CN110072537A - 新型朊病毒样蛋白病用治疗药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以仙台病毒包膜作为有效成分的用于预防和/或治疗伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物、以及上述药物与免疫检查点抑制剂的组合使用。

Description

新型朊病毒样蛋白病用治疗药
技术领域
相关申请：
本说明书包含作为本申请优先权基础的日本特愿2016-236536号(2016年12月6日提交)的说明书中记载的内容。
技术领域：
本发明涉及以仙台病毒包膜作为有效成分的用于治疗认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物、以及上述药物与免疫检查点抑制剂的组合使用。
背景技术
痴呆是如下所述的一种认知功能障碍：由于后天性的脑的器质性损伤，正常发展的各种精神功能发生慢性衰退、消失，由此处于无法从事日常生活、社会生活的状态。痴呆包括阿尔茨海默型痴呆、脑血管性痴呆、路易体痴呆、额颞痴呆等几个种类，其中最多的是阿尔茨海默型痴呆，据称占痴呆病因的60％。
关于阿尔茨海默型痴呆的病因，存在各种假说，最有力的是由β-淀粉样蛋白的蓄积引起的神经变性，还提示与免疫系统相关(非专利文献1和2)。对于痴呆、特别是阿尔茨海默型痴呆，也开发了若干药物治疗，但尚未达到根本性治疗。
仙台病毒(日本血凝病毒，Hemaglutinating virus of Japan(HVJ))与埃利希氏(Ehrlich)肿瘤细胞的融合受到关注，在进行细胞膜融合活性(以下称为融合活性)分析的同时，对其作为基因导入载体的利用进行了研究。但是，已知HVJ的免疫原性高，特别是大量产生NP蛋白质时会诱导CTL，此外宿主的蛋白质合成的抑制也令人担忧。因此，提出了将封入有基因、蛋白质的脂质体与预先通过紫外线照射而灭活的HVJ融合来制作融合颗粒(HVJ-脂质体)的方法，由此能够向细胞、生物体中进行非侵袭性的基因导入(专利文献1、非专利文献3和4)。
本发明人迄今为止通过具有高效的基因递送能力(高效率)的病毒与细胞毒性和免疫原性更小(低毒性)的非病毒载体组合而开发出了新型混合型基因导入载体，构建了具有HVJ来源的融合形成性包膜的融合形成性病毒脂质体。在该递送系统中，使DNA填充脂质体与UV灭活HVJ融合，形成作为融合形成性病毒-脂质体的HVJ-脂质体(直径400～500nm)。融合介质递送的优点在于，可保护被转染的DNA免受受体细胞中的内体降解和溶酶体降解。例如，能够将摄入到HVJ-脂质体中的DNA安全地送达哺乳动物细胞中(专利文献2)。另外，RNA、寡核苷酸和药物也能够在体外和生物体内高效地被导入至细胞中。此外，本发明人通过将作为使用病毒包膜、能够安全稳定地对广泛的生物体内组织进行基因导入的具有高基因导入活性的基因导入载体的HVJ包膜(HVJ-E)进行冻融处理或与表面活性剂混合，发明出了封入有外源基因的基因导入载体(专利文献3和4)。由此，能够使用HVJ-E将物质也高效地导入至脑或中枢神经中(专利文献5和6)。此外，本发明人还发现，通过在HVJ-E中封入抗癌剂等化疗剂并将其移入细胞内或生物体内，发挥出免疫佐剂效果(专利文献7和8)。
本发明人发现，HVJ-E其本身具有抗肿瘤免疫活化作用、癌细胞特异性细胞死亡诱导作用，作为抗癌剂有用(专利文献8和9)，还以恶性黑色素瘤患者、前列腺癌患者、恶性胸膜间质瘤患者为对象实施了医师主导型临床试验。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第5631237号
专利文献2：WO2001/057204号
专利文献3：日本特开2002-065278号
专利文献4：WO2004/035779号
专利文献5：WO2006/011600号
专利文献6：WO2005/095613号
专利文献7：WO2004/039406号
专利文献8：WO2005/094878号
专利文献9：WO2010/032764号
非专利文献
非专利文献1：Schenk et al.，Nature.1999Jul 8；400(6740)，p173-177
非专利文献2：Baruch et al.，Nature Medicine，2016Feb vol.22，No.2，p135-137
非专利文献3：Dzau et al.，PNAS 1996，Vol.93，No.21，p11421-11425
非专利文献4：Kaneda et al.，Mol.Med.Today，1999，Vol.5，Issue 7，p298-303
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于发现HVJ-E的新效果、确立其临床应用。
用于解决问题的方法
本发明人确认了，通过对由β-淀粉样蛋白给药而制作的阿尔茨海默病的模型小鼠给药HVJ-E，观察到显著的短期记忆的改善。此外还确认了，通过将抗PD-1抗体与HVJ-E组合使用，观察到效果的协同性的提高。
本发明是基于上述见解而完成的，涉及以下的(1)～(11)项。
(1)一种用于预防和/或治疗伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物，其含有仙台病毒包膜作为有效成分(即，以有效给药量含有)。
(2)如(1)所述的药物，其中，仙台病毒包膜为野生型仙台病毒包膜。
(3)如(1)或(2)所述的药物，其中，仙台病毒包膜为灭活的仙台病毒包膜。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的药物，其中，伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病为选自阿尔茨海默型痴呆、轻度认知功能损害(MCI)、脑淀粉样血管病、唐氏综合征、黄斑变性、路易体痴呆、帕金森病、多系统萎缩、Tau蛋白病、额颞叶变性、嗜银颗粒性痴呆、肌萎缩侧索硬化、自闭症、糖尿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和克-雅脑病中的任意一种。
(5)如(4)所述的药物，其中，伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病为阿尔茨海默型痴呆。
(6)如(1)～(5)中任一项所述的药物，其中，朊病毒样蛋白为β-淀粉样蛋白。
(7)如(1)～(6)中任一项所述的药物，其与免疫检查点抑制剂组合使用。
(8)如(7)所述的药物，其特征在于，仙台病毒包膜和免疫检查点抑制剂同时或依次进行给药。
(9)如(1)～(8)中任一项所述的药物，其中，组合含有仙台病毒包膜和免疫检查点抑制剂。
(10)如(7)～(9)中任一项所述的药物，其中，免疫检查点抑制剂为选自由抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗CD 137抗体、抗LAG-3抗体、抗OX40抗体、抗CD80抗体、抗CD86抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗B7-H5抗体、抗TIM-3抗体、抗TIGIT抗体、和抗BTLA抗体组成的组中的任意一种或两种以上。
(11)如(10)所述的药物，其中，免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体，优选为抗PD-1抗体。
发明效果
根据本发明，可提供治疗和/或预防以阿尔茨海默型痴呆为代表的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的新的治疗方法。HVJ-E通过与免疫检查点抑制剂组合使用，能够更有效地治疗伴有β-淀粉样蛋白这样的朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍或神经退行性疾病、例如阿尔茨海默型痴呆。HVJ-E与免疫检查点抑制剂的组合使用效果是协同性的，因此，与单独给药相比较能够减少各药剂的给药量、实现副作用的降低。
附图说明
图1示出Y型迷宫试验的装置和自主行为交替率的计算方法。图中，如计算例所示，将Y字型迷宫的各臂设为A、B、C，在动物按照ACBABACBAB的顺序移动的情况下，自主行为交替次数为ACB、CBA、BAC、ACB、CBA这5次，将其除以总进臂次数10减2而得到的8，将所得到的值乘以100而得到的数值62.5作为自主行为交替率。自主行为交替率(％)＝[5/(10-2)]×100＝62.5％
图2示出Y型迷宫试验的结果(HVJ-E皮下给药)。图2A：总进臂次数、图2B：自主行为交替次数(正确次数)、图2C：自主行为交替率(正确率)。均是左起为阴性对照组(介质给药组)、HVJ-E给药组、抗PD-1抗体给药组、HVJ-E+抗PD-1抗体组合使用组、阳性对照组(多奈哌齐给药组)。
图3示出被动试验(反应潜伏时间)的结果(HVJ-E皮下给药)。图3A：第1天(受试物质给药后第10天)、图3B：第2天(受试物质给药后第11天)。均是左起为阴性对照组(介质给药组)、HVJ-E给药组、抗PD-1抗体给药组、HVJ-E+抗PD-1抗体组合使用组、阳性对照组(多奈哌齐给药组)。
图4示出Y型迷宫试验的结果(HVJ-E经鼻给药)。图4A：总进臂次数、图4B：自主行为交替次数(正确次数)、图4C：自主行为交替率(正确率)。均是左起为假手术组、阴性对照组(介质给药组)、HVJ-E经鼻给药组、HVJ-E(经鼻)+抗PD-1抗体组合使用组、阳性对照组(多奈哌齐给药组)、HVJ-E(皮下)+抗PD-1抗体组合使用组。需要说明的是，图4中，假手术(Sham-operation)是指假手术组，介质(Vehicle)是指介质给药组，i.n.是指经鼻给药，s.c.是指皮下给药。
图5示出Y型迷宫试验的结果(HVJ-E经鼻给药)。图5A：总进臂次数、图5B：自主行为交替次数(正确次数)、图5C：自主行为交替率(正确率)。均是左起为阴性对照组(介质给药组)、HVJ-E(10mNAU/只)经鼻给药组、HVJ-E(50mNAU/只)经鼻给药组、HVJ-E(100mNAU/只)经鼻给药组、阳性对照组(多奈哌齐给药组)。需要说明的是，图5中，介质(Vehicle)是指介质给药组。
具体实施方式
本发明涉及以仙台病毒包膜(HVJ-E)作为有效成分的、用于预防和/或治疗伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物。
1.含有仙台病毒包膜的药物
“仙台病毒(HVJ)”
“仙台病毒(HVJ)”是副粘液病毒科呼吸病毒属的负单链RNA病毒，感染小鼠、大鼠，引起呼吸系统疾病。在病毒颗粒的外侧存在作为膜状结构的包膜，包覆病毒基因组、衣壳蛋白。包膜蛋白是在病毒吸附、侵入至宿主细胞中时承担细胞融合活性的膜成分，在病毒感染中发挥免疫逃逸等重要作用。
“仙台病毒包膜(HVJ-E)”
本发明的“仙台病毒包膜(HVJ-E)”是被灭活而丧失了复制能力的灭活仙台病毒(Kaneda et al.，Hemagglutinating Virus of Japan(HVJ)Envelope Vector as aVersatile Gene Delivery System.Mol.Ther.2002，6，219-226)。HVJ-E中，病毒的基因组RNA被完全灭活，因此在宿主中不具有感染性和增殖性。
作为HVJ-E的膜上蛋白质的血凝素-神经氨酸酶(Hemagglutinin-Neuraminidase，HN)蛋白和融合蛋白(Fusion(F)蛋白)在病毒RNA灭活后仍具有细胞膜融合能力。因此，在灭活的HVJ的包膜内封入基因或药物，能够送达对象细胞。另外，由于HVJ-E其本身具有增强肿瘤免疫的佐剂效果，因此可以单独用于癌症的治疗或者在其内部封入抗癌剂后用于癌症的治疗(上述WO2005/094878、WO2010/032764)。在本申请之前，不知晓HVJ-E对阿尔茨海默病等伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和神经退行性疾病具有预防、治疗效果。
“HVJ-E的制备”
本发明的HVJ-E可以通过将HVJ灭活而得到。只要无损于作为药物的目的，所使用的HVJ可以为野生型，也可以为加以适当改造的突变型。作为野生型HVJ，例如可以购入ATCC(注册商标)VR-105TM、ATCC(注册商标)VR-907TM等来使用。病毒优选在灭活之前通过离心分离或超滤与离子交换柱的组合使用等进行纯化。
作为突变型HVJ，可以列举例如：通过对mRNA使用特异性siRNA等使HN缺失而得到的HVJ-E；按照通过在构成HVJ-E的HN蛋白的特定区域的C末端侧连接所期望的多肽而在HVJ-E的外侧表面表达改造HN蛋白与所期望的蛋白质的融合蛋白的方式进行改造而得到的HVJ-E(参考日本特开2011-050292)；以及对膜蛋白进行改造而得到的HVJ-E等。
病毒的灭活只要使病毒在宿主细胞、优选在人细胞内的复制能力丧失则没有特别限定，可以通过紫外线照射、γ射线照射、化学处理(烷基化剂处理)、热处理等来进行，从对包膜的膜上蛋白质的影响小的观点出发，优选紫外线照射或γ射线照射。在紫外线照射或γ射线照射的情况下，可以通过对HVJ的悬浮液照射紫外线(通常为约90毫焦耳/cm2～约200毫焦耳/cm2)或γ射线(通常为约5戈瑞～约20戈瑞)而将病毒灭活。另外，在烷基化剂处理的情况下，可以通过在HVJ的悬浮液中添加β-丙内酯等烷基化剂并进行温育而将病毒灭活。HVJ-E的具体制备方法详细记载在上述Kaneda et al.，2002、WO01/57204(实施例8)、日本特开2002-065278号、WO03/014338等中。
“含有HVJ-E的药物”
本发明的含有HVJ-E的药物可以含有药理学上可接受的载体、添加物。作为这样的载体、添加物，可以列举例如赋形剂、粘结剂、润滑剂、溶剂、崩解剂、增溶剂、助悬剂、乳化剂、等渗剂、稳定剂、无痛化剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、着色剂、缓冲剂、流动性促进剂等，但不限于这些，可以适当使用其他常用的载体、添加物。
具体而言，作为赋形剂，可以列举乳糖、葡萄糖、D-甘露醇等糖类、淀粉类、结晶纤维素等纤维素类等有机系赋形剂、碳酸钙、高岭土等无机系赋形剂等。
作为粘结剂，可以列举α化淀粉、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、D-甘露醇、海藻糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。
作为润滑剂，可以列举硬脂酸、硬脂酸盐等脂肪酸盐、滑石、硅酸盐类等。
作为溶剂，可以列举纯净水、生理盐水、磷酸缓冲液等。
作为崩解剂，可以列举低取代羟丙基纤维素、化学修饰的纤维素或淀粉类等。
作为增溶剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠等。
作为助悬剂或乳化剂，可以列举十二烷基硫酸钠、阿拉伯胶、明胶、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠等纤维素类、聚山梨醇酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
作为等渗剂，可以列举氯化钠、氯化钾、糖类、甘油、尿素等。
作为稳定剂，可以列举聚乙二醇、葡聚糖硫酸钠、其他氨基酸类等。
作为无痛化剂，可以列举葡萄糖、葡萄糖酸钙、盐酸普鲁卡因等。
作为防腐剂，可以列举对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为抗氧化剂，可以列举作为水溶性抗氧化剂的抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、作为脂溶性抗氧化剂的抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚、以及作为金属螯合剂的柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸。
作为矫味矫臭剂，可以列举药物领域中通常使用的甜味剂、香料等，作为着色剂，可以列举药物领域中通常使用的着色料。
除上述以外，还可以将HVJ-E与透明质酸、聚乳酸、海藻酸、明胶等聚合物、阳离子化明胶(日本特开2008-308440)等阳离子化剂一起制剂化。
本发明的药物的给药途径没有特别限定，可以为经口给药也可以为非经口给药。作为非经口给药，具体而言，可以列举注射给药、经鼻给药、经肺给药、经皮给药等。作为注射给药，可以例示静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、骨髓内注射、髓腔内注射、皮内注射。给药方法可以根据患者的年龄、症状而适当选择。
本发明的药物的给药量根据其使用目的、给药途径等而适当决定。在给药于人的情况下，例如每次给药以HVJ-E计可以在200mNAU至20000mNAU的范围内选择给药量。或者，例如对于每个患者可以在3000～60000mNAU/位的范围内选择给药量。
只要无损于本发明的目的，本发明的药物也可以与其他药剂组合使用。如上所述，可以在HVJ-E的内部封入核酸、药剂等。本发明中，也可以在无损于本发明的目的的范围内在HVJ-E中封入对认知功能障碍或神经退行性疾病的治疗有用的药剂等。
“认知功能障碍和/或神经退行性疾病”
含有HVJ-E的药物对于伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或朊病毒样蛋白的蓄积的神经退行性疾病的治疗和/或预防有用。
“朊病毒样蛋白”是被认为通过所释放的错误折叠蛋白质传播至附近的细胞而产生病灶扩大的蛋白质，可以列举例如β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白、亨廷顿蛋白、磷酸化Tau等。朊病毒样蛋白的代表例为后述的“β-淀粉样蛋白”和“α-突触核蛋白”。
“β-淀粉样蛋白”是作为老年斑的主要构成成分的肽，老年斑是阿尔茨海默型痴呆的主要的病理变化。β-淀粉样蛋白(以下也记为“Aβ”)是由β-分泌酶和γ-分泌酶从前体蛋白(β-淀粉样蛋白前体；APP：Amyloidβprotein precursor)切出而生成的疏水性高的肽，有由40个氨基酸构成的Aβ1-40和由42个氨基酸构成的Aβ1-42。Aβ1-42比Aβ1-40容易凝聚，提出了Aβ1-42发生凝聚、Aβ1-40以其为核发生凝聚而进行纤维形成的假说，但认为其蓄积需要由其他风险因子(ApoE、早老素1、2等)进行的修饰。Aβ具有神经细胞毒性，会引起坏死等。
“α-突触核蛋白”主要见于神经组织内，是由SNCA基因编码的140个氨基酸残基构成的功能不明的蛋白质。关于α-突触核蛋白，最初其片段是作为在阿尔茨海默病中蓄积的淀粉样蛋白中的成分被发现的，认为其是以帕金森病为代表的神经退行性疾病的病因。
作为“伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病”，可以列举例如阿尔茨海默型痴呆、轻度认知功能损害(MCI)、脑淀粉样血管病、唐氏综合征、黄斑变性、路易体痴呆、帕金森病、多系统萎缩、Tau蛋白病、额颞叶变性、嗜银颗粒性痴呆、肌萎缩侧索硬化、自闭症、糖尿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、克-雅脑病等，但不限于这些。
本发明中，“治疗”这一术语是指，通过将本发明的药物给药于受试者，由伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病引起的各种症状得到改善。另外，“预防”这一术语是指，防止伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的发病或恶化。
