CN104203232A - 用于抗肿瘤试剂施用的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供包含化合物A的新的药物产品，其特征在于，使抗肿瘤活性最大化的同时保持可接受的毒性水平的给药方案。

Description

用于抗肿瘤试剂施用的方法
发明领域
本发明涉及在癌症治疗中经改进的、施用4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(即，本申请的化合物A)的方法。更具体而言，本发明涉及改进的施用化合物A的方法，其提供了具有可接受的毒性水平的、所需的抗肿瘤效果。本发明的方法的特征在于，以较低的频率施用含相对高浓度的化合物A的剂量。预计这一治疗方案更安全，并且与以较高的频率施用含相对低浓度的剂量、或在间断的期间(intermittent periods)施用更大剂量相比，具有相同甚或更高的效力。
本发明还涉及药品，其包含作为活性成分的化合物A，其特征在于根据上述经改进的方案(protocol)施用所述的化合物A。
发明背景
化合物A是口服施用的吡咯烷，其抑制MDM2与p53的结合，由此用于治疗癌症。其具有下述的化学结构：
分子量＝616.4973
分子式＝C31H29Cl2F2N3O4
最近，化合物A进入实体肿瘤治疗的I期临床试验。参见ClinicalTrials.gov,identifier NCT01462175。该化合物在US Pub 2010/0152190 A1中公开。这一专利公开内容以必要的程度作为参考并入本申请。化合物A及其制备方法还在WO2011/098398中公开。
申请人已发现化合物A在以特定的剂量、根据本申请所描述的特定医疗方案(protocol)施用时，非常有效并且耐受性极佳(best tolerated)。
发明简述
本发明涉及对患有癌症，尤其是结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、或肾癌或骨肉瘤的患者进行治疗的方法，其包括在28天治疗周期的第1-7天、或优选第1-5天，以约800至约3000mg/天,或约1000至约2500mg/天,或约1250至约1800mg/天的剂量，将化合物A施用于患者，施用直至约7天，优选直至约5天的施用期间(administration period)，随后是约21天至约23天，优选直至约23天的恢复期(rest period)。
本发明还涉及包含所述化合物A作为活性成分的药物产品，其特征在于以上述的总量和剂量(amounts and dosages)施用所述的化合物A。
附图简述
图1显示抗肿瘤活性，以包括连续5天的剂量方案(dosing schedules)在内的多种不同的剂量方案，化合物A单药治疗下，平均肿瘤体积的经时变化表示。
图2显示用化合物A以亦在图1中反应出的、不同剂量方案治疗的小鼠的寿命延长。
发明详述
“肿瘤控制(Tumor control)”指可测量的病变(lesions)的垂直直径(perpendicular diameters)与上次的测定值相比增加不超过25％。参见例如World Health Organization("WHO")Handbook for Reporting Results of CancerTreatment,Geneva(1979)。通过已知的方法确定肿瘤控制或收缩(shrinkage)(也称作"消退(regression)")。通过评估患者的症状，体检，X-射线，MRI或CAT扫描，或者通过其他常用的评估方式。
在一个具体实施方案中，本发明涉及包含所述化合物A作为活性成分的药物产品，其特征在于，在28天治疗周期的第1-7天或优选第1-5天，以约800至约3000mg/天,或约1000至约2500mg/天,或约1250至约1800mg/天的剂量施用化合物A，施用直至约7天，优选直至约5天的施用期间，随后是约21至约23天，优选直至约23天的恢复期。本发明的周期包含在约14天至约28天之间的任意周期，优选的周期过程是约28天。这一治疗周期，在使肿瘤处于控制之下并且所述疗法(regimen)临床上可容许的条件下，重复进行。所述治疗周期可以，例如被重复直至12次。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及对患有癌症，尤其是结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、或肾癌或骨肉瘤或组织肉瘤的患者进行治疗的方法，其包括在28天治疗周期的第1-7天或优选第1-5天，以约800至约3000mg/天,或约1000至约2500mg/天,或约1250至约1800mg/天的剂量将化合物A施用于患者，施用直至约7天，优选直至约5天的施用期间，随后是约21至约23天，优选直至约23天的恢复期。本发明的周期包含在约14天至约28天之间的任意周期，优选的周期过程是约28天。这一治疗周期，在使肿瘤处于控制之下并且所述疗法(regimen)临床上可容许的条件下，重复进行。
化合物A的剂量可以身体表面积(body surface area，“BSA”)匹配剂量(adapted dose)(mg/m2/天)应用或以普通剂量(flat dosing)(mg/天)应用。化合物A可以每天单一剂施用，也可以将每天的剂量分成多份施用。
患者的身体测定以平方米("m2")计，通常在约1.4m2至约2.2m2。因此，应用BSA匹配剂量，在治疗周期中递送的化合物A的总量(mg)按照下述方式计算：
[剂量强度(mg/m2/周)]x[BSA(m2)]x[治疗周期中的周数]
在具体的实施方案中，本发明的产品或方法的特征在于，在治疗周期的第1-5天，每天施用化合物A，约5天,然后是23天的恢复期(“5+/23-“)。预计所述的5+/23-治疗方案(treatment schedule)优于间歇方案(interim schedules)或更长期的方案(longer schedule)，如目前正在进行的I期临床研究显示，在实体肿瘤中，最大的细胞凋亡仅出现在持续暴露约48小时后，更长期的方案似乎出现迟发型血小板减少(thrombocytopenia,“TCP”)。因此，考虑到效果与毒性两方面，预计3-5天的治疗方案提供最佳收益比率。
在特定的具体实施方案中，本发明的产品或方法的特征在于，每天施用化合物A，一次或两次(bid)，优选每天一次。所述的化合物以口服单位剂量形式，最优选以片剂形式施用于患者。
优选地，在使肿瘤处于控制之下或消退中并且患者可以容忍所述疗法的条件下，所述的5天治疗方案，每28天或当从毒性影响中恢复过来后重复进行。优选地，这些治疗周期总计直至重复约12个周期。
在一个具体实施方案中，本发明的产品或方法的特征在于，28天周期的第1-5天，以每天约800至约3000mg/天的量施用化合物A，直至约5天。
