
陽性対照物質
アリセプト(登録商標)錠 5 mg(ドネペジル塩酸塩、ロット番号:61A53K、エーザイ株式会社)
媒体:
(1)メトローズ(登録商標)SM-100(メチルセルロース(以下 MC)、ロット番号:5065340、信越化学工業株式会社)
(2)注射用水(ロット番号:5C74N、株式会社大塚製薬工場)
5%トレハロース溶液(ロット番号:160523、ジェノミディア株式会社)
(3)リン酸緩衝塩(ロット番号:1259290、DSファーマバイオメディカル株式会社)
モデル作製用物質:
Amyloid - β Protein(25-35)(βアミロイド、ロット番号:AW14089、PolyPeptide Laboratories)
モデル作製用物質用媒体:
注射用水(ロット番号:K5F71、株式会社大塚製薬工場)
媒体(0.5%MC)の調製
必要量のMCを秤量(電子天秤:XP205DR、PB3002-S/FACTのいずれかを使用、メトラー・トレド株式会社)後、注射用水で 0.5w/v%濃度となるよう撹拌調製する。調製後の 0.5%MC溶液は、冷蔵(管理温度:2.0〜8.0°C)の条件下で保管し、調製後7日以内に使用する。
媒体(PBS)の調製
リン酸緩衝塩 1錠あたり100 mL の注射用水で溶解し、0.22 μmのフィルター(MILLIPORE)でろ過滅菌する。
必要数の被験物質を室温に戻し、バイアルからゴム栓だけを残してアルミキャップを完全に取りはずす。注射針(テルモ株式会社)を取り付けた 1 mLのポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ株式会社)に注射用水を 1 mL充填する。ゴム栓の外側をエタノール綿で清拭した後、上記の注射針を取り付けた 1 mLのポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒をゴム栓に刺し、注射用水を壁面に伝わせるようにバイアルあたり1 mL加える。液が泡立たないよう且つゴム栓につかないように注意しながら、円を描くようにバイアルを回し、完全に溶解させ均一な白色の溶液とする。このときのHVJ-Eの濃度を10,000 mNAU/mL(5% トレハロース含有)とする。ゴム栓をはずし、液を泡立てないよう注意しながらマイクロピペットを用いて全量をポリプロピレン製のチューブに移す。
溶解液を移したチューブはただちに氷上に静置し、5%トレハロース水溶液を用いて所定濃度(2,000 mNAU/mL)の投与液を希釈調製する。調製後は氷上に保存し、投与直前に室温に戻す。
被験物質(抗PD-1抗体)の調製
そのまま(1バイアル:1 mg/mL)用いる。投与までは氷上に保存し、投与直前に室温に戻す。
塩換算をして調製する(換算係数:1.10)。
ドネペジルの必要錠数をメノウ乳鉢に入れてよく磨砕し、少量ずつ 0.5%MCを加えて、所定濃度とする。
βアミロイドを注射用水で 2 mMとなるように溶解し、37°Cで 4日間インキュベーションしてβアミロイド溶液を調製する。なお、操作はクリーンベンチ内で行い、使用する器具及び容器は滅菌済みのものを使用する。
0.5%MCは1週間に 1回以上、モデル作製用物質は投与4日前に1回、媒体(PBS)、被験物質及び陽性対照物質は用時とする。
動物種及び系統
マウス(SPF):Slc: ddY
雄、5週齢、50匹
入手後1日の体重範囲(23〜28 g)
供給源:日本エスエルシー株式会社
入手した動物は 5日間の検疫期間、その後 4日間の馴化期間を設ける。この間に体重測定(電子天秤:PB3002、PG2002-S、PB3002-S/FACT、MS1602S/02のいずれかを使用、メトラー・トレド株式会社)を3 回及び一般状態の観察を1日1回行い検疫及び馴化とする。体重推移及び一般状態に異常の認められない動物を群分けに用いる。体重推移及び一般状態に異常の認められた動物は、炭酸ガスを用いて安楽死させる。
群分けはコンピュータシステム(IBUKI、株式会社日本バイオリサーチセンター)を用いて、体重を層別に分けたのち、無作為抽出法により各群の平均体重がほぼ等しくなるように行う。群分け後の残余動物は、群分け日に炭酸ガスを用いて安楽死させる。
動物は入手日に油性インクによる尾への記入法及び四肢への色素塗布法を併用して識別する。群分け後は、ケージラベルと同色(但し偽手術群は黒色)の油性インクを用いて尾へ動物番号の記入により識別する。各ケージには、検疫・馴化期間中は試験番号、入手年月日、検疫・馴化動物番号を記入したラベルを、群分け後は試験番号、群名称、投与量及び動物番号を記入し、群毎に色分けしたラベルを取り付ける。