2.HVJ-E与免疫检查点抑制剂的组合
本发明人确认了，通过将免疫检查点抑制剂给药于阿尔茨海默病的模型小鼠，观察到行为学的改善，同时还证实了，关于其效果，通过与HVJ-E组合使用，协同性地显示出效果。即，本发明还提供将仙台病毒包膜(HVJ-E)和免疫检查点抑制剂组合(组合使用或配合)而用于预防和/或治疗伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物。
“组合含有HVJ-E和免疫检查点抑制剂的药物”
本发明中，“组合含有HVJ-E和免疫检查点抑制剂的、用于预防和/或治疗伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物”是指，在神经退行性疾病的预防和/或治疗中，为了同时、分别或依次给药而将HVJ-E与免疫检查点抑制剂组合而得到的药物。在一个实施方式中，本发明的药物以同时含有HVJ-E和免疫检查点抑制剂的配合剂的形式提供。另外，在另一实施方式中，本发明的药物以将分开含有HVJ-E和免疫检查点抑制剂的各药剂组合使用的形式提供，可同时或依次进行使用。此外，在另一实施方式中，本发明的药物可以以由含有HVJ-E和免疫检查点抑制剂的药剂构成的试剂盒的形式提供。
本发明中，HVJ-E与免疫检查点抑制剂的“组合使用”是指，将HVJ-E与免疫检查点抑制剂共同给药或使用，并非对给药的顺序和给药间隔等进行限定性解释。另外，HVJ-E与免疫检查点抑制剂的“配合剂”是指将HVJ-E与免疫检查点抑制剂以一定量组合并进行制剂化而成的药物(固定剂量复方药物，fixed dose combination drug)。
通过将HVJ-E和免疫检查点抑制剂组合给药(使用)，能够以比单独使用任意一者时的给药量更少的给药量进行给药，因此，能够降低副作用的可能性。
“免疫检查点抑制剂”
“免疫检查点抑制剂”是指抑制免疫检查点，对抑制获得性免疫防御系统的物质、分子的作用进行抑制。免疫检查点是抑制针对癌细胞、细菌或病毒等病原体的获得性免疫防御系统的分子，除了例如表达在效应T细胞表面的PD-1、表达在肿瘤细胞表面的PD-L1或PD-L2、表达在活化T细胞或抑制性T细胞Treg的表面的CTLA-4、表达在树突细胞表面的CD80(B7-1)或CD86(B7-2)以外，还可以列举B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)、KIR、CD137、LAG-3、TIM-3、TIGIT、OX40、BTLA等。
上述免疫检查点抑制剂的氨基酸序列和对其进行编码的基因的碱基序列是已经公知的，公开在公共数据库中(核酸序列：GenBank、DDBJ、EMBL；氨基酸序列：SwissProt、PIR、PDB)。例如，关于人PD-1的基因(人程序性死亡基因1，Homo sapiens programmed celldeath1(PDCD1)，mRNA)，以GenBank登记号NM_005018进行了信息公开，关于蛋白质(人程序性死亡蛋白1前体，programmed cell death protein 1precursor[Homo sapiens])，以登记号NP_005009进行了信息公开(https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005018.2；和https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/167857792)。后述的免疫检查点抑制剂(例如反义核酸、siRNA，shRNA、抗体等)可以基于这些公开的信息使用该领域中公知的技术来设计、获得。以下，总结示出关于免疫检查点抑制剂的信息。
[表1]
免疫检查点 mRNA，GenBank登记号 碱基序列(cDNA) 氨基酸序列
hPD-1 NM_005018.2(基因ID：5133) 序列号1 序列号2
hPD-L1 NM_001267706.1(基因ID：29126) 序列号3 序列号4
hPD-L2 NM_025239.3(基因ID：80380) 序列号5 序列号6
hCTLA-4 NM_001037631.2(基因ID：1493) 序列号7 序列号8
hCD80(B7-1) NM_005191.3(基因ID：941) 序列号9 序列号10
hB7.2(B7-2) NM_001206924.1(基因ID：942) 序列号11 序列号12
hB7-H3 NM_001024736.1(基因ID：80381) 序列号13 序列号14
hB7-H4 NM_001253849.1(基因ID：79679) 序列号15 序列号16
hB7-H5(VISTA) NM_022153.1(基因ID：64115) 序列号17 序列号18
hKIR： NM_001322168.1(基因ID：3811) 序列号19 序列号20
hCD137 NM_001561.5(基因ID：3604) 序列号21 序列号22
hLAG-3 NM_002286.5(基因ID：3902) 序列号23 序列号24
hTIM-3 NM_032782.4(基因ID：84868) 序列号25 序列号26
hTIGIT NM_173799.3(基因ID：201633) 序列号27 序列号28
h0X40 NM_003327.3(基因ID：7293) 序列号29 序列号30
hBTLA NM_001085357.1(基因ID：151888) 序列号31 序列号32
本发明中，“免疫检查点抑制剂”只要是抑制上述免疫检查点的表达或活性的物质则没有特别限制。
“抑制免疫检查点的表达的物质”可以在免疫检查点的基因转录的水平、转录后调节的水平、向蛋白质进行翻译的水平、翻译后修饰的水平等中的任意阶段发挥作用。因此，作为抑制免疫检查点的表达的物质，包括例如抑制该基因的转录的物质、抑制从初始转录产物向mRNA加工的物质、抑制mRNA向细胞质输送的物质、促进mRNA分解的物质、抑制从mRNA向蛋白质翻译的物质、抑制免疫检查点的翻译后修饰的物质等。在任意阶段发挥作用的物质均可以优选使用，但从直接抑制免疫检查点产生的含义上来说，优选抑制从mRNA向蛋白质翻译的物质。
作为特异性地抑制从免疫检查点的mRNA向蛋白质翻译的物质，可以列举例如包含与编码免疫检查点的mRNA的碱基序列互补或实质上互补的碱基序列或其一部分的核酸。
作为与免疫检查点的mRNA的碱基序列互补或实质上互补的碱基序列，可以列举：
(a)与编码免疫检查点的碱基序列互补或实质上互补的碱基序列；或者
(b)在高严格条件下与编码免疫检查点的碱基序列的互补链序列杂交、与编码具有与免疫检查点实质上同质的活性的蛋白质的碱基序列互补或实质上互补的碱基序列。
“实质上互补”是指在碱基序列间具有约70％以上、优选约80％以上、更优选约90％以上、最优选约95％以上的互补性。另外，“活性”是指抑制T细胞对癌细胞的抗肿瘤活性的作用等。“实质上同质”表示，它们的活性在定性上(例如在生理学上或药理学上)是相同的。因此，它们的活性的程度(例如约0.1倍～约10倍、优选约0.5倍～约2倍)、蛋白质的分子量等定量因素可以不同。免疫检查点的活性的测定可以依照本身公知的方法来进行。
作为高严格条件，可以列举例如在6×SSC(氯化钠/柠檬酸钠)中、45℃下的杂交反应后，在0.2×SSC/0.1％SDS中65℃下进行一次以上的清洗等。
关于“与免疫检查点的mRNA的碱基序列互补或实质上互补的碱基序列的一部分”，只要能够特异性地与免疫检查点的mRNA结合、且能够抑制从该mRNA进行蛋白质翻译，则对其长度、位置没有特别限制，从序列特异性的方面出发，包含至少10个碱基以上、优选约15个碱基以上、更优选约20个碱基以上的与靶序列互补或实质上互补的部分。
具体而言，作为包含与免疫检查点的mRNA的碱基序列互补或实质上互补的碱基序列或其一部分的核酸，优选例示下述(i)～(iii)中的任一者。
(i)针对免疫检查点的mRNA的反义核酸
(ii)针对免疫检查点的mRNA的siRNA
(iii)能够生成针对免疫检查点的mRNA的siRNA的核酸
(i)针对免疫检查点的mRNA的反义核酸
本发明中的、针对免疫检查点的mRNA的反义核酸(本发明的反义核酸)是指，包含与该mRNA的碱基序列互补或实质上互补的碱基序列或其一部分、通过与标靶mRNA形成特异性且稳定的双链来进行结合从而具有抑制蛋白质合成的功能的核酸。反义核酸可以为双链DNA、单链DNA、双链RNA、单链RNA、DNA：RNA杂交体中的任意一种。
关于反义核酸的靶区域，只要通过该反义核酸的杂交、结果可抑制免疫检查点的翻译，则对其长度没有特别限制，可以为编码这些蛋白质的mRNA的全长序列，也可以为部分序列，短的可以列举约10个碱基左右，长的可以列举mRNA或初始转录产物的全长序列。若考虑合成的容易度和抗原性、细胞内转移性的问题等，则优选由约10个～约40个碱基、特别是约15个～约30个碱基构成的寡核苷酸，但不限于此。具体而言，可以选择免疫检查点的基因的5’端发夹环、5’端6碱基对重复序列、5’端非翻译区、翻译起始密码子、蛋白质编码区、ORF翻译终止密码子、3’端非翻译区、3’端回文区或3’端发夹环等作为反义核酸的优选靶区域，但不限于这些。
构成反义核酸的核苷酸分子可以为天然型的DNA或RNA，为了提高稳定性(化学稳定性和/或对酶的稳定性)、比活性(与RNA的亲和性)，可以包含各种化学修饰。反义核酸可以为反基因的形态。这样的包含各种修饰的反义核酸可以利用本身公知的方法进行化学合成。
(ii)针对免疫检查点的mRNA的siRNA
本说明书中，由与免疫检查点的mRNA互补的寡聚RNA和其互补链构成的双链RNA、即所谓的siRNA也被定义为包括在包含与免疫检查点的mRNA的碱基序列互补或实质上互补的碱基序列或其一部分的核酸中。siRNA可以基于作为标靶的mRNA的碱基序列信息使用市售的软件(例如RNAi Designer；Invitrogen)进行适当设计。
另外，为了提高稳定性、比活性等，构成siRNA的核糖核苷酸分子也可以接受与上述反义核酸的情况下同样的修饰。但是，在siRNA的情况下，若将天然型RNA中的全部核糖核苷酸分子用修饰型进行置换，有时会丧失RNAi活性，因此需要进行RISC复合物能够发挥功能的最低限度的修饰核苷酸的导入。
siRNA可以如下制备：利用DNA/RNA自动合成仪分别合成mRNA上的靶序列的有义链和反义链，在适当的退火缓冲液中在约90℃～约95℃下变性约1分钟左右，然后在约30℃～约70℃下退火约1小时～约8小时。另外，也可以通过合成作为siRNA的前体的短发夹RNA(shRNA)并使用Dicer酶将其切断来制备。
(iii)能够生成针对免疫检查点的mRNA的siRNA的核酸
本说明书中，以能够在生物体内生成针对上述免疫检查点的mRNA的siRNA的方式设计的核酸也被定义为包括在包含与免疫检查点的mRNA的碱基序列互补或实质上互补的碱基序列或其一部分的核酸中。作为这样的核酸，可以列举上述的shRNA或以表达该shRNA的方式构建的表达载体等。shRNA可以如下制备：设计一种寡聚RNA，其包含在mRNA上的靶序列的有义链和反义链之间插入能够形成适当环结构的长度(例如15个至25个碱基左右)的间隔序列而连接成的碱基序列，利用DNA/RNA自动合成仪合成该寡聚RNA。包含shRNA的表达盒的表达载体可以通过利用常规方法制作编码上述shRNA的双链DNA后、插入至适当的表达载体中而制备。作为shRNA的表达载体，可以使用具有U6、H1等Pol III系启动子的表达载体。
这些核酸的免疫检查点表达抑制活性可以使用导入有免疫检查点的基因的转化体、生物体内或生物体外的免疫检查点的基因表达系统、或者生物体内或生物体外的免疫检查点的蛋白质翻译系统来考察。
本发明中的抑制免疫检查点的表达的物质不限于上述的核酸，只要直接或间接地抑制免疫检查点的产生，也可以为低分子化合物等其他物质。
本发明中，关于“抑制免疫检查点的活性的物质”，只要抑制对T细胞针对癌细胞的抗肿瘤活性进行调控的作用，则可以为任意物质。
具体而言，作为“抑制免疫检查点的活性的物质”，可以列举免疫检查点的特异性抗体。抗体可以为多克隆抗体、单克隆抗体中的任意一种。这些抗体可以根据本身公知的抗体或抗血清的制造方法来制造。抗体的同种型没有特别限定，优选列举IgG、IgM或IgA，特别优选列举IgG。另外，抗体只要至少具有用于特异性地识别并结合靶抗原的互补决定区(CDR)则没有特别限制，除了完整抗体分子以外，还可以是Fab、Fab’、F(ab’)2等片段、scFv、scFv-Fc、微抗体、双特异性抗体等利用基因工程方法制作的偶联分子、或者用聚乙二醇(PEG)等具有蛋白质稳定作用的分子等进行了修饰的这些抗体的衍生物等。
作为“免疫检查点抑制剂”的优选例，可以列举例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗CD 137抗体、抗LAG-3抗体、抗OX40抗体、抗CD80抗体、抗CD86抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗B7-H5抗体、抗TIM-3抗体、抗TIGIT抗体和抗BTLA抗体。其中，优选抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体，更优选抗PD-1抗体。
本发明中使用的“抗PD-1抗体”只要与PD-1结合且能够抑制其作为免疫检查点的功能，则没有特别限定。作为抗PD-1抗体，有已经作为药物被许可销售的抗PD-1和开发中的抗PD-1，可以优选利用这些抗PD-1。作为这样的“抗PD-1抗体”，可以列举纳武单抗(Nivolumab)(OPDIVO(GSK/小野化学品))、作为人源化IgG4型抗体的派姆单抗(Pembrolizumab)(MK-3475(默克))、Pidilizumab(CT-011(CureTech))、REGN-2810/SAR-439684(Regeneron)、PDR-001(Novartis)、AMP-514/MEDI-0680(Amplimmune)、TSR-042(AnaptyBio)、PF-06801591(Pfizer)、JS-001(上海君实生物医药科技)、IBI-308(InnoventBiologics)、BGB-A317(BeiGene)，但不限于这些。
本发明中使用的“抗PD-L1抗体”只要与PD-L1且能够抑制其作为免疫检查点的功能，则没有特别限定。作为抗PD-L1抗体，有已经作为药物被许可(销售)的抗PD-L1抗体和开发中的抗PD-L1抗体，可以优选利用这些抗PD-L1抗体。作为这样的“抗PD-L1抗体”，可以列举阿替利珠单抗(Atezolizumab)(MPDL3280A/RG-7446(Roche/中外)、度伐鲁单抗(Durvalumab)(MEDI4736(阿斯利康))、Avelumab(MSB0010718C(默克))、MED10680/AMP-514(Medimmune)、MDX-1105/BMS-936559(BMS)、INCAGN-1876(Agenus)、LY-3300054(EliLilly)、CA-170(Aurigene Discovery Tcehcnology)等，但不限于这些。
本发明中使用的“抗CTLA-4抗体”只要与CTLA-4结合且能够抑制其作为免疫检查点的功能，则没有特别限定。作为抗CTLA-4抗体，有已经作为药物被许可(销售)的抗CTLA-4抗体和开发中的抗CTLA-4抗体，可以优选利用这些抗CTLA-4抗体。作为这样的“抗CTLA-4抗体”，可以列举伊匹单抗(Ipilimumab)(MDX-010)、替西木单抗(Tremelimumab)(CP675/206(Pfizer))、AGEN-1884(4-Antibody)，但不限于这些。
除上述以外，作为抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抗体的利丽单抗(1irilumab)(IPH2102/BMS-986015)、作为抗CD137抗体的Urelumab(BMS-663513)、PF-05082566、作为抗LAG-3抗体的BMS-986016、作为抗OX40抗体的MEDI6469、作为以PD-LA和TGF-β为标靶的双功能融合蛋白质的MSB0011359C/M-7824(默克)等作为免疫检查点抑制剂正在开发中。
上述抗体可以基于常规方法进行制作。这种情况下，为了降低对人的异种抗原性，抗体优选为嵌合(Chimeric)抗体、人源化(Humanized)抗体、或者为全人抗体。
本发明的“免疫检查点抑制剂”可以含有药理学上可接受的载体、添加物。作为这样的载体、添加物，可以列举例如赋形剂、粘结剂、润滑剂、溶剂、崩解剂、增溶剂、助悬剂、乳化剂、等渗剂、稳定剂、无痛化剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、着色剂、缓冲剂、流动性促进剂等，但不限于这些，也可以适当使用其他常用的载体、添加物。载体和添加物的具体例如上所述。
本发明的“免疫检查点抑制剂”的给药途径没有特别限定，优选非经口给药，具体而言，可以列举注射给药、经鼻给药、经肺给药、经皮给药等。作为注射给药，可以例示静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射、皮下注射。给药方法可以根据患者的年龄、症状而适当选择。
本发明的药物中，在免疫检查点抑制剂和HVJ-E含有在不同的药剂中而提供的情况下，这些药剂的剂型、给药途径可以相同也可以不同。另外，可以进一步组合一种以上的不同制剂。
本发明的“免疫检查点抑制剂”的给药量根据其使用目的、给药途径等而适当决定。以带来作为目标的最佳应答(例如治疗应答)的方式进行调节。有效成分为抗体，因此给药量为约0.0001mg/kg～100mg/kg、通常为0.01～5mg/kg患者体重的范围。例如，给药量为约0.3mg/kg体重、1mg/kg体重、3mg/kg体重、5mg/kg体重或10mg/kg体重、或者为1～10mg/kg的范围。典型的治疗方法中，例如为每周1次给药、每隔2周1次给药、每隔3周1次给药、每隔4周1次给药、每月1次给药、每隔3个月1次给药或每隔3～6个月1次给药等。例如，在静注给药的情况下，为1mg/kg体重或3mg/kg体重。给药次数根据症状而适当设定，可以单次大剂量给药，也可以分多次间隔时间地给药。例如，对于6次给药，有时隔4周、接着隔3周进行给药，有时每隔3周进行给药，还有时以3mg/kg体重给药1次、接着隔3周以1mg/kg体重给药。
在组合使用本发明的HVJ-E和免疫检查点抑制剂的情况下，其给药顺序没有限定，可以在免疫检查点抑制剂给药后进行HVJ-E给药，可以两者同时给药，也可以在HVJ-E给药后进行免疫检查点抑制剂给药。优选在HVJ-E给药后进行免疫检查点抑制剂给药。
在依次进行HVJ-E和免疫检查点抑制剂的给药的情况下，HVJ-E和免疫检查点抑制剂的给药间隔没有特别限定，可以考虑给药途径、剂型、给药量、残留浓度等进行设定以得到所期望的组合使用效果。例如，给药间隔为0小时～7天、优选为0小时～3天、更优选为0～24小时、进一步优选为0小时～12小时。给药间隔例如可以基于利用公知的方法分析患者体内的药剂及其代谢物的血中浓度而得到的结果来决定。
实施例
以下，使用实施例更详细地对本发明进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。
实施例1：HVJ-E和抗PD-1抗体的单剂和联合给药对β-淀粉样蛋白单次给药模型小鼠的学习障碍的改善作用
1.材料和方法
试验物质：
(1)HVJ-E(批号：140523、GenomIdea株式会社)
(2)LEAFTM纯化抗小鼠CD279(抗PD-1抗体、批号：B203991、BioLegend Inc.)
