JP2017061461A - 抗腫瘍薬の投与方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】許容できる毒性レベルを維持しつつ、抗腫瘍活性を最大化する投薬計画の提供。【解決手段】活性剤として式(A)で表される化合物Aを含む医薬品において、約800〜約3000mg/日の量の化合物Aを、後に最大約21日間の休薬期間が続く、最大約7日間毎日投与し、前記投与が28日間の治療サイクルの初日に開始する、医薬品。前記治療サイクルを28日毎に最大12回繰り返される、医薬品【選択図】図1
Description
本発明は、癌の治療における4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸(以下「化合物A」という。) の改良された投与方法に関する。特に、本発明は、許容可能なレベルの毒性を伴って所望の抗腫瘍効果を提供する、化合物Aの改良された投与方法に関する。本発明の方法は、比較的高濃度の化合物Aを少ない頻度で投与することを特徴とする。このプロトコルは、高頻度で低濃度の投薬又は断続的な期間での大量投薬よりも安全で、少なくともそれらの投薬と同程度の効果を有し、場合によってはより効果的であると期待されている。
本発明はまた、化合物Aを活性剤として含み、上記に記載する改良されたプロトコルに従って前記化合物Aを投与することを特徴とする、医薬品に関する。
化合物Aは、最近、固形腫瘍の治療に関する臨床試験の第I相試験に入った。ClinicalTrials.govの識別子NCT01462175を参照のこと。この化合物は、米国特許出願公開第2010/0152190号に開示されている。この公開特許公報は、参照により必要な範囲で本明細書に援用される。化合物A及びその製造方法は、国際公開第2011/098398号においても開示されている。
出願人らは、化合物Aが、本明細書に記載する特定の用量で、特定のプロトコルに従って投与される場合、癌治療において特に効果的で、最も許容性があることを発見した。
本発明は、後に約21日間から約23日間、好ましくは最大約23日間の休薬期間が続く、28日間の治療サイクルの最大約7日間、好ましくは、第1日目から第7日目又は好ましくは第1日目から第5日目の、最大約5日間の投与期間において、約800から約3000mg/日、約1000から約2500mg/日又は約1250から約1800mg/日の量の化合物Aを、癌、特に結腸、乳房、前立腺、肺又は腎臓の癌又は骨肉腫に罹患した患者へ投与することを含む、治療方法に関する。
本発明はまた、化合物Aを活性剤として含み、上記に示す総量及び用量で前記化合物Aを投与することを特徴とする、医薬品に関する。
「腫瘍制御」とは、測定可能な病変部の直交径が、前回の計測から25%若しくはそれ以上増加していないことを意味する。例えば、世界保健機関(「WHO」)Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Geneva (1979)を参照のこと。腫瘍制御又は縮小(「退縮」ともいう。)の決定は、周知の方法によってなされる。例えば、患者の症状の評価、身体検査、X線、MRI若しくはCATスキャン、又はその他の一般に認められている評価法による。
一実施態様において、本発明は、化合物Aを活性剤として含み、後に約21日間から約23日間、好ましくは最大約23日間の休薬期間が続く、28日間の治療サイクルの最大約7日間、好ましくは、第1日目から第7日目又は好ましくは第1日目から第5日目の、最大約5日間の投与期間において、約800から約3000mg/日、約1000から約2500mg/日又は約1250から約1800mg/日の量の前記化合物Aを投与することを特徴とする、医薬品に関する。約14日から約28日の間のサイクルが考慮されているが、好ましいサイクルのコースは約28日間である。腫瘍がコントロールされた状態で維持され、投薬計画が臨床的に許容されている限り、この治療サイクルは繰り返される。この治療サイクルは、例えば最大12回繰り返され得る。
