EA032345B1 - Способ лечения рака с использованием кофермента q10 - Google Patents

Способ лечения рака с использованием кофермента q10 Download PDF

Info

Publication number
EA032345B1
EA032345B1 EA201492187A EA201492187A EA032345B1 EA 032345 B1 EA032345 B1 EA 032345B1 EA 201492187 A EA201492187 A EA 201492187A EA 201492187 A EA201492187 A EA 201492187A EA 032345 B1 EA032345 B1 EA 032345B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cancer
per dose
dose
administered
cop10
Prior art date
Application number
EA201492187A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492187A1 (ru
Inventor
Найвен Раджин Нарайн
Джон Патрик Маккук
Пол И. Сонг
Original Assignee
Берг Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берг Ллк filed Critical Берг Ллк
Publication of EA201492187A1 publication Critical patent/EA201492187A1/ru
Publication of EA032345B1 publication Critical patent/EA032345B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении описан способ лечения рака у субъекта, где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака печени, рака ротовой полости, рака матки, слизеподобной липосаркомы, карциномы желчных протоков, саркомы конечности, забрюшинной саркомы и плеоморфной фибросаркомы, и где субъект ранее проходил по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии рака, включающий введение кофермента Q10 (CoQ10) внутривенно в дозе, составляющей по меньшей мере 5 мг/кг на дозу, в котором CoQ10 вводят по меньшей мере один раз в неделю, по меньшей мере два раза в неделю или по меньшей мере три раза в неделю. Изобретение обеспечивает успешное лечение рака у популяции пациентов, которые особенно трудно поддаются лечению.

Description

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента
2019.05.31 (21) Номер заявки
201492187 (22) Дата подачи заявки
2013.05.31 (51) Ιηί. С1. Α01Ν35/00 (2006.01)
А61К9/19 (2006.01)
А61К9/10 (2006.01) (54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОФЕРМЕНТА <210 (31) 61/654,245 (32) 2012.06.01 (33) и§ (43) 2015.05.29 (86) РСТ/и82013/043785 (87) \У() 2013/181639 2013.12.05 (71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БЕРГ ЛЛК (ϋδ) (72) Изобретатель:
Нарайн Найвен Раджин, Маккук Джон Патрик, Сонг Пол И. (ϋδ) (74) Представитель:
Лыу Т.Н., Угрюмов В.М. (Κϋ) (56) И8-В2-8147825 υδ-ΑΙ-20100003192 υδ-ΑΙ-20110027247
032345 В1
032345 Β1 (57) В настоящем изобретении описан способ лечения рака у субъекта, где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака печени, рака ротовой полости, рака матки, слизеподобной липосаркомы, карциномы желчных протоков, саркомы конечности, забрюшинной саркомы и плеоморфной фибросаркомы, и где субъект ранее проходил по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии рака, включающий введение кофермента ζ)10 (Со(/) 10) внутривенно в дозе, составляющей по меньшей мере 5 мг/кг на дозу, в котором Со(Д 10 вводят по меньшей мере один раз в неделю, по меньшей мере два раза в неделю или по меньшей мере три раза в неделю. Изобретение обеспечивает успешное лечение рака у популяции пациентов, которые особенно трудно поддаются лечению.
Родственные заявки
Приоритет заявки на настоящий патент испрашивается на основании предварительной патентной заявки США 61/654245, поданной 1 июня 2012 г., содержание которой во всей полноте в порядке ссылки включено в настоящее изобретение.
Уровень техники
В настоящее время рак является одной из ведущих причин смерти в развитых странах. Диагностированный рак традиционно сопряжен с серьезными осложнениями для здоровья. Рак может вызывать обезображивание, хронические или острые боли, патологические изменения, отказ органов или даже смерть. Часто диагностируемые виды рака включают рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак легкого, меланому, лимфому, карциному, саркому, неходжкинскую лимфому, лейкоз, эндометриальный рак, рак толстой и прямой кишки, рак предстательной железы и рак мочевого пузыря. Многие виды рака (например, рак молочной железы, лейкоз, рак легкого и т.п.) традиционно лечат хирургическим путем, путем химиотерапии, облучения или их сочетаний. Известно, что химиотерапевтические средства, применяемые для лечения рака, вызывают у пациентов ряд серьезных и неприятных побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические средства вызывают невропатию, нефротоксичность (например, гиперлипемию, протеинурию, гипопротеинемию, их сочетания и т.п.), стоматит, воспаление слизистой оболочки, рвоту, алопецию, анорексию, эзофагит, аменорею, снижение иммунитета, анемию, потерю высокочастотного слуха, кардиотоксичность, утомление, невропатию или их сочетания. Часто химиотерапия является неэффективной или теряет эффективность через некоторое время в течение лечения или вскоре после завершения программы лечения (т.е. программа лечения не приводит к выздоровлению). Сохраняется потребность в усовершенствованных способах лечения онкологических заболеваний, включая рак, и в композиции, способной доставлять биологически активные вещества и облегчать лечению заболеваний и других состояний.
Сущность изобретения
В изобретении предложены способы и композиции для лечения рака путем введения соединения кофермента 010 (Со010) объекту, ранее прошедшему по меньшей мере одну безрезультатную (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) программу химиотерапии данного вида рака. В одном из предпочтительных вариантов осуществления соединением Со010 является Со010.
В одном из вариантов осуществления изобретения предложены способы лечения рака у объекта, ранее прошедшего по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии рака, включающие введение объекту соединения кофермента 010 (Со010) и тем самым лечение рака у объекта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения объект ранее безрезультатно прошел по меньшей мере две программы химиотерапии. Иными словами, в некоторых вариантах осуществления объект безрезультатно прошел 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более программ химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления объект ранее безрезультатно прошел по меньшей мере три программы химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления объект ранее безрезультатно прошел по меньшей мере четыре программы химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления объект ранее безрезультатно прошел по меньшей мере пять программ химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения раком является стойкий рак. В некоторых вариантах осуществления изобретения отсутствием результата по меньшей мере одной программы химиотерапии является рост опухоли во время или после программы химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения отсутствием результата по меньшей мере одной программы химиотерапии является возникновение ограничивающей дозу токсичности вследствие программы химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения отсутствием результата по меньшей мере одной программы химиотерапии является возникновение токсичности степени IV вследствие программы химиотерапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения введение соединения Со010 оказывает благоприятное клиническое действие на объект. Например, в некоторых вариантах осуществления благоприятным клиническим действием является одно или несколько благоприятных клинических действий, выбранных из группы, включающей стабилизацию заболевания согласно критериям КЕС18Т 1.1, частичную реакцию согласно критериям КЕС18Т 1.1 и полную реакцию согласно критериям КЕС18Т 1.1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения у объекта отсутствует ограничивающая дозу токсичность в результате введения ему соединения Со010. Например, у объекта отсутствует токсичность степени III в результате введения ему соединения Со010. В некоторых вариантах осуществления у объекта отсутствует токсичность степени IV в результате введения ему соединения Со010. В некоторых вариантах осуществления изобретения раком является опухоль стадии III. В некоторых вариантах осуществления раком является опухоль стадии IV. В некоторых вариантах осуществления рак является метастизирующий рак. В некоторых вариантах осуществления раком является солидная опухоль. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из группы, включающей саркому, карциному и меланому.
В способах согласно изобретению раком является рак, выбранный из группы, включающей рак мочевого пузыря, рак толстой кишки, рак прямой кишки, эндометриальный рак, рак молочной железы, рак почки, рак легкого, меланому, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак легкого, рак кожи, рак печени, саркому матки, слизеподобную липосаркому, лейомиосарко
- 1 032345 му, хондросаркому, остеосаркому, аденокарциному толстой кишки, цервикальный плоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак миндалины, папиллярный рак щитовидной железы, аденокистозный рак, синовиальную саркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, десмопластическую саркому, гепатоцеллюлярную карциному, веретеноклеточную саркому и холангиокарциному. В некоторых вариантах осуществления изобретения объект подвергался безрезультатному лечению одним или нескольким из следующего: адриамицином, ифосфамидом, этопозидом, винкристином, гемзаром, таксотером и Т11-302. В некоторых вариантах осуществления изобретения объект подвергался безрезультатному лечению одним или нескольким из следующего: ингибитором топоизомеразы I, ингибитором топоизомеразы II, митотическим ингибитором, алкилирующим средством, соединением платины и антиметаболитом. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение СоР10 вводят по меньшей мере один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления соединение СоР10 вводят по меньшей мере два раза в неделю. В некоторых вариантах осуществления соединение СоР10 вводят по меньшей мере три раза в неделю. В некоторых вариантах осуществления соединение СоР10 вводят один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления соединение СоР10 вводят два раза в неделю. В некоторых вариантах осуществления соединение СоР10 вводят три раза в неделю. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение СоР10 вводят в дозе, выбранной из группы, включающей по меньшей мере 5,6 мг/кг на дозу, по меньшей мере 11,2 мг/кг на дозу, по меньшей мере 22,5 мг/кг на дозу, по меньшей мере 33 мг/кг на дозу, по меньшей мере 44 мг/кг на дозу, по меньшей мере 58,7 мг/кг на дозу, по меньшей мере 78,2 мг/кг на дозу, по меньшей мере 104,3 мг/кг на дозу и по меньшей мере 139 мг/кг на дозу. В некоторых вариантах осуществления соединение СоР10 вводят в дозе по меньшей мере 50 мг/кг на дозу, по меньшей мере 75 мг/кг на дозу, по меньшей мере 100 мг/кг на дозу, по меньшей мере 125 мг/кг на дозу, по меньшей мере 150 мг/кг на дозу, по меньшей мере 200 мг/кг на дозу.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение СоР10 вводят в дозе не более 500 мг/кг на дозу, не более 400 мг/кг на дозу, не более 300 мг/кг на дозу. В некоторых вариантах осуществления соединение СоР10 вводят в дозе, которая не вызывает у объекта токсичности степени III. В некоторых вариантах осуществления соединение СоР10 вводят в дозе, которая не вызывает у объекта токсичности степени IV.
В некоторых вариантах осуществления изобретения объекту вводят по меньшей мере 12 доз соединения СоР10. Так, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, объекту вводят 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 или более доз.
В некоторых вариантах осуществления лечение объекта с помощью Сорю длится по меньшей мере 4 недели. В некоторых вариантах осуществления лечение объекта с помощью Сорю длится по меньшей мере 8 недель. Так, в некоторых вариантах осуществления лечение объекта с помощью Сорю длится по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 более недель. В некоторых вариантах осуществления объект ранее прошел менее 8 программ химиотерапии. Так, в некоторых вариантах осуществления объект ранее прошел 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 программу химиотерапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Сорю вводят путем инъекции или вливания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Сорю вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Сорю вводят местно. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Сорю вводят путем ингаляции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения объектом является человек.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Сорю представляет собой нанодисперсию.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Сорю предназначено для внутривенного введения в составе композиции Сорю, содержащей водный раствор;
Сорю, диспергированный в нанодисперсию частиц; и по меньшей мере один из стабилизатора дисперсных систем и ослабителя опсонизации, при этом нанодисперсия Сорю диспергирована в наночастицы, имеющие средний размер менее 200 нм.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор дисперсных систем выбран из группы, включающей пегилированное касторовое масло, Сгеторйог® ЕЬ, Сгеторйог® ВН 40, пегилированный витамин Е, витамин Е ТРО8 и димиристоилфосфатидилхолин (ДМФХ). В некоторых вариантах осуществления стабилизатором дисперсных систем является ДМФХ. В некоторых вариантах осуществления ослабитель опсонизации выбран из группы, включающей полоксамеры и полоксамины. В некоторых вариантах осуществления ослабителем опсонизации является полоксамер 188. В некоторых вариантах осуществления ослабителем опсонизации является полоксамер, а стабилизатором дисперсных систем является ДМФХ.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция Сорю содержит 4% Сорю, 3% ДМФХ и 1,5% полоксамера 188 по весу к объему.
- 2 032345
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение СоО10 объекту вводят вместе с дополнительным веществом. В некоторых вариантах осуществления дополнительным веществом является химиотерапевтическое средство.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединением СоО10 является кофермент 010.
В изобретении предложена композиция, содержащая соединение СоР10 для практического осуществления любого из предложенных в изобретении способов.
В изобретении предложено применение соединения СоР10 для изготовления лекарственного средства с целью осуществления описанных в изобретении способов. В изобретении предложены наборы для практического осуществления любого из предложенных в изобретении способов. Другие варианты осуществления описаны далее.
Краткое описание чертежей
Далее описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения со ссылкой на чертежи, на которых:
на фиг. 1 показана кривая выживания без прогрессирования заболевания, полученная по результатам фазы 1 описанных в изобретении испытаний;
на фиг. 2А и 2Б показаны полученные методом компьютерной томографии изображения слизеподобной липосаркомы у 62-летней пациентки с метастазами в средостении, сердце и легких (А) до и (В) после 4 циклов лечения коферментом Р10 в дозе 56,8 мг/кг на дозу; при этом на фиг. 2А представлены данные измерения опухоли;
на фиг. ЗА 3Б показаны полученные методом компьютерной томографии изображения плеоморфной фибросаркомы левой подвздошной кости у 62-летней пациентки с диффузными метастазами в костях (А) до и (В) после 6 циклов лечения коферментом Р10; при этом на фиг. ЗА и ЗБ представлены данные измерения опухоли;
на фиг. 4 проиллюстрирован период полураспада, а также показатели Стах и Ттах СоР10 в композиции С31510, соответствующие окончанию инфузии;
на фиг. 5 показана пропорциональность содержания кофермента 010 в композиции С31510; применительно к площади под кривой (АИС) содержание не является строго пропорциональным дозе, поскольку видно, что отсекаемый отрезок не приближается к исходной точке;
на фиг. 6 показано, что Стах для СоР10. введенного в составе композиции С31510, и используемая доза зависят только от максимального, а не общего воздействия;
на фиг. 7 показано отсутствие различий в фармакокинетике между пациентами мужского и женского полов.