阳性对照物质
Aricept(注册商标)片5mg(多奈哌齐盐酸盐、批号：61A53K、卫材株式会社)
介质：
(1)Metolose(注册商标)SM-100(甲基纤维素(以下记为MC)、批号：5065340、信越化学工业株式会社)
(2)注射用水(批号：5C74N、株式会社大塚制药工厂)
5％海藻糖溶液(批号：160523、GenomIdea株式会社)
(3)磷酸缓冲盐(批号：1259290、DS Pharma Biomedical株式会社)
模型制作用物质：
β-淀粉样蛋白(25-35)(β-淀粉样蛋白、批号：AW14089、PolyPeptideLaboratories)
模型制作用物质用介质：
注射用水(批号：K5F71、株式会社大塚制药工厂)
给药样本：
介质(0.5％MC)的制备
称量(使用电子天平：XP205DR、PB3002-S/FACT中的任意一种、Mettler Toledo株式会社)所需量的MC后，以达到0.5w/v％浓度的方式用注射用水搅拌制备。制备后的0.5％MC溶液在冷藏(管理温度：2.0～8.0℃)的条件下保存，制备后7天以内使用。
介质(PBS)的制备
将每片磷酸缓冲盐用100mL的注射用水溶解，利用0.22μm的过滤器(MILLIPORE)进行过滤灭菌。
受试物质(HVJ-E)的制备
将所需量的受试物质恢复至室温，从小瓶上完全取下铝盖而仅保留橡胶塞。在安装有注射针(泰尔茂株式会社)的1mL聚丙烯制一次性注射器(泰尔茂株式会社)中填充注射用水1mL。用酒精棉擦拭橡胶塞的外侧后，将上述安装有注射针的1mL聚丙烯制一次性注射器刺入橡胶塞中，以使注射用水遍及壁面的方式在每小瓶中加入1mL注射用水。在注意不使液体起泡且不接触橡胶塞的同时以画圆的方式转动小瓶，使其完全溶解而制成均匀的白色溶液。将此时的HVJ-E的浓度设为10000mNAU/mL(含有5％海藻糖)。取下橡胶塞，在注意不使液体起泡的同时使用微量移液器全部移至聚丙烯制的管中。
将转移有溶解液的管立即在冰上静置，使用5％海藻糖水溶液进行稀释而制备规定浓度(2000mNAU/mL)的给药液。制备后在冰上保存，在即将给药前恢复至室温。
受试物质(抗PD-1抗体)的制备
直接(1小瓶：1mg/mL)使用。在冰上保存至给药为止，在即将给药前恢复至室温。
阳性对照物质的制备
换算成盐而进行制备(换算系数：1.10)。
将所需片数的多奈哌齐放入玛瑙研钵中，充分磨碎，逐次少量地加入0.5％MC，制成规定浓度。
模型制作用物质的制备
将β-淀粉样蛋白用注射用水以达到2mM的方式溶解，在37℃下温育4天，制备β-淀粉样蛋白溶液。需要说明的是，操作在超净工作台内进行，并使用灭菌完毕的器具和容器。
制备频率
0.5％MC每周制备1次以上，模型制作用物质在给药4天前制备1次，介质(PBS)、受试物质和阳性对照物质在用时制备。
试验系统
动物种类和系统
小鼠(SPF)：S1c：ddY
雄性、5周龄、50只
获得后1天的体重范围(23～28g)
供给源：日本SLC株式会社
检疫和驯化
获得的动物设置5天的检疫期间、然后设置4天的驯化期间。在此期间，进行3次体重测定(使用电子天平：PB3002、PG2002-S、PB3002-S/FACT、MS1602S/02中的任意一种、Mettler Toledo株式会社)和1天1次的一般状态的观察，作为检疫和驯化。将体重变化和一般状态未见异常的动物用于分组。对于体重变化和一般状态观察到异常的动物，使用二氧化碳使其安乐死。
分组法
关于分组，使用计算机系统(IBUKI、Nihon Bioresearch Inc.)，按体重分层后，利用随机抽样法以各组的平均体重基本相等的方式进行分组。分组后的剩余动物在分组日使用二氧化碳使其安乐死。
个体识别方法
动物通过在获得日组合使用油性墨的尾部标记法和四肢的色素涂布法来进行识别。分组后，使用与笼标签同色(其中假手术组为黑色)的油性墨，在尾部标记动物编号来进行识别。各笼上，在检疫、驯化期间安装记有试验编号、获得年月日、检疫、驯化动物编号的标签，在分组后安装记有试验编号、组名称、给药量和动物编号且按组区分颜色的标签。
环境条件和饲养方法
在维持为管理温度：20.0～26.0℃、管理湿度：40.0～70.0％、明暗各12小时(照明：上午6时～下午6时)、换气次数：12次/小时(通过过滤器后的新鲜空气)的饲养室(E栋9号室、其中检疫期间在E栋10号室)中饲养动物。动物使用放有高压釜处理后的敷料的塑料制笼(W：310×D：360×H：175mm)，每笼至多10只、分组后每笼至多5只进行组饲养。每2周进行1次以上的投食器的更换，每周进行2次以上的给水瓶、塑料制笼的更换。每天进行动物饲养室的清扫、消毒。
饲料
在投食器中放入制造后5个月以内的不含乳蛋白的固体饲料(MF、Oriental酵母工业株式会社)，使小鼠自由摄取。对于使用的全部批次的饲料，确认了饲料中的污染物质浓度、细菌数和营养成分含量适合试验设施的允许标准。
分析机构：Eurofins Scientific Analytics(污染物质)和Oriental酵母工业株式会社(细菌数和营养成分)
给药途径
介质(0.5％MC)和阳性对照物质：经口
使用安装有一次性小鼠用经口导管(FUCHIGAMI器械有限公司)的聚丙烯制一次性注射器(泰尔茂株式会社)，进行强制经口给药。给药操作时，按只将各给药样本颠倒混合，抽吸至注射器中。
给药液量：由给药日的体重值按10mL/kg算出。
给药次数：1天1次、合计11次。
给药时刻：设定在上午9时～上午12时之间。其中，在β-淀粉样蛋白注入日和检查日如下进行。
β-淀粉样蛋白注入日：在β-淀粉样蛋白注入后(苏醒后)给药。
检查日：在测定前约1小时(+10分钟)给药。
选择理由：为试验设施中使用的常规方法。
介质(5％海藻糖溶液)和HVJ-E：皮下(颈背部)
使用安装有一次性注射针(泰尔茂株式会社)的聚丙烯制一次性注射器(泰尔茂株式会社)，在颈背部皮下给药。给药操作时，按只将各给药样本颠倒混合，抽吸至注射器中。
给药液量：由给药日的体重值按5mL/kg算出。
给药次数：隔日，1天1次、合计6次。
给药时刻：设定在上午9时～上午12时之间。其中，在β-淀粉样蛋白注入日和检查日如下进行。
p-淀粉样蛋白注入日：在β-淀粉样蛋白注入后(苏醒后)给药。
检查日：在测定前约1小时(+10分钟)给药。
介质(PBS)和抗PD-1抗体：腹腔内
使用安装有一次性注射针(泰尔茂株式会社)的聚丙烯制一次性注射器(泰尔茂株式会社)，进行腹腔内给药。给药操作时，按只将各给药样本颠倒混合，抽吸至注射器中。
给药液量：每只给药0.25mL。
给药次数：1天1次、给药第1天和给药第4天、合计2次。
给药时刻：设定在上午9时～上午12时之间。
选择理由：为试验设施中使用的常规方法。
[表2]
组构成和给药量
*经口给药0.5％MC。
**皮下给药HVJ-E，腹腔内给药介质(PBS)。
***腹腔内给药抗PD-1抗体，在颈背部皮下给药介质(5％海藻糖溶液)。
给药量设定的理由
关于HVJ-E和抗PD-1抗体的给药量，将预测到表现出充分的药理作用的用量包括在内而进行设定。关于多奈哌齐，基于试验设施的背景数据而设定显示出充分的药理作用的用量。
观察和检查项目
实验日程
将给药样本的给药开始日作为给药第1天，在给药第3天注入β-淀粉样蛋白。然后，在给药第9天进行Y型迷宫试验，在给药第10～11天进行被动回避试验，在被动回避试验(保持测试)结束后摘除脑。
一般状态
关于一般状态，在给药前1天1次进行观察。
需要说明的是，将观察到濒死(自主运动降低、呼吸、脉搏异常、体温降低、取侧臥、俯臥等姿势、对来自外部的刺激的反应降低的状态)时作为仁慈终点，对于该动物，使用二氧化碳使其安乐死。
体重测定
体重在每个给药日进行测定(使用电子天平：PB3002、PG2002-S、PB3002-S/FACT、MS1602S/02中的任意一种、Mettler Toledo株式会社)。体重测定在给药前进行。
β-淀粉样蛋白的注入
用戊巴比妥钠(东京化成工业株式会社)40mg/kg对动物进行腹腔内给药(给药液量：10mL/kg)，将其麻醉。麻醉后，在头皮处皮下给药(0.1mL)盐酸左布比卡因(POPSCAINE(注册商标)0.25％注射剂、丸石制药株式会社)。剃除动物的头顶部的毛，将头部固定在脑定位固定装置上。用碘酊消毒头皮后将其切开，露出颅骨，用棉棒去除颅骨上的结缔组织后，用鼓风机干燥，使前囟点(bregma)的位置易于看到。使用齿科用钻在前囟点的侧方1mm(右侧)、后方0.2mm的颅骨上开出不锈钢管刺入用的孔。从骨表面将与外径0.5mm的硅管和微量注射器连接的不锈钢管垂直地刺入至2.5mm的深度。利用微量注射泵用3分钟向脑室内注入β-淀粉样蛋白溶液3μL(6μmol/3μL)。注入后，在插入有不锈钢管的状态下静置3分钟，轻轻地拆下不锈钢管。然后，去除不锈钢管，用非吸收性骨髓止血剂(NESTOP(注册商标)、Alfresa Pharma株式会社)塞住颅骨孔，缝合头皮。将动物从脑定位固定装置上取下，放回至饲养笼中。需要说明的是，不锈钢管和硅管使用灭菌完毕的管。
Y型迷宫试验(自主交替行为试验)
装置(图1)
试验中，使用每条臂的长度为39.5cm、地板的宽度为4.5cm、壁的高度为12cm、3条臂分别以120度分支的塑料制Y字型迷宫(Unicom有限公司)。测定前，以装置的地板面的照度为10～40Lux的方式进行调节。
测定方法
在给药约1小时后进行。将动物置于Y字型迷宫的任意一条臂中，使其在迷宫内自由探索8分钟。记录动物在测定时间内移动的臂的顺序，计数移动至臂内的次数，作为总进臂次数。接着，考察其中连续地选择不同的3条臂的组合，将该数作为自主行为交替次数。进一步使用下式算出自主行为交替率。
自主行为交替率(％)＝[自主行为交替次数/(总进臂次数-2)]×100
被动回避试验
试验中，使用具备被中央的闸门分隔开的明箱(W：100×D：100×H：300mm)和从地板的栅极施加电刺激的暗箱(W：240×D：245×H：300mm)的步入(step through)型被动回避反应装置(明暗箱：本公司制、扰频器：Unicom有限公司)。将动物放入明箱中，10秒后安静地打开闸门，测定动物进入暗箱所需的时间(反应潜伏时间)。
习得测试(第1天)中，在动物进入暗箱的同时关闭闸门，施加电刺激(0.2mA、2秒、加扰方式)，确认电刺激负荷时有无动物的叫声。反应潜伏时间最长设定至300秒。
保持测试(第2天)中，以动物进入暗箱、或者在明箱中经过300秒后作为结束。
保持测试结束后的动物使用二氧化碳使其安乐死。
结果的分析
各评价项目中，算出各组的平均和标准误差，如下进行分析。
统计分析方法
关于显著差异检验，对于介质对照组和HVJ-E组、介质对照组和抗PD-1抗体组、介质对照组和HVJ-E+抗PD-1抗体组、HVJ-E组和HVJ-E+抗PD-1抗体组、抗PD-1抗体组和HVJ-E+抗PD-1抗体组、介质对照组和多奈哌齐组进行2组间比较检验。
2组间比较检验利用F检验进行等分散性的检验，在等分散的情况下进行学生t检验，在不等分散的情况下进行Aspin-Welch检验。
显著水平设定为5％，分成小于5％(p＜0.05)和小于1％(p＜0.01)来表示。需要说明的是，显著差异检验中使用市售的统计程序(SAS系统、SAS Institute Japan株式会社)。
结果
(1)Y型迷宫试验(自主行为交替次数、自主行为交替率)
将Y型迷宫试验的结果示于图2。与介质对照组相比，HVJ-E+抗PD-1抗体组合使用组显示出显著高的自主行为交替率(P＜0.01)，其数值与多奈哌齐组相当。另外，与各单独给药(HVJ-E组或抗PD-1抗体组)相比，HVJ-E+抗PD-1抗体组合使用组的自主行为交替率显示出显著高的自主行为交替率，在累加性交互作用(Additive interaction)和累乘性交互作用(Multiplicative interaction)方面观察到正向相互作用，显示出协同性效果。
(2)被动回避试验(反应潜伏时间)
将被动试验(反应潜伏时间)的结果示于图3。抗PD-1抗体组和HVJ-E+抗PD-1抗体组合使用组虽然稍逊于多奈哌齐组，但与介质对照组相比显示出显著高的效果。另外，HVJ-E+抗PD-1抗体组合使用组的反应潜伏时间与HVJ-E单独给药组相比显示出显著差异。
考察
Schenk等人报道了：通过用Aβ1-42对过量产生Aβ的阿尔茨海默病模型病小鼠进行免疫，观察到疾病学的改善(上述Nature 400：173-，1999)和行为学的改善(Nature 408：979-and 982-，2000)；进一步，通过外周给药抗Aβ抗体，观察到病理学的改善(Nature Med6：916-，2000)。另外，Baruch等人报道了：通过对阿尔茨海默病模型小鼠给药PD-1抗体，观察到病理学的改善(上述Nature Med 22：135-，2016)。
根据本实施例的结果和上述事实可以认为，HVJ-E和抗PD-1抗体(免疫检查点抑制剂)均通过激活天然免疫和获得性免疫来排除作为异物的Aβ，从而改善阿尔茨海默病的病情。但是，通过HVJ-E和抗PD-1抗体的组合使用，与单独给药相比得到显著高的效果，这暗示两者的作用机制可能不同。另外，HVJ-E在单独给药时也显示出高的改善效果，这暗示HVJ-E仅通过获得性免疫激活以外的途径而有助于病情改善。根据本实验表明，通过单独使用HVJ-E或者组合使用HVJ-E和免疫检查点抑制剂，可以期待对以阿尔茨海默型痴呆为代表的伴有Aβ等朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍、神经退行性疾病的更有效的治疗成为可能。
实施例2：HVJ-E和抗PD-1抗体的单剂和联合给药对β-淀粉样蛋白单次给药模型小鼠的学习障碍的改善作用(HVJ-E皮下给药和经鼻给药的比较)
在皮下给药HVJ-E的组的基础上，还设定经鼻给药的组，除此以外利用与实施例1同样的方法实施Y型迷宫试验。给药途径和组构成如下所示。
给药途径
介质(0.5％MC)和阳性对照物质：经口
如实施例1所述
介质(5％海藻糖溶液)和HVJ-E：鼻腔内或皮下
经鼻给药使用微量移液器(Eppendorf株式会社)对鼻腔内进行给药。皮下给药与实施例1同样，使用安装有一次性注射针(泰尔茂株式会社)的聚丙烯制一次性注射器(泰尔茂株式会社)对皮下进行给药。给药操作时，按只将各给药样本混合，抽吸至注射器中。
经鼻给药在下述条件下进行给药。
给药液量：每只以单侧鼻5μL的液量对两鼻腔内(10μL/两侧鼻)进行给药。
给药次数：1天1次、合计9次。
皮下给药在下述条件下进行给药。
给药液量：由给药日的体重值按5mL/kg算出。
给药次数：隔日，1天1次、合计6次。
对于经鼻给药和皮下给药，给药时刻均设定为上午9时～上午12时之间。其中，在β-淀粉样蛋白注入日和检查日如下进行。
β-淀粉样蛋白注入日：在β-淀粉样蛋白注入后(苏醒后)给药。
检查日：在测定前约1小时(+10分钟)给药。
介质(PBS)和抗PD-1抗体：腹腔内
如实施例1所述
[表3]
组构成和给药量
*经鼻给药介质(5％海藻糖溶液)，腹腔内给药介质(PBS)。
**经口给药0.5％MC。
***经鼻给药HVJ-E，腹腔内给药介质(PBS)。
****经鼻给药HVJ-E，腹腔内给药抗PD-1抗体。
*****皮下给药HVJ-E，腹腔内给药抗PD-1抗体。
结果
Y型迷宫试验(自主行为交替次数、自主行为交替率)
将Y型迷宫试验的结果示于图4。与介质对照组相比，HVJ-E经鼻给药组显示出显著高的自主行为交替次数(P＜0.05)和自主行为交替率(P＜0.01)，其数值与多奈哌齐组相当。另一方面，与抗PD-1抗体组合使用时，HVJ-E(经鼻给药)+抗PD-1抗体给药组与介质对照组相比未见显著差异，与此相对，HVJ-E(皮下给药)+抗PD-1抗体给药组与介质对照组相比观察到显著高的自主行为交替率(P＜0.01)。
考察
在本实施例记载的试验中，确认到：与介质给药组相比，HVJ-E经鼻给药组(未给药抗PD-1抗体的组)的小鼠的学习障碍得到显著改善。另外，在本实施例记载的试验中，确认到：HVJ-E与抗PD-1抗体的组合使用在经鼻给药和皮下给药时效果存在差异。认为HVJ-E通过由肿瘤细胞、树突细胞、巨噬细胞等诱导趋化因子产生而将NK细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞吸引至肿瘤灶，诱导Thl优势型转化，提高NK细胞、效应T细胞的抗肿瘤效果(CancerRes.2007)。另外，还报道了HVJ-E对中性粒细胞也起作用，诱导N1优势型转化而提高抗肿瘤效果(Chang CY，et al.，Oncotarget.2016Jul 5；7(27)：42195-42207)。PD-1除了主要在T细胞、B细胞等淋巴细胞中表达之外，在骨髓系细胞、巨噬细胞中也有表达(Yuan B，et al.，Immunol Lett.2016Nov；179：114-121，认为HVJ-E如上所述也对多种免疫细胞发挥作用，在HVJ-E或HVJ-脂质体的经鼻给药中，认为粘膜免疫和全身性免疫同时被活化(Yasuoka E，etal.，J Mol Med(Berl).2007Mar；85(3)：283-92，Sakaue G，et al.，J Immunol.2003Jan 1；170(1)：495-502)，因此还认为经鼻给药与皮下给药的差异与该HVJ-E的作用机制相关。无论原因为何，通过优化制剂配方、给药途径，可以期待HVJ-E能够更有效地治疗以阿尔茨海默型痴呆为代表的伴有Aβ等朊病毒样蛋白蓄积的认知功能障碍、神经退行性疾病。
实施例3：HVJ-E的单剂经鼻给药对β-淀粉样蛋白单次给药模型小鼠的学习障碍的改善作用(剂量反应性试验)
在实施例1和2中，对通过β-淀粉样蛋白的脑室内单次给药而诱发了学习障碍的动物进行HVJ-E和抗PD-1抗体的单剂和联合给药，结果，通过HVJ-E单剂经鼻给药，对Y型迷宫试验(短期记忆障碍)显示出改善作用。因此，此次为了确认HVJ-E单剂经鼻给药的剂量反应性，使用作为阿尔茨海默病模型的β-淀粉样蛋白脑室内单次给药小鼠，采用Y型迷宫试验评价了各浓度的HVJ-E单剂经鼻给药对学习障碍的改善作用。
改变HVJ-E的给药量，除此以外利用与实施例1同样的方法实施Y型迷宫试验。给药途径和组构成如下所示。
给药途径
阳性对照物质：经口
如实施例1所述
介质(5％海藻糖溶液)和HVJ-E：鼻腔内
经鼻给药使用微量移液器(Eppendorf株式会社)对鼻腔内进行给药。皮下给药与实施例1同样，使用安装有一次性注射针(泰尔茂株式会社)的聚丙烯制一次性注射器(泰尔茂株式会社)对皮下进行给药。给药操作时，按只将各给药样本混合，抽吸至注射器中。
经鼻给药在下述条件下进行给药。
给药液量：每只以单侧鼻5μL的液量对两鼻腔内(10μL/两侧鼻)进行给药。
给药次数：1天1次、合计9次。
给药时刻设定为上午9时～上午12时之间。其中，在β-淀粉样蛋白注入日和检查日如下进行。
β-淀粉样蛋白注入日：在β-淀粉样蛋白注入后(苏醒后)给药。
检查日：在测定前约1小时(+10分钟)给药。
[表4]
组构成和给药量
*经鼻给药介质(5％海藻糖溶液)。
结果
Y型迷宫试验(自主行为交替次数、自主行为交替率)
将Y型迷宫试验的结果示于图5。与实施例2的结果同样，与介质对照组相比，HVJ-E(100mNAU/只)经鼻给药组显示出显著高的自主行为交替率(P＜0.01)，其数值与多奈哌齐组相当。
对HVJ-E给药组和介质组这两组间进行t检验，结果，50mNAU/只和10mNAU/只的p值分别为0.0204和0.0515，在50mNAU/只时有显著差异，在10mNAU/只时也观察到该倾向(100mNAU/只的p值为0.0000368)。由以上可以确认到HVJ-E单剂经鼻给药的剂量依赖性效果。此外，还可以期待通过优化给药量、给药途径而提高HVJ-E的效果。
产业上的可利用性
本发明对伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的预防和/或治疗有用。
将本说明书中引用的全部发行物、专利和专利申请直接以参考的形式并入本说明书中。
序列表
<110>
国立大学法人大阪大学（Osaka University）
基诺美生物工程（制药）公司（GenomIdea Inc.）
公益财团法人神户医疗产业都市推进机构（Foundation for Biomedical Researchand Innovation at Kobe）
<120> 新型朊病毒样蛋白病用治疗药（Novel Therapeutic Agent for PrionoidDisease）
<130> PS86-9001WO
<150> JP2016-236536
<151> 2016-12-06
<160> 32
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 867
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(867)
<400> 1
atg cag atc cca cag gcg ccc tgg cca gtc gtc tgg gcg gtg cta caa 48
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
ctg ggc tgg cgg cca gga tgg ttc tta gac tcc cca gac agg ccc tgg 96
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
aac ccc ccc acc ttc tcc cca gcc ctg ctc gtg gtg acc gaa ggg gac 144
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
aac gcc acc ttc acc tgc agc ttc tcc aac aca tcg gag agc ttc gtg 192
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
cta aac tgg tac cgc atg agc ccc agc aac cag acg gac aag ctg gcc 240
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
gcc ttc ccc gag gac cgc agc cag ccc ggc cag gac tgc cgc ttc cgt 288
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
gtc aca caa ctg ccc aac ggg cgt gac ttc cac atg agc gtg gtc agg 336
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
gcc cgg cgc aat gac agc ggc acc tac ctc tgt ggg gcc atc tcc ctg 384
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
gcc ccc aag gcg cag atc aaa gag agc ctg cgg gca gag ctc agg gtg 432
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
aca gag aga agg gca gaa gtg ccc aca gcc cac ccc agc ccc tca ccc 480
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
agg cca gcc ggc cag ttc caa acc ctg gtg gtt ggt gtc gtg ggc ggc 528
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
ctg ctg ggc agc ctg gtg ctg cta gtc tgg gtc ctg gcc gtc atc tgc 576
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
tcc cgg gcc gca cga ggg aca ata gga gcc agg cgc acc ggc cag ccc 624
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
ctg aag gag gac ccc tca gcc gtg cct gtg ttc tct gtg gac tat ggg 672
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
gag ctg gat ttc cag tgg cga gag aag acc ccg gag ccc ccc gtg ccc 720
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
tgt gtc cct gag cag acg gag tat gcc acc att gtc ttt cct agc gga 768
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
atg ggc acc tca tcc ccc gcc cgc agg ggc tca gct gac ggc cct cgg 816
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
agt gcc cag cca ctg agg cct gag gat gga cac tgc tct tgg ccc ctc 864
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
tga 867
<210> 2
<211> 288
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 2
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 3
<211> 531
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(531)
<400> 3
atg agg ata ttt gct gtc ttt ata ttc atg acc tac tgg cat ttg ctg 48
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
aac gcc cca tac aac aaa atc aac caa aga att ttg gtt gtg gat cca 96
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
20 25 30
gtc acc tct gaa cat gaa ctg aca tgt cag gct gag ggc tac ccc aag 144
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
35 40 45
gcc gaa gtc atc tgg aca agc agt gac cat caa gtc ctg agt ggt aag 192
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
50 55 60
acc acc acc acc aat tcc aag aga gag gag aag ctt ttc aat gtg acc 240