管理温度:20.0 〜 26.0°C、管理湿度:40.0 〜 70.0%、明暗各12時間(照明:午前6時 〜 午後6時)、換気回数:12回/時(フィルターを通した新鮮空気)に維持された飼育室(E棟9号室、但し検疫期間中はE棟10号室)で動物を飼育する。動物はオートクレーブ処理した床敷を入れたプラスチック製ケージ(W:310 × D:360 × H:175 mm)を用いて 1ケージあたり 10匹まで、群分け後は 1ケージあたり 5匹までの群飼育とする。給餌器の交換は 2週間に 1回以上行い、給水瓶、プラスチック製ケージの交換は 1 週間に 2回以上行う。動物飼育室の清掃・消毒は毎日行う。
製造後5ヵ月以内の乳タンパク質を含まない固型飼料(MF、オリエンタル酵母工業株式会社)を、給餌器に入れ自由に摂取させる。使用した飼料の全ロットについて、飼料中の汚染物質濃度、細菌数及び栄養成分含量が試験施設の許容基準に適合していることを確認する。
媒体(0.5%MC)及び陽性対照物質:経口
ディスポーザブルマウス用経口ゾンデ(有限会社フチガミ器械)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ株式会社)を用いて強制経口投与する。投与操作時には、各投与検体を 1匹毎に転倒混和し、注射筒に吸引する。
投与液量:投与日の体重値より、10 mL/kgで算出する。
投与回数:1日 1回、合計 11回とする。
投与時刻:午前9時〜午前12時の間とする。但しβアミロイド注入日及び検査日は下記の如く行う。
βアミロイド注入日は、βアミロイド注入後(覚醒後)に投与する。
検査日は、測定の約 1時間(+ 10分)前に投与する。
選択理由:試験施設で用いられている通常の方法である。
ディスポーザブル注射針(テルモ株式会社)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ株式会社)を用いて頸背部に皮下投与する。投与操作時には、各投与検体を 1匹毎に転倒混和し、注射筒に吸引する。
投与液量:投与日の体重値より、5 mL/kgで算出する。
投与回数:隔日 1日 1回、合計 6回とする。
投与時刻:午前9時〜午前12時の間とする。但しβアミロイド注入日及び検査日は下記の如く行う。
βアミロイド注入日は、βアミロイド注入後(覚醒後)に投与する。
検査日は、測定の約 1時間(+ 10分)前に投与する。
ディスポーザブル注射針(テルモ株式会社)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ株式会社)を用いて腹腔内投与する。投与操作時には、各投与検体を 1匹毎に転倒混和し、注射筒に吸引する。
投与液量:1匹あたり0.25 mLを投与する。
投与回数:1日 1回、投与1日及び投与4日の合計2回とする。
投与時刻:午前9時〜午前12時の間とする。
選択理由:試験施設で用いられている通常の方法である。
HVJ-E及び抗PD-1抗体の投与量は十分な薬理作用が発現すると予想される用量を含め設定した。ドネペジルは試験施設のバックグラウンドデータに基づいて、十分な薬理作用を示す用量を設定した。
実験スケジュール
投与検体の投与開始日を 投与1日とし、投与 3日に βアミロイドを注入する。その後、投与 9日に Y迷路試験、投与 10 〜 11日に受動回避試験を行い、受動回避試験(保持試行)終了後に脳を摘出する。
一般状態は、1日1回、投与前に観察する。
なお、瀕死(自発運動が低下し、呼吸や脈拍の異常、体温低下、横臥、腹臥などの姿勢を取り、外部からの刺激への反応が低下した状態)がみられた場合を人道的エンドポイントとし、その動物については、炭酸ガスを用いて安楽死させる。
体重は、投与日毎に測定(電子天秤:PB3002、PG2002-S、PB3002-S/FACT、MS1602S/02のいずれかを使用、メトラー・トレド株式会社)する。体重測定は投与前に行う。