Подробное описание изобретения
I. Определения.
Термины рак или опухоль хорошо известны из техники и означают наличие, например, у объекта клеток, обладающих характеристиками, типичными для вызывающих рак клеток, такими как неконтролируемое разрастание, бессмертность, метастатический потенциал, высокая скорость роста и пролиферации, уменьшенный некроз/апоптоз клеток и некоторые характерные морфологические признаки. Используемый термин рак означает рак или новообразование или злокачественные опухоли всех типов, встречающиеся у людей, включая без ограничения лейкозы, лимфомы, меланомы, карциномы и саркомы. Термины рак, новообразование и опухоль используются в описании взаимозаменяемо в форме единственного или множественного числа и означают клетки, подвергшиеся злокачественному перерождению, делающему их патологическими для организма-хозяина. Первичные раковые клетки (то есть клетки, выделенные из области вблизи места злокачественного перерождения) можно легко отличить от нераковых клеток хорошо известным методами, в частности, путем гистологического исследования. Под используемое в описании определение раковой клетки подпадают не только первичные раковые клетки, но также раковые стволовые клетки, а также раковые клетки-предшественники или любые клетки, выделенные из предков раковых клеток. В их число входят метастазированные раковые клетки и полученные ίη νίίτο культуры и линии клеток, выделенные из раковых клеток. В некоторых вариантах осуществления раком не является рак центральной нервной системы (ЦНС), т.е. рак или опухоль по меньшей мере одного из следующего: спинного мозга, головного мозга и глаза. В некоторых вариантах осуществления первичным раком не является рак ЦНС.
Солидной опухолью является опухоль, обнаруживаемая на основании ее массы; например, такими методами, как компьютерная томография, магнитно-резонансная визуализация, рентгенография, ультразвуковое исследование или пальпация, и/или на основании экспрессии одного или нескольких ракоспецифических антигенов в образце, взятом у пациента. Опухоль необязательно имеет измеримые размеры. Конкретные критерии определения стадий рака зависят от конкретного типа рака с учетом размера опухоли, гистологических характеристики, опухолевых маркеров и других критериев, известных специалистам в данной области техники. Стадии рака можно в целом описать следующим образом:
стадия 0: карцинома ίη δίΐιι;
стадия I, стадия II и стадия III: чем выше стадия, тем более распространенным является патологиче
- 3 032345 ский процесс, больше размер опухоли и/или распространение рака за пределы органа, в котором он впервые развился, на соседние лимфоузлы и/или ткани или органы вблизи очага первичного рака;
стадия IV: распространение рака на отдаленные ткани или органы.
Используемый термин лечение предпочтительно означает действие, имеющее целью достижение благоприятного или желаемого клинического результата, включая без ограничения ослабление или облегчение одного или нескольких признаков или симптомов заболевания или состояния (например, полную или частичную регрессию), снижение степени тяжести заболевания, стабильное состояние заболевания (т.е. отсутствие ухудшения, достижение стабилизации заболевания), улучшение или временное облегчение состояния заболевания, снижение скорости прогрессирования или продление времени до прогрессирования и ремиссию (частичную или полную). Лечение рака также может означать продление периода выживания по сравнению с ожидаемым периодом выживания при отсутствии лечения. Лечение необязательно является излечивающим. В некоторых вариантах осуществления лечение включает одно или несколько из следующего: ослабление боли или повышение качества жизни (КЖ) согласно оценке квалифицированного специалиста, например, лечащего врача, например, с использованием принятых инструментов оценки боли и КЖ. В некоторых вариантах осуществления лечение не включает ослабление боли или повышение качества жизни (КЖ) согласно оценке квалифицированного специалиста, например, лечащего врача, например, с использованием принятых инструментов оценки боли и КЖ.
Критерии КЕС18Т являются клинически принятыми критериями оценки, которые используются для обеспечения стандартного подхода к измерению солидных опухолей и определения формулировок с целью объективной оценки изменений размера опухоли для применения в клинических испытаниях. Такие критерии также могут применяться в целях мониторинга реакции пациента на лечение солидной опухоли. Критерии КЕС18Т 1.1 подробно рассмотрены в статье Е18спйаисг и др., Νο\ν гскроикс οναίπαΐίοπ сг11сг1а ίη κοΙίά 1ишог8: Ксу1ксб КЕС18Т дшбсйис (усгкюи 1.1). Еиг. 1. Саиссг. 45:228-247, 2009, которая в порядке ссылки включена в настоящее изобретение. Критерии реакции в случае основных очагов поражения включают полную реакцию (СВ): полное исчезновение всех основных очагов опухолевого поражения. Любой из увеличенных лимфатических узлов (основных или дополнительных) должен иметь короткую ось менее 10 мм;
частичную реакцию (РК): уменьшение суммы диаметров основных очагов поражения по меньшей мере на 30% относительно исходной суммы диаметров; прогрессирование заболевания (ΡΌ): увеличение суммы диаметров основных очагов поражения по меньшей мере на 20% относительно наименьшей суммы при исследовании (включая исходную сумму, если она является наименьшей суммой при исследовании). Помимо относительного увеличения на 20% увеличение суммы абсолютном выражении также должно составлять по меньшей мере 5 мм (примечание: появление одного или нескольких новых очагов поражения также считается прогрессированием);
стабилизацию заболевания (8Ό): отсутствие как достаточного уменьшения очагов для соответствия критерию РК, так и достаточного увеличения для соответствия критерию ΡΌ относительно наименьшей суммы диаметров при исследовании.
Критерии КЕС18Т 1.1 также учитывают неосновные очаги поражения, которые определяются как очаги поражения, которые могут измеряться, но необязательно измеряются и должны оцениваться лишь качественно в желаемые моменты времени. Критерии реакции в случае неосновных очагов поражения включают полную реакцию (СК): исчезновение всех дополнительных очагов и нормализация уровня опухолевых маркеров. Все лимфатические узлы должны иметь размер менее 10 мм по короткой оси;
отсутствие полной реакции/прогрессирования заболевания (Νοη-ΤΈ/Νοη-ΡΩ): сохранение одного или нескольких дополнительных очагов и/или сохранение уровня опухолевого маркера выше нормы;
прогрессирование заболевания (ΡΌ): однозначное прогрессирование (выделено курсивом в оригинале) существующих дополнительных очагов поражения. Появление одного или нескольких новых очагов поражения также считается прогрессированием. Для определения состояния однозначного прогрессирования в случае дополнительного заболевания должен быть достигнут общий уровень существенного ухудшения дополнительного заболевания, в результате чего даже при наличии 8Ό или РК основного заболевания общая опухолевая нагрузка возрастает настолько, что имеет смысл рассмотреть прекращение терапии. Незначительного увеличения размера одного или нескольких дополнительных очагов поражения обычно недостаточно, чтобы квалифицировать состояние как однозначное прогрессирование. Соответственно, определение состояния общее прогрессирование исключительно на основании изменения дополнительного заболевания при наличии 8Ό или РК основного заболевания является крайне редким.
Под химиотерапевтическим средством подразумевается лекарство, используемое для лечения рака. Химиотерапевтические средства включают без ограничения малые молекулы, гормоны и аналоги гормонов, а также биопрепараты (например, антитела, лекарства на основе пептидов, лекарства на основе нуклеиновых кислот). Программа химиотерапии означает клинически принятый протокол лечения рака, который включает введение объекту одного или нескольких химиотерапевтических средств в кон
- 4 032345 кретных количествах согласно конкретному графику. Прошедшим безрезультатную программу химиотерапии объектом является страдающий раком объект, который не отвечает или прекращает реагировать на лечение посредством программы химиотерапии, согласно критериям КЕС18Т 1.1 (см. ЕЕепйаиег и др., 2009 и описание выше), т.е. не достигнута полная реакция, частичная реакция или стабилизация заболевания в случае основных очагов поражения; или не достигнута полная реакция или отсутствие полной реакции/прогрессирования заболевания в случае дополнительных очагов поражения во время программы химиотерапии или по ее завершении отдельно или в сочетании с оперативным вмешательством и/или лучевой терапией, которые по возможности часто клинически показаны в сочетании с химиотерапией. Безрезультатная программа химиотерапии приводит, например, к росту опухоли, увеличению опухолевой нагрузки и/или метастазированию опухоли. В контексте настоящего изобретения безрезультатная программа химиотерапии включает программу лечения, прекращенную вследствие возникновения ограничивающей дозу токсичности, например, токсичности степени III или IV, которая не может быть устранена с целью продолжения или возобновления лечения химиотерапевтическим средством или программы лечения, вызвавшей токсичность. Безрезультатная программа химиотерапии включает программу лечения, не обеспечившую, по меньшей мере, стабилизацию заболевания применительно ко всем основным и дополнительным очагам поражения в течение длительного времени, например, по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев или любого периода времени меньшего, чем клинически установленный период излечения. Безрезультатная программа химиотерапии включает программу лечения, приведшую к прогрессированию заболевания применительно по меньшей мере к одному основному очагу поражения во время лечения химиотерапевтическим средством или к прогрессированию заболевания в течение менее 2 недель, менее 1 месяца, менее 2 месяцев, менее 3 месяцев, менее 4 месяцев, менее 5 месяцев, менее 6 месяцев, менее 12 месяцев или менее 18 месяцев после завершения программы лечения или менее любого периода времени меньшего, чем клинически установленный период излечения. Безрезультатная программа химиотерапии не включает программу лечения, приведшую к достижению клинически установленного периода излечения объекта, страдающего раком, например, когда у объекта впоследствии диагностируется рак другого типа в случае достижения полной реакции в течение 5 лет после окончания программы лечения, например в течение более 5, более 6, более 7, более 8, более 9, более 10, более 11, более 12, более 13, более 14 или более 15 лет после окончания программы лечения. Например, у объекта, страдавшего раком в детском или подростковом возрасте, в течение последующей жизни после излечения от него может развиться рак. Такая программа химиотерапии с целью лечения детского или подросткового рака у объекта считается результативной. Стойким раком является злокачественная опухоль, оперативное вмешательство в отношении которой является неэффективным, которая изначально не реагирует на химиотерапию или лучевую терапию, или с течением времени становится не реагирующей на химиотерапию или лучевую терапия.
Терапевтически эффективным количеством является количество, достаточно для лечения заболевания у объекта. Терапевтически эффективное количество может вводиться за один или несколько приемов.
Термины вводить или введение означают любой способ доставки фармацевтической композиции или средства в организм объекта или конкретную область в организме или на теле объекта. В некоторых вариантах осуществления средство доставляется перорально. В некоторых вариантах осуществления средство вводится парентерально. В некоторых вариантах осуществления средство доставляется путем инъекции или вливания. В некоторых вариантах осуществления средство доставляется местно, в том числе через слизистую оболочку. В некоторых вариантах осуществления средство доставляется путем ингаляции. В некоторых вариантах осуществления изобретения средство вводится путем парентеральной доставки, включая, внутривенные, внутримышечные, подкожные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, интраперитонеальные, интраназальные или внутриглазные инъекции. В одном из вариантов осуществления предложенные в изобретении композиции могут вводиться путем инъекций непосредственно в опухоль. В некоторых вариантах осуществления композиции согласно изобретению могут вводиться путем внутривенной инъекции или внутривенного вливания. В некоторых вариантах осуществления композиции согласно изобретению могут вводиться путем непрерывного вливания. В некоторых вариантах осуществления введение не является пероральным. В некоторых вариантах осуществления введение является системным. В некоторых вариантах осуществления введение является местным. В некоторых вариантах осуществления могут сочетаться несколько способов введения, таких как, например, внутривенный и внутриопухолевый или внутривенный и пероральный или внутривенный и местный или внутривенный и чрескожный или чресслизистый. Введение средства может осуществляться несколькими согласованно действующими лицами. Введение средства включает, например, назначение средства для введения объекту и/или указание, передаваемое напрямую или посредством другого лица, о приеме конкретного средства самостоятельно, например, перорально, подкожно, внутривенно через центральный кровоток или о его введении опытным профессионалом, например, внутривенно, внутримышечно, внутрь опухоли т.д.
Используемый термин непрерывное вливание подразумевает введение дозы композиции непре
- 5 032345 рывно в течение по меньшей мере 24 ч. Непрерывное введение обычно облегчается за счет использования имплантируемого или внешнего насоса. Композиция может вводиться путем непрерывного вливания в виде множества отдельных доз с перерывом в одни или несколько суток между непрерывно вливаемыми дозами.
Используемый термин фармацевтически приемлемый компонент означает компонент, применимый для лечения людей и/или животных без неоправданных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соизмеримых с оправданным соотношением выгод и рисков. Используемый термин композиция подразумевает действующий ингредиент, например, СоР10, метаболит СоР10, биосинтезированный предшественник СоР10 или соединение на основе СоР1() в сочетании с любым фармацевтически приемлемым носителем. Композиции могут включать без ограничения водные композиции, липосомные композиции, суспензии, эмульсии, микроэмульсии, наноэмульсии, наносуспензии, композиции для введения конкретными способами, такие как крем, лосьон и мазь для местного введения, твердые композиции для перорального введения и жидкие композиции для инъекции или ингаляции.
Используемый термин безопасное и терапевтически эффективное количество означает количество компонента, достаточное для обеспечения желаемой реакции на лечение без неоправданных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соизмеримых с оправданным соотношением выгод и рисков при использовании согласно настоящему изобретению. Под терапевтически эффективным количеством понимается количество соединения согласно настоящему изобретению, эффективное для обеспечения желаемой реакции на лечение. Конкретное безопасное и эффективное или терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, требующее лечения, физическое состояние пациента, тип млекопитающего или животного, являющегося объектом лечения, длительность лечения, характер одновременной терапии (если она проводится), конкретные используемые композиции и структура их соединений или производных. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от соединения, заболевания и степени ее тяжести, возраста, веса и т.д. пациента.
Термин лечебный эффект означает местный или системный эффект у животных, в частности, млекопитающих, более точно, людей, обеспечиваемый фармакологическим действующим веществом. Соответственно, этот термин означает любое вещество, предназначенное для применения при диагностике, излечении, облегчении, лечении или предотвращении заболевания или с целью усиления желаемого физического или умственного развития и состояний у животного или человека. Термин терапевтически эффективное количество означает количество такого вещества, обеспечивающее определенный желаемый местный или системный эффект при разумном соотношении выгод и рисков, применимом к любому лечению. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения зависит от его терапевтического индекса, растворимости и т.п. Неблагоприятные события или НС характеризуются степенью их тяжести. Некоторые НС (например, тошнота, низкое содержание кровяных телец, боль, плохое свертывание крови) могут устраняться, и конкретные программы химиотерапии могут продолжаться или возобновляться. Некоторые неблагоприятные события (например, потеря функций сердечной мышцы, печени или почек; тошнота) могут являться неустранимыми, что требует прекращения лечения лекарством. Степень тяжести НС и соответствующие вмешательства могут определяться специалистами. В Соттоп Тегтшо1оду Сг11ег1а ίοτ Лбуегзе Еуейз, ν4.0 (СТСАЕ) (дата публикации: 28 мая 2009 г.) приведена следующая шкала оценки неблагоприятных событий:
степень 1, легкая; симптомы отсутствуют, или имеются легкие симптомы; только клинические или диагностические наблюдения; вмешательство не показано;
степень 2, умеренная; показано минимальное местное или неинвазивное вмешательство; ограничивает присущую возрасту полезную повседневную деятельность (АОЬ);
степень 3, тяжелая или значимая с медицинской точки зрения, но не опасная непосредственно для жизни; показана госпитализация или продление госпитализации; препятствует, ограничивает АОЬ с целью ухода за собой;
степень 4, опасные для жизни последствия; показано неотложное вмешательство;
степень 5, смерть, связанная с неблагоприятным событием.