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
65 70 75 80
agc aca ctg aga atc aac aca aca act aat gag att ttc tac tgc act 288
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
85 90 95
ttt agg aga tta gat cct gag gaa aac cat aca gct gaa ttg gtc atc 336
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
100 105 110
cca gaa cta cct ctg gca cat cct cca aat gaa agg act cac ttg gta 384
Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His Leu Val
115 120 125
att ctg gga gcc atc tta tta tgc ctt ggt gta gca ctg aca ttc atc 432
Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr Phe Ile
130 135 140
ttc cgt tta aga aaa ggg aga atg atg gat gtg aaa aaa tgt ggc atc 480
Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys Gly Ile
145 150 155 160
caa gat aca aac tca aag aag caa agt gat aca cat ttg gag gag acg 528
Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu Glu Thr
165 170 175
taa 531
<210> 4
<211> 176
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 4
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
20 25 30
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
35 40 45
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
50 55 60
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
65 70 75 80
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
85 90 95
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
100 105 110
Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His Leu Val
115 120 125
Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr Phe Ile
130 135 140
Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys Gly Ile
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Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu Glu Thr
165 170 175
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<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(822)
<400> 5
atg atc ttc ctc ctg cta atg ttg agc ctg gaa ttg cag ctt cac cag 48
Met Ile Phe Leu Leu Leu Met Leu Ser Leu Glu Leu Gln Leu His Gln
1 5 10 15
ata gca gct tta ttc aca gtg aca gtc cct aag gaa ctg tac ata ata 96
Ile Ala Ala Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile
20 25 30
gag cat ggc agc aat gtg acc ctg gaa tgc aac ttt gac act gga agt 144
Glu His Gly Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser
35 40 45
cat gtg aac ctt gga gca ata aca gcc agt ttg caa aag gtg gaa aat 192
His Val Asn Leu Gly Ala Ile Thr Ala Ser Leu Gln Lys Val Glu Asn
50 55 60
gat aca tcc cca cac cgt gaa aga gcc act ttg ctg gag gag cag ctg 240
Asp Thr Ser Pro His Arg Glu Arg Ala Thr Leu Leu Glu Glu Gln Leu
65 70 75 80
ccc cta ggg aag gcc tcg ttc cac ata cct caa gtc caa gtg agg gac 288
Pro Leu Gly Lys Ala Ser Phe His Ile Pro Gln Val Gln Val Arg Asp
85 90 95
gaa gga cag tac caa tgc ata atc atc tat ggg gtc gcc tgg gac tac 336
Glu Gly Gln Tyr Gln Cys Ile Ile Ile Tyr Gly Val Ala Trp Asp Tyr
100 105 110
aag tac ctg act ctg aaa gtc aaa gct tcc tac agg aaa ata aac act 384
Lys Tyr Leu Thr Leu Lys Val Lys Ala Ser Tyr Arg Lys Ile Asn Thr
115 120 125
cac atc cta aag gtt cca gaa aca gat gag gta gag ctc acc tgc cag 432
His Ile Leu Lys Val Pro Glu Thr Asp Glu Val Glu Leu Thr Cys Gln
130 135 140
gct aca ggt tat cct ctg gca gaa gta tcc tgg cca aac gtc agc gtt 480
Ala Thr Gly Tyr Pro Leu Ala Glu Val Ser Trp Pro Asn Val Ser Val
145 150 155 160
cct gcc aac acc agc cac tcc agg acc cct gaa ggc ctc tac cag gtc 528
Pro Ala Asn Thr Ser His Ser Arg Thr Pro Glu Gly Leu Tyr Gln Val
165 170 175
acc agt gtt ctg cgc cta aag cca ccc cct ggc aga aac ttc agc tgt 576
Thr Ser Val Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys
180 185 190
gtg ttc tgg aat act cac gtg agg gaa ctt act ttg gcc agc att gac 624
Val Phe Trp Asn Thr His Val Arg Glu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Asp
195 200 205
ctt caa agt cag atg gaa ccc agg acc cat cca act tgg ctg ctt cac 672
Leu Gln Ser Gln Met Glu Pro Arg Thr His Pro Thr Trp Leu Leu His
210 215 220
att ttc atc ccc ttc tgc atc att gct ttc att ttc ata gcc aca gtg 720
Ile Phe Ile Pro Phe Cys Ile Ile Ala Phe Ile Phe Ile Ala Thr Val
225 230 235 240
ata gcc cta aga aaa caa ctc tgt caa aag ctg tat tct tca aaa gac 768
Ile Ala Leu Arg Lys Gln Leu Cys Gln Lys Leu Tyr Ser Ser Lys Asp
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aca aca aaa aga cct gtc acc aca aca aag agg gaa gtg aac agt gct 816
Thr Thr Lys Arg Pro Val Thr Thr Thr Lys Arg Glu Val Asn Ser Ala
260 265 270
atc tga 822
Ile
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<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 6
Met Ile Phe Leu Leu Leu Met Leu Ser Leu Glu Leu Gln Leu His Gln
1 5 10 15
Ile Ala Ala Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile
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Glu His Gly Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser
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165 170 175
Thr Ser Val Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys
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Leu Gln Ser Gln Met Glu Pro Arg Thr His Pro Thr Trp Leu Leu His
210 215 220
Ile Phe Ile Pro Phe Cys Ile Ile Ala Phe Ile Phe Ile Ala Thr Val
225 230 235 240
Ile Ala Leu Arg Lys Gln Leu Cys Gln Lys Leu Tyr Ser Ser Lys Asp
245 250 255
Thr Thr Lys Arg Pro Val Thr Thr Thr Lys Arg Glu Val Asn Ser Ala
260 265 270
Ile
<210> 7
<211> 525
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(525)
<400> 7
atg gct tgc ctt gga ttt cag cgg cac aag gct cag ctg aac ctg gct 48
Met Ala Cys Leu Gly Phe Gln Arg His Lys Ala Gln Leu Asn Leu Ala
1 5 10 15
acc agg acc tgg ccc tgc act ctc ctg ttt ttt ctt ctc ttc atc cct 96
Thr Arg Thr Trp Pro Cys Thr Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Ile Pro
20 25 30
gtc ttc tgc aaa gca atg cac gtg gcc cag cct gct gtg gta ctg gcc 144
Val Phe Cys Lys Ala Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala
35 40 45
agc agc cga ggc atc gcc agc ttt gtg tgt gag tat gca tct cca ggc 192
Ser Ser Arg Gly Ile Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly
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Lys Ala Thr Glu Val Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Ala Asp Ser Gln
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gtg act gaa gtc tgt gcg gca acc tac atg atg ggg aat gag ttg acc 288
Val Thr Glu Val Cys Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr
85 90 95
ttc cta gat gat tcc atc tgc acg ggc acc tcc agt gga aat caa gtg 336
Phe Leu Asp Asp Ser Ile Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gln Val
100 105 110
aac ctc act atc caa gga ctg agg gcc atg gac acg gga ctc tac atc 384
Asn Leu Thr Ile Gln Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr Ile
115 120 125
tgc aag gtg gag ctc atg tac cca ccg cca tac tac ctg ggc ata ggc 432
Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly
130 135 140
aac gga acc cag att tat gta att gct aaa gaa aag aag ccc tct tac 480
Asn Gly Thr Gln Ile Tyr Val Ile Ala Lys Glu Lys Lys Pro Ser Tyr
145 150 155 160
aac agg ggt cta tgt gaa aat gcc ccc aac aga gcc aga atg tga 525
Asn Arg Gly Leu Cys Glu Asn Ala Pro Asn Arg Ala Arg Met
165 170
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<211> 174
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 8
Met Ala Cys Leu Gly Phe Gln Arg His Lys Ala Gln Leu Asn Leu Ala
1 5 10 15
Thr Arg Thr Trp Pro Cys Thr Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Ile Pro
20 25 30
Val Phe Cys Lys Ala Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala
35 40 45
Ser Ser Arg Gly Ile Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Val Thr Glu Val Cys Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr
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100 105 110
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115 120 125
Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly
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165 170
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<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(867)
<400> 9
atg ggc cac aca cgg agg cag gga aca tca cca tcc aag tgt cca tac 48
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
ctc aat ttc ttt cag ctc ttg gtg ctg gct ggt ctt tct cac ttc tgt 96
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
tca ggt gtt atc cac gtg acc aag gaa gtg aaa gaa gtg gca acg ctg 144
Ser Gly Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu
35 40 45
tcc tgt ggt cac aat gtt tct gtt gaa gag ctg gca caa act cgc atc 192
Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile
50 55 60
tac tgg caa aag gag aag aaa atg gtg ctg act atg atg tct ggg gac 240
Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp
65 70 75 80
atg aat ata tgg ccc gag tac aag aac cgg acc atc ttt gat atc act 288
Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr
85 90 95
aat aac ctc tcc att gtg atc ctg gct ctg cgc cca tct gac gag ggc 336
Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly
100 105 110
aca tac gag tgt gtt gtt ctg aag tat gaa aaa gac gct ttc aag cgg 384
Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg
115 120 125
gaa cac ctg gct gaa gtg acg tta tca gtc aaa gct gac ttc cct aca 432
Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr
130 135 140
cct agt ata tct gac ttt gaa att cca act tct aat att aga agg ata 480
Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile
145 150 155 160
att tgc tca acc tct gga ggt ttt cca gag cct cac ctc tcc tgg ttg 528
Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu
165 170 175
gaa aat gga gaa gaa tta aat gcc atc aac aca aca gtt tcc caa gat 576
Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp
180 185 190
cct gaa act gag ctc tat gct gtt agc agc aaa ctg gat ttc aat atg 624
Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met
195 200 205
aca acc aac cac agc ttc atg tgt ctc atc aag tat gga cat tta aga 672
Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg
210 215 220
gtg aat cag acc ttc aac tgg aat aca acc aag caa gag cat ttt cct 720
Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro
225 230 235 240
gat aac ctg ctc cca tcc tgg gcc att acc tta atc tca gta aat gga 768
Asp Asn Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly
245 250 255
att ttt gtg ata tgc tgc ctg acc tac tgc ttt gcc cca aga tgc aga 816
Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg
260 265 270
gag aga agg agg aat gag aga ttg aga agg gaa agt gta cgc cct gta 864
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
275 280 285
taa 867
<210> 10
<211> 288
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 10
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu
35 40 45
Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile
50 55 60
Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp
65 70 75 80
Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr
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Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly
100 105 110
Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg
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Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile
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Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu
165 170 175
Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp
180 185 190
Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met
195 200 205
Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg
210 215 220
Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro
225 230 235 240
Asp Asn Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly
245 250 255
Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg
260 265 270
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
275 280 285
<210> 11
<211> 654
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(654)
<400> 11
atg gat ccc cag tgc act atg gga ctg agt aac att ctc ttt gtg atg 48
Met Asp Pro Gln Cys Thr Met Gly Leu Ser Asn Ile Leu Phe Val Met
1 5 10 15
gcc ttc ctg ctc tct gct aac ttc agt caa cct gaa ata gta cca att 96
Ala Phe Leu Leu Ser Ala Asn Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile
20 25 30
tct aat ata aca gaa aat gtg tac ata aat ttg acc tgc tca tct ata 144
Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile
35 40 45
cac ggt tac cca gaa cct aag aag atg agt gtt ttg cta aga acc aag 192
His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys
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aat tca act atc gag tat gat ggt att atg cag aaa tct caa gat aat 240
Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn
65 70 75 80
gtc aca gaa ctg tac gac gtt tcc atc agc ttg tct gtt tca ttc cct 288
Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro
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Asp Val Thr Ser Asn Met Thr Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys
100 105 110
acg cgg ctt tta tct tca cct ttc tct ata gag ctt gag gac cct cag 384
Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln
115 120 125
cct ccc cca gac cac att cct tgg att aca gct gta ctt cca aca gtt 432
Pro Pro Pro Asp His Ile Pro Trp Ile Thr Ala Val Leu Pro Thr Val
130 135 140
att ata tgt gtg atg gtt ttc tgt cta att cta tgg aaa tgg aag aag 480
Ile Ile Cys Val Met Val Phe Cys Leu Ile Leu Trp Lys Trp Lys Lys
145 150 155 160
aag aag cgg cct cgc aac tct tat aaa tgt gga acc aac aca atg gag 528
Lys Lys Arg Pro Arg Asn Ser Tyr Lys Cys Gly Thr Asn Thr Met Glu
165 170 175
agg gaa gag agt gaa cag acc aag aaa aga gaa aaa atc cat ata cct 576
Arg Glu Glu Ser Glu Gln Thr Lys Lys Arg Glu Lys Ile His Ile Pro
180 185 190
gaa aga tct gat gaa gcc cag cgt gtt ttt aaa agt tcg aag aca tct 624
Glu Arg Ser Asp Glu Ala Gln Arg Val Phe Lys Ser Ser Lys Thr Ser
195 200 205
tca tgc gac aaa agt gat aca tgt ttt taa 654
Ser Cys Asp Lys Ser Asp Thr Cys Phe
210 215
<210> 12
<211> 217
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 12
Met Asp Pro Gln Cys Thr Met Gly Leu Ser Asn Ile Leu Phe Val Met
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ser Ala Asn Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile
20 25 30
Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile
35 40 45
His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys
50 55 60
Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn
65 70 75 80
Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro
85 90 95
Asp Val Thr Ser Asn Met Thr Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys
100 105 110
Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln
115 120 125
Pro Pro Pro Asp His Ile Pro Trp Ile Thr Ala Val Leu Pro Thr Val
130 135 140
Ile Ile Cys Val Met Val Phe Cys Leu Ile Leu Trp Lys Trp Lys Lys
145 150 155 160
Lys Lys Arg Pro Arg Asn Ser Tyr Lys Cys Gly Thr Asn Thr Met Glu
165 170 175
Arg Glu Glu Ser Glu Gln Thr Lys Lys Arg Glu Lys Ile His Ile Pro
180 185 190
Glu Arg Ser Asp Glu Ala Gln Arg Val Phe Lys Ser Ser Lys Thr Ser
195 200 205
Ser Cys Asp Lys Ser Asp Thr Cys Phe
210 215
<210> 13
<211> 1605
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1605)
<400> 13
atg ctg cgt cgg cgg ggc agc cct ggc atg ggt gtg cat gtg ggt gca 48
Met Leu Arg Arg Arg Gly Ser Pro Gly Met Gly Val His Val Gly Ala
1 5 10 15
gcc ctg gga gca ctg tgg ttc tgc ctc aca gga gcc ctg gag gtc cag 96
Ala Leu Gly Ala Leu Trp Phe Cys Leu Thr Gly Ala Leu Glu Val Gln
20 25 30
gtc cct gaa gac cca gtg gtg gca ctg gtg ggc acc gat gcc acc ctg 144
Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu
35 40 45
tgc tgc tcc ttc tcc cct gag cct ggc ttc agc ctg gca cag ctc aac 192
Cys Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn
50 55 60
ctc atc tgg cag ctg aca gat acc aaa cag ctg gtg cac agc ttt gct 240
Leu Ile Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Ala
65 70 75 80
gag ggc cag gac cag ggc agc gcc tat gcc aac cgc acg gcc ctc ttc 288
Glu Gly Gln Asp Gln Gly Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe
85 90 95
ccg gac ctg ctg gca cag ggc aac gca tcc ctg agg ctg cag cgc gtg 336
Pro Asp Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val
100 105 110
cgt gtg gcg gac gag ggc agc ttc acc tgc ttc gtg agc atc cgg gat 384
Arg Val Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp
115 120 125
ttc ggc agc gct gcc gtc agc ctg cag gtg gcc gct ccc tac tcg aag 432
Phe Gly Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys
130 135 140
ccc agc atg acc ctg gag ccc aac aag gac ctg cgg cca ggg gac acg 480
Pro Ser Met Thr Leu Glu Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr
145 150 155 160
gtg acc atc acg tgc tcc agc tac cag ggc tac cct gag gct gag gtg 528
Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Tyr Gln Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val
165 170 175
ttc tgg cag gat ggg cag ggt gtg ccc ctg act ggc aac gtg acc acg 576
Phe Trp Gln Asp Gly Gln Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr
180 185 190
tcg cag atg gcc aac gag cag ggc ttg ttt gat gtg cac agc atc ctg 624
Ser Gln Met Ala Asn Glu Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Ile Leu
195 200 205
cgg gtg gtg ctg ggt gca aat ggc acc tac agc tgc ctg gtg cgc aac 672
Arg Val Val Leu Gly Ala Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn
210 215 220
ccc gtg ctg cag cag gat gcg cac agc tct gtc acc atc aca ccc cag 720
Pro Val Leu Gln Gln Asp Ala His Ser Ser Val Thr Ile Thr Pro Gln
225 230 235 240
aga agc ccc aca gga gcc gtg gag gtc cag gtc cct gag gac ccg gtg 768
Arg Ser Pro Thr Gly Ala Val Glu Val Gln Val Pro Glu Asp Pro Val
245 250 255
gtg gcc cta gtg ggc acc gat gcc acc ctg cgc tgc tcc ttc tcc ccc 816
Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu Arg Cys Ser Phe Ser Pro
260 265 270
gag cct ggc ttc agc ctg gca cag ctc aac ctc atc tgg cag ctg aca 864
Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn Leu Ile Trp Gln Leu Thr
275 280 285
gac acc aaa cag ctg gtg cac agt ttc acc gaa ggc cgg gac cag ggc 912
Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Thr Glu Gly Arg Asp Gln Gly
290 295 300
agc gcc tat gcc aac cgc acg gcc ctc ttc ccg gac ctg ctg gca caa 960
Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe Pro Asp Leu Leu Ala Gln
305 310 315 320
ggc aat gca tcc ctg agg ctg cag cgc gtg cgt gtg gcg gac gag ggc 1008
Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val Arg Val Ala Asp Glu Gly
325 330 335
agc ttc acc tgc ttc gtg agc atc cgg gat ttc ggc agc gct gcc gtc 1056
Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp Phe Gly Ser Ala Ala Val
340 345 350
agc ctg cag gtg gcc gct ccc tac tcg aag ccc agc atg acc ctg gag 1104
Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys Pro Ser Met Thr Leu Glu
355 360 365
ccc aac aag gac ctg cgg cca ggg gac acg gtg acc atc acg tgc tcc 1152
Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Ser
370 375 380
agc tac cgg ggc tac cct gag gct gag gtg ttc tgg cag gat ggg cag 1200
Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val Phe Trp Gln Asp Gly Gln
385 390 395 400
ggt gtg ccc ctg act ggc aac gtg acc acg tcg cag atg gcc aac gag 1248
Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr Ser Gln Met Ala Asn Glu
405 410 415
cag ggc ttg ttt gat gtg cac agc gtc ctg cgg gtg gtg ctg ggt gcg 1296
Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Val Leu Arg Val Val Leu Gly Ala
420 425 430
aat ggc acc tac agc tgc ctg gtg cgc aac ccc gtg ctg cag cag gat 1344
Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn Pro Val Leu Gln Gln Asp
435 440 445
gcg cac ggc tct gtc acc atc aca ggg cag cct atg aca ttc ccc cca 1392
Ala His Gly Ser Val Thr Ile Thr Gly Gln Pro Met Thr Phe Pro Pro
450 455 460
gag gcc ctg tgg gtg acc gtg ggg ctg tct gtc tgt ctc att gca ctg 1440
Glu Ala Leu Trp Val Thr Val Gly Leu Ser Val Cys Leu Ile Ala Leu
465 470 475 480
ctg gtg gcc ctg gct ttc gtg tgc tgg aga aag atc aaa cag agc tgt 1488
Leu Val Ala Leu Ala Phe Val Cys Trp Arg Lys Ile Lys Gln Ser Cys
485 490 495
gag gag gag aat gca gga gct gag gac cag gat ggg gag gga gaa ggc 1536
Glu Glu Glu Asn Ala Gly Ala Glu Asp Gln Asp Gly Glu Gly Glu Gly
500 505 510
tcc aag aca gcc ctg cag cct ctg aaa cac tct gac agc aaa gaa gat 1584
Ser Lys Thr Ala Leu Gln Pro Leu Lys His Ser Asp Ser Lys Glu Asp
515 520 525
gat gga caa gaa ata gcc tga 1605
Asp Gly Gln Glu Ile Ala
530
<210> 14
<211> 534
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 14
Met Leu Arg Arg Arg Gly Ser Pro Gly Met Gly Val His Val Gly Ala
1 5 10 15
Ala Leu Gly Ala Leu Trp Phe Cys Leu Thr Gly Ala Leu Glu Val Gln
20 25 30
Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu
35 40 45
Cys Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn
50 55 60
Leu Ile Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Ala
65 70 75 80
Glu Gly Gln Asp Gln Gly Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe
85 90 95
Pro Asp Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val
100 105 110
Arg Val Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp
115 120 125
Phe Gly Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys
130 135 140
Pro Ser Met Thr Leu Glu Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr
145 150 155 160
Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Tyr Gln Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val
165 170 175
Phe Trp Gln Asp Gly Gln Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr
180 185 190
Ser Gln Met Ala Asn Glu Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Ile Leu
195 200 205
Arg Val Val Leu Gly Ala Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn
210 215 220
Pro Val Leu Gln Gln Asp Ala His Ser Ser Val Thr Ile Thr Pro Gln
225 230 235 240
Arg Ser Pro Thr Gly Ala Val Glu Val Gln Val Pro Glu Asp Pro Val
245 250 255
Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu Arg Cys Ser Phe Ser Pro
260 265 270
Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn Leu Ile Trp Gln Leu Thr
275 280 285
Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Thr Glu Gly Arg Asp Gln Gly
290 295 300
Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe Pro Asp Leu Leu Ala Gln
305 310 315 320
Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val Arg Val Ala Asp Glu Gly
325 330 335
Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp Phe Gly Ser Ala Ala Val
340 345 350
Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys Pro Ser Met Thr Leu Glu
355 360 365
Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Ser
370 375 380
Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val Phe Trp Gln Asp Gly Gln
385 390 395 400
Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr Ser Gln Met Ala Asn Glu
405 410 415
Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Val Leu Arg Val Val Leu Gly Ala
420 425 430
Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn Pro Val Leu Gln Gln Asp
435 440 445
Ala His Gly Ser Val Thr Ile Thr Gly Gln Pro Met Thr Phe Pro Pro
450 455 460
Glu Ala Leu Trp Val Thr Val Gly Leu Ser Val Cys Leu Ile Ala Leu
465 470 475 480
Leu Val Ala Leu Ala Phe Val Cys Trp Arg Lys Ile Lys Gln Ser Cys
485 490 495
Glu Glu Glu Asn Ala Gly Ala Glu Asp Gln Asp Gly Glu Gly Glu Gly
500 505 510
Ser Lys Thr Ala Leu Gln Pro Leu Lys His Ser Asp Ser Lys Glu Asp
515 520 525
Asp Gly Gln Glu Ile Ala
530
<210> 15
<211> 564
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(564)
<400> 15
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Met Phe Arg Gly Arg Thr Ala Val Phe Ala Asp Gln Val Ile Val Gly
1 5 10 15
aat gcc tct ttg cgg ctg aaa aac gtg caa ctc aca gat gct ggc acc 96
Asn Ala Ser Leu Arg Leu Lys Asn Val Gln Leu Thr Asp Ala Gly Thr
20 25 30
tac aaa tgt tat atc atc act tct aaa ggc aag ggg aat gct aac ctt 144
Tyr Lys Cys Tyr Ile Ile Thr Ser Lys Gly Lys Gly Asn Ala Asn Leu
35 40 45
gag tat aaa act gga gcc ttc agc atg ccg gaa gtg aat gtg gac tat 192
Glu Tyr Lys Thr Gly Ala Phe Ser Met Pro Glu Val Asn Val Asp Tyr
50 55 60
aat gcc agc tca gag acc ttg cgg tgt gag gct ccc cga tgg ttc ccc 240
Asn Ala Ser Ser Glu Thr Leu Arg Cys Glu Ala Pro Arg Trp Phe Pro
65 70 75 80
cag ccc aca gtg gtc tgg gca tcc caa gtt gac cag gga gcc aac ttc 288
Gln Pro Thr Val Val Trp Ala Ser Gln Val Asp Gln Gly Ala Asn Phe
85 90 95
tcg gaa gtc tcc aat acc agc ttt gag ctg aac tct gag aat gtg acc 336
Ser Glu Val Ser Asn Thr Ser Phe Glu Leu Asn Ser Glu Asn Val Thr
100 105 110
atg aag gtt gtg tct gtg ctc tac aat gtt acg atc aac aac aca tac 384