別の実施態様において、本発明は、後に約21日間から約23日間、好ましくは最大約23日間の休薬期間が続く、28日間の治療サイクルの最大約7日間、好ましくは、第1日目から第7日目又は好ましくは第1日目から第5日目の、最大約5日間の投与期間において、約800から約3000mg/日、約1000から約2500mg/日又は約1250から約1800mg/日の量の化合物Aを、癌、特に結腸、乳房、前立腺又は腎臓の癌及び骨又は組織肉腫に罹患した患者へ投与することを含む、治療方法に関する。約14日から約28日の間のサイクルが考慮されているが、好ましいサイクルのコースは約28日間である。腫瘍がコントロールされた状態で維持され、投薬計画が臨床的に許容されている限り、この治療サイクルは繰り返される。
化合物Aの投与量は、体表面積(「BSA」)に適合する用量(mg/m2/日)又は以下の一律の投薬量(mg/日)のいずれかとして適用できる。化合物Aは、1日単回投与、又は1日複数回に分けた投与で投与され得る。
平方メートル(「m2」)での患者の体測値は、典型的には約1.4m2から約2.2m2の範囲内である。従って、BSAに適合する用量を使用した治療サイクルで送達される化合物Aの合計量(mg)は、以下の式で計算される。
[用量強度(mg/m2/週)]×[BSA(m2)]×[治療サイクルにおける週数]
一実施態様において、本製品又は方法は、後に23日間の休薬期間が続く、治療サイクルの第1日目から第5日目の約5日間において、化合物Aが毎日投与されること(「5日間投薬/23日間休薬」)を特徴とする。固形腫瘍において、最大アポトーシスは約48時間の連続暴露後にのみ起こること、及び、長期間のスケジュールは遅延型血小板減少症(「TCP」)の発生を呈すると見受けられることを現在進行中の第I相研究が示しているため、5日間投薬/23日休薬の治療スケジュールは、一時的なスケジュール又は長期間スケジュールよりも優れていることが期待される。従って、有効性及び毒性を考慮すると、3日間から5日間の治療スケジュールは、最も高い便益率を提供することが期待される。
ある特定の実施態様において、本製品又は方法は、化合物Aが毎日、1日1回又は2回(bid)のいずれか、好ましくは1日1回、投与されることを特徴とする。この化合物は、経口単位製剤で、最も好ましくは錠剤型で患者に投与される。
好ましくは、5日間の治療スケジュールは、28日ごとに、又は腫瘍がコントロールされているか退縮しており、かつ患者が投薬計画を許容する限り、毒性からの回復により許容されるとすぐに繰り返される。好ましくは、これらの治療サイクルは、合計で最大約12サイクル繰り返される。
一実施態様において、本製品又は方法は、28日間のサイクルの第1日目から第5日目の最大約5日間において、約800から約3000mg/日の量で化合物Aが毎日投与されることを特徴とする。
別の実施態様において、本製品又は方法は、28日間のサイクルの第1日目から第5日目の最大約5日間において、約1000から約2500mg/日の量で化合物Aが毎日投与されることを特徴とする。
別の実施態様において、本製品又は方法は、28日間のサイクルの第1日目から第5日目の最大約5日間において、約1250から約1800mg/日の量で化合物Aが毎日投与されることを特徴とする。
さらに、別の実施態様において、本製品又は方法は、下記の実施例1の表1に開示される用量及びスケジュールに従って化合物Aが投与されることを特徴としており、各スケジュール(すなわち、実施例1の表1の2から13)は、本発明に従って、別個の実施態様を形成する。
さらに、別の実施態様において、癌、特に固形腫瘍、より具体的には、結腸、乳房、前立腺又は腎臓癌並びに骨又は組織肉腫の治療のための、上記で定義された医薬品を提供する。
本発明は、以下の実施例に示す通り、比較前臨床動物実験によって例示され得、これは、本発明を限定せずに説明する。
固形腫瘍に関する本発明の5日間の投薬計画の優位性は、以下の実験によって証明される。
毒性
以下の実施例では、体重減少は、式:((W−W0)/W0))×100を使用して群平均の体重のパーセント変化として図示した。「W」は特定の日の治療群の平均体重を表し、「W0」は同じ治療群の治療開始時の平均体重を表す。最大体重減少も上記の式を使用して表し、特定の群の実験全体の間任意の時に観察された最大体重減少を示した。毒性は、所定の群のマウスの≧20%が≧20%の体重減少及び/又は死亡を証明するとして定義される。