Используемый термин совместное введение или комбинированная терапия подразумевает введение двух или более действующих средств с использованием отдельных композиций или одной фармацевтической композиции или последовательное введение в любом порядке таким образом, что существует период времени, когда оба (или все) действующие средства одновременно проявляют свою биологическую активность. Для совместного введения не требуется, чтобы средства вводились одновременно, с одинаковой частотой или одинаковым способом.
Используемый термин совместное введение или комбинированная терапия включает введение соединения СоР10 с одним или несколькими дополнительными противораковыми средствами, например, химиотерапевтическими средствами или введение двух или более соединений СоР10з. В описании приведены примеры противораковых средств, включая химиотерапевтические средства.
Используемый термин выживание означает продолжение жизни подвергшегося лечению объекта,
- 6 032345 который страдает какой-либо болезнью или состоянием, например, раком. Отсчет времени выживания может начинаться с какого-либо произвольного момента, такого как включение в число участников клинического испытания, завершение или отсутствие результата более ранней программы лечения, поставленный диагноз и т.д.
Используемый термин объект означает человека или животных помимо человека, включая объекты ветеринарии. Термин животное помимо человека включает всех позвоночных, например, млекопитающих и не млекопитающих, таких как приматы помимо человека, мыши, кролики, овцы, собаки, кошки, лошади, коровы, курицы, амфибии и рептилии. В одном из предпочтительных вариантов осуществления объектом является человек, который может именоваться пациентом.
Неопределенный и определенный артикли используются в описании для обозначения одного или нескольких (т.е. по меньшей мере одного) его дополнений, если ясно не указано иное. Например, элемент означает один или несколько элементов.
Используемый термин включая означает и используется взаимозаменяемо с оборотом включая без ограничения.
Используемый термин или означает и используется взаимозаменяемо с термином и/или, если контекстом ясно не указано иное.
Используемый термин такой как означает и используется взаимозаменяемо с оборотом такой как без ограничения.
Если конкретно не указано или из контекста не следует иное, используемый термин около подразумевает интервал стандартных в технике допусков, например, в пределах двух среднеквадратичных отклонений. Около может подразумевать отклонение в пределах 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,1, 0,05 или 0,01% указанной величины. Если из контекста не следует иное, все приведенные в описании численные значения могут сопровождаться термином около.
Подразумевается, что приведенные в описании интервалы включают все входящие в них значения. Например, подразумевается, что в интервал от 1 до 50 входит любое число, сочетание чисел или область из группы, включающей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
В химические группы, перечисляемые при определении любой приведенной в описании переменной величины, входит определение этой переменной величины в качестве любой отдельной группы или сочетания перечисленных групп. Под вариантом осуществления какой-либо приведенной в описании переменной величины или особенности подразумевается любой отдельный вариант осуществления или его сочетание с любыми другими вариантами осуществления или их частями.
Любые предложенные в изобретении композиции или способы могут сочетаться с одной или несколькими из других предложенных в изобретении композиций и способов.
II. Соединения кофермента Р10.
В соединения кофермента 010 входят соединения класса СоР10. СоР10 имеет следующую структуру:
о
в которой х означает 10. СоР10 включает полностью окисленную версию, также известную как убихинон, частично окисленную версию, также известную как семихинон или убисемихинон, или полностью восстановленную версию, также известную как убихинол; или любые их смеси и сочетания. В некоторых вариантах осуществления соединением С’оОК) для лечения рака является убихинон. В некоторых вариантах осуществления соединение СоО10 для лечения рака является убихинол.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтическим средством является кофермент 010 (СоО10). Кофермент Р10, также называемый в описании СоР10, также известен как убихинон или убидекаренон. СоО10 признан в технике и дополнительно описан в международных публикациях νθ 2005/069916 (заявка РСТ/И8 2005/001581), νθ 2008/116135 (заявка РСТ/И8 08/57786), νθ 2010/132507 (заявка РСТ/И8 2010/034453), νθ 2011/112900 (заявка РСТ СТ 2011/028042) и νθ 2012/174559 (заявка РСТ/И8 2012/043001), содержание которых в прямой форме полностью включено в настоящее изобретение в порядке ссылки. СоО10 является одним из ряда полипренил-2,3диметокси-5-метилбензохинонов (убихинонов), присутствующих в системах митохондриального электронного транспорта эукариотных клеток. СоО10 синтезируется исключительно клетками человека и содержится в клеточных и митохондриальных мембранах всех клеток человека, при этом самые высокие уровни его содержания имеют органы с высокими потребностями в энергии, такие как печень и сердце. Совокупный вес содержащегося в организме СоО10 оценивается приблизительно в 2 г, из которых более 50% приходится на эндогенный СоО10. Организму ежедневно требуется приблизительно 0,5 г СоО10. источником которого является рацион питания или биосинтез.
Объемы производства синтетического СоР10 составляют тонны, и он предлагается на мировом
- 7 032345 рынке пищевых добавок компанией Капека, предприятия которой находятся в Пасадине (шт. Техас, США) и Такасагоши (Япония).
III. Композиции.
В настоящем изобретении предложены содержащие композиции соединения СоР10 для лечения и предотвращения рака. Композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться пациенту как таковые или в составе фармацевтических композиций, в которых они смешаны с применимым носителями или наполнителем(ями). При лечении пациента, страдающего интересующим нарушением, например, раком, ему вводят терапевтически эффективное количество соединения СоР10. Терапевтически эффективная доза означает количество соединения, которое обеспечивает, по меньшей мере, стабилизацию заболевания или продление выживание пациента. Применимые способы введения композиций согласно изобретению могут включать парентеральный способ, включая, внутривенные, внутримышечные, подкожные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, интраперитонеальные, интраназальные или внутриглазные инъекции лиши в качестве нескольких примеров. В одном из вариантов осуществления предложенные композиции могут вводиться путем инъекции непосредственно в опухоль. В некоторых вариантах осуществления композиции согласно изобретению могут вводиться путем внутривенной инъекции или внутривенного вливания. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят путем непрерывного вливания. В одном из вариантов осуществления композиции согласно изобретению вводят путем внутривенной инъекции. В одном из вариантов осуществления композиции согласно изобретению вводят путем внутривенного вливания. Когда способом введения является, например, внутривенное вливание, предусмотрены варианты осуществления, в которых для внутривенного вливания используется действующее вещество, например, СоР10 в концентрации приблизительно 40 мг/мл. Когда композицию вводят путем внутривенного вливания, она может быть разбавлена фармацевтически приемлемым водным раствором, таким физиологический раствор с фосфатным буфером или изотонический раствор. В некоторых вариантах осуществления могут сочетаться несколько способов введения, таких как, например, внутривенный и внутриопухолевый или внутривенный и пероральный или внутривенный и местный, чрескожный или чресслизистый.
Описанные в изобретении композиции могут вводиться объекту в применимых формах. В их число входят, например, жидкие, полутвердые и твердые формы, такие как жидкие растворы (например, растворы для инъекции и вливания), дисперсии или суспензии, таблетки, пилюли, порошки, кремы, лосьоны, втирания, мази или пасты, капли для закапывания в глаза, уши или нос, липосомы и суппозитории. Предпочтительные формы зависят от предполагаемого способа введения и терапевтического применения.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена композиция соединения СоР10 с носителем, который защищает от быстрого высвобождения, такая как композиция с регулируемым высвобождением, включая имплантаты, чрескожные пластыри и микроинкапсулированные системы доставки. Могут использоваться поддающиеся биологическому разложению, биологически совместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Множество способов получения таких композиций запатентовано или известно специалистам в данной области техники. Смотри, например, Зийатеб апб Соп1го11еб Ве1еа5е Эгид Векуете 8у5!еш8, ТВ. КоЬткоп, еб., Магсе1 Эеккег, 1пс., Ыете Уогк, 1978.
Например, соединение СоР10 может быть рассчитано на введение парентеральным способом, например, путем подкожной, внутривенной внутримышечной или внутриопухолевой инъекции. Композиции могут вводиться путем инъекции ударной дозы, путем множества инъекций или путем непрерывного вливания (например, внутривенного или путем перитонеального диализа). В случае парентерального введения композиции могут представлять собой стерилизованную апирогенную форму.
В объем настоящего изобретения также входит применение фармацевтически приемлемых носителей для создания из описанных соединений лекарственных форм, применимых для системного введения с целью практической реализации изобретения. При надлежащем выборе носителя и применимого способа изготовления композиции согласно настоящему изобретению, в частности, в форме растворов могут вводиться парентеральным способом, таким как внутривенная инъекция.
Токсичность и терапевтическое действие таких соединений может определяться путем стандартных фармацевтических процедур на культурах клеток или подопытных животных, например, с целью определения ΕΌ50 (дозы, приводящей к смерти 50% особей) и ΕΌ50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% особей). Соотношением доз, обеспечивающих токсический и лечебный эффекты, является терапевтический индекс, который может выражаться как соотношение ΕΌ50/ΕΌ50. Могут быть желательными соединения с высокими терапевтическими индексами. Данные, полученные путем анализа культур клеток и исследований животных, могут использоваться для определения интервала доз для людей. Доза таких соединений может находиться в интервале циркулирующих в крови концентраций, которые включают ΕΌ50 с низкой или отсутствующей токсичностью. Доза может варьировать в этом интервале в зависимости от применяемой лекарственной формы и используемого способа введения.
Фармацевтические композиции, применимые в настоящем изобретении, включают композиции, содержащие действующие ингредиенты в эффективном количестве для достижения заданного назначения. Определение эффективных количеств заведомо находится в пределах возможностей специалистов в дан
- 8 032345 ной области техники, в особенности, в свете приведенного подробного описания. Помимо действующих ингредиентов эти фармацевтические композиции могут содержать применимые фармацевтически приемлемые носители, включая наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку действующих соединений в препараты, которые могут применяться в фармацевтических целях. Препараты, предназначенные для внутривенного введения, могут находиться в форме растворов коллоидной дисперсии.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы действующих соединений в растворимой в воде форме. Кроме того, суспензии действующих соединений могут быть получены в форме соответствующих масляных суспензий для инъекции. Применимые липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или сложные эфиры синтетических жирных кислот, такие как или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекции могут содержать вещества, увеличивающие вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Суспензия также необязательно может содержать применимые стабилизаторы или средства, увеличивающие растворимость соединений, что позволяет получать высококонцентрированные растворы.
IV. Композиции.
Действующее вещество, например, соединение Соф10 может доставляться с помощью любого фармацевтически приемлемого носителя, рассчитанного на желаемый способ введения. Композиции, содержащие соединения Соф10, рассчитаны на любой способ введения, если ясно не указано иное. В предпочтительных вариантах осуществления композиции рассчитаны на введение путем инъекции, вливания.
Предпочтительные фармацевтические композиции для применения в способах согласно изобретению содержат действующее вещество (например, соединение Соф10) в форме микрочастиц, например, для внутривенного введения. Такие композиции для внутривенного введения описаны, например, в публикации АО 2011/112900 (заявка РСТ/ϋδ 2011/028042), содержание которой в прямой форме полностью включено в настоящее изобретение в порядке ссылки, а один из примеров композиции для внутривенного введения, описанный в публикации АО 2011/112900 (заявка РСТ/ϋδ 2011/028042), использован в приведенных далее примерах. Путем гомогенизации под высоким давлением уменьшают размеры частиц действующего вещества (например, соединения Соф10) с целью получения достаточно мелких частиц, проходящих через 200-нм стерилизующий фильтр. Частицы, проходящие через 200-нм стерилизующий фильтр, могут вводиться внутривенно. Поскольку эти частицы значительно меньше клеток крови, они не закупоривают капилляры. Например, эритроциты представляют собой диски размером 6 мкм на 2 мкм. Стабилизатор рассеивает частицы и заключает их в оболочку или окружает. Вне связи с какой-либо теорией предполагается, что стабилизаторы прикрепляются к гидрофобному терапевтическому средству и окружают частицы дисперсной фазы гидрофобного терапевтического средства, образуя суспензию или эмульсию. Частицы дисперсной фазы в суспензии или эмульсии образованы поверхностью стабилизатора и сердцевиной, состоящей из гидрофобного терапевтического средства, например, соединения Соф10 в форме твердых частиц (суспензии) или в несмешиваемой жидкой форме (эмульсии). Частицы дисперсной фазы могут быть зафиксированы в липофильных областях липосомы.
Дисперсные коллоидные системы позволяют создавать композиции с высокой лекарственной нагрузкой без использования сорастворителей. Кроме того, достигаются высокие и относительно воспроизводимые уровни содержания в плазме без зависимости от эндогенных липопротеиновых носителей низкой плотности. Что важнее, композиции обеспечивают постоянные высокие уровни содержания лекарства в солидных опухолях за счет пассивного накопления коллоидных частиц гидрофобного терапевтического средства.
Предпочтительная композиция для внутривенного введения преимущественно содержит непрерывную водную фазу и дисперсную фазу в форме частиц (суспензию) или дисперсную фазу в форме несмешиваемой жидкости (эмульсию). Дисперсные коллоидные системы, в которых частицы образованы преимущественно самим действующим веществом (лекарством), если может быть обеспечена их надлежащая стабильность, часто способны доставлять большее количество лекарство в единицах объема, чем непрерывные солюбилизирующие системы.
В качестве среды композиции водный раствор может включать раствор Хэнка, раствор Рингера, физиологический раствор с фосфатным буфером (РВ8), буферный физиологический раствор или другие применимые соли или сочетания, обеспечивающие надлежащий рН и осмотическую концентрацию раствора парентерально вводимых композиций. Для разбавления композиций до желаемой при введении концентрации могут использоваться водные растворы. Например, могут использоваться водные растворы для разбавления композиция для внутривенного введения с концентрацией около 4% по весу к объему до более низкой концентрации, позволяющей вводить меньшие дозы Соф10. Водный раствор может содержать вещества, которые увеличивают его вязкость, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлозу, сорбит или декстран.