動物をペントバルビタールナトリウム(東京化成工業株式会社)40 mg/kgで腹腔内投与(投与液量:10 mL/kg)し、麻酔する。麻酔後、頭皮に塩酸レボブピバカイン(ポプスカイン(登録商標)0.25%注、丸石製薬株式会社)を皮下投与(0.1 mL)する。動物の頭頂部の毛を刈り、頭部を脳定位固定装置に固定する。頭皮をヨードチンキで消毒後に切開して、頭蓋骨を露出させ、頭蓋骨上の結合組織を綿棒で取り除いたのち、ブロワーで乾燥させて bregmaの位置を見やすくする。歯科用ドリルを用いて bregmaより側方 1 mm(右側)、後方 0.2 mmの頭蓋骨にステンレスパイプ刺入用の穴を開ける。骨表面から 2.5 mmの深さまで外径 0.5 mmのシリコンチューブ及びマイクロシリンジに接続されたステンレスパイプを垂直に刺入する。脳室内に βアミロイド溶液 3 μL(6 μmol/3 μL)をマイクロシリンジポンプで 3分間かけて注入する。注入後は、ステンレスパイプを挿入したまま 3分間静置し、ステンレスパイプをゆっくりと外す。その後、ステンレスパイプを取り除き、頭蓋穴を非吸収性骨髄止血剤(ネストップ(登録商標)、アルフレッサファーマ株式会社)で塞ぎ、頭皮を縫合する。動物を脳定位固定装置から外し、飼育ケージに戻す。なお、ステンレスパイプ及びシリコンチューブは滅菌済みのものを使用する。
装置(図1)
試験には、1本のアームの長さが 39.5 cm、床の幅が 4.5 cm、壁の高さが 12 cmで、3アームがそれぞれ 120度に分岐しているプラクチック製のY字型迷路(有限会社ユニコム)を用いる。測定前に、装置の床面の照度が 10〜40 Luxになるように調節する。
投与約 1時間後に行う。動物を Y字型迷路のいずれかのアームに置き、8分間迷路内を自由に探索させる。動物が測定時間内に移動したアームの順番を記録し、アームに移動した回数を数え、総エントリー数とする。次に、この中で連続して異なる 3つのアームを選択した組み合わせを調べ、この数を自発的交替行動数とする。更に下記の式を用いて自発的交替行動率を算出する。
自発的交替行動率(%)=[自発的交替行動数/(総エントリー数-2)]×100
試験には、中央のギロチンドアに仕切られた明室(W:100 × D:100 × H:300 mm)と床のグリッドから電気刺激を与える暗室(W:240 × D:245 × H:300 mm)を備えた step through型受動的回避反応装置(明暗箱:自社製、SHOCK SCRAMBLER:有限会社ユニコム)を用いる。動物を明室に入れて 10秒後にギロチンドアを静かに開け、動物が暗室に入るまでの時間(反応潜時)を測定する。
獲得試行(1日目)は、動物が暗室に入ると同時にギロチンドアを閉め電気刺激(0.2 mA、2sec、スクランブル方式)を与え、電気刺激負荷時の動物の鳴き声の有無を確認する。反応潜時は最高 300秒までとする。
保持試行(2日目)は、動物が暗室に入るか、明室で 300秒経過したら終了とする。
保持試行終了後の動物は、炭酸ガスを用いて安楽死させる。
各評価項目において、各群の平均及び標準誤差を算出し、以下のとおり解析を行う。
統計解析方法
有意差検定は媒体対照群とHVJ-E群、媒体対照群と抗PD-1抗体群、媒体対照群とHVJ-E+抗PD-1抗体群、HVJ-E群とHVJ-E+抗PD-1抗体群、抗PD-1抗体群とHVJ-E+抗PD-1抗体群、媒体対照群とドネペジル群の 2群間比較検定を行う。
2群間比較検定は F検定による等分散性の検定を行い、等分散の場合は Studentのt検定、不等分散の場合は Aspin-Welch検定を行う。
有意水準は5%とし、5%未満(p<0.05)と1%未満(p<0.01)に分けて表示する。なお、有意差検定には、市販の統計プログラム(SASシステム、SAS Institute Japan株式会社)を使用する。
(1)Y迷路試験(自発的交替行動数、自発的交替行動率)
Y迷路試験の結果を図2に示す。HVJ-E+抗PD-1抗体併用群は、媒体対照群に比較して、有意に高い自発的交換行動率を示し(P<0.01)、その数値はドネペジル群に匹敵するものであった。また、HVJ-E+抗PD-1抗体併用群の自発的交替行動率は、各単独投与(HVJ-E群又は抗PD-1抗体群)に比較して有意に高い自発的交換行動率を示し、Additive interactionとMultiplicative interactionにおいて正の相互作用が見られ、相乗的な効果を示した。
受動試験(反応潜時)の結果を図3に示す。抗PD-1抗体群及びHVJ-E+抗PD-1抗体併用群では、ドネペジル群よりわずかに劣るものの、媒体対照群に比較して有意に高い効果を示した。また、HVJ-E+抗PD-1抗体併用群の反応潜時は、HVJ-E単独投与群に比較して有意な差を示した。