Met Lys Val Val Ser Val Leu Tyr Asn Val Thr Ile Asn Asn Thr Tyr
115 120 125
tcc tgt atg att gaa aat gac att gcc aaa gca aca ggg gat atc aaa 432
Ser Cys Met Ile Glu Asn Asp Ile Ala Lys Ala Thr Gly Asp Ile Lys
130 135 140
gtg aca gaa tcg gag atc aaa agg cgg agt cac cta cag ctg cta aac 480
Val Thr Glu Ser Glu Ile Lys Arg Arg Ser His Leu Gln Leu Leu Asn
145 150 155 160
tca aag gct tct ctg tgt gtc tct tct ttc ttt gcc atc agc tgg gca 528
Ser Lys Ala Ser Leu Cys Val Ser Ser Phe Phe Ala Ile Ser Trp Ala
165 170 175
ctt ctg cct ctc agc cct tac ctg atg cta aaa taa 564
Leu Leu Pro Leu Ser Pro Tyr Leu Met Leu Lys
180 185
<210> 16
<211> 187
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 16
Met Phe Arg Gly Arg Thr Ala Val Phe Ala Asp Gln Val Ile Val Gly
1 5 10 15
Asn Ala Ser Leu Arg Leu Lys Asn Val Gln Leu Thr Asp Ala Gly Thr
20 25 30
Tyr Lys Cys Tyr Ile Ile Thr Ser Lys Gly Lys Gly Asn Ala Asn Leu
35 40 45
Glu Tyr Lys Thr Gly Ala Phe Ser Met Pro Glu Val Asn Val Asp Tyr
50 55 60
Asn Ala Ser Ser Glu Thr Leu Arg Cys Glu Ala Pro Arg Trp Phe Pro
65 70 75 80
Gln Pro Thr Val Val Trp Ala Ser Gln Val Asp Gln Gly Ala Asn Phe
85 90 95
Ser Glu Val Ser Asn Thr Ser Phe Glu Leu Asn Ser Glu Asn Val Thr
100 105 110
Met Lys Val Val Ser Val Leu Tyr Asn Val Thr Ile Asn Asn Thr Tyr
115 120 125
Ser Cys Met Ile Glu Asn Asp Ile Ala Lys Ala Thr Gly Asp Ile Lys
130 135 140
Val Thr Glu Ser Glu Ile Lys Arg Arg Ser His Leu Gln Leu Leu Asn
145 150 155 160
Ser Lys Ala Ser Leu Cys Val Ser Ser Phe Phe Ala Ile Ser Trp Ala
165 170 175
Leu Leu Pro Leu Ser Pro Tyr Leu Met Leu Lys
180 185
<210> 17
<211> 936
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(936)
<400> 17
atg ggc gtc ccc acg gcc ctg gag gcc ggc agc tgg cgc tgg gga tcc 48
Met Gly Val Pro Thr Ala Leu Glu Ala Gly Ser Trp Arg Trp Gly Ser
1 5 10 15
ctg ctc ttc gct ctc ttc ctg gct gcg tcc cta ggt ccg gtg gca gcc 96
Leu Leu Phe Ala Leu Phe Leu Ala Ala Ser Leu Gly Pro Val Ala Ala
20 25 30
ttc aag gtc gcc acg ccg tat tcc ctg tat gtc tgt ccc gag ggg cag 144
Phe Lys Val Ala Thr Pro Tyr Ser Leu Tyr Val Cys Pro Glu Gly Gln
35 40 45
aac gtc acc ctc acc tgc agg ctc ttg ggc cct gtg gac aaa ggg cac 192
Asn Val Thr Leu Thr Cys Arg Leu Leu Gly Pro Val Asp Lys Gly His
50 55 60
gat gtg acc ttc tac aag acg tgg tac cgc agc tcg agg ggc gag gtg 240
Asp Val Thr Phe Tyr Lys Thr Trp Tyr Arg Ser Ser Arg Gly Glu Val
65 70 75 80
cag acc tgc tca gag cgc cgg ccc atc cgc aac ctc acg ttc cag gac 288
Gln Thr Cys Ser Glu Arg Arg Pro Ile Arg Asn Leu Thr Phe Gln Asp
85 90 95
ctt cac ctg cac cat gga ggc cac cag gct gcc aac acc agc cac gac 336
Leu His Leu His His Gly Gly His Gln Ala Ala Asn Thr Ser His Asp
100 105 110
ctg gct cag cgc cac ggg ctg gag tcg gcc tcc gac cac cat ggc aac 384
Leu Ala Gln Arg His Gly Leu Glu Ser Ala Ser Asp His His Gly Asn
115 120 125
ttc tcc atc acc atg cgc aac ctg acc ctg ctg gat agc ggc ctc tac 432
Phe Ser Ile Thr Met Arg Asn Leu Thr Leu Leu Asp Ser Gly Leu Tyr
130 135 140
tgc tgc ctg gtg gtg gag atc agg cac cac cac tcg gag cac agg gtc 480
Cys Cys Leu Val Val Glu Ile Arg His His His Ser Glu His Arg Val
145 150 155 160
cat ggt gcc atg gag ctg cag gtg cag aca ggc aaa gat gca cca tcc 528
His Gly Ala Met Glu Leu Gln Val Gln Thr Gly Lys Asp Ala Pro Ser
165 170 175
aac tgt gtg gtg tac cca tcc tcc tcc cag gat agt gaa aac atc acg 576
Asn Cys Val Val Tyr Pro Ser Ser Ser Gln Asp Ser Glu Asn Ile Thr
180 185 190
gct gca gcc ctg gct acg ggt gcc tgc atc gta gga atc ctc tgc ctc 624
Ala Ala Ala Leu Ala Thr Gly Ala Cys Ile Val Gly Ile Leu Cys Leu
195 200 205
ccc ctc atc ctg ctc ctg gtc tac aag caa agg cag gca gcc tcc aac 672
Pro Leu Ile Leu Leu Leu Val Tyr Lys Gln Arg Gln Ala Ala Ser Asn
210 215 220
cgc cgt gcc cag gag ctg gtg cgg atg gac agc aac att caa ggg att 720
Arg Arg Ala Gln Glu Leu Val Arg Met Asp Ser Asn Ile Gln Gly Ile
225 230 235 240
gaa aac ccc ggc ttt gaa gcc tca cca cct gcc cag ggg ata ccc gag 768
Glu Asn Pro Gly Phe Glu Ala Ser Pro Pro Ala Gln Gly Ile Pro Glu
245 250 255
gcc aaa gtc agg cac ccc ctg tcc tat gtg gcc cag cgg cag cct tct 816
Ala Lys Val Arg His Pro Leu Ser Tyr Val Ala Gln Arg Gln Pro Ser
260 265 270
gag tct ggg cgg cat ctg ctt tcg gag ccc agc acc ccc ctg tct cct 864
Glu Ser Gly Arg His Leu Leu Ser Glu Pro Ser Thr Pro Leu Ser Pro
275 280 285
cca ggc ccc gga gac gtc ttc ttc cca tcc ctg gac cct gtc cct gac 912
Pro Gly Pro Gly Asp Val Phe Phe Pro Ser Leu Asp Pro Val Pro Asp
290 295 300
tct cca aac ttt gag gtc atc tag 936
Ser Pro Asn Phe Glu Val Ile
305 310
<210> 18
<211> 311
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 18
Met Gly Val Pro Thr Ala Leu Glu Ala Gly Ser Trp Arg Trp Gly Ser
1 5 10 15
Leu Leu Phe Ala Leu Phe Leu Ala Ala Ser Leu Gly Pro Val Ala Ala
20 25 30
Phe Lys Val Ala Thr Pro Tyr Ser Leu Tyr Val Cys Pro Glu Gly Gln
35 40 45
Asn Val Thr Leu Thr Cys Arg Leu Leu Gly Pro Val Asp Lys Gly His
50 55 60
Asp Val Thr Phe Tyr Lys Thr Trp Tyr Arg Ser Ser Arg Gly Glu Val
65 70 75 80
Gln Thr Cys Ser Glu Arg Arg Pro Ile Arg Asn Leu Thr Phe Gln Asp
85 90 95
Leu His Leu His His Gly Gly His Gln Ala Ala Asn Thr Ser His Asp
100 105 110
Leu Ala Gln Arg His Gly Leu Glu Ser Ala Ser Asp His His Gly Asn
115 120 125
Phe Ser Ile Thr Met Arg Asn Leu Thr Leu Leu Asp Ser Gly Leu Tyr
130 135 140
Cys Cys Leu Val Val Glu Ile Arg His His His Ser Glu His Arg Val
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His Gly Ala Met Glu Leu Gln Val Gln Thr Gly Lys Asp Ala Pro Ser
165 170 175
Asn Cys Val Val Tyr Pro Ser Ser Ser Gln Asp Ser Glu Asn Ile Thr
180 185 190
Ala Ala Ala Leu Ala Thr Gly Ala Cys Ile Val Gly Ile Leu Cys Leu
195 200 205
Pro Leu Ile Leu Leu Leu Val Tyr Lys Gln Arg Gln Ala Ala Ser Asn
210 215 220
Arg Arg Ala Gln Glu Leu Val Arg Met Asp Ser Asn Ile Gln Gly Ile
225 230 235 240
Glu Asn Pro Gly Phe Glu Ala Ser Pro Pro Ala Gln Gly Ile Pro Glu
245 250 255
Ala Lys Val Arg His Pro Leu Ser Tyr Val Ala Gln Arg Gln Pro Ser
260 265 270
Glu Ser Gly Arg His Leu Leu Ser Glu Pro Ser Thr Pro Leu Ser Pro
275 280 285
Pro Gly Pro Gly Asp Val Phe Phe Pro Ser Leu Asp Pro Val Pro Asp
290 295 300
Ser Pro Asn Phe Glu Val Ile
305 310
<210> 19
<211> 1335
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1335)
<400> 19
atg ttg ctc atg gtc gtc agc atg gcg tgt gtt ggg ttc ttc ttg gtc 48
Met Leu Leu Met Val Val Ser Met Ala Cys Val Gly Phe Phe Leu Val
1 5 10 15
cag agg gcc ggt cca cac gtg ggt ggt cag gac aag ccc ttc ctg tct 96
Gln Arg Ala Gly Pro His Val Gly Gly Gln Asp Lys Pro Phe Leu Ser
20 25 30
gcc tgg ccc agc gct gtg gtg cct cga gga gga cac gtg act ctt cgg 144
Ala Trp Pro Ser Ala Val Val Pro Arg Gly Gly His Val Thr Leu Arg
35 40 45
tgt cac tat cgt cat agg ttt aac aat ttc atg cta tac aaa gaa gac 192
Cys His Tyr Arg His Arg Phe Asn Asn Phe Met Leu Tyr Lys Glu Asp
50 55 60
aga atc cac gtt ccc atc ttc cat ggc aga tta ttc cag gag agc ttc 240
Arg Ile His Val Pro Ile Phe His Gly Arg Leu Phe Gln Glu Ser Phe
65 70 75 80
aac atg agc cct gtg acc aca gca cat gca ggg aac tac aca tgt cgg 288
Asn Met Ser Pro Val Thr Thr Ala His Ala Gly Asn Tyr Thr Cys Arg
85 90 95
ggt tca cac cca cac tcc ccc act ggg tgg tcg gca ccc agc aac ccc 336
Gly Ser His Pro His Ser Pro Thr Gly Trp Ser Ala Pro Ser Asn Pro
100 105 110
gtg gtg atc atg gtc aca gga aac cac aga aaa cct tcc ctc ctg gcc 384
Val Val Ile Met Val Thr Gly Asn His Arg Lys Pro Ser Leu Leu Ala
115 120 125
cac cca ggt ccc ctg gtg aaa tca gga gag aga gtc atc ctg caa tgt 432
His Pro Gly Pro Leu Val Lys Ser Gly Glu Arg Val Ile Leu Gln Cys
130 135 140
tgg tca gat atc atg ttt gag cac ttc ttt ctg cac aaa gag ggg atc 480
Trp Ser Asp Ile Met Phe Glu His Phe Phe Leu His Lys Glu Gly Ile
145 150 155 160
tct aag gac ccc tca cgc ctc gtt gga cag atc cat gat ggg gtc tcc 528
Ser Lys Asp Pro Ser Arg Leu Val Gly Gln Ile His Asp Gly Val Ser
165 170 175
aag gcc aat ttc tcc atc ggt ccc atg atg ctt gcc ctt gca ggg acc 576
Lys Ala Asn Phe Ser Ile Gly Pro Met Met Leu Ala Leu Ala Gly Thr
180 185 190
tac aga tgc tac ggt tct gtt act cac acc ccc tat cag ttg tca gct 624
Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Val Thr His Thr Pro Tyr Gln Leu Ser Ala
195 200 205
ccc agt gat ccc ctg gac atc gtg gtc aca ggt cca tat gag aaa cct 672
Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Val Val Thr Gly Pro Tyr Glu Lys Pro
210 215 220
tct ctc tca gcc cag ccg ggc ccc aag gtt cag gca gga gag agc gtg 720
Ser Leu Ser Ala Gln Pro Gly Pro Lys Val Gln Ala Gly Glu Ser Val
225 230 235 240
acc ttg tcc tgc agc tcc cgg agc tcc tat gac atg tac cat cta tcc 768
Thr Leu Ser Cys Ser Ser Arg Ser Ser Tyr Asp Met Tyr His Leu Ser
245 250 255
agg gag ggg gga gcc cat gaa cgt agg ctc cct gca gtg cgc aag gtc 816
Arg Glu Gly Gly Ala His Glu Arg Arg Leu Pro Ala Val Arg Lys Val
260 265 270
aac aga aca ttc cag gca gat ttc cct ctg ggc cct gcc acc cac gga 864
Asn Arg Thr Phe Gln Ala Asp Phe Pro Leu Gly Pro Ala Thr His Gly
275 280 285
ggg acc tac aga tgc ttc ggc tct ttc cgt cac tct ccc tac gag tgg 912
Gly Thr Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Phe Arg His Ser Pro Tyr Glu Trp
290 295 300
tca gac ccg agt gac cca ctg ctt gtt tct gtc aca gga aac cct tca 960
Ser Asp Pro Ser Asp Pro Leu Leu Val Ser Val Thr Gly Asn Pro Ser
305 310 315 320
agt agt tgg cct tca ccc aca gaa cca agc tcc aaa tct ggt aac ccc 1008
Ser Ser Trp Pro Ser Pro Thr Glu Pro Ser Ser Lys Ser Gly Asn Pro
325 330 335
aga cac ctg cac att ctg att ggg acc tca gtg gtc atc atc ctc ttc 1056
Arg His Leu His Ile Leu Ile Gly Thr Ser Val Val Ile Ile Leu Phe
340 345 350
atc ctc ctc ctc ttc ttt ctc ctt cat ctc tgg tgc tcc aac aaa aaa 1104
Ile Leu Leu Leu Phe Phe Leu Leu His Leu Trp Cys Ser Asn Lys Lys
355 360 365
aat gct gct gta atg gac caa gag cct gca ggg aac aga aca gcc aac 1152
Asn Ala Ala Val Met Asp Gln Glu Pro Ala Gly Asn Arg Thr Ala Asn
370 375 380
agc gag gac tct gat gaa caa gac cct gag gag gtg aca tac gca cag 1200
Ser Glu Asp Ser Asp Glu Gln Asp Pro Glu Glu Val Thr Tyr Ala Gln
385 390 395 400
ttg gat cac tgc gtt ttc aca cag aga aaa atc act cgc cct tct cag 1248
Leu Asp His Cys Val Phe Thr Gln Arg Lys Ile Thr Arg Pro Ser Gln
405 410 415
agg ccc aag aca ccc cct aca gat acc atc ttg tac acg gaa ctt cca 1296
Arg Pro Lys Thr Pro Pro Thr Asp Thr Ile Leu Tyr Thr Glu Leu Pro
420 425 430
aat gct aag ccc aga tcc aaa gtt gtc tcc tgc cca tga 1335
Asn Ala Lys Pro Arg Ser Lys Val Val Ser Cys Pro
435 440
<210> 20
<211> 444
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 20
Met Leu Leu Met Val Val Ser Met Ala Cys Val Gly Phe Phe Leu Val
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gly Pro His Val Gly Gly Gln Asp Lys Pro Phe Leu Ser
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Val Val Ile Met Val Thr Gly Asn His Arg Lys Pro Ser Leu Leu Ala
115 120 125
His Pro Gly Pro Leu Val Lys Ser Gly Glu Arg Val Ile Leu Gln Cys
130 135 140
Trp Ser Asp Ile Met Phe Glu His Phe Phe Leu His Lys Glu Gly Ile
145 150 155 160
Ser Lys Asp Pro Ser Arg Leu Val Gly Gln Ile His Asp Gly Val Ser
165 170 175
Lys Ala Asn Phe Ser Ile Gly Pro Met Met Leu Ala Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Val Thr His Thr Pro Tyr Gln Leu Ser Ala
195 200 205
Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Val Val Thr Gly Pro Tyr Glu Lys Pro
210 215 220
Ser Leu Ser Ala Gln Pro Gly Pro Lys Val Gln Ala Gly Glu Ser Val
225 230 235 240
Thr Leu Ser Cys Ser Ser Arg Ser Ser Tyr Asp Met Tyr His Leu Ser
245 250 255
Arg Glu Gly Gly Ala His Glu Arg Arg Leu Pro Ala Val Arg Lys Val
260 265 270
Asn Arg Thr Phe Gln Ala Asp Phe Pro Leu Gly Pro Ala Thr His Gly
275 280 285
Gly Thr Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Phe Arg His Ser Pro Tyr Glu Trp
290 295 300
Ser Asp Pro Ser Asp Pro Leu Leu Val Ser Val Thr Gly Asn Pro Ser
305 310 315 320
Ser Ser Trp Pro Ser Pro Thr Glu Pro Ser Ser Lys Ser Gly Asn Pro
325 330 335
Arg His Leu His Ile Leu Ile Gly Thr Ser Val Val Ile Ile Leu Phe
340 345 350
Ile Leu Leu Leu Phe Phe Leu Leu His Leu Trp Cys Ser Asn Lys Lys
355 360 365
Asn Ala Ala Val Met Asp Gln Glu Pro Ala Gly Asn Arg Thr Ala Asn
370 375 380
Ser Glu Asp Ser Asp Glu Gln Asp Pro Glu Glu Val Thr Tyr Ala Gln
385 390 395 400