Действующее вещество (например, соединение Соф10) диспергировано в водном растворе и образует коллоидную дисперсию, в которой нанодисперсные частицы гидрофобного терапевтического сред
- 9 032345 ства покрыты или заключены в оболочку или окружены стабилизаторами дисперсных систем и образуют нанодисперсные частицы действующего вещества (например, соединения Соф10). Нанодисперсные частицы действующего вещества (например, соединения Соф10) имеют сердцевину, образованную гидрофобным терапевтическим средством, которая окружена стабилизатором. Аналогичным образом, согласно некоторым особенностям стабилизатором является фосфолипид, содержащий гидрофильную и липофильную часть. После гомогенизации фосфолипиды образуют липосомы или другие наночастицы. Согласно некоторым особенностям эти липосомы представляют собой двухслойные однопластинчатые липосомы, а в других вариантах осуществления липосомы представляют собой двухслойные многопластинчатые липосомы. Дисперсные частицы действующего вещества (например, соединения Соф10) содержатся в липофильной части двухслойной структуры липосомы, образованной из фосфолипидов. Согласно некоторым другим особенностям сердцевина из липосом, как и сердцевина из нанодисперсных частиц действующего вещества (например, соединения Соф10), образована гидрофобным терапевтическим средством, а наружный слой образован двухслойной структурой фосфолипида. В некоторых вариантах осуществления подвергают коллоидные дисперсии лиофилизации, чтобы превратить нанодисперсные частицы в сухой порошок.
В некоторых вариантах осуществления используемой композицией для инъекции или вливания является 4% стерильная водная коллоидная дисперсия, содержащая Соф10 в форме наносуспензии, описанной в АО 2011/112900. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит водный раствор; гидрофобное действующее вещество, например, Соф10, предшественник или метаболит Соф10 или дисперсное соединение на основе Соф10, образующее коллоидные нанодисперсные частицы; и, по меньшей мере, стабилизатор дисперсных систем или ослабитель опсонизации; при этом коллоидные нанодисперсные частицы имеют средний размер менее 200 нм.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор дисперсных систем включает без ограничения пегилированное касторовое масло, Стетрйот® ЕЬ, Стеторйот® КН 40, пегилированный витамин Е, витамин Е ТРС8, и димиристоилфосфатидилхолин (ДМФХ).
В некоторых вариантах осуществления ослабителем опсонизации является полоксамер или полоксамины.
В некоторых вариантах осуществления коллоидной нанодисперсией является суспензия или эмульсия. Коллоидная нанодисперсия необязательно находится в кристаллической форме или в форме переохлажденного расплава.
В некоторых вариантах осуществления композиция для инъекции или вливания содержит лиопротектор, такой как пищевой сахар, включая без ограничения лактозу, маннозу, мальтозу, галактозу, фруктозу, сорбозу, рафинозу, нейраминовую кислоту, глюкозамин, галактозамин, Ν-метилглюкозамин, маннит, сорбит, аргинин, глицин и сахарозу или любое их сочетание.
В некоторых вариантах осуществления композиция для инъекции или вливания содержит водный раствор; дисперсное гидрофобное действующее вещество, образующее коллоидные нанодисперсные частицы; и, по меньшей мере, стабилизатор дисперсных систем или ослабитель опсонизации. Коллоидные нанодисперсные частицы действующего вещества имеют средний размер менее 200 нм. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор дисперсных систем выбран из натуральных или полусинтетических фосфолипидов. Например, применимые стабилизаторы включают полиэтоксилированное (также известное как пегилированное) касторовое масло (Стеторйот® ЕЬ), полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло (Стеторйот® КН 40), токоферолполиэтиленгликоль сукцинат (пегилированный витамин Е, витамин Е ТРС8), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (Зраив®), желчные кислоты и соли желчных кислот или димиристоилфосфатидилхолин (ДМФХ). В некоторых вариантах осуществления стабилизатором является ДМФХ. В некоторых вариантах осуществления композиция применима для парентерального введения, включая внутривенные, интраперитонеальные, ортотопические, внутричерепные, внутримышечные, подкожные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, интраназальные или внутриглазные инъекции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит Соф10, димиристоилфосфатидилхолин и полоксамер 188 в соотношении 4:3:1,5, соответственно, для стабилизации наносуспензии частиц. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит физиологический раствор с фосфатным буфером, который содержит двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат калия, хлорид калия, хлорид натрия и воду для инъекций. В некоторых вариантах осуществления 4% стерильная водная коллоидная дисперсия, содержащая наносуспензию Соф10, разбавлена физиологическим раствором с фосфатным буфером в соотношении, например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4. 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20 или в другом применимом соотношении в интервале между любыми двумя из значений.
В некоторых вариантах осуществления применимая в изобретении композиция для введения любым способом может содержать от около 0,001 до около 20% по весу Соф10, более предпочтительно от около 0,01 до около 15%, еще более предпочтительно от около 0.1 до около 10% по весу Соф10. В некоторых вариантах осуществления применимая в изобретении композиция для введения любым способом может содержать от около 1 до около 10% по весу Соф10. В некоторых вариантах осуществления при- 10 032345 менимая в изобретении композиция для введения любым способом может содержать от около 2 до около 8% по весу СоР10. В некоторых вариантах осуществления применимая в изобретении композиция для введения любым способом может содержать от около 2 до около 7% по весу СоР10. В некоторых вариантах осуществления применимая в изобретении композиция для введения любым способом может содержать от около 3 до около 6% по весу С.'оР10. В некоторых вариантах осуществления применимая в изобретении композиция для введения любым способом может содержать от около 3 до около 5% по весу С.'оР10. В некоторых вариантах осуществления применимая в изобретении композиция для введения любым способом может содержать от около 3,5 до около 4.5% по весу СоР10. В некоторых вариантах осуществления применимая в изобретении композиция для введения любым способом может содержать от около 3,5 до около 5% по весу СоР10. В одном из вариантов осуществления композиция содержит около 4% по весу СоР10. В одном из вариантов осуществления композиция содержит около 8% по весу С.'оР10. В различных вариантах осуществления композиция содержит около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% по весу СоО10 или любое количество в интервале между любыми двумя указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления состав композиции может указываться в процентах по весу к объему, а не в процентах по весу. В зависимости от композиции концентрация СоР10 может являться одинаковой или почти одинаковой по весу композиции и по весу к объему композиции. В качестве СоР10 может использоваться Капека 010 (убидекаренон И8Р) в форме порошка производства компании Капека (Пасадина, шт. Техас, США). Со010, используемый в проиллюстрированных способах, имеет следующие характеристики: содержание остаточных растворителей согласно требованиям статьи 467 Фармакопеи США; содержание воды менее 0,0%, менее 0,05% или менее 0,2%; остаток после прокаливания 0,0%, менее 0,05% или менее 0,2%; содержание тяжелых металлов менее 0,002% или менее 0,001%; степень чистоты 98-100% или 99,9% или 99,5%. В некоторых вариантах осуществления концентрация Со010 в композиции составляет от 1 до 150 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация Со010 в композиции составляет от 5 до 125 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация Со010 в композиции составляет от 10 до 100 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация СоО10 в композиции составляет от 20 до 90 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация СоО10 составляет от 30 до 80 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация СоО10 составляет от 30 до 70 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация СоО10 составляет от 30 до 60 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация СоО10 составляет от 30 до 50 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация СоО10 составляет от 35 до 45 мг/мл. Подразумевается, что в объем изобретения входят дополнительные интервалы, включающие любое из перечисленных значений в качестве верхней или нижней границ, например, от 10 до 50 мг/мл или от 20 до 60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация СоО10 в композиции составляет около 10, 15, 20, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация
СоО10 в композиции составляет около 50 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация
СоО10 в композиции составляет около 60 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация
СоО10 в композиции составляет около 30 мг/мл. В одном из предпочтительных вариантов осуществления концентрация СоО10 в композиции составляет около 40 мг/мл. Подразумевается, что в объем изобретения входят дополнительные интервалы, включающие любое из перечисленных значений в качестве верхней или нижней границ, например от 37 до 47 мг/мл или от 31 до 49 мг/мл.
V. Лечение рака.
Композиции согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения солидных опухолей у объекта, ранее прошедшего по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии. Соответственно, в настоящем изобретении предложены способы лечении рака у объекта, ранее прошедшего по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии рака, включающие введение объекту композиции согласно изобретению в количестве достаточном для лечения рака, и тем самым лечение рака. Композиции согласно изобретению также могут использоваться для подавления роста опухолевых клеток у объекта, ранее прошедшего по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии. Соответственно, дополнительно предложены способы подавления роста опухолевых клеток у объекта, ранее прошедшего по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии, включающие введение объекту композиции согласно изобретению, в результате чего подавляется рост опухолевых клеток. В одном из предпочтительных вариантов осуществления подавление роста опухоли включает достижение, меньшей мере, стабилизацию основного очага заболевания согласно критериям КЕС.Ч8Т 1.1. В некоторых вариантах осуществления объектом является человек.
Такие композиции могут содержать гидрофобное терапевтическое средство, например, СоО10, его метаболиты или соединения на основе СоО10 в составе фармацевтически приемлемого носителя. В некоторых вариантах осуществления такая композиция может содержать от около 0,001 до около 20% по весу СоО10, более предпочтительно от около 0,01 до около 15%, еще более предпочтительно от около 0,1 до около 10% по весу СоО10. В одном из вариантов осуществления композиция содержит около 4% по весу СоО10. В одном из вариантов осуществления композиция содержит около 8% по весу СоО10. В различных вариантах осуществления композиция содержит около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4,
- 11 032345
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% по весу СоР10, или любое количество в интервале указанных значений. В некоторых вариантах осуществления состав композиций может указываться в процентах по весу к объему, а не в процентах по весу. В зависимости от композиции концентрация СоР10 может являться одинаковой или почти одинаковой по весу композиции и по весу к объему композиции. Как также указывалось ранее, композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в жидкой форме с возможностью ее введения объекту любым средством или способом введения, известным специалистам. Например, способы введения композиции могут включать без ограничения внутривенное введение, внутриопухолевое введение, их сочетания и т.п.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения или предотвращения рака у человека путем внутривенного введения ему композиции СоР10, предшественника, метаболита СоР10 или родственного соединения, в результате чего происходит лечение или предотвращение рака, при этом вводят композицию в такой дозе, чтобы доза вводимого СоР10 предпочтительно составляла от около 0,5 до около 10000 мг/кг на дозу, от около 5 до около 5000 мг/кг на дозу, от около 10 до около 3000 мг/кг на дозу. В одном из вариантов осуществления вводят композицию в такой дозе, чтобы доза вводимого СоР10 предпочтительно составляла от около 10 до около 1400 мг/кг на дозу. В одном из вариантов осуществления вводят композицию в такой дозе, чтобы доза вводимого СоР10 предпочтительно составляла от около 10 до около 650 мг/кг на дозу. В одном из вариантов осуществления вводят композицию в такой дозе, чтобы доза вводимого СоР10 предпочтительно составляла от около 10 до около 200 мг/кг на дозу. В различных вариантах осуществления вводят композицию в такой дозе, чтобы доза вводимого СоР10 предпочтительно составляла около 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 85, 90, 95, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мг/кг на дозу. В различных вариантах осуществления вводят композицию в такой дозе, чтобы доза вводимого СоР10 предпочтительно составляла по меньшей мере 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 85, 90, 95, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мг/кг на дозу, при этом такая доза не вызывает ограничивающую ее токсичность. Подразумевается, что в объем изобретения входят дополнительные интервалы, включающие любое из перечисленных значений в качестве верхней или нижней границ, например, от около 50 до около 200 мг/кг на дозу, или от около 650 до около 1400 мг/кг на дозу, или от около 55 до около 110 мг/кг на дозу. В одном из вариантов осуществления вводимая доза составляет по меньшей мере около 1 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 5 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 10 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 12,5 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 20 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 25 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 30 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 35 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 40 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 45 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 50 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 55 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 60 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 75 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 100 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 125 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 150 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 175 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 200 мг/кг на дозу, по меньшей мере около 300 мг/кг на дозу или по меньшей мере около 400 мг/кг на дозу. В некоторых вариантах осуществления вводимая доза составляет не более около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45, около 50, около 55, около 60, около 75, около 100, около 125, около 150, около 175, около 200, около 300, около 400, около 500, около 600, около 700, около 800, около 900, около 1000, около 1100, около 1200 или около 1300 мг/кг на дозу. Подразумевается, что любые из верхних и нижних границ могут сочетаться и образовывать интервал значений. В некоторых вариантах осуществления вводимая доза составляет по меньшей мере 75 мг/кг на дозу или 100 мг/кг на дозу или в пересчете на эквивалент для крыс до около по меньшей мере 12,2 или 16,2 мг/кг/сутки для людей, или по меньшей мере 85 мг/кг за неделю, или по меньшей мере 113 мг/кг за неделю.
В одном из вариантов осуществления композицию, предпочтительно композицию СоР10 вводят 1 раз в неделю. В одном из вариантов осуществления композицию, предпочтительно композицию СоР10 вводят 2 раза в неделю. В одном из вариантов осуществления композицию, предпочтительно композицию СоР10 вводят 3 раза в неделю. В одном из вариантов осуществления композицию, предпочтительно композицию СоР10 вводят 4 раза в неделю. В другом варианте осуществления композицию, предпочтительно композицию СоР10 вводят 5 раз в неделю. В одном из вариантов осуществления композицию, предпочтительно композицию СоР10 вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления, в которых композицией является композиция для внутривенного вливания, ее дозу вводят путем вливания в течение около 1 ч, более около 2 ч, более около 3 ч, более около 4 ч или дольше. В одном из вариантов осуществления композицию вводят путем внутривенного вливания в течение более около 4 ч, например от около 3,5 до около 4,5 ч. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение более 4 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение более 8 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение более 12 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение более 18 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение более 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение более около 24 ч.