在另一个具体实施方案中，本发明的产品或方法的特征在于，28天周期的第1-5天，以每天约1000至约2500mg/天的量施用化合物A，直至约5天。
在又一个具体实施方案中，本发明的产品或方法的特征在于，28天周期的第1-5天，以每天约1250至约1800mg/天的量施用化合物A，直至约5天。
再一个具体实施方案中，本发明的产品或方法的特征在于，根据下述实施例1中表1所公开的剂量和方案施用化合物A，其中的每一个方案(即，表1/实施例1中的No.2到13)形成本发明单独的具体实施方案。
在另一个具体实施方案中，提供如上定义的用于治疗上述癌症，尤其是实体瘤，更特别是结肠癌，乳腺癌，前列腺癌或肾癌以及骨肉瘤或组织肉瘤的药物产品。
下述实施例，通过在控制下的临床使用前动物研究，示例性地说明本发明，但所述实施例仅用于说明本发明，不构成对本发明的限制。
实施例
本发明的5天治疗方案对实体瘤的优越性通过下述试验说明。
下文中用到的缩写如下:
x                      倍数
po                     口服
bid                    每日两次
wk                     周
qd                     每日一次
qdx5                   每日一次，5天
qweekly或1x/wk         每周一次
BWL                    体重损失
SD                     标准偏差
毒性
在下述的实施例中，体重损失(weight loss)，利用下述公式以小组体重变化平均值百分比，通过图表形式表示：((W-W0)/W0)x100，其中‘W’代表被治疗组在某天的体重平均值，‘W0’代表相同的治疗组在治疗开始时的体重平均值。最大体重损失也应用上述公式表示，并显示出某一组在整个试验过程中的任意时间所观察到的最大体重损失百分比。将给定组中的小鼠表现出≥20％的体重损失和/或死亡定义为毒性≥20％。
肿瘤生长抑制(TGI)和对存活/寿命延长(ILS)的评估
效力数据以肿瘤体积±标准平均差(SEM)，通过图表形式表示。此外，应用下述公式，治疗组的肿瘤体积以对照组肿瘤体积的百分比表示：100x((T-T0)/(C-C0))，其中T代表在试验过程中的一天，治疗组肿瘤体积平均值，T0代表相同的治疗组在治疗的第一天的肿瘤体积平均值；C代表在试验过程中的一天，对照组肿瘤体积平均值，C0代表相同的治疗组在治疗的第一天的肿瘤体积平均值。
肿瘤体积(立方毫米)利用椭圆体公式(Dx(d2))/2，计算，其中"D"代表肿瘤的大直径，"d"代表肿瘤的小直径。在某些情况下，肿瘤消退和/或肿瘤体积变化百分比利用下述公式计算：((T-T0)/T0)x100,其中‘T’代表某一天治疗组肿瘤体积平均值，T0代表相同的治疗组在治疗开始时的肿瘤体积平均值。
统计分析通过等级和检验，以及单向Anova和post-hoc Bonferroni t-检验(SigmaStat,version 2.0,Jandel Scientific,San Francisco,CA,USA)确定。当概率值(p)≤0.05时，组间差异视为显著。
为对存活进行评估，寿命延长(ILS)的百分数通过下式计算：100x[(治疗组存活天中位数(median)–对照组存活天中位数/对照组存活天中位数]。存活率中位数(median survival)利用Kaplan Meier存活分析法确定。治疗组中的存活率与载体(Vehicle)组进行了统计上的比较，组间存活率比较利用对数秩试验(log-rank test)(Graph Pad Prism,La Jolla,CA,USA)进行。当概率值(p)≤0.05时，组间差异视为显著。
实施例1
应用多种不同的方案，在免疫缓和的小鼠中，对化合物A在人骨肉瘤癌异种移植物模型SJASA1中的抗肿瘤活性进行了评估。
试验化合物A
化合物A以含有30％药物和70％HPMC-AS聚合物的无定型固体分散微沉淀(micro-bulk precipitate,MBP)粉末的形式制备，其在临施用前以Klucel/Tween中的悬液的形式重构，施用后将所余的悬液丢弃。全部的剂量水平(dose levels)以实际化合物A的剂量报道，而非以其中所包含的药物和聚合物。
B:体内试验
动物
利用获自Charles River Laboratories(Wilmington,DE)的、达至约10–12周龄，体重23–25g的雌性无胸腺(athymic)Crl:NU-Foxn1nu小鼠(10/组)。所述小鼠的健康通过每天的总体观察(gross observation)，以及对由饲养(housed)在公用隔板架(shared shelf racks)上的前哨动物(sentinel animals)获得的血液样品的分析进行评估。所有动物在被用于试验之前，均使其适应新环境并从与运输相关的应力(stress)下恢复至少72小时。无限量(ad libitum)提供经高压灭菌并经辐射的食物(5058-ms Pico Lab mouse chow,Purina Mills,Richmond,IN)，使得所述动物处于12小时昼夜周期中。笼子，垫子(bedding)和水瓶在使用前均经过高压灭菌，并且每周更换。全部的动物试验均依照实验动物保护和利用指南，地方法规，以及AAALAC认可机构中的Roche动物保护和利用委员会所批准的规程进行。
肿瘤
SJSA细胞(ATCC)保持在RPMI 1640+10％(v/v)热-灭活的FBS+1％(v/v)200nM L-谷胺酰胺中。每只小鼠接受总体积0.2ml、磷酸盐缓冲液和Matrigel1:1混合物中的5x106细胞。所述细胞是使用1cc注射器和26号(gauge)针皮下植入右侧肋腹(right flank)中。
研究设计
所选择的化合物A的剂量和本研究中所使用的方案如以下表1中所示。
表1研究设计
治疗
化合物A用1cc注射器和18-号管饲法针(0.2ml/动物)口服(po)施用。治疗持续时间是2-4周。肿瘤植入日期，治疗起始日期(研究起始日期)，和治疗终止日期(研究终止日期)如下述表6所示。本研究的起始肿瘤体积是约220mm3。每周测定3次肿瘤体积和动物体重，并每天观察动物的临床征象。
试验结果总结于表1-3和图1和2中。由所述结果可见，5天治疗方案获得最高的寿命延长百分比(％ILS)以及在合理的毒性情况下的最高肿瘤生长抑制百分比(％TGI)。图1还显示所述5天给药(on)/23天不给药(off)的治疗方案的良好生长抑制活性。
表2:毒性总结
表3:效力总结(左侧)
表4:存活率(Survival)总结
总之，与其他治疗方案相比，预计5天给药/23天不给药(5+/23-)的方案将减少在经历实体肿瘤治疗的人中，MDM2抑制剂-诱导的血小板减少，同时仍然保持抗肿瘤活性。