Schenkらは、Aβ過剰産生のアルツハイマーモデルマウスにAβ1−42で免疫を行うことで病学的改善(前掲Nature 400: 173-, 1999)、及び行動学的改善(Nature 408: 979- and 982-, 2000)が認められること、さらに抗Aβ抗体を抹消投与することにより病理学的改善が認められることを報告している(Nature Med 6: 916-, 2000)。また、Baruchらは、アルツハイマーモデルマウスにPD-1抗体を投与することで病理学的改善が認められることを報告している(前掲Nature Med 22: 135- ,2016)。
HVJ-Eを皮下投与する群に加えて、経鼻投与する群を設定する以外は、実施例1と同様の方法で、Y迷路試験を実施した。投与経路及び群構成を以下に示す。
媒体(0.5%MC)及び陽性対照物質:経口
実施例1のとおり
経鼻投与は、マイクロピペット(エッペンドルフ株式会社)を用いて鼻腔内に投与する。皮下投与は、実施例1と同様に、ディスポーザブル注射針(テルモ株式会社)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ株式会社)を用いて皮下に投与する。投与操作時には、各投与検体を 1匹毎に混和し、注射筒に吸引する。
経鼻投与は、以下の条件で投与を行なう。
投与液量:1匹あたり片鼻 5 μLの液量で両鼻腔内(10 μL/両鼻)に投与する。
投与回数:1日 1回、合計 9回とする。
皮下投与は、以下の条件で投与を行なう。
投与液量:投与日の体重値より、5 mL/kgで算出する。
投与回数:隔日 1日 1回、合計 6回とする。
経鼻投与と皮下投与のいれずについても投与時刻は、午前9時〜午前12時の間とする。但しβアミロイド注入日及び検査日は下記の如く行う。
βアミロイド注入日は、βアミロイド注入後(覚醒後)に投与する。
検査日は、測定の約 1時間(+ 10分)前に投与する。
実施例1のとおり
Y迷路試験(自発的交替行動数、自発的交替行動率)
Y迷路試験の結果を図4に示す。HVJ-E経鼻投与群は、媒体対照群に比較して、有意に高い自発的交換行動数(P<0.05)及び自発的交換行動率(P<0.01)を示し、その数値はドネペジル群に匹敵するものであった。一方、抗PD-1抗体との併用では、HVJ-E(経鼻投与)+抗PD-1抗体投与群は、媒体対照群と有意差が認められないのに対し、HVJ-E(皮下投与)+抗PD-1抗体投与群は、媒体対照群に比較して有意に高い自発的交換行動率(P<0.01)が認められた。
本実施例記載の試験において、媒体投与群と比べ、HVJ-E経鼻投与群(抗PD-1抗体が投与されていない群)では、マウスの学習障害が顕著に改善される、ことが確認された。また、本実施例記載の試験において、HVJ-Eと抗PD-1抗体との併用は、経鼻投与と皮下投与で効果に相違があることが確認された。HVJ-Eは腫瘍細胞や樹状細胞、マクロファージなどからのケモカイン産生誘導によって、NK細胞やCD4+ T cell、 CD8+ T cellを腫瘍巣に引き寄せ、Th1優位な形質転換を誘導し、NK細胞やEffector T cellの抗腫瘍効果を高めると考えられている(Cancer Res. 2007)。また、HVJ-Eは好中球に対しても作用し、N1優位な形質転換を誘導して抗腫瘍効果を高める事も報告されている(Chang CY, et al., Oncotarget. 2016 Jul 5;7(27):42195-42207)。PD-1は、主にT cell、B cellなどのリンパ球に加え、骨髄系細胞やマクロファージでも発現されていると考えられており(Yuan B, et al., Immunol Lett. 2016 Nov;179:114-121、HVJ-Eも上記のように多種類の免疫細胞に対して作用すると考えられるHVJ-EやHVJ-リポソームの経鼻投与では、粘膜免疫と全身性の免疫が同時に活性化されると考えられている事から(Yasuoka E, et al., J Mol Med (Berl). 2007 Mar;85(3):283-92, Sakaue G, et al., J Immunol. 2003 Jan 1;170(1):495-502)、経鼻投与と皮下投与の相違は、このHVJ-Eの作用機序に関連しているとも思われる。いずれにしても、製剤処方や投与経路を最適化することで、HVJ-Eはアルツハイマー型認知症をはじめとするAβ等のプリオノイド蓄積を伴う認知機能障害や神経変性疾患をより効果的に治療しうることが期待される。