Leu Asp His Cys Val Phe Thr Gln Arg Lys Ile Thr Arg Pro Ser Gln
405 410 415
Arg Pro Lys Thr Pro Pro Thr Asp Thr Ile Leu Tyr Thr Glu Leu Pro
420 425 430
Asn Ala Lys Pro Arg Ser Lys Val Val Ser Cys Pro
435 440
<210> 21
<211> 768
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(768)
<400> 21
atg gga aac agc tgt tac aac ata gta gcc act ctg ttg ctg gtc ctc 48
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
aac ttt gag agg aca aga tca ttg cag gat cct tgt agt aac tgc cca 96
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30
gct ggt aca ttc tgt gat aat aac agg aat cag att tgc agt ccc tgt 144
Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys
35 40 45
cct cca aat agt ttc tcc agc gca ggt gga caa agg acc tgt gac ata 192
Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile
50 55 60
tgc agg cag tgt aaa ggt gtt ttc agg acc agg aag gag tgt tcc tcc 240
Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
acc agc aat gca gag tgt gac tgc act cca ggg ttt cac tgc ctg ggg 288
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95
gca gga tgc agc atg tgt gaa cag gat tgt aaa caa ggt caa gaa ctg 336
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110
aca aaa aaa ggt tgt aaa gac tgt tgc ttt ggg aca ttt aac gat cag 384
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125
aaa cgt ggc atc tgt cga ccc tgg aca aac tgt tct ttg gat gga aag 432
Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140
tct gtg ctt gtg aat ggg acg aag gag agg gac gtg gtc tgt gga cca 480
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
tct cca gcc gac ctc tct ccg gga gca tcc tct gtg acc ccg cct gcc 528
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175
cct gcg aga gag cca gga cac tct ccg cag atc atc tcc ttc ttt ctt 576
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190
gcg ctg acg tcg act gcg ttg ctc ttc ctg ctg ttc ttc ctc acg ctc 624
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205
cgt ttc tct gtt gtt aaa cgg ggc aga aag aaa ctc ctg tat ata ttc 672
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
210 215 220
aaa caa cca ttt atg aga cca gta caa act act caa gag gaa gat ggc 720
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
225 230 235 240
tgt agc tgc cga ttt cca gaa gaa gaa gaa gga gga tgt gaa ctg tga 768
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255
<210> 22
<211> 255
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 22
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30
Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys
35 40 45
Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile
50 55 60
Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125
Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
210 215 220
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
225 230 235 240
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255
<210> 23
<211> 1578
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1578)
<400> 23
atg tgg gag gct cag ttc ctg ggc ttg ctg ttt ctg cag ccg ctt tgg 48
Met Trp Glu Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gln Pro Leu Trp
1 5 10 15
gtg gct cca gtg aag cct ctc cag cca ggg gct gag gtc ccg gtg gtg 96
Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val
20 25 30
tgg gcc cag gag ggg gct cct gcc cag ctc ccc tgc agc ccc aca atc 144
Trp Ala Gln Glu Gly Ala Pro Ala Gln Leu Pro Cys Ser Pro Thr Ile
35 40 45
ccc ctc cag gat ctc agc ctt ctg cga aga gca ggg gtc act tgg cag 192
Pro Leu Gln Asp Leu Ser Leu Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln
50 55 60
cat cag cca gac agt ggc ccg ccc gct gcc gcc ccc ggc cat ccc ctg 240
His Gln Pro Asp Ser Gly Pro Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu
65 70 75 80
gcc ccc ggc cct cac ccg gcg gcg ccc tcc tcc tgg ggg ccc agg ccc 288
Ala Pro Gly Pro His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro
85 90 95
cgc cgc tac acg gtg ctg agc gtg ggt ccc gga ggc ctg cgc agc ggg 336
Arg Arg Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly
100 105 110
agg ctg ccc ctg cag ccc cgc gtc cag ctg gat gag cgc ggc cgg cag 384
Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln
115 120 125
cgc ggg gac ttc tcg cta tgg ctg cgc cca gcc cgg cgc gcg gac gcc 432
Arg Gly Asp Phe Ser Leu Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala
130 135 140
ggc gag tac cgc gcc gcg gtg cac ctc agg gac cgc gcc ctc tcc tgc 480
Gly Glu Tyr Arg Ala Ala Val His Leu Arg Asp Arg Ala Leu Ser Cys
145 150 155 160
cgc ctc cgt ctg cgc ctg ggc cag gcc tcg atg act gcc agc ccc cca 528
Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro
165 170 175
gga tct ctc aga gcc tcc gac tgg gtc att ttg aac tgc tcc ttc agc 576
Gly Ser Leu Arg Ala Ser Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser
180 185 190
cgc cct gac cgc cca gcc tct gtg cat tgg ttc cgg aac cgg ggc cag 624
Arg Pro Asp Arg Pro Ala Ser Val His Trp Phe Arg Asn Arg Gly Gln
195 200 205
ggc cga gtc cct gtc cgg gag tcc ccc cat cac cac tta gcg gaa agc 672
Gly Arg Val Pro Val Arg Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser
210 215 220
ttc ctc ttc ctg ccc caa gtc agc ccc atg gac tct ggg ccc tgg ggc 720
Phe Leu Phe Leu Pro Gln Val Ser Pro Met Asp Ser Gly Pro Trp Gly
225 230 235 240
tgc atc ctc acc tac aga gat ggc ttc aac gtc tcc atc atg tat aac 768
Cys Ile Leu Thr Tyr Arg Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn
245 250 255
ctc act gtt ctg ggt ctg gag ccc cca act ccc ttg aca gtg tac gct 816
Leu Thr Val Leu Gly Leu Glu Pro Pro Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala
260 265 270
gga gca ggt tcc agg gtg ggg ctg ccc tgc cgc ctg cct gct ggt gtg 864
Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val
275 280 285
ggg acc cgg tct ttc ctc act gcc aag tgg act cct cct ggg gga ggc 912
Gly Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly
290 295 300
cct gac ctc ctg gtg act gga gac aat ggc gac ttt acc ctt cga cta 960
Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu
305 310 315 320
gag gat gtg agc cag gcc cag gct ggg acc tac acc tgc cat atc cat 1008
Glu Asp Val Ser Gln Ala Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His
325 330 335
ctg cag gaa cag cag ctc aat gcc act gtc aca ttg gca atc atc aca 1056
Leu Gln Glu Gln Gln Leu Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr
340 345 350
gtg act ccc aaa tcc ttt ggg tca cct gga tcc ctg ggg aag ctg ctt 1104
Val Thr Pro Lys Ser Phe Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gly Lys Leu Leu
355 360 365
tgt gag gtg act cca gta tct gga caa gaa cgc ttt gtg tgg agc tct 1152
Cys Glu Val Thr Pro Val Ser Gly Gln Glu Arg Phe Val Trp Ser Ser
370 375 380
ctg gac acc cca tcc cag agg agt ttc tca gga cct tgg ctg gag gca 1200
Leu Asp Thr Pro Ser Gln Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala
385 390 395 400
cag gag gcc cag ctc ctt tcc cag cct tgg caa tgc cag ctg tac cag 1248
Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln
405 410 415
ggg gag agg ctt ctt gga gca gca gtg tac ttc aca gag ctg tct agc 1296
Gly Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser
420 425 430
cca ggt gcc caa cgc tct ggg aga gcc cca ggt gcc ctc cca gca ggc 1344
Pro Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly
435 440 445
cac ctc ctg ctg ttt ctc atc ctt ggt gtc ctt tct ctg ctc ctt ttg 1392
His Leu Leu Leu Phe Leu Ile Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu
450 455 460
gtg act gga gcc ttt ggc ttt cac ctt tgg aga aga cag tgg cga cca 1440
Val Thr Gly Ala Phe Gly Phe His Leu Trp Arg Arg Gln Trp Arg Pro
465 470 475 480
aga cga ttt tct gcc tta gag caa ggg att cac cct ccg cag gct cag 1488
Arg Arg Phe Ser Ala Leu Glu Gln Gly Ile His Pro Pro Gln Ala Gln
485 490 495
agc aag ata gag gag ctg gag caa gaa ccg gag ccg gag ccg gag ccg 1536
Ser Lys Ile Glu Glu Leu Glu Gln Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro
500 505 510
gaa ccg gag ccc gag ccc gag ccc gag ccg gag cag ctc tga 1578
Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Gln Leu
515 520 525
<210> 24
<211> 525
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 24
Met Trp Glu Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gln Pro Leu Trp
1 5 10 15
Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val
20 25 30
Trp Ala Gln Glu Gly Ala Pro Ala Gln Leu Pro Cys Ser Pro Thr Ile
35 40 45
Pro Leu Gln Asp Leu Ser Leu Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln
50 55 60
His Gln Pro Asp Ser Gly Pro Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu
65 70 75 80
Ala Pro Gly Pro His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro
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Arg Arg Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly
100 105 110
Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln
115 120 125
Arg Gly Asp Phe Ser Leu Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala
130 135 140
Gly Glu Tyr Arg Ala Ala Val His Leu Arg Asp Arg Ala Leu Ser Cys
145 150 155 160
Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro
165 170 175
Gly Ser Leu Arg Ala Ser Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser
180 185 190
Arg Pro Asp Arg Pro Ala Ser Val His Trp Phe Arg Asn Arg Gly Gln
195 200 205
Gly Arg Val Pro Val Arg Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser
210 215 220
Phe Leu Phe Leu Pro Gln Val Ser Pro Met Asp Ser Gly Pro Trp Gly
225 230 235 240
Cys Ile Leu Thr Tyr Arg Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn
245 250 255
Leu Thr Val Leu Gly Leu Glu Pro Pro Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala
260 265 270
Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val
275 280 285
Gly Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu
305 310 315 320
Glu Asp Val Ser Gln Ala Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His
325 330 335
Leu Gln Glu Gln Gln Leu Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr
340 345 350
Val Thr Pro Lys Ser Phe Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gly Lys Leu Leu
355 360 365
Cys Glu Val Thr Pro Val Ser Gly Gln Glu Arg Phe Val Trp Ser Ser
370 375 380
Leu Asp Thr Pro Ser Gln Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala
385 390 395 400
Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln
405 410 415
Gly Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser
420 425 430
Pro Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly
435 440 445
His Leu Leu Leu Phe Leu Ile Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu
450 455 460
Val Thr Gly Ala Phe Gly Phe His Leu Trp Arg Arg Gln Trp Arg Pro
465 470 475 480
Arg Arg Phe Ser Ala Leu Glu Gln Gly Ile His Pro Pro Gln Ala Gln
485 490 495
Ser Lys Ile Glu Glu Leu Glu Gln Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro
500 505 510
Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Gln Leu
515 520 525
<210> 25
<211> 906
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(906)
<400> 25
atg ttt tca cat ctt ccc ttt gac tgt gtc ctg ctg ctg ctg ctg cta 48
Met Phe Ser His Leu Pro Phe Asp Cys Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
cta ctt aca agg tcc tca gaa gtg gaa tac aga gcg gag gtc ggt cag 96
Leu Leu Thr Arg Ser Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln
20 25 30
aat gcc tat ctg ccc tgc ttc tac acc cca gcc gcc cca ggg aac ctc 144
Asn Ala Tyr Leu Pro Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu
35 40 45
gtg ccc gtc tgc tgg ggc aaa gga gcc tgt cct gtg ttt gaa tgt ggc 192
Val Pro Val Cys Trp Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly
50 55 60
aac gtg gtg ctc agg act gat gaa agg gat gtg aat tat tgg aca tcc 240
Asn Val Val Leu Arg Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr Ser
65 70 75 80
aga tac tgg cta aat ggg gat ttc cgc aaa gga gat gtg tcc ctg acc 288
Arg Tyr Trp Leu Asn Gly Asp Phe Arg Lys Gly Asp Val Ser Leu Thr
85 90 95
ata gag aat gtg act cta gca gac agt ggg atc tac tgc tgc cgg atc 336
Ile Glu Asn Val Thr Leu Ala Asp Ser Gly Ile Tyr Cys Cys Arg Ile
100 105 110
caa atc cca ggc ata atg aat gat gaa aaa ttt aac ctg aag ttg gtc 384
Gln Ile Pro Gly Ile Met Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu Val
115 120 125
atc aaa cca gcc aag gtc acc cct gca ccg act cgg cag aga gac ttc 432