以下の実施例では、体重減少は、式:((W−W0)/W0))×100を使用して群平均の体重のパーセント変化として図示した。「W」は特定の日の治療群の平均体重を表し、「W0」は同じ治療群の治療開始時の平均体重を表す。最大体重減少も上記の式を使用して表し、特定の群の実験全体の間任意の時に観察された最大体重減少を示した。毒性は、所定の群のマウスの≧20%が≧20%の体重減少及び/又は死亡を証明するとして定義される。
腫瘍増殖の阻害(TGI)及び生存/延長寿命(ILS)の評価
有効性データは、平均腫瘍体積±平均の標準誤差(SEM)として図示した。加えて、治療群の腫瘍体積は、式:100×((T−T0)/(C−C0))を使用して対照群の腫瘍体積のパーセント(%T/C)として示した。「T」は実験の間特定の日の治療群の平均腫瘍体積を表し、「T0」は同じ治療群の治療初日の平均腫瘍体積を表し、「C」は実験の間特定の日の対照群の平均腫瘍体積を表し、「C0」は同じ治療群の治療初日の平均腫瘍体積を表した。
有効性データは、平均腫瘍体積±平均の標準誤差(SEM)として図示した。加えて、治療群の腫瘍体積は、式:100×((T−T0)/(C−C0))を使用して対照群の腫瘍体積のパーセント(%T/C)として示した。「T」は実験の間特定の日の治療群の平均腫瘍体積を表し、「T0」は同じ治療群の治療初日の平均腫瘍体積を表し、「C」は実験の間特定の日の対照群の平均腫瘍体積を表し、「C0」は同じ治療群の治療初日の平均腫瘍体積を表した。
腫瘍体積(立方ミリメートル)は、楕円体の式:(D×(d2))/2を使用して計算した。「D」は腫瘍の大径を表し、「d」は小径を表す。場合によっては、腫瘍の退縮及び/又は腫瘍体積のパーセント変化は、式:((T−T0)/T0)×100を使用して計算した。「T」は特定の日の治療群の平均腫瘍体積を表し、「T0」は同じ治療群の治療開始時の平均腫瘍体積を表す。
統計分析は、順位和検定並びに一元配置分散分析及び事後Bonferroni t検定によって決定した(SigmaStat, version 2.0, Jandel Scientific社, San Francisco, CA, USA)。群間の差は、確率値(p)が≦0.05のとき、有意とした。
生存評価に関し、延長寿命(ILS)のパーセントは、100×[(治療群の生存期間中央値−対照群の生存期間中央値)/対照群の生存期間中央値]として計算した。生存期間中央値は、カプラン・マイヤーの生存分析を利用して決定した。治療群の生存を、ビヒクル群と統計学的に比較し、ログランク検定(グラフパッド プリズム, La Jolla, CA, USA)を使用して、群間の生存比較を行った。群間の差は、確率値(p)が≦0.05のとき、有意とした。
実施例1
免疫不全マウスにおけるヒト骨肉種異種移植モデルSJASA1中の化合物Aの抗腫瘍活性を、さまざまなスケジュールを使用して評価した。
免疫不全マウスにおけるヒト骨肉種異種移植モデルSJASA1中の化合物Aの抗腫瘍活性を、さまざまなスケジュールを使用して評価した。
試験化合物A
化合物Aを30%の薬剤材料と70%のHPMC‐ASポリマーを含む非晶質固体分散体であるマイクロバルク沈殿(MBP)粉末として調剤し、投与する直前にクルーセル(Klucel)/ツイーン(Tween)中の懸濁液として再構成し、残りの懸濁液は投薬後に廃棄した。全用量レベルは、薬剤及びポリマーを含む量ではなく、化合物Aの実際の投与量として報告する。
化合物Aを30%の薬剤材料と70%のHPMC‐ASポリマーを含む非晶質固体分散体であるマイクロバルク沈殿(MBP)粉末として調剤し、投与する直前にクルーセル(Klucel)/ツイーン(Tween)中の懸濁液として再構成し、残りの懸濁液は投薬後に廃棄した。全用量レベルは、薬剤及びポリマーを含む量ではなく、化合物Aの実際の投与量として報告する。
B:インビボ試験
動物