- 12 032345
В некоторых вариантах осуществления композиция, предпочтительно, композиция СоР10 может вводиться в течение одного или нескольких циклов. Например, СоР10 может вводиться в течение цикла, составляющего 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более недель подряд, а затем не вводиться в течение 1, 2, 3, 4 или более недель. В некоторых вариантах осуществления между циклами введения отсутствует перерыв. В некоторых вариантах осуществления по окончании одного или нескольких циклов оценивают состояние пациента, чтобы определить эффективность и токсичность лечения и решить, следует ли продолжать, модифицировать или завершить лечение. Число циклов введения зависит, например, от реакции объекта, степени тяжести заболевания, других терапевтических воздействий на объект или какой-либо неблагоприятной реакции объекта. В некоторых вариантах осуществления вводят композицию СоР10 до тех пор, пока у объекта наблюдается, по меньшей мере, стабильная реакция на лечение без серьезных неблагоприятных событий, например, ограничивающей дозу токсичности, токсичности степени IV или стойкой токсичности степени III, которая не может быть ослаблена с помощью других воздействий. В другом варианте осуществления композицию, предпочтительно композицию СоР10 вводят в форме для внутривенного введения в дозе СоР10 от около 10 до около 10000 мг/кг на дозу, от около 20 до около 5000 мг/кг на дозу, от около 50 до около 3000 мг/кг на дозу, от около 100 до около 2000 мг/кг на дозу, от около 200 до около 1000 мг/кг на дозу, от около 300 до около 500 мг/кг на дозу или от около 55 до около 110 мг/кг на дозу, при этом композиция СоР10 содержит от около 1% до 10% СоР10 (по весу к объему). В одном из вариантов осуществления композиция СоР10 содержит около 4% СоР10 (по весу к объему). В одном из вариантов осуществления композиция СоР10 для внутривенного введения содержит около 8% СоР10 (по весу к объему). В других вариантах осуществления композиция СоР10 для внутривенного введения содержит около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 или 10% СоР10 (по весу к объему). Подразумевается, что в объем изобретения также входят интервалы, включающие любое из перечисленных значений в качестве верхней или нижней границ.
При лечении рака композиции могут содержаться в фармацевтически приемлемом носителе и вводиться объекту в терапевтически эффективном количестве в качестве монотерапии, в сочетании по меньшей мере с одним другим противораковым средством, например, химиотерапевтическим средством для заданных симптомов, в сочетании с лучевой терапией с последующим хирургическим вмешательством с целью радикального удаления опухоли, в сочетании с другими альтернативными и/или дополняющими приемлемыми способами лечения рака и т.п. Описанная композиция СоР10 может использоваться в целом для лечения любого новообразования. В одном из частных вариантов осуществления композиция используется для лечения солидной опухоли у объекта, прошедшего по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии.
В некоторых вариантах осуществления воздействие, которое СоР10 может оказывать на раковые клетки, может отчасти зависеть от различных состояний притока метаболитов и продуктов окисления в раковые клеток. СоР10 может использоваться для нарушения и/или препятствования преобразованию онкогенной клеточной зависимости гликолиза и повышенной эффективности лактатов. Будучи связанным с состоянием рака, это препятствование притоку продуктов гликолиза и окисления в микросреду опухоли может влиять на апоптоз и ангиогенез, снижая жизнеспособность раковых клеток или их способность пролиферировать. В некоторых вариантах осуществления за счет взаимодействия СоР10 с факторами притока продуктов гликолиза и окисления может усиливаться способность СоР10 оказывать свое восстановительное апоптическое воздействие на рак. Хотя в настоящем изобретении описан СоР10 и его метаболиты, вместо СоР10 или в сочетании с СоР10 могут вводиться другие родственные СоР10 соединения, включая без ограничения бензохиноны, изопреноиды, фарнезолы, фарнезилацетат, фарнезилпирофосфат, 1-фенилаланин, б-фенилаланин, 61-фенилаланин, 1-тирозин, б-тирозин, 61-тирозин, 4гидроксифенилпируват, 4-гидроксифениллактат, 4-гидроксициннамат, дипептиды и трипептиды тирозина или фенилаланина, 3,4-дигидроксиманделат, 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль, 3-метокси-4гидроксиманделат, ванилиновую кислоту, фенилацетат, пиридоксин, δ-аденозилметионин, пантенол, мевалоновую кислоту, изопентилпирофосфат, фенилбутират, 4-гидроксибензоат, декапренилпирофосфат, бета-гидроксибутират, 3-гидрокси3-метил-глутарат, ацетилкарнитин, ацетоацетилкарнитин, ацетилглицин, ацетоацетилглицин, карнитин, уксусную кислоту, пировиноградную кислоту, 3-гидрокси-3метилглутарилкарнитин, все изомерные формы серина, аланина, цистеина, глицина, треонина, гидроксипролина, лизина, изолейцина и лейцина, карнитиновые и глициновые соли жирных кислот (масляной, капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой и стеариновой) с четным числом атомов углерода от С4 до С8, например, пальмитоилкарнитин и пальмитоилглицин, 4гидроксибензоатполипренил-трансферазу, любые соли этих соединений, а также любые их сочетания и т.п. В одном из вариантов осуществления при введении СоР10, как описано в изобретении, уменьшается размер опухоли, подавляется рост опухоли и/или продлевается время выживания объекта-носителя опухоли, ранее прошедшего по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии, по сравнению с применимыми контрольными данными. Соответственно, в изобретении также предложен способ лечения опухолей и человека или животного, ранее прошедшего по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии, путем введения такому человеку или животному эффективного, нетоксичного
- 13 032345 количества СорИ), например, эффективной дозы внутривенным путем. В качестве альтернативы, эффективная доза может вводиться, например, местно. Специалист в данной области техники смог бы путем стандартного экспериментирования на основе содержащейся в описании информации определить эффективное, нетоксичное количество С.'оР10 в целях лечения злокачественных опухолей у объекта, ранее прошедшего по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии. Например, терапевтически действующее количество С.'оР10 может варьировать в зависимости от таких факторов, как стадия заболевания (например, стадия I или стадия IV), возраст, пол, наличие осложнений (например, иммунодепрессивных состояний или заболеваний) и вес объекта, а также от способности С.'оР10 вызывать желаемую реакцию у объекта. Схема приема может корректироваться с целью обеспечения оптимальной реакции на лечение. Например, в течение суток может вводиться несколько раздельных доз, доза может вводиться путем непрерывного вливания, или доза может пропорционально снижаться согласно требованиям лечебной ситуации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы дополнительно включают программу лечения, в которую входит любое из следующего по отдельности или в сочетании: оперативное вмешательство, облучение, химиотерапия, например, терапия гормонами, терапия антителами, терапия факторами роста, цитокинами и терапия с целью предотвращения развития кровеносных сосудов. Подразумевается, что такие способы лечения аналогичным образом могут осуществляться путем введения предшественников СорИ), метаболитов и родственных соединений.
Рак, лечение которого осуществляется способами согласно изобретению, включает, например, рак или новообразования или злокачественные опухоли всех типов, встречающиеся у млекопитающих, включая без ограничения карциномы и саркомы. В предпочтительных вариантах осуществления композиции СоР10 используются для лечения солидных опухолей различных типов, например, рака толстой и прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака печени, рака ротовой полости, рака матки. Тем не менее, лечение с использованием композиций СоР10 не ограничено раком этих типов.
Термины рак, новообразование и опухоль используются в описании взаимозаменяемо в форме единственного или множественного числа и означают клетки, подвергшиеся злокачественному перерождению, делающему их патологическими для организма-хозяина. Первичные раковые клетки (то есть клетки, выделенные из области вблизи места злокачественного перерождения) можно легко отличить от нераковых клеток хорошо известным методами, в частности, путем гистологического исследования. Под используемое в описании определение раковой клетки подпадают не только первичные раковые клетки, но и любые клетки, выделенные из предков раковых клеток. В их число входят метастазированные раковые клетки и полученные ίη νίΙΐΌ культуры и линии клеток, выделенные из раковых клеток. При упоминании типа рака, который обычно проявляется как солидная опухоль, клинически обнаружимой опухолью является опухоль, обнаружимая на основании ее массы; например, такими методами, как компьютерная томография, магнитно-резонансная визуализация, рентгенография, ультразвуковое исследование или пальпация, и/или на основании экспрессии одного или нескольких ракоспецифических антигенов в образце, взятом у пациента.
Термин саркома в целом означает опухоль, которая образована веществом, подобным эмбриональной соединительной ткани, и состоит в основном из плотно упакованных клеток, внедренных в фибриллярное или однородное вещество. Примеры саркомы, лечение которой может осуществляться с помощью композиций согласно изобретению и необязательно дополнительного противоракового средства, например, химиотерапевтического средства, включают без ограничения фибросаркому, липосаркому.
Термин карцинома означает злокачественное новообразование из эпителиальных клеток, имеющих тенденцию инфильтрации окружающих тканей и порождения метастазов. Карциномы, лечение которых может осуществляться с помощью композиций согласно изобретению и необязательно дополнительного противоракового средства, например, химиотерапевтического средства, включают без ограничения, например, карциному желчного протока.
Рак дополнительных типов, лечение которого может осуществляться с помощью композиций согласно изобретению, включает, например, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, саркому матки, слизеподобную липосаркому, аденокарциному толстой кишки.
VI. Лечение рака после безрезультатной программы химиотерапии.
Предложенные в изобретении композиции и способы предназначены для лечения рака у объекта, ранее прошедшего по меньшей мере одну безрезультатную (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более) программу химиотерапии рака. У объекта, прошедшего безрезультатную программу химиотерапии, не достигается, по меньшей мере, стабилизация заболевания, или происходит потеря стабилизации заболевания согласно критериям КЕСРЗТ 1.1 по меньшей мере в одном основном очаге поражения через короткий период времени в течение или после проведения программы химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления короткий период времени составляет менее 6 месяцев. В некоторых вариантах осуществления а короткий период времени составляет менее 5 месяцев. В некоторых вариантах осуществления а короткий период времени составляет менее 4 месяцев. В некоторых вариантах осуществления а короткий период времени составляет менее 3 месяцев. В некоторых вариантах осуществления а короткий период времени составляет менее 2 месяцев. В некоторых вариантах осуществления а короткий период
- 14 032345 времени составляет менее 1 месяца. В некоторых вариантах осуществления короткий период времени составляет менее 2 недель. Объектом, прошедшим безрезультатную программу химиотерапии, является объект, у которого в течение лечения и вскоре после окончания лечения химиотерапевтическим средством прогрессировало заболевание. В одном из предпочтительных вариантов осуществления у объекта, прошедшего безрезультатную программу химиотерапии, сохраняется или предположительно сохраняется первичная опухоль. Подразумевается, что первичную опухоль может быть невозможным или нежелательным конкретно идентифицировать, в частности, когда у объекта имеются метастазы. В одном из предпочтительных вариантов осуществления у объекта, прошедшего безрезультатную программу химиотерапии, сохраняется опухоль в месте первичной опухоли, т.е. в органе, в котором возникла первичная опухоль. В некоторых вариантах осуществления первичной опухолью является солидная опухоль.
Объект, прошедший безрезультатную химиотерапию, не был излечен от рака, лечение которого осуществлялось, или согласно клиническому определению, например, в течение длительного времени после завершения лечения рака, например, в течение по меньшей мере одного года, по меньшей мере 5 лет, по меньшей мере 10 лет не достигнута полная ремиссия основных и дополнительных очагов поражения согласно критериям КЕСТЗТ 1.1. Например, у объекта, в действе прошедшего лечение рака, который был излечен, т.е. была достигнута полная ремиссия, больше вероятности заболеть раком другого типа в течение последующей жизни. Объект, успешно вылеченный от рака (т.е. объект, у которого клиническая ремиссия длится достаточно долго, чтобы считаться вылеченным, например, по меньшей мере 5 лет), у которого позднее еще раз развивается рак, не считается прошедшим первую безрезультатную программу химиотерапии.
Объект, прошедший безрезультатную программу химиотерапии, также мог проходить лечение рака других видов в сочетании с химиотерапией, включая оперативное вмешательство с целью удаления опухоли и/или лучевую терапию. Объект мог быть подвергнут процедуре пересадки костного мозга или другим процедурам. Подразумевается, что безрезультатная программа химиотерапии, по меньшей мере, отчасти может объясняться одним или несколькими безрезультатными вмешательствами помимо химиотерапии.
Причиной безрезультатной программы химиотерапии может являться возникновение у объекта ограничивающей дозу токсичности, например, токсичности степени IV или более низкой степени, которая не может переноситься объектом или устраняться с помощью других средств, например, средств против тошноты, стимуляторов синтеза эритроцитов, средств нормализации свертывания, средств ослабления иммунной/аллергической реакции и т.д. в зависимости от конкретной токсичности. Подразумевается, вследствие такой ограничивающей дозу токсичности программа химиотерапии может быть сокращена или не завершена, что снижает ее эффективность.
VII. Комбинированные терапии.
В некоторых вариантах осуществления композиции согласно изобретению, например, композиции СоО10 могут применяться в комбинированной терапии по меньшей мере с одним дополнительным противораковым средством, например, химиотерапевтическим средством. В предпочтительных вариантах осуществления СоО10 вводится в количестве, которое являлось бы терапевтически эффективным при введении только СоО10. т.е. СоО10 вводится и/или действует как терапевтическое средство, а не преимущественно как средство ослабления побочных эффектов другой химиотерапии или других способом лечения рака. СоО10 и/или его фармацевтические композиции и другое терапевтическое средство способны оказывать аддитивное действие, более предпочтительно, синергическое действие. В одном из вариантов осуществления Со010 и/или его композиция вводится одновременно с введением дополнительного противоракового (например, химиотерапевтического) средства. В другом варианте осуществления соединение Со010 и/или фармацевтическая композиция вводится до или после введения другого терапевтического средства, при этом оба средства одновременно находятся в организме объекта или одновременно оказывают терапевтическое действие на объект. В одном из вариантов осуществления Со010 и дополнительное противораковое (например, химиотерапевтическое) средство оказывают синергическое действие. В одном из вариантов осуществления СоО10 и дополнительное противораковое (например, химиотерапевтическое) средство оказывают аддитивное действие.
В одном из вариантов осуществления способы лечения согласно изобретению дополнительно включают введение одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, например, одного или нескольких противораковых средств, например, химиотерапевтических средств, например, мелкомолекулярных противораковых средств, биологических противораковых средств, включая средства как на основе белков, так и на основе нуклеиновых кислот. Например, в одном из вариантов осуществления дополнительным противораковым средством для применения в способах лечения согласно изобретению является химиотерапевтическое средство.