Ile Lys Pro Ala Lys Val Thr Pro Ala Pro Thr Arg Gln Arg Asp Phe
130 135 140
act gca gcc ttt cca agg atg ctt acc acc agg gga cat ggc cca gca 480
Thr Ala Ala Phe Pro Arg Met Leu Thr Thr Arg Gly His Gly Pro Ala
145 150 155 160
gag aca cag aca ctg ggg agc ctc cct gat ata aat cta aca caa ata 528
Glu Thr Gln Thr Leu Gly Ser Leu Pro Asp Ile Asn Leu Thr Gln Ile
165 170 175
tcc aca ttg gcc aat gag tta cgg gac tct aga ttg gcc aat gac tta 576
Ser Thr Leu Ala Asn Glu Leu Arg Asp Ser Arg Leu Ala Asn Asp Leu
180 185 190
cgg gac tct gga gca acc atc aga ata ggc atc tac atc gga gca ggg 624
Arg Asp Ser Gly Ala Thr Ile Arg Ile Gly Ile Tyr Ile Gly Ala Gly
195 200 205
atc tgt gct ggg ctg gct ctg gct ctt atc ttc ggc gct tta att ttc 672
Ile Cys Ala Gly Leu Ala Leu Ala Leu Ile Phe Gly Ala Leu Ile Phe
210 215 220
aaa tgg tat tct cat agc aaa gag aag ata cag aat tta agc ctc atc 720
Lys Trp Tyr Ser His Ser Lys Glu Lys Ile Gln Asn Leu Ser Leu Ile
225 230 235 240
tct ttg gcc aac ctc cct ccc tca gga ttg gca aat gca gta gca gag 768
Ser Leu Ala Asn Leu Pro Pro Ser Gly Leu Ala Asn Ala Val Ala Glu
245 250 255
gga att cgc tca gaa gaa aac atc tat acc att gaa gag aac gta tat 816
Gly Ile Arg Ser Glu Glu Asn Ile Tyr Thr Ile Glu Glu Asn Val Tyr
260 265 270
gaa gtg gag gag ccc aat gag tat tat tgc tat gtc agc agc agg cag 864
Glu Val Glu Glu Pro Asn Glu Tyr Tyr Cys Tyr Val Ser Ser Arg Gln
275 280 285
caa ccc tca caa cct ttg ggt tgt cgc ttt gca atg cca tag 906
Gln Pro Ser Gln Pro Leu Gly Cys Arg Phe Ala Met Pro
290 295 300
<210> 26
<211> 301
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 26
Met Phe Ser His Leu Pro Phe Asp Cys Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Thr Arg Ser Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln
20 25 30
Asn Ala Tyr Leu Pro Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu
35 40 45
Val Pro Val Cys Trp Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly
50 55 60
Asn Val Val Leu Arg Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr Ser
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gln Ile Pro Gly Ile Met Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu Val
115 120 125
Ile Lys Pro Ala Lys Val Thr Pro Ala Pro Thr Arg Gln Arg Asp Phe
130 135 140
Thr Ala Ala Phe Pro Arg Met Leu Thr Thr Arg Gly His Gly Pro Ala
145 150 155 160
Glu Thr Gln Thr Leu Gly Ser Leu Pro Asp Ile Asn Leu Thr Gln Ile
165 170 175
Ser Thr Leu Ala Asn Glu Leu Arg Asp Ser Arg Leu Ala Asn Asp Leu
180 185 190
Arg Asp Ser Gly Ala Thr Ile Arg Ile Gly Ile Tyr Ile Gly Ala Gly
195 200 205
Ile Cys Ala Gly Leu Ala Leu Ala Leu Ile Phe Gly Ala Leu Ile Phe
210 215 220
Lys Trp Tyr Ser His Ser Lys Glu Lys Ile Gln Asn Leu Ser Leu Ile
225 230 235 240
Ser Leu Ala Asn Leu Pro Pro Ser Gly Leu Ala Asn Ala Val Ala Glu
245 250 255
Gly Ile Arg Ser Glu Glu Asn Ile Tyr Thr Ile Glu Glu Asn Val Tyr
260 265 270
Glu Val Glu Glu Pro Asn Glu Tyr Tyr Cys Tyr Val Ser Ser Arg Gln
275 280 285
Gln Pro Ser Gln Pro Leu Gly Cys Arg Phe Ala Met Pro
290 295 300
<210> 27
<211> 735
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(735)
<400> 27
atg cgc tgg tgt ctc ctc ctg atc tgg gcc cag ggg ctg agg cag gct 48
Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala
1 5 10 15
ccc ctc gcc tca gga atg atg aca ggc aca ata gaa aca acg ggg aac 96
Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn
20 25 30
att tct gca gag aaa ggt ggc tct atc atc tta caa tgt cac ctc tcc 144
Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser
35 40 45
tcc acc acg gca caa gtg acc cag gtc aac tgg gag cag cag gac cag 192
Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln
50 55 60
ctt ctg gcc att tgt aat gct gac ttg ggg tgg cac atc tcc cca tcc 240
Leu Leu Ala Ile Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser
65 70 75 80
ttc aag gat cga gtg gcc cca ggt ccc ggc ctg ggc ctc acc ctc cag 288
Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln
85 90 95
tcg ctg acc gtg aac gat aca ggg gag tac ttc tgc atc tat cac acc 336
Ser Leu Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr
100 105 110
tac cct gat ggg acg tac act ggg aga atc ttc ctg gag gtc cta gaa 384
Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu
115 120 125
agc tca gtg gct gag cac ggt gcc agg ttc cag att cca ttg ctt gga 432
Ser Ser Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly
130 135 140
gcc atg gcc gcg acg ctg gtg gtc atc tgc aca gca gtc atc gtg gtg 480
Ala Met Ala Ala Thr Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val
145 150 155 160
gtc gcg ttg act aga aag aag aaa gcc ctc aga atc cat tct gtg gaa 528
Val Ala Leu Thr Arg Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu
165 170 175
ggt gac ctc agg aga aaa tca gct gga cag gag gaa tgg agc ccc agt 576
Gly Asp Leu Arg Arg Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser
180 185 190
gct ccc tca ccc cca gga agc tgt gtc cag gca gaa gct gca cct gct 624
Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala
195 200 205
ggg ctc tgt gga gag cag cgg gga gag gac tgt gcc gag ctg cat gac 672
Gly Leu Cys Gly Glu Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp
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tac ttc aat gtc ctg agt tac aga agc ctg ggt aac tgc agc ttc ttc 720
Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe
225 230 235 240
aca gag act ggt tag 735
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<211> 244
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 28
Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala
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Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser
35 40 45
Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln
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Leu Leu Ala Ile Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser
65 70 75 80
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Ser Ser Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly
130 135 140
Ala Met Ala Ala Thr Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val
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Val Ala Leu Thr Arg Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu
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Gly Asp Leu Arg Arg Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser
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Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala
195 200 205
Gly Leu Cys Gly Glu Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp
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Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe
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<220>
<221> CDS
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Met Cys Val Gly Ala Arg Arg Leu Gly Arg Gly Pro Cys Ala Ala Leu
1 5 10 15
ctc ctc ctg ggc ctg ggg ctg agc acc gtg acg ggg ctc cac tgt gtc 96
Leu Leu Leu Gly Leu Gly Leu Ser Thr Val Thr Gly Leu His Cys Val
20 25 30
ggg gac acc tac ccc agc aac gac cgg tgc tgc cac gag tgc agg cca 144
Gly Asp Thr Tyr Pro Ser Asn Asp Arg Cys Cys His Glu Cys Arg Pro
35 40 45
ggc aac ggg atg gtg agc cgc tgc agc cgc tcc cag aac acg gtg tgc 192
Gly Asn Gly Met Val Ser Arg Cys Ser Arg Ser Gln Asn Thr Val Cys
50 55 60
cgt ccg tgc ggg ccg ggc ttc tac aac gac gtg gtc agc tcc aag ccg 240
Arg Pro Cys Gly Pro Gly Phe Tyr Asn Asp Val Val Ser Ser Lys Pro
65 70 75 80
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cag ctg tgc acg gcc aca cag gac aca gtc tgc cgc tgc cgg gcg ggc 336
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acc cag ccc ctg gac agc tac aag cct gga gtt gac tgt gcc ccc tgc 384
Thr Gln Pro Leu Asp Ser Tyr Lys Pro Gly Val Asp Cys Ala Pro Cys
115 120 125
cct cca ggg cac ttc tcc cca ggc gac aac cag gcc tgc aag ccc tgg 432
Pro Pro Gly His Phe Ser Pro Gly Asp Asn Gln Ala Cys Lys Pro Trp
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acc aac tgc acc ttg gct ggg aag cac acc ctg cag ccg gcc agc aat 480
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145 150 155 160
agc tcg gac gca atc tgt gag gac agg gac ccc cca gcc acg cag ccc 528
Ser Ser Asp Ala Ile Cys Glu Asp Arg Asp Pro Pro Ala Thr Gln Pro
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cag gag acc cag ggc ccc ccg gcc agg ccc atc act gtc cag ccc act 576
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gaa gcc tgg ccc aga acc tca cag gga ccc tcc acc cgg ccc gtg gag 624
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195 200 205
gtc ccc ggg ggc cgt gcg gtt gcc gcc atc ctg ggc ctg ggc ctg gtg 672
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ctg ggg ctg ctg ggc ccc ctg gcc atc ctg ctg gcc ctg tac ctg ctc 720
Leu Gly Leu Leu Gly Pro Leu Ala Ile Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu
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<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
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Ser Cys Asp Val Gln Leu Tyr Ile Lys Arg Gln Ser Glu His Ser Ile
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Leu Ala Gly Asp Pro Phe Glu Leu Glu Cys Pro Val Lys Tyr Cys Ala
50 55 60
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85 90 95
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115 120 125
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Gly Arg Glu Ile Asn Leu Val Asp Ala His Leu Lys Ser Glu Gln Thr
145 150 155 160
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Glu Ala Ser Thr Arg Gln Asn Ser Gln Val Leu Leu Ser Glu Thr Gly
165 170 175
att tat gat aat gac cct gac ctt tgt ttc agg atg cag gaa ggg tct 576
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180 185 190
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Glu Val Tyr Ser Asn Pro Cys Leu Glu Glu Asn Lys Pro Gly Ile Val
195 200 205
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Arg Asn Val Lys Glu Ala Pro Thr Glu Tyr Ala Ser Ile Cys Val Arg
225 230 235 240
agt taa 726
Ser
<210> 32
<211> 241
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 32
Met Lys Thr Leu Pro Ala Met Leu Gly Thr Gly Lys Leu Phe Trp Val
1 5 10 15
Phe Phe Leu Ile Pro Tyr Leu Asp Ile Trp Asn Ile His Gly Lys Glu
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Ser Cys Asp Val Gln Leu Tyr Ile Lys Arg Gln Ser Glu His Ser Ile
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65 70 75 80
Lys Leu Glu Asp Arg Gln Thr Ser Trp Lys Glu Glu Lys Asn Ile Ser
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Phe Phe Ile Leu His Phe Glu Pro Val Leu Pro Asn Asp Asn Gly Ser
100 105 110
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Thr Thr Leu Tyr Val Thr Gly Lys Gln Asn Glu Leu Ser Asp Thr Ala
130 135 140
Gly Arg Glu Ile Asn Leu Val Asp Ala His Leu Lys Ser Glu Gln Thr
145 150 155 160
Glu Ala Ser Thr Arg Gln Asn Ser Gln Val Leu Leu Ser Glu Thr Gly
165 170 175
Ile Tyr Asp Asn Asp Pro Asp Leu Cys Phe Arg Met Gln Glu Gly Ser
180 185 190
Glu Val Tyr Ser Asn Pro Cys Leu Glu Glu Asn Lys Pro Gly Ile Val
195 200 205
Tyr Ala Ser Leu Asn His Ser Val Ile Gly Pro Asn Ser Arg Leu Ala
210 215 220
Arg Asn Val Lys Glu Ala Pro Thr Glu Tyr Ala Ser Ile Cys Val Arg
225 230 235 240
Ser

Claims (11)

1.一种用于预防和/或治疗伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病的药物，其含有仙台病毒包膜作为有效成分。
2.如权利要求1所述的药物，其中，仙台病毒包膜为野生型仙台病毒包膜。
3.如权利要求1或2所述的药物，其中，仙台病毒包膜为灭活的仙台病毒包膜。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病为选自阿尔茨海默型痴呆、轻度认知功能损害(MCI)、脑淀粉样血管病、唐氏综合征、黄斑变性、路易体痴呆、帕金森病、多系统萎缩、Tau蛋白病、额颞叶变性、嗜银颗粒性痴呆、肌萎缩侧索硬化、自闭症、糖尿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和克-雅脑病中的任意一种。
5.如权利要求4所述的药物，其中，伴有朊病毒样蛋白的蓄积的认知功能障碍和/或神经退行性疾病为阿尔茨海默型痴呆。
6.如权利要求1～5中任一项所述的药物，其中，朊病毒样蛋白为β-淀粉样蛋白。
7.如权利要求1～6中任一项所述的药物，其与免疫检查点抑制剂组合使用。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，仙台病毒包膜和免疫检查点抑制剂同时或依次进行给药。
9.如权利要求1～8中任一项所述的药物，其中，组合含有仙台病毒包膜和免疫检查点抑制剂。
10.如权利要求7～9中任一项所述的药物，其中，免疫检查点抑制剂为选自由抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗CD137抗体、抗LAG-3抗体、抗OX40抗体、抗CD80抗体、抗CD86抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗B7-H5抗体、抗TIM-3抗体、抗TIGIT抗体和抗BTLA抗体组成的组中的任意一种或两种以上。
11.如权利要求10所述的药物，其中，免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
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