Claims (11)

1.一种包含化合物A作为活性成分的药物产品，
其特征在于
每天以约800mg/天至约3000mg/天的量施用所述化合物A，持续直至约7天，随后是直至约21天的恢复期(rest period)，所述施用在28天治疗周期的第一天开始。
2.根据权利要求1的药物产品，其特征在于每天以约800mg/天至约3000mg/天的量施用，持续直至约5天，随后是直至约23天的恢复期，所述施用在28天治疗周期的第一天开始。
3.根据权利要求2的药物产品，其中以约1000mg/天至约2500mg/天的量施用化合物A。
4.根据权利要求3的药物产品，其中以约1250mg/天至约1800mg/天的量施用化合物A。
5.根据权利要求1的药物产品，其中每28天重复所述治疗周期，直至约12个周期。
6.根据权利要求1的药物产品，其中每天两次以相等剂量施用化合物A。
7.根据权利要求1的药物产品，其用于治疗癌症。
8.根据权利要求1的药物产品，其用于治疗实体瘤。
9.根据权利要求1的药物产品，其用于治疗结肠直肠癌、前列腺癌、肺癌、肾癌或乳腺癌。
10.根据权利要求1的药物产品，其用于治疗肉瘤。
11.新型的产品、方法和用途，其基本如本文所述。
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JA CANNER ET AL: "MI-63: A novel small-molecule inhibitor targets MDM2 and induces apoptosis in embryonal and alveolar rhabdomyosarcoma cells with wild-type p53", 《BRITISH JOURNAL OF CANCER》 *

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