Мелкомолекулярные химиотерапевтические средства в целом относятся к различным классам, включая, например, 1) ингибиторы топоизомеразы II (цитотоксические антибиотики), такие как антрациклины/антрацендионы, например, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны, например, митоксантрон и лозоксантрон, и подофиллотоксины, например, этопозид и тенипозид; 2) средства, воздействующие на образование микротрубочек (митотические ингибиторы), такие как рас
- 15 032345 тительные алкалоиды (например, соединение, относящееся к семейству щелочей, азотсодержащие молекулы, полученные из биологически активных и цитоксических растений), например, таксаны, например, паклитаксел и доцетаксел, и алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин и винорелбин, и производные подофиллотоксина; 3) алкилирующие средства, такие как азотистые иприты, соединения этиленимина, алкилсульфонаты и другие соединения с алкилирующим действием, такие как нитрозомочевины, дакарбазин, циклофосфамид, ифосфамид и мелфалан; 4) антиметаболиты (нуклеозидные ингибиторы), например, фолаты, например, фолиевая кислота, фторпиримидины, аналоги пурина или пиримидина, такие как 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, метотрексат и эдатрексат; 5) ингибиторы топоизомеразы I, такие как топотекан, иринотекан и 9-нитрокамптотецин, производные камптотецина и ретиноевая кислота; и 6) соединения/комплексы платины, такие как цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин; примеры химиотерапевтических средств для применения в способах согласно изобретению включают без ограничения амифостин (этиол), цисплатин, дакарбазин (ЭТ1С), дактиномицин, мехлорэтамин (азотистый иприт), стрептозоцин, циклофосфамид, кармустин (ВСЫИ), ломустин (ССЫИ), доксорубицин (адриамицин), липодоксорубицин (доксил), гемцитабин (гемзар), даунорубицин, липодаунорубицин (дауноксом), прокарбазин, митомицин, цитарабин, этопозид, метотрексат, 5-фторурацил (5-РИ), винбластин, винкристин, блеомицин, паклитаксел (таксол), доцетаксел (таксотер), альдеслейкин, аспарагиназу, бусульфан, карбоплатин, кладрибин, камптотецин, СРТ-11, 10-гидрокси-7-этил-камптотецин (§N38), дакарбазин, 8-1 капецитабин, фторафур, 5'-дезоксифторуридин, ИРТ, энилурацил, дезоксицитидин, 5азацитозин, 5-азадезоксицитозин, аллопуринол, 2-хлораденозин, триметрексат, аминоптерин, метилен10-деазааминоптерин (ΜΌΑΜ), оксаплатин, пикоплатин, тетраплатин, сатраплатин, ОАСН-платину, ормаплатин, С1-973, ΙΜ-216 и их аналоги, эпирубицин, этопозидфосфат, 9-аминокамптотецин, 10,11метилендиоксикамптотецин, каренитецин, 9-нитрокамптотецин, ТА8 103, виндезин, Ь-фенилаланиниприт, ифосфамид, фосфамид, перфосфамид, трофосфамид, кармустин, семустин, эпотилоны А-Е, томудекс, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, амсакрин, этопозидфосфат, каренитецин, ацикловир, валацикловир, ганцикловир, амантадин, римантадин, ламивудин, зидовудин, бевацизумаб, трастузумаб, ритуксимаб, 5фторурацил, капецитабин, пентостатин, триметрексат, кладрибин, флоксуридин, флударабин, гидроксимочевину, ифосфамид, идарубицин, месну, иринотекан, митоксантрон, топотекан, лейпролид, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, пликамицин, митотан, пэгаспаргазу, пентостатин, пипоброман, пликамицин, стрептозоцин, тамоксифен, тенипозид, тестолактон, тиогуанин, тиотепу, урамустин, винорелбин, хлорамбуцил, цисплатин, доксорубицин, паклитаксел (таксол), блеомицин, тТог, рецептор фактора роста эпидермиса (ЕОРК), факторы роста фибробластов (РОР) и их сочетания, хорошо известные специалистам из соответствующих методик лечения конкретной опухоли или рака.
В другом варианте осуществления дополнительным химиотерапевтическим средством для применения в комбинированных терапиях согласно изобретению является биологическое вещество.
Биологические вещества (также называемые биопрепаратами) являются продуктами биологической системы, например, организма, клетки или рекомбинантной системы. Примеры таких биологических веществ включают молекулы нуклеиновых кислот (например, молекулы антисмысловых нуклеиновых кислот), интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, антитела, например, моноклональные антитела, средства противодействия ангиогенезу и цитокины. Биологические вещества более подробно рассмотрены далее на примерах и в целом относятся к различным классам, включая, например: 1. гормоны, аналоги гормонов и гормональные комплексы, например, эстрогены и аналоги эстрогенов, прогестерон, аналоги прогестерона и прогестины, андрогены, адренокортикальные стероиды, антиэстрогены, антиндроген, антитестостероны, ингибиторы адреностероидов и антитела к лютеинизирующему гормону; и 2. ферменты, белки, пептиды, поликлональные и/или моноклональные антитела, такие как интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующий фактор и т.д.
В одном из вариантов осуществления биопрепаратом является интерферон. Интерфероны (ΙΡΝ) являются биологическим веществом, которое вырабатывается в организме. Интерфероны также синтезируют в лабораториях и вводят их раковым пациентам при проведении биотерапии. Доказано, что они улучшают реакцию иммунной системы ракового пациента на раковые клетки.
Интерфероны могут воздействовать непосредственно на раковые клетки и замедлять их рост, или могут вызывать перерождение раковых клеток в клетки с более нормальным поведением. Некоторые интерфероны также могут стимулировать естественные клетки-киллеры (ΝΚ-клетки), Т-клетки и макрофаги, являющиеся лейкоцитами различных типов в кровотоке, которые помогают бороться с раковыми клетками.
В одном из вариантов осуществления биопрепаратом является интерлейкин.
Интерлейкины (1Ь) стимулируют рост и активность множества иммунокомпетентных клеток. Они представляют собой белки (цитокины и хемокины), которые вырабатываются в организме, но также могут быть получены в лаборатории.
Некоторые интерлейкины стимулируют рост и активность иммунокомпетентных клеток, таких как лимфоциты, которые воздействуют на раковые клетки и разрушают их.
В другом варианте осуществления биопрепаратом является колониестимулирующий фактор. Колониестимулирующие факторы (КСФ) представляют собой белки, вводимые пациентам, чтобы побудить
- 16 032345 стволовые клетки в костном мозге продуцировать больше клеток крови. Организму постоянно требуются новые лейкоциты, эритроциты и тромбоциты, в особенности, в случае рака. КСФ вводят в сочетании с химиотерапией, чтобы способствовать поддержке иммунной системы. Во время химиотерапии рака подавляется способность костного мозга пациента продуцировать новые клетки крови, что повышает предрасположенность пациентов к развитию инфекций. Поскольку части иммунной системы не способны функционировать без клеток крови, колониестимулирующие факторы побуждают стволовые клетки в костном мозге продуцировать лейкоциты, тромбоциты и эритроциты.
При надлежащем продуцировании клеток лечение рака может продолжаться другими методами, что позволяет безопасно вводить пациентам более высокие дозы химиотерапевтических средств.
В другом варианте осуществления биопрепаратом является антитело. Антитела, например, моноклональные антитела представляют собой синтезируемые в лаборатории вещества, которые связывают раковые клетки.
Моноклональные антитела не разрушают здоровые клетки. Лечебный эффект моноклональных антител достигается посредством различных механизмов. Они могут оказывать непосредственное действие, вызывая апоптоз или запрограммированный некроз клеток. Они могут блокировать рецепторы факторов роста, эффективно прекращая распространение опухолевых клеток. Они могут вызывать образование антиидиотипических антител в клетках, которые экспрессируют моноклональные антитела.
Примеры антител, которые могут использоваться в сочетании с лечением согласно изобретению, включают антитела к СЭ20, такие как без ограничения цетуксимаб, тоситумомаб, ритуксимаб и ибритумомаб. Для лечения рака в сочетании СоР10 также могут использоваться антитела к НЕК2. В одном из вариантов осуществления антитело к НЕК2 является трастузумаб (герцептин). Другие примеры антител, которые могут использоваться для лечения рака в сочетании СоР10, включают антитела к СЭ52 (например, алемтузумаб), антитела к СО-22 (например, эпратузумаб) и антитела к СЭ33 (например, гемтузумаб озогамицин). Для лечения рака в сочетании СоР10 также могут использоваться антитела к УЕСЕ антитела. В одном из вариантов осуществления антителом к УЕСЕ является бевацизумаб. В других вариантах осуществления биологическим веществом является антитело, представляющее собой антитело к ЕСЕК, например, цетуксимаб. Другим примером является антитело к гликопротеину 17-1А эдреколомаб. Из техники известно множество других антител к опухолям, которые входят в объем настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления биопрепаратом является цитокин. В терапии цитокинами используются белки (цитокины), чтобы помочь иммунной системе объекта распознавать и разрушать клетки, которые являются раковыми. Цитокины нормально продуцируются иммунной системой организма, но они также могут быть получены в лаборатории. Эта терапия применяется в случае запущенной меланомы и в сочетании с дополнительными лечебными мероприятиями (после или помимо лечения первичного рака). Терапия цитокинами достигает всех частей тела, убивая раковые клетки и предотвращая рост опухолей.
В другом варианте осуществления биопрепаратом слитый белок. Например, в комбинированной терапии может использоваться рекомбинантный Аро2Ь/ТКА1Ь (СЕНЕТЕСН) человека. Аро2/ТКА1Ь является первым агонистом рецепторов апоптоза двойного действия, рассчитанным на активацию обоих рецепторов апоптоза ΌΚ4 и ΌΚ5, которые участвуют в регуляции апоптоза (запрограммированного некроза клеток).
В одном из вариантов осуществления биопрепаратом является молекула нуклеиновой кислоты. Терапевтические средства на основе нуклеиновых кислот хорошо известны из техники. Они включают одноцепочечные и двухцепочечные нуклеиновые кислоты, комплементарные по отношению к последовательности-мишени в клетке (т.е. лекарства на основе нуклеиновых кислот содержат комплементарную область длиной по меньшей мере 15 нуклеотидов). Терапевтические нуклеиновые кислоты могут быть нацелены преимущественно на любую нуклеотидную последовательность-мишень в клетке. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство на основе нуклеиновых кислот нацелено на нуклеотидную последовательность, кодирующую стимулятор развития кровеносных сосудов, например, УЕСЕ, ЕСЕ, или роста опухоли, например, ЕСЕК.
Терапевтические средства на основе антисмысловых нуклеиновых кислот представляют собой одноцепочечные нуклеиновые кислоты обычно длиной 16-30 нуклеотидов, комплементарные по отношению к нуклеиновой последовательности-мишени в культивируемой клетке-мишени или клетке-мишени организма. Согласно другой особенности средством является молекула одноцепочечной антисмысловой РЕрС. Молекула антисмысловой РЕрС является комплементарной по отношению к последовательности в МРЕрС-мишени. Антисмысловые РЕрС способны стехиометрическим способом ингибировать трансляцию путем формирования пар с МРЕрС и физического противодействия механизму, смотри Όίαδ, N. и др., (2002) Мо1 Сапсег Тйет 1:347-355. Молекула антисмысловой РЕрС может содержать около 15-30 нуклеотидов, комплементарные по отношению к МРЕрС-мишени. Антисмысловые нуклеиновые кислоты, их химические модификации и терапевтическое применение описано, например, в патенте И8 5898031, который относится к содержащим химически модифицированные РЕрС терапевтическим соединениям, патенте И8 6107094, который относится к способам применения этих соединений в качестве
- 17 032345 терапевтического средства, патенте И8 7432250, который относится к способам лечения пациентов путем введения одноцепочечных химически модифицированных РЕфС-подобных соединений, патенте И8 7432249, который относится к фармацевтическим композициям, содержащим одноцепочечные химически модифицированные РЕфС-подобные соединения, и патенте И8 7629321, который относится к способам расщепления МРЕфС-мишени с использованием одноцепочечного олигонуклеотида с множеством нуклеозидов РЕфС и по меньшей мере одной химической модификацией, содержание каждого из которых в порядке ссылки включено в настоящее изобретение.
Терапевтические средства на основе нуклеиновых кислот для применения в способах согласно изобретению также могут включать средства на основе двухцепочечных нуклеиновых кислот. Термины агент РЕфС-интерференции, агент двухцепочечной РНК-интерференции, молекула двухцепочечной РНК (дцРНК), также называемая дцРНК-агент, дцРНК, миРНК, иРНК-агент, используются в описании взаимозаменяемо и означают комплекс молекул рибонуклеиновых кислот со сдвоенной структурой, содержащей две антипараллельные и преимущественно комплементарные, как описано далее, цепочки нуклеиновых кислот. Используемый термин агент РНК-интерференции также может включать дуплексные миРНК (смотри, например, публикацию И8 20070104688, включенную в описание в порядке ссылки). Обычно большинство нуклеотидов каждой цепочки представляет собой рибонуклеотиды, но, как описано далее, каждая или обе цепочки также могут содержать один или несколько рибонуклеотидов, не являющихся рибонуклеотидами, например, дезоксирибонуклеотид и/или модифицированный нуклеотид. Кроме того, используемый в описании термин агент РНК-интерференции может включать рибонуклеотиды с химическими модификациями; агент РНК-интерференции может содержать существенные модификации во множестве нуклеотидов. Такие модификации могут включать модификации всех типов, описанные в изобретении или известные из техники. Любые такие модификации, используемые в молекулах типа миРНК, подпадают под термин агент РНК-интерференции в контексте настоящего описания и формулы изобретения. Агенты РНК-интерференции, которые применяются в способах согласно изобретению, включают агенты с химическими модификациями, описанные, например, в предварительной заявке И8 61/561710, поданной 18 ноября 2011 г., международной заявке РСТ/И8 2011/051597, поданной 15 сентября 2010 г., и публикации АО 2009/073809, содержание каждой из которых в порядке ссылки включено в настоящее изобретение.
Дополнительные примеры биопрепаратов для применения в способах согласно изобретению включают без ограничения гефитиниб (Ирессу), анастразол, диэтилстилбестрол, эстрадиол, премарин, ралоксифен, прогестерон, норэтинодрел, этистерон, димэтистерон, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, норэтистерон, метилтестостерон, тестостерон, дексамтазон, преднизон, кортизол, солумедрол, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, аминоглутетимид, тестолактон, дролоксифен, анастрозол, бикалутамид, флутамид, нилутамид, гозерелин, лейпролид, трипторелин, митотан, цетуксимаб, эрлотиниб, иматиниб, тоситумомаб, алемтузумаб, трастузумаб, гемтузумаб, ритуксимаб, ибритумомаб тиуксетан, бевацизумаб, денилейкин дифтитокс, даклизумаб, интерферон альфа, интерферон бета, антитело к 4-1ВВ, антитело к 4-1ВВЬ, антитело к СИ40, антитело к СИ 154, антитело к ОХ40, антитело к ОХ40Ь, антитело к СИ28, антитело к СИ80, антитело к СИ86, антитело к СИ70, антитело к СИ27, антитело к ΗνΕΜ, антитело к ЬЮНТ, антитело к 61ТК, антитело к 61ТКЬ, антитело к СТЬА-4, растворимый ОХ40Ь, растворимый 4-1ВВИ, растворимый СИ154, растворимый 61ТРЬ, растворимый ЬЮНТ, растворимый СИ70, растворимый СИ80, растворимый СИ86, растворимый СТЬА4-1д, ΟνΑΧ® и их сочетания, хорошо известные специалистам из соответствующих методик лечения конкретной опухоли или рака. Растворимые формы могут быть получены, например, в виде слитых белков путем оперативного связывания, например, с областью 1д-Ес.