実施例1及び2では、βアミロイドの脳室内単回投与により学習障害が誘発された動物にHVJ-E及び抗PD-1抗体の単剤及び併用投与したところ、HVJ-E単剤経鼻投与によりY迷路試験(短期記憶障害)に対して改善作用を示した。そこで今回、HVJ-E単剤経鼻投与による用量反応性を確認するためアルツハイマー病モデルであるβアミロイド脳室内単回投与マウスを用いて学習障害に対する各濃度のHVJ-E単剤経鼻投与における改善作用を、Y迷路試験を用いて評価した。
陽性対照物質:経口
実施例1のとおり
経鼻投与は、マイクロピペット(エッペンドルフ株式会社)を用いて鼻腔内に投与する。皮下投与は、実施例1と同様に、ディスポーザブル注射針(テルモ株式会社)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ株式会社)を用いて皮下に投与する。投与操作時には、各投与検体を 1匹毎に混和し、注射筒に吸引する。
経鼻投与は、以下の条件で投与を行なう。
投与液量:1匹あたり片鼻 5 μLの液量で両鼻腔内(10 μL/両鼻)に投与する。
投与回数:1日 1回、合計 9回とする。
投与時刻は、午前9時〜午前12時の間とする。但しβアミロイド注入日及び検査日は下記の如く行う。
βアミロイド注入日は、βアミロイド注入後(覚醒後)に投与する。
検査日は、測定の約 1時間(+ 10分)前に投与する。
Y迷路試験(自発的交替行動数、自発的交替行動率)
Y迷路試験の結果を図5に示す。実施例2の結果と同様に、HVJ-E(100 mNAU/body)経鼻投与群は、媒体対照群に比較して、有意に高い自発的交換行動率(P<0.01)を示し、その数値はドネペジル群に匹敵するものであった。
HVJ-E投与群とVehicle群との2群間のt検定を行なったところ、50mNAU/bodyと10mNAU/bodyのp値は、それぞれ0.0204と0.0515となり、50mNAU/bodyについては有意差があり、10mNAU/bodyについてもその傾向が認められた(100mNAU/bodyのp値は0.0000368)。以上より、HVJ-E単剤経鼻投与による用量依存的な効果が確認できた。さらに、投与量や投与経路を最適化することで、HVJ-Eの効果を高めることも期待できる。
Claims (10)
- センダイウイルスエンベロープを有効成分として含む、アミロイドβの蓄積を伴う学習又は認知機能障害を予防及び/又は治療するための医薬。
- センダイウイルスエンベロープが、野生型センダイウイルスエンベロープである、請求項1に記載の医薬。
- センダイウイルスエンベロープが、不活化されたセンダイウイルスエンベロープである、請求項1又は2に記載の医薬。
- アミロイドβの蓄積を伴う学習又は認知機能障害が、アルツハイマー型認知症、軽度認知機能障害(MCI)、脳アミロイド血管症、及びダウン症候群から選ばれるいずれかである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- アミロイドβの蓄積を伴う学習又は認知機能障害がアルツハイマー型認知症である、請求項4に記載の医薬。
- 免疫チェックポイント阻害剤と併用される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬。
- センダイウイルスエンベロープと免疫チェックポイント阻害剤が同時又は順次に投与されることを特徴とする、請求項6に記載の医薬。
- センダイウイルスエンベロープと免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗CD137抗体、抗LAG-3抗体、抗OX40抗体、抗CD80抗体、抗CD86抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗B7-H5抗体、抗TIM-3抗体、抗TIGIT抗体、及び抗BTLA抗体からなる群より選ばれるいずれか1又は2以上である、請求項6〜8のいずれか1項に記載の医薬。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体又は抗CTLA-4抗体である、請求項9に記載の医薬。
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