Charles River Laboratories社(Wilmington, DE)により得られた雌の無胸腺Crl:NU‐Foxn1nuマウス(10匹/群)を利用した。マウスはおよそ10から12週齢、体重は23から25gであった。マウスの健康評価は、総括的観察及び共有飼育ラックで飼育されるセンチネル動物から採取した血液サンプルの分析により、毎日行った。全ての動物に対し、順化のため、及び輸送関連のストレスからの回復のため、実験使用前に最低72時間の時間を与えた。オートクレーブ処理した水と照射食(5058-ms Pico Labマウスチャウ、Purina Mills社、Richmond, IN)を適宜与え、動物を12時間の明暗サイクルで維持した。ケージ、寝床及び採水器は使用前にオートクレーブ処理し、毎週取り替えた。全ての動物実験は、「実験動物の管理及び使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)」、地方条例及びRoche Animal Care and Use Committeeが承認したプロトコルに準拠して、AAALAC認証施設において実施した。
動物
Charles River Laboratories社(Wilmington, DE)により得られた雌の無胸腺Crl:NU‐Foxn1nuマウス(10匹/群)を利用した。マウスはおよそ10から12週齢、体重は23から25gであった。マウスの健康評価は、総括的観察及び共有飼育ラックで飼育されるセンチネル動物から採取した血液サンプルの分析により、毎日行った。全ての動物に対し、順化のため、及び輸送関連のストレスからの回復のため、実験使用前に最低72時間の時間を与えた。オートクレーブ処理した水と照射食(5058-ms Pico Labマウスチャウ、Purina Mills社、Richmond, IN)を適宜与え、動物を12時間の明暗サイクルで維持した。ケージ、寝床及び採水器は使用前にオートクレーブ処理し、毎週取り替えた。全ての動物実験は、「実験動物の管理及び使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)」、地方条例及びRoche Animal Care and Use Committeeが承認したプロトコルに準拠して、AAALAC認証施設において実施した。
腫瘍
SJSA細胞(ATCC)は、RPMI1640培地+10%(v/v)の加熱不活性化FBS+1%(v/v)の200nMのL‐グルタミンで維持した。各マウスは、全量が0.2mlで、リン酸緩衝生理食塩水とマトリゲルが1:1の混合液中の5×106の細胞を受けた。細胞は、1ccシリンジ及び26ゲージ針を使用して、右側腹部に皮下移植した。
SJSA細胞(ATCC)は、RPMI1640培地+10%(v/v)の加熱不活性化FBS+1%(v/v)の200nMのL‐グルタミンで維持した。各マウスは、全量が0.2mlで、リン酸緩衝生理食塩水とマトリゲルが1:1の混合液中の5×106の細胞を受けた。細胞は、1ccシリンジ及び26ゲージ針を使用して、右側腹部に皮下移植した。
研究デザイン:
化合物Aのために選択された投薬及び本研究で利用されるスケジュールは、以下表1に示す。
化合物Aのために選択された投薬及び本研究で利用されるスケジュールは、以下表1に示す。
治療
化合物Aは、1ccシリンジ及び18ゲージの給餌針を使用して経口投与(po)された(0.2ml/動物)。治療期間は2から4週間であった。腫瘍生着日、治療開始日(研究開始日)及び治療終了日(研究終了日)は下記表6に記載する。本研究の開始時の腫瘍体積は約220mm3であった。腫瘍体積及び動物の体重は週3回測定し、動物は臨床兆候について毎日監視した。
化合物Aは、1ccシリンジ及び18ゲージの給餌針を使用して経口投与(po)された(0.2ml/動物)。治療期間は2から4週間であった。腫瘍生着日、治療開始日(研究開始日)及び治療終了日(研究終了日)は下記表6に記載する。本研究の開始時の腫瘍体積は約220mm3であった。腫瘍体積及び動物の体重は週3回測定し、動物は臨床兆候について毎日監視した。
実験結果は、以下の表1から3並びに図1及び2に要約される。それらから分かるように、5日間治療スケジュールは、合理的な毒性を伴って、最も大きなパーセント増加の延長寿命(%ILS)及び高いパーセントの腫瘍増殖阻害(%TGI)を生じさせた。図1はまた、5日間投薬/23日間休薬の治療スケジュールの好ましい増殖阻害活性を示した。
全体的には、考慮されている他の投薬計画と比較すると、5日間投薬/23日間休薬のスケジュールは、抗腫瘍効果をさらに維持しつつ、固形腫瘍の治療中である人間の体内のMDM2阻害物質により誘発される血小板減少症を減少させると予測される。
本発明はまた、化合物Aを活性剤として含み、上記に示す総量及び用量で前記化合物Aを投与することを特徴とする、医薬品に関する。
さらに本発明は、以下の特定の実施態様を含む。
実施態様
1.活性剤として化合物A
を含む医薬品において、
約800mg/日から約3000mg/日の量の前記化合物Aを、後に最大約21日間の休薬期間が続く、最大約7日間毎日投与し、前記投与が28日間の治療サイクルの初日に開始することを特徴とする、医薬品。
2.約800mg/日から約3000mg/日の量を、後に最大約23日間の休薬期間が続く、最大約5日間毎日投与し、前記投与が28日間の治療サイクルの初日に開始することを特徴とする、実施態様1に記載の医薬品。
3.化合物Aが約1000mg/日から約2500mg/日の量で投与される、実施態様2に記載の医薬品。
4.化合物Aが約1250mg/日から約1800mg/日の量で投与される、実施態様3に記載の医薬品。
5.治療サイクルが28日ごとに最大で約12回繰り返される、実施態様1に記載の医薬品。
6.化合物Aが1日2回、同量で投与される、実施態様1に記載の医薬品。
7.癌の治療のための実施態様1に記載の医薬品。
8.固形腫瘍の治療のための実施態様1に記載の医薬品。
9.結腸癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌又は乳癌の治療のための実施態様1に記載の医薬品。
10.肉腫の治療のための実施態様1に記載の医薬品。
11.本明細書に実質的に記載する新規の製品、方法及び使用。
さらに本発明は、以下の特定の実施態様を含む。
実施態様
1.活性剤として化合物A
を含む医薬品において、
約800mg/日から約3000mg/日の量の前記化合物Aを、後に最大約21日間の休薬期間が続く、最大約7日間毎日投与し、前記投与が28日間の治療サイクルの初日に開始することを特徴とする、医薬品。
2.約800mg/日から約3000mg/日の量を、後に最大約23日間の休薬期間が続く、最大約5日間毎日投与し、前記投与が28日間の治療サイクルの初日に開始することを特徴とする、実施態様1に記載の医薬品。
3.化合物Aが約1000mg/日から約2500mg/日の量で投与される、実施態様2に記載の医薬品。
4.化合物Aが約1250mg/日から約1800mg/日の量で投与される、実施態様3に記載の医薬品。
5.治療サイクルが28日ごとに最大で約12回繰り返される、実施態様1に記載の医薬品。
6.化合物Aが1日2回、同量で投与される、実施態様1に記載の医薬品。
7.癌の治療のための実施態様1に記載の医薬品。
8.固形腫瘍の治療のための実施態様1に記載の医薬品。
9.結腸癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌又は乳癌の治療のための実施態様1に記載の医薬品。
10.肉腫の治療のための実施態様1に記載の医薬品。
11.本明細書に実質的に記載する新規の製品、方法及び使用。
Claims (11)
- 約800mg/日から約3000mg/日の量を、後に最大約23日間の休薬期間が続く、最大約5日間毎日投与し、前記投与が28日間の治療サイクルの初日に開始することを特徴とする、請求項1に記載の医薬品。
- 化合物Aが約1000mg/日から約2500mg/日の量で投与される、請求項2に記載の医薬品。
- 化合物Aが約1250mg/日から約1800mg/日の量で投与される、請求項3に記載の医薬品。
- 治療サイクルが28日ごとに最大で約12回繰り返される、請求項1に記載の医薬品。
- 化合物Aが1日2回、同量で投与される、請求項1に記載の医薬品。
- 癌の治療のための請求項1に記載の医薬品。
- 固形腫瘍の治療のための請求項1に記載の医薬品。
- 結腸癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌又は乳癌の治療のための請求項1に記載の医薬品。
- 肉腫の治療のための請求項1に記載の医薬品。
- 本明細書に実質的に記載する新規の製品、方法及び使用。
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