Следует отметить, что в сочетании с композициями Соф10 согласно изобретении может вводиться несколько противораковых средств (например, химиотерапевтических средств), например, 2, 3, 4, 5 или более. Например, в одном из вариантов осуществления в сочетании с Соф10 может вводиться два дополнительных химиотерапевтических средства. Например, в одном из вариантов осуществления могут вводиться химиотерапевтическое мелкомолекулярное средство, химиотерапевтический биопрепарат и Соф10. Соответствующие дозы и способы введения химиотерапевтических средств согласно изобретению известны из техники. Далее подробно рассмотрены предпочтительные варианты осуществления изобретения. Хотя изобретение описано ссылкой на предпочтительные варианты осуществления, подразумевается, что они не ограничивают изобретение. Напротив, предполагается, что в объем изобретения включены альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут входить в пределы его существа и объема согласно прилагаемой формуле изобретения.
Каждый упомянутый в описании патент, публикация и документ во всей полноте порядке ссылки включен в настоящее изобретение. Кроме того, в настоящее изобретение во всей полноте в порядке ссылки включены публикации АО 2008/116135 (заявка РСТ/И8 2008/116135), АО 2010/132507 (заявка РСТ/И8 2010/034453), АО 2011/11290 (заявка РСТ/И8 2011/028042), АО 2012/174559 (заявка РСТ/И8 2012/043001) и публикация патентной заявки И8 2011/0027247.
- 18 032345
Примеры
Пример 1.
Лечение рака у людей коферментом 010 после безрезультатного лечения химиотерапевтическими средствами.
Осуществили фазу I испытания кофермента 010 (композиции С31510 для внутривенного введения) с целью определения максимально переносимой дозы (МПД), соотношений между безопасностью и фармакодинамикой (РК) и начала исследования фармакодинамики (ΡΌ). Также провели исследование с целью определения предварительно эффективности (с использованием критериев ЕЕС.Ч8Т 1.1), общего благоприятного клинического действия и выживания без прогрессирования заболевания. Осуществили промежуточный анализ данных участников исследования.
Демографический анализ.
Возраст (средний) = 54.
Мужчины/женщины 14/17.
- стадия IV рака поджелудочной железы;
- стадия IV саркомы матки;
- стадия IV слизеподобной липосаркомы;
- стадия IV лейомиосаркомы;
- стадия IV хондросаркомы;
- стадия IV остеосаркомы;
- ангиосаркома;
- стадия IV аденокарциномы толстой кишки;
- стадия IV плоскоклеточного цервикального рака;
- стадия IV плоскоклеточного рака миндалевидной железы;
- стадия IV папиллярного рака щитовидной железы;
- стадия IV аденокистозного рака;
- стадия IV синовиальной саркомы;
- стадия IV злокачественной фиброзной гистиоцитомы;
- стадия IV десмопластической саркомы;
- стадия IV гепатоцеллюлярной карциномы;
- стадия IV веретеноклеточной саркомы;
- стадия III холангиокарциномы;
- аппендикулярная карцинома;
- плеоморфная саркома.
На момент включения в число участников исследования все пациенты из этой исходной группы страдали запущенным заболеванием, не поддающимся лечению одной или несколькими программами химиотерапии.
На момент промежуточного анализа продолжалось лечение и привлечение участников исследования, число которых составило 42. В данном примере приведены результаты для перечисленного выше 31 участника исследования.
План исследования.
Использовали схему увеличения дозы 3x3, стандартную для фазы I исследования пациентов (п=31) с запущенными солидными злокачественными опухолями. Вводили Со010 в виде стерильной наносуспензии в составе описанной в изобретении предпочтительной композиции для внутривенного введения согласно следующей схеме увеличения дозы:
Группа Дозировка Сорю Объем изотонического раствора Готовая лекарственная форма для объекта весом 70 кг
1 5,62 мг/кг 100 мл 9,84 мл
2 11,25 мг/кг 250 мл 19,7 мл
3 22,5 мг/кг 500 мл 39,4 мл
4 33,0 мг/кг 500 мл 58,7 мл
5 44,0 мг/кг 500 мл 77,0 мл
6 58,7 мг/кг 500 мл 102,7 мл
7 78,2 мг/кг 500 мл 136,6 мл
8 104,3 мг/кг 500 мл 182,5 мл
9 139 мг/кг Нет данных 243,3 мл
В процессе исследования вводили кофермент 010 путем 4-часового внутривенного вливания три раза в неделю в течение 28 дней (один цикл) до обнаружения признаков клинического течения. Рассчи- 19 032345 тали фармакокинетику (РК) на основании последовательного сбора данных сыворотки. Определили реакцию опухоли с использованием критериев КЕС18Т 1.1. Лечащим врачом было оценено благоприятное клиническое действие (ослабление боли, повышение качества жизни).
Токсичность.
На момент анализа не наблюдалась значимая токсичность (степени III или IV). Не наблюдалась ограничивающая дозу токсичность, и не была выявлена максимально переносимая доза (МПД). На момент первого промежуточного анализа наибольшая введенная доза составляла 104,3 мг/кг на дозу.
На момент первого промежуточного анализа наблюдалась незначительная токсичность, которая легко устранялась. В частности, у 23 (74,1%) пациентов наблюдалось бессимптомное повышение международного нормализованного отношения (МНО) степени I, у 14 (45,1%) пациентов наблюдалось повышение МНО степени II, превышающее 2,0; у четырех пациентов (12.9%) МНО превышало 3, а двух (6%) пациентов МНО превышало 5, что не привело к исключению из участников испытания. МНО быстро нормализовалось всех пациентов в результате одной внутримышечной инъекции витамина К. Головная боль, которой страдали девять (29,0%) пациентов в течение первой недели лечения, была облегчена с помощью ацетаминофена.
Промежуточный анализ исходов в обследуемой группе.
участвующих пациента во всех случаях с запущенными солидными злокачественными опухолями были отнесены к 8 группам в зависимости от дозировки (5,62, 11,25, 22,5, 33, 44, 58,7, 78,2, 104,3 мг/кг). На момент первого анализа ни один пациент не получал максимально запланированную дозу 139 мг/кг. На момент промежуточного анализа продолжалось привлечение участников исследования, и МПД не была достигнута. На момент этого анализа по меньшей мере один цикл был успешно завершен 31 (73,8%) пациентом, что считается поддающимся оценке.
Объекты в среднем прошли 2 цикла (1-10), а лечение в среднем продолжалось 90 дней. Среднее выживание без прогрессирования заболевания составляло 2 месяца (фиг. 1). У 19 (61,2%) пациентов наблюдалось благоприятное клиническое действие, и их лечение продолжалось в среднем в течение 16 недель. Эти результаты доказывают эффективность Соф10 при лечении рака у объектов, прошедших несколько безуспешных программ химиотерапии.
Индивидуальные исходы.
62-летняя женщина, страдающая слизеподобной липосаркомой с метастазами в средостении, сердце и легких, получала дозу 58,6 мг/кг. Предыдущие программы включали лечение адриамицином, ифосфамидом, этопозидом, винкристином, гемзаром и таксотером. В результате четырех циклов лечения (путем четырехчасового внутривенного вливания три раза в неделю в течение 28 дней (за один цикл)) коферментом 010 произошло рассасывание существовавшего средостенного очага поражения. На фиг. 2А и 2Б показаны изображения до и после лечения соответственно.
В испытании участвовала 62-летняя женщина с плеоморфной фибросаркомой левой подвздошной кости и диффузными метастазами в костях, которая прошла 7 циклов лечения ТБ-302 в сочетании с адриамицином. После 6 циклов лечения с увеличением дозы Со010 (с 22,5 мг/кг до 58,7 мг/кг) наблюдалась незначительная реакция со значительным ослаблением боли. Также наблюдалось уменьшение опухоли, как показано фиг. 3А и 3Б. Реакция длилась более 10 месяцев.
Резюме.
Промежуточные данные фазы I исследования показывают, что кофермент 010 хорошо переносится и не вызывает ограничивающую дозу токсичность на сегодняшний день. Обычно наблюдалось бессимптомное повышение МНО и головные боли в течение первой недели лечения. Отсутствовала токсичность степеней 3/4. На момент анализа испытание не было завершено, и не была достигнута МПД. Наблюдалась частичная реакция и незначительная реакция, и у большинства пациентов, участвующих в испытании, увеличилось выживание без прогрессирования заболевания и/или благоприятное клиническое действие. В целом, существуют неопровержимое логическое обоснование клинической разработки Со010 для лечения солидных опухолей. Эти результаты доказывают эффективность Со010 при лечении рака у объектов, прошедших несколько безрезультатных программ химиотерапии.
Пример 2.
Анализ фармакокинетики.
Во время исследования был также осуществлен анализ фармакокинетики и фармакодинамики. Фармакокинетика является линейной (фиг. 4). Показатели Ттах и Стах были получены в конце вливания. Показатель 11/2 составлял от 2,18 до 13,3 ч и мало зависел или не зависел от дозы (см. фиг. 5). Параметры, нормализованные по дозе и площади поверхности тела, не различались в зависимости от пола (фиг. 6).
Пример 3.
Текущий анализ исходов лечения рака у людей коферментом 010 после безуспешного лечения химиотерапевтическими средствами.
Привлечение новых участников испытания, лечение и анализ продолжались после первого промежуточного анализа, приведенного в примере 1. В общей сложности выявлено 63 потенциальных объекта, 50 из которых участвовало в испытании. Общие демографические характеристики участников испытания приведены далее.
- 20 032345
У всех объектов имелись солидные опухоли. Мужчины/женщины: 25/25.
Медиана возраста (интервал): 56 (19-94). Белые: 42.
Азиаты: 6.
Негры: 1.
Уроженцы Гавайев: 1.
Характеристики заболеваний объектов из обследуемой группы представлены далее в таблице. Большинство страдало саркомой, включая саркомы конечностей; опухоли других типов включали карциномы печени/желчных путей, поджелудочной железы и матки. Большинство объектов страдало заболеванием на запущенной стадии IV (44%) и/или с метастазами (84%). Почти все объекты ранее подвергались оперативному вмешательству (98%) и/или облучению.
Параметр Данные Число %
Очаг первичной опухоли Конечности 17 34%
Печень/желчные пути 5 10%
Поджелудочная железа 4 8%
Матка 4 8%
Г истология Саркома 31 62%
Аденокарцинома 9 18%
Карцинома 8 16%
Стадия на момент включения в исследование I 3 6%
II 15 30%
III 7 14%
IV 22 44%
Неизвестно 3 6%
Метастазы Нет 8 16%
Да 42 84%
Число предыдущих терапий 0 1 2%
1-3 24 48%
4-6 20 40%
8-10 5 10%
Полная реакция 12 6%
Частичная реакция 3 1.5%
Наилучшая реакция на Стабилизация заболевания 119 61%
предыдущее лечение* Прогрессирование заболевания 44 23%
Неизвестно 13 7%
Нет данных 3 1,5%
Причина предыдущего Прогрессирование заболевания 80 41%
лечения* Завершение программы 78 40%
Токсичность 32 16%
Прочее 4 2%
Нет 16 32%
Да 34 68%
Предыдущее облучение Паллиативное 48 69%
Вспомогательное 14 20%
Лечебное 7 10%
Нет 1 2%
Да 49 98%
Предыдущее оперативное Диагностическое 77 38%
вмешательство* Паллиативное 68 34%
Лечебное 56 28%
* Поскольку большинство объектов подвергалось множеству предыдущих терапий, число реакций превышает число участвующих объектов.
# Поскольку многие объекты подвергались множеству хи- рургических вмешательств, число хирургических вмешательств превышает число участвующих объектов.
- 21 032345
Во время исследования была дана диагностическая оценка противоопухолевой активности с использованием модифицированных критериев реакции солидных опухолей (КЕСБЗТ) ν1.1. Опухоли измеряли в начале исследования или при отборочном исследовании, в конце цикла 1 и цикла 2 лечения и затем через каждые 2 цикла лечения (2 месяца) при отсутствии клинически быстрого прогрессирования заболевания.
Во время исследования 50 объектов получили по 9 доз СоР10 от 5,62 мг/кг до 139 мг/кг. Медиана лечения для обследуемой группы в целом составляла 7,29 недели (от 0,29 до 53,6 недели). Большинство объектов (52%) завершило цикл 1 (лечение 3 раза в неделю в течение 4 недель).
У тринадцати (13) объектов исходная назначенная доза исследуемого лекарства была увеличена после обнаружения приемлемой переносимости СоР10 в составе наносуспензии. Только у одного объекта из группы 9 (139 мг/кг) была снижена доза вследствие инфекции степени 3 в открытой ране на большеберцовой кости, имевшейся на момент включения в исследование. Объект пропустил 9 доз исследуемого лекарств за время госпитализации с целью лечения антибиотиками. Лечение композицией СоР10 было возобновлено в уменьшенной дозе 104,3 мг/кг, и после введения 8 доз прекращено по инициативе спонсора. Данные лечения композицией СоР10 во время исследования представлены в таблице.
Завершенный цикл 1 Снижение дозы
Да % п=50 Да Нет
Группа 1 - 5,62 мг/кг (п=3) 2 67 4 0 3
Группа 2-11,25 мг/кг (п=6) 5 83 10 0 6
Группа 3 - 22,5 мг/кг (п=7) 6 86 12 0 7
Группа4-33,0 мг/кг(п=6) 3 50 6 0 6
Группа 5 - 44,0 мг/кг (п=5) 3 60 6 0 5
Группа 6 - 58,7 мг/кг (п=3) 2 67 4 0 3
Группа 7 - 78,2 мг/кг (п=7) 1 14 2 0 6
Группа 8 - 104,3 мг/кг (п 8) 4 50 8 0 10
Группа 9 - 139 мг/кг (п=5) 0 0 0 1 3
У множества объектов (23,46%) наблюдалась наилучшая реакция на внутривенное введение наносуспензии СоР10 в форме стабилизации заболевания. Была достигнута стабилизация опухолей разнообразных типов, включая карциномы поджелудочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желчных протоков, ротовой полости и печени, а также саркомы матки, конечности и забрюшинной саркомы. У одного объекта (2%) с саркомой конечности наблюдалась частичная реакция, длившаяся по меньшей мере 6 месяцев, и не было отмечено прогрессирования до добровольного отказа от участия в исследовании. У 15 объектов (30%) наблюдалась наилучшая реакция с точки зрения прогрессирования заболевания. Наилучшая реакция объектов приведена далее в таблице.
Наилучшая реакция Число %
Прогрессирование заболевания 15 30%
Стабилизация заболевания 23 46%
Частичная реакция 1 2%
Полная реакция 0 0%
Неизвестно 1 2%
Не поддается оценке 10 20%
Некоторые объекты прекратили участие в исследовании по разнообразным причинам, приведенным далее в таблице.
Основная причина прекращения участия η %
Непереносимая токсичность 4 8%
Личное решение пациента по какой-либо причине 8 16%
Сопутствующее заболевание 3 6%
Прогрессирование заболевания 26 52%
Неизвестно 5 10%
Прекращение спонсором в целях безопасности 3 6%
Эти результаты доказывают, что у большинства поддающихся оценке объектов (у 60% или 24 из 40 поддающихся оценке объектов, из которых у 23 достигнута, по меньшей мере, стабилизация заболевания, а у одного, по меньшей мере, частичная реакция), завершивших по меньшей мере один курс лечения СоР10, во время исследования достигнута клинически значимая реакция согласно критериям КЕСБЗТ 1.1. Этот исход является особо примечательным, поскольку все объекты ранее прошли по меньшей мере
- 22 032345 одну безрезультатную программу химиотерапии, почти все объекты ранее подвергались по меньшей мере одному хирургическому вмешательству, и многие ранее подвергались лучевой терапии. Кроме того, с учетом формата увеличения доз при испытании некоторые из объектов получали меньшие дозы С.'оО10, чем дозы, признанные переносимыми.
Пример 4.
Анализ исходов лечения рака у людей коферментом 010 после безуспешного лечения химиотерапевтическими средствами.
Объекты были распределены по категориям на основании наилучшего ответа при клиническом испытании. Из 50 объектов, участвовавших в исследовании, у 39 объектов были отмечены поддающиеся оценке исходы, у 10 объектов - не поддающиеся оценке исходы, а у одного объекта - неизвестный исход. Из 39 объектов с поддающимися оценке исходами у 2 объектов наилучшим достигнутым исходом являлась частичная реакция, у 22 объектов наилучшим достигнутым исходом являлась стабилизация заболевания, а у 15 объектов наилучшим достигнутым исходом являлось прогрессирование заболевания. Примечательно, что оба объекта, у которых была достигнута частичная реакция, страдали заболеванием стадии IV. Рассчитали число программ лечения, предшествующих исследованию (интервал, медиану и в среднем), и число доз, полученных за время исследования (интервал, медиану и в среднем), представленные далее в таблице.
Наилучшая реакция Число предыдущих программ лечения Число доз, полученных за время исследования
Интервал Медиана В среднем Интервал Медиана В среднем
Клиническое прогрессирование (п=15) 2-10 3 4,1 4-34 12 15,1
Стабилизация заболевания (п=22) 1-8 4-5 3,8 12-81 26-28 33,8
Частичная реакция(п=2) 1-2 Нет данных 1,5 66-123 Нет данных 94,5

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения рака у субъекта, где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака печени, рака ротовой полости, рака матки, слизеподобной липосаркомы, карциномы желчных протоков, саркомы конечности, забрюшинной саркомы и плеоморфной фибросаркомы, и где субъект ранее проходил по меньшей мере одну безрезультатную программу химиотерапии рака, включающий введение кофермента 010 (Со010) внутривенно в дозе, составляющей по меньшей мере 5 мг/кг на дозу, в котором Со010 вводят по меньшей мере один раз в неделю, по меньшей мере два раза в неделю или по меньшей мере три раза в неделю.
  2. 2. Способ по п.1, в котором субъект ранее прошел по меньшей мере две безрезультатные программы химиотерапии.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором отсутствием результата по меньшей мере одной программы химиотерапии является рост опухоли во время или после программы химиотерапии.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором раком является опухоль стадии III.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-3, в котором раком является опухоль стадии IV.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором рак является метастазирующим.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором рак выбран из группы, включающей рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак поджелудочной железы и рак печени.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, в котором субъект прошел безрезультатную программу химиотерапии по меньшей мере одним химиотерапевтическим средством, выбранным из группы, включающей адриамицин, ифосфамид, этопозид, винкристин, гемзар, таксотер, Т11-302, ингибитор топоизомеразы I, ингибитор топоизомеразы II, митотический ингибитор, алкилирующее средство, соединение платины и антиметаболит.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором Со010 вводят в дозе, выбранной из группы, включающей по меньшей мере 5,6 мг/кг на дозу, по меньшей мере 11,2 мг/кг на дозу, по меньшей мере 22,5 мг/кг на дозу, по меньшей мере 33 мг/кг на дозу, по меньшей мере 44 мг/кг на дозу, по меньшей мере 58,7 мг/кг на дозу, по меньшей мере 78,2 мг/кг на дозу, по меньшей мере 104,3 мг/кг на дозу и по меньшей мере 139 мг/кг на дозу.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-8, в котором Со010 вводят в дозе, выбранной из группы, состоящей по меньшей мере из 50 мг/кг на дозу, по меньшей мере 75 мг/кг на дозу, по меньшей мере 100 мг/кг на
    - 23 032345 дозу, по меньшей мере 125 мг/кг на дозу, по меньшей мере 150 мг/кг на дозу, по меньшей мере 200 мг/кг на дозу, не более 500 мг/кг на дозу, не более 400 мг/кг на дозу и не более 300 мг/кг на дозу.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором субъекту вводят по меньшей мере 12, 15, 26 или 33 доз СоР10.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором субъект прошел 8 или менее безрезультатных программ химиотерапии.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-11, в котором субъект прошел 5 или менее безрезультатных программ химиотерапии.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором субъектом является человек.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, в котором СоР10 вводят в форме нанодисперсии.
  16. 16. Способ по п.15, в котором СоР10 представлен в составе композиции СоР10, содержащей водный раствор;
    С'оР10, диспергированный в нанодисперсию частиц; и по меньшей мере один из стабилизатора дисперсных систем и ослабителя опсонизации, при этом нанодисперсия СоР10 диспергирована в наночастицы, имеющие средний размер менее 200 нм.
  17. 17. Способ по п.16, в котором стабилизатор дисперсных систем выбран из группы, включающей пегилированное касторовое масло, СгсторЕог® ЕЬ, СгсторЕог® КН 40, пегилированный витамин Е, витамин Е ТРО8 и димиристоилфосфатидилхолин (ДМФХ).
  18. 18. Способ по п.17, в котором стабилизатором дисперсных систем является ДМФХ.
  19. 19. Способ по п.17, в котором ослабитель опсонизации выбран из группы, включающей полоксамеры и полоксамины.
  20. 20. Способ по п.19, в котором ослабителем опсонизации является полоксамер 188.
  21. 21. Способ по п.20, в котором ослабителем опсонизации является полоксамер 188, а стабилизатором дисперсных систем является ДМФХ.
  22. 22. Способ по п.21, в котором композиция СоР10 содержит 4% СоР10, 3% ДМФХ и 1,5% полоксамера 188 по весу к объему.
  23. 23. Способ по любому из пп.1-22, в котором субъекту дополнительно вводят химиотерапевтическое средство.
    Время до прогрессирования (месяцы)
EA201492187A 2012-06-01 2013-05-31 Способ лечения рака с использованием кофермента q10 EA032345B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261654245P 2012-06-01 2012-06-01
PCT/US2013/043785 WO2013181639A1 (en) 2012-06-01 2013-05-31 Treatment of solid tumors using coenzyme q10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492187A1 EA201492187A1 (ru) 2015-05-29
EA032345B1 true EA032345B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=49673946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492187A EA032345B1 (ru) 2012-06-01 2013-05-31 Способ лечения рака с использованием кофермента q10

Country Status (17)

Country Link
US (3) US20140017317A1 (ru)
EP (1) EP2854528B8 (ru)
JP (3) JP6352905B2 (ru)
KR (2) KR20200118233A (ru)
CN (1) CN104507308A (ru)
AU (2) AU2013267166A1 (ru)
BR (1) BR112014029954A2 (ru)
CA (2) CA3090268A1 (ru)
EA (1) EA032345B1 (ru)
ES (1) ES2761449T3 (ru)
HK (1) HK1208995A1 (ru)
IL (1) IL236008B (ru)
IN (1) IN2014DN10734A (ru)
MX (2) MX369768B (ru)
NZ (1) NZ702369A (ru)
SG (1) SG11201407880QA (ru)
WO (1) WO2013181639A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2763347C (en) 2009-05-11 2021-11-23 Berg Biosystems, Llc Methods for treatment of disease using an epimetabolic shifter (coenzyme q10)
ES2762451T3 (es) 2011-04-04 2020-05-25 Berg Llc Tratamiento de tumores del sistema nervioso central con coenzima Q10
SG11201407880QA (en) * 2012-06-01 2014-12-30 Berg Llc Treatment of solid tumors using coenzyme q10
CN113797343A (zh) 2013-04-08 2021-12-17 博格有限责任公司 使用辅酶q10联合疗法治疗癌症
AU2014315186B2 (en) 2013-09-04 2020-02-27 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme Q10
US9996463B2 (en) * 2015-11-10 2018-06-12 International Business Machines Corporation Selection and placement of volumes in a storage system using stripes
US20170189350A1 (en) * 2015-11-16 2017-07-06 Berg Llc Methods of treatment of temozolomide-resistant glioma using coenzyme q10
US20170255565A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-07 Intel Corporation Method and apparatus for providing a contiguously addressable memory region by remapping an address space
US20200093751A1 (en) * 2016-06-28 2020-03-26 Der-Yang Tien Chemoprotective/chemoactive nanodroplets and methods of use thereof
BR112019024116A2 (pt) * 2017-05-17 2020-06-02 Berg Llc Use da coenzima q10 formulações no tratamento e prevenção de epidermólise bolhosa
AU2022400186A1 (en) * 2021-12-01 2024-06-20 Gambro Lundia Ab New dialysis fluid

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100003192A1 (en) * 2007-11-12 2010-01-07 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
US20110027247A1 (en) * 2009-05-11 2011-02-03 Niven Rajin Narain Methods for treatment of oncological disorders using an epimetabolic shifter (coenzyme q10)
US8147825B2 (en) * 2004-01-22 2012-04-03 University Of Miami Topical co-enzyme Q10 formulations and methods of use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US20070104688A1 (en) 2003-02-13 2007-05-10 City Of Hope Small interfering RNA mediated transcriptional gene silencing in mammalian cells
WO2005048925A2 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating a neoplastic disease in a subject using inorganic selenium-containing compounds
JPWO2008069276A1 (ja) * 2006-12-06 2010-03-25 株式会社カネカ 癌治療剤および発癌抑制剤
AU2008228764B2 (en) 2007-03-22 2014-05-08 Berg Llc Topical formulations having enhanced bioavailability
WO2009082607A2 (en) 2007-12-04 2009-07-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Targeting lipids
US8247435B2 (en) * 2009-02-19 2012-08-21 Thornthwaite Jerry T Formulations for treating human and animal diseases
US11400058B2 (en) * 2010-03-12 2022-08-02 Berg Llc Intravenous formulations of coenzyme Q10 (CoQ10) and methods of use thereof
JP5932993B2 (ja) 2011-06-17 2016-06-08 バーグ エルエルシー 吸入可能な医薬組成物
SG11201407880QA (en) * 2012-06-01 2014-12-30 Berg Llc Treatment of solid tumors using coenzyme q10

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8147825B2 (en) * 2004-01-22 2012-04-03 University Of Miami Topical co-enzyme Q10 formulations and methods of use
US20100003192A1 (en) * 2007-11-12 2010-01-07 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
US20110027247A1 (en) * 2009-05-11 2011-02-03 Niven Rajin Narain Methods for treatment of oncological disorders using an epimetabolic shifter (coenzyme q10)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018168164A (ja) 2018-11-01
KR102163948B1 (ko) 2020-10-12
AU2017202567B2 (en) 2019-06-13
KR20200118233A (ko) 2020-10-14
EP2854528B1 (en) 2019-09-18
HK1208995A1 (en) 2016-03-24
EP2854528B8 (en) 2019-10-23
KR20150022932A (ko) 2015-03-04
MX369768B (es) 2019-11-21
BR112014029954A2 (pt) 2017-06-27
WO2013181639A1 (en) 2013-12-05
CA2875150C (en) 2020-10-27
JP6352905B2 (ja) 2018-07-04
US20170216223A1 (en) 2017-08-03
JP2015518056A (ja) 2015-06-25
NZ702369A (en) 2016-12-23
MX2019013776A (es) 2020-01-30
MX2014014492A (es) 2015-05-12
EP2854528A4 (en) 2016-03-09
EP2854528A1 (en) 2015-04-08
IN2014DN10734A (ru) 2015-09-04
US20220096399A1 (en) 2022-03-31
IL236008B (en) 2018-08-30
ES2761449T3 (es) 2020-05-19
AU2013267166A1 (en) 2014-12-18
IL236008A0 (en) 2015-02-01
EA201492187A1 (ru) 2015-05-29
JP2020183440A (ja) 2020-11-12
WO2013181639A8 (en) 2014-12-31
JP7225167B2 (ja) 2023-02-20
SG11201407880QA (en) 2014-12-30
AU2017202567A1 (en) 2017-05-11
CA3090268A1 (en) 2013-12-05
CN104507308A (zh) 2015-04-08
US20140017317A1 (en) 2014-01-16
CA2875150A1 (en) 2013-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6974369B2 (ja) コエンザイムｑ１０併用療法を用いた癌の処置方法
EA032345B1 (ru) Способ лечения рака с использованием кофермента q10
TWI602562B (zh) 輔酶Ｑ１０（ＣｏＱ１０）之靜脈注射調配物及其使用方法
EP3041496B1 (en) Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
AU2017206279B2 (en) Methods of treating central nervous system tumors
US20220202741A1 (en) Methods of treatment of temozolomide-resistant glioma using coenzyme q10
WO2020081601A1 (en) Methods of treating pancreatic cancer using coenzyme q10
US20210322339A1 (en) Combination therapy of coenzyme q10 and radiation for treatment of glioma

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM