CN103533940A - 治疗晚期实体瘤的方法 - Google Patents

治疗晚期实体瘤的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103533940A
CN103533940A CN201280023176.8A CN201280023176A CN103533940A CN 103533940 A CN103533940 A CN 103533940A CN 201280023176 A CN201280023176 A CN 201280023176A CN 103533940 A CN103533940 A CN 103533940A
Authority
CN
China
Prior art keywords
volasertib
treatment
administration
solid tumors
late period
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280023176.8A
Other languages
English (en)
Inventor
T.陶布
G.M.蒙策尔特
D.鲁道夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46149422&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103533940(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN103533940A publication Critical patent/CN103533940A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及Volasertib或其盐或其水合物与顺铂或卡铂或其盐或其水合物的组合用于治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的用途。

Description

治疗晚期实体瘤的方法
本发明涉及Volasertib或其盐或其水合物联合顺铂或卡铂或其盐或其水合物在治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者中的用途。
发明背景
尽管可使用各种现有的治疗模式如手术、细胞毒性药物、放射疗法及这些模式的组合，但是大多数晚期和/或转移性实体瘤是不可治愈的。尽管使用这些治疗常常可见患有晚期疾病的患者中出现客观反应，但通常在其后常发生肿瘤进展及死亡。因此，寻找新的治疗方案已经成为当务之急。
通过组合抗癌药物与不同作用方式，以及通过改良剂量方案，可提高化疗药物的疗效。即使已提出组合疗法及改良剂量方案的概念，仍然需要用于治疗癌症的新颖有效的且优于标准疗法的治疗概念。
Volasertib是丝氨酸-苏氨酸Polo样激酶1(P1k1)(一种细胞周期进展的关键调节物)的高效及选择性抑制剂。Volasertib是具有明显药代动力学(PK)性质的二氢喋啶酮衍生物。本发明潜在的问题在于开发用于晚期和/或转移性实体瘤的组合疗法的改良剂量方案。
已知Volasertib(I)为化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]4-[[(7R)-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
Figure BDA0000413435500000011
该化合物公开于WO04/076454中。此外，其三盐酸盐形式及水合物在WO07/090844中是已知的。其具有可使得这些形式尤其适合药学使用的性质。上述专利申请还公开了所述化合物或其单乙磺酸盐在制备药物组合物中的用途，该药物组合物尤其用于治疗以细胞过度或不正常增殖为特征的疾病的药物组合物。
顺铂(顺式-二胺二氯合铂(II)(CDDP)(商品名Platinol及Platinol-AQ)是化疗药物。其用于治疗多种类型的癌症，其在体内反应，结合至DNA并引起DNA的交联，最后引发细胞凋亡。
卡铂(顺式-二胺(1,1-环丁烷二羧基)铂(II)(商品名Paraplatin及Paraplatin-AQ)是用于对抗不同形式的肿瘤的化疗药物。卡铂与DNA相互作用，类似于烷化剂的机制。
发明详述
在患有晚期和/或转移性实体瘤(包括NSCLC(非小细胞肺癌)、肉瘤、结肠直肠癌及黑素瘤)的患者的临床试验中，已发现高剂量的Volasertib或其盐或其水合物可与皆具有副作用(骨髓抑制)特性的高剂量的顺铂或卡铂组合给药，其与Volasertib的副作用重叠而不会使这些副作用增强。
因此，本发明的第一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：
a）在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300至500mg，优选300或350mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及
b)在相同治疗周期内，在一天中给药50至100mg/m2体表面积(BSA)，优选75至100mg/m2BSA的顺铂，
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案I)。
本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：
a)在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及
b)在相同治疗周期内，在一天中给药100mg/m2BSA的顺铂，
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案II)。
本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：
a)在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及
b)在相同治疗周期内，在一天中给药75mg/m2BSA的顺铂，
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案III)。
本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：
a)在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药350mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及
b)在相同治疗周期内，在一天中给药100mg/m2BSA的顺铂，
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案IV)。
本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：
a)在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药350mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及
b)在相同治疗周期内，在一天中给药75mg/m2BSA的顺铂
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案V)。
本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：
a)在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300至500mg，优选300或350mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及
b)在相同治疗周期内，以目标AUC(浓度-时间曲线下的面积)=4mg·min/mL至AUC=6mg·min/mL的剂量在一天中给药卡铂，
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案VI)。
本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：
a)在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及
b)在相同治疗周期内，以目标AUC=6mg·min/mL的剂量在一天中给药卡铂，
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案VII)。
本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：
a)在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及
b)在相同治疗周期内，以目标AUC=5mg·min/mL的剂量在一天中给药卡铂，
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案VIII)。
本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：
a)在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药350mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及
b)在相同治疗周期内，以目标AUC=6mg·min/mL的剂量在一天中给药卡铂，
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案IX)。
本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：
a)在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药350mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及
b)在相同治疗周期内，以目标AUC=5mg·min/mL的剂量在一天中给药卡铂，
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案X)。
对于所有上述剂量方案而言，优选治疗周期是14、21或28天的治疗周期，更优选的是21天的治疗周期。在该治疗周期内，Volasertib和顺铂或Volasertib和卡铂可在同一天或不同天进行给药。优选是在同一天给药这些化合物。这些化合物优选是同时或以较小的间隔(约30min)依次给药。例如，作为第一药剂给药顺铂或卡铂，且在顺铂或卡铂给药结束后间断30min，接着给药Volasertib。
卡铂清除率的主要决定因素是肾小球滤过率(GFR)。GFR是肾功能的参数，且通常在年长患者中降低。应使用给药配方以及评估GFR来提供可预测的卡铂血浆AUC，特别是在年长患者中，使毒性的风险最小化。
在药品标签中描述卡铂的剂量，其表示为目标AUC。基于患者肾小球滤过率(GFR，mL/min)及注射卡铂目标的浓度-时间曲线下面积(AUC，mg/mL·min)，可根据卡尔弗特(Calvert)公式计算卡铂的剂量，该公式是由卡尔弗特提出的：
总卡铂剂量(mg)=(目标AUC)×(GFR+25)      [卡尔弗特公式]
如果基于通过IDMS(同位素稀释质谱分析)方法测得的血清肌酐测量值评估患者的GFR，则FDA建议内科医师考虑所需暴露(AUC)而限制卡铂的剂量，以避免由于如下过量给药导致潜在的毒性：
对于具有正常肾功能的患者而言，基于GFR评估，最大剂量的上限为125mL/min。
目标AUC=6时，最大剂量是6×150=900mg。
目标AUC=5时，最大剂量是5×150=750mg。
目标AUC=4时，最大剂量是4×150=600mg。
本发明的另一目标涉及Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，其用于治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的晚期和/或转移性实体瘤，其特征在于根据剂量方案I至X之一给药Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物。
本发明的另一目标涉及顺铂，其用于治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的晚期和/或转移性实体瘤，其特征在于根据剂量方案I至X之一给药顺铂。
本发明的另一目标涉及卡铂，其用于治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的晚期和/或转移性实体瘤，其特征在于根据剂量方案I至X之一给药卡铂。
本发明的另一目标涉及Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物在制备用于治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的晚期和/或转移性实体瘤的药物中的用途，其中制备该药物以根据剂量方案I至X之一给药。
本发明的另一目标涉及顺铂或其药学上可接受的盐或其水合物在制备用于治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的晚期和/或转移性实体瘤的药物中的用途，其中制备该药物以根据剂量方案I至X之一给药。
本发明的另一目标涉及卡铂或其药学上可接受的盐或其水合物在制备用于治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的晚期和/或转移性实体瘤的药物中的用途.其中制备该药物以根据剂量方案I至X之一给药。
本发明的另一目标是一种药物组合物，其包含有效量的Volasertib和有效量的顺铂以及用于指示给药两种活性组分至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的说明书，其中根据该说明书，按上述剂量方案I至X之一给药Volasertib和/或顺铂。
本发明的另一目标是一种药物组合物，其包含有效量的Volasertib和有效量的卡铂以及用于指示给药两种活性组分至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的说明书，其中根据该说明书，按上述剂量方案I至X之一给药Volasertib和/或卡铂。
本发明的另一目标是一种药物组合物，其包含有效量的Volasertib以及用于指示给药Volasertib和顺铂至患有晚期和/或转移性肿瘤的患者的说明书，其中根据该说明书，按上述剂量方案I至X之一给药Volasertib及顺铂。
本发明的另一目标是一种药物组合物.其包含有效量的Volasertib以及用于指示给药Volasertib及卡铂至患有晚期和/或转移性肿瘤的患者的说明书，其中根据该说明书，按上述剂量方案I至X之一给药Volasertib及卡铂。
本发明的另一目标是一种药物试剂盒，其含有：包含有效量Volasertib的第一隔室及包含有效量顺铂的第二隔室，以及用于指示给药两种活性组分至患有晚期和/或转移性肿瘤的患者的说明书，其中根据该说明书，按上述剂量方案I至X之一给药Volasertib及顺铂。
本发明的另一目标是一种药物试剂盒，其含有：包含有效量Volasertib的第一隔室及包含有效量卡铂的第二隔室，以及用于指示给药两种活性组分至患有晚期和/或转移性肿瘤的患者的说明书，其中根据该说明书，按上述剂量方案I至X之一给药Volasertib及卡铂。
只要患者具备重复周期的条件(即直到疾病进展或出现不可接受的毒性为止)，且只要患者或研究人员都不要求治疗中断，则可以重复该治疗周期。
如果需要停止铂治疗，则该患者可转为Volasertib单一疗法。
给药说明书可为任何适于药物制剂的形式，例如，其形式为添加至剂型的二次包装内的活页，或印刷在首次或二次包装上。
剂量/Volasertib：
对于静脉内治疗，每日给药Volasertib至人类患者的剂量可为每次施用300至500mg，优选每次施用300或350mg。例如，经数小时(例如约1、2、4、6、10、12或24小时，优选约1或2小时)以静脉内缓慢输注的形式给药Volasertib。
然而取决于体重或给药方法、个体对药物的反应、所用制剂的性质及给药的时间或间隔，可能需要与Volasertib所规定的上述剂量有所不同。因此，在一些情形下，使用比以上规定的最小量还小的量也是足够的，而在其它情形下，可能必须超过规定的上限。当大量给药时，建议在一天中分多次单剂量分散给药。
剂型及制剂方面
有关本发明的任何方面，可使用Volasertib药学上可接受的盐或水合物，优选公开在WO07/090844中的其三盐酸盐形式及水合物。在本发明范围内提供的活性物质的剂量或含量在任何情形中表示游离碱当量，即呈游离碱形式的Volasertib。
术语“治疗有效量”应是指药物或药物制剂会引起研究者或临床医师所寻求的组织系统、动物或人类的生物或医学反应，在至少统计学上显著比例的患者中引起有利效果，例如改善症状、治愈、减少疾病负担、减少肿瘤质量、延长寿命或提高生活质量的含量。对于Volasertib而言，在本发明的含义内的治疗有效量是每天给药300至500mg。对于顺铂而言，在本发明的含义内的治疗有效量是每天给药50至100mg/m2BSA。对于卡铂而言，在本发明的含义内的治疗有效量根据卡尔弗特公式计算：
总卡铂剂量(mg)=(目标AUC)×(GFR+25)     [卡尔弗特公式]。
例如，21天的治疗周期的第1天是指首次给药Volasertib之日。
术语“晚期和/或转移性实体瘤”是指组织学或细胞学上所证实诊断的晚期、不可切除和/或转移性复发或难治性恶性实体瘤，其对标准疗法无效或不存在经证明对其有效的疗法。
根据本发明，可通过肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、透皮或皮下注射)，优选通过静脉施用给药Volasertib、顺铂及卡铂，且可单独调配或一起调配成包含适合用于各给药途径的药学上可接受的常规无毒的载体、佐剂及媒剂的适合的剂量单元制剂。本发明中适宜的两种活性物质的剂型及制剂在本领域技术中是已知的。例如此剂型及制剂包括那些在WO2006/018221中针对Volasertib所公开的内容。
下列实例用于说明本发明而非用于限制：
实施例1：临床试验
对连续同年龄组的3至6例患者(pts)在每3周的第1天经两小时输注Volasertib(V)与顺铂(Cis)(A组)或与卡铂(Ca)(B组)的组合。提供Cis及Ca最多6个周期(Cy)，V将持续到疾病进展或出现不可接受的毒性为止。
结果：
46例患者已接受与顺铂或卡铂组合的Volasertib。在患有晚期/转移性实体瘤的患者中，与顺铂或卡铂组合的Volasertib的最大耐受剂量约为300mg。患者已接受1至16个周期的Volasertib治疗，其中与顺铂组合的中值(范围)为3(1，6)个周期，及与卡铂组合的中值(范围)为2(1，6)个周期。
疗效
已观察到四例部分反应(PR)：A组中两例患有CHOP抗性囊状树突网状细胞肉瘤的患者(剂量水平[DL]A2,A4)，B组中一例患有经大量预先治疗的头颈癌患者(DL B4)，及一例患有经预先治疗的肺癌患者(DL A5)。
-一例患有树突网状细胞肉瘤的患者(DL A2)出现PR，维持治疗直到由于疾病进展(PD)而在第15周期结束时停止。
-另一例患有树突网状细胞肉瘤的患者(DL A4；由于发热性嗜中性粒细胞减少，自第5周期将Volasertib剂量减至200mg)，在首次评估时病情稳定(SD)，且在第二次评估时相关肿瘤缩小。该患者在第4周期出现PR，且维持治疗到第16周期。
-一例患有下咽癌的患者(DL B4；由于第1周期的DLT，第2周期将Volasertib剂量减至200mg)在第2周期出现PR，其在第4周期被确认。该患者持续出现PR至第12周期。
一例患有肺腺癌的患者(DL A5)在第4周期接受治疗，在第2周期已出现PR，其有待确认。
这些结果证明，根据剂量方案I至X，Volasertib与顺铂或Volasertib与卡铂的组合给药是有效的。

Claims (8)

1.Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，其用于治疗晚期和/或转移性实体瘤，其特征在于在一个14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300至500mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物。
2.Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，其用于治疗晚期和/或转移性实体瘤，其特征在于包括以下或由以下组成的剂量方案(I)：
a)在一个14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300至500mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，和
b)在相同治疗周期内，在一天中给药50至100mg/m2体表面积的顺铂，
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者。
3.Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，其用于治疗晚期和/或转移性实体瘤，其特征在于包括以下或由以下组成的剂量方案(I)：
a)在一个14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300至500mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，和
b)在相同治疗周期内，在一天中以目标AUC=4mg·min/mL至AUC=6mg·min/mL的剂量给药卡铂，
至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者。
4.根据权利要求2或3的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，其用于治疗晚期和/或转移性实体瘤，其特征在于一个治疗周期为14、21或28天。
5.根据权利要求2或4的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，其用于治疗晚期和/或转移性实体瘤，其特征在于Volasertib及顺铂是在同一天给药。
6.根据权利要求3或4的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，其用于治疗晚期和/或转移性实体瘤，其特征在于Volasertib及卡铂是在同一天给药。
7.根据权利要求2或4的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，其用于治疗晚期和/或转移性实体瘤，其特征在于Volasertib及顺铂是同时给药。
8.根据权利要求3或4的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，其用于治疗晚期和/或转移性实体瘤，其特征在于Volasertib及卡铂是同时给药。
CN201280023176.8A 2011-05-17 2012-05-15 治疗晚期实体瘤的方法 Pending CN103533940A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11166365 2011-05-17
EP11166365.4 2011-05-17
PCT/EP2012/058959 WO2012156380A1 (en) 2011-05-17 2012-05-15 Method for treatment of advanced solid tumors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103533940A true CN103533940A (zh) 2014-01-22

Family

ID=46149422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280023176.8A Pending CN103533940A (zh) 2011-05-17 2012-05-15 治疗晚期实体瘤的方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9370535B2 (zh)
EP (1) EP2709626A1 (zh)
JP (1) JP2014513705A (zh)
KR (1) KR20140025461A (zh)
CN (1) CN103533940A (zh)
AR (1) AR086422A1 (zh)
AU (1) AU2012257760A1 (zh)
BR (1) BR112013029484A2 (zh)
CA (1) CA2836385A1 (zh)
CL (1) CL2013003230A1 (zh)
EA (1) EA201301269A1 (zh)
IL (1) IL228908A0 (zh)
MX (1) MX2013013014A (zh)
UY (1) UY34076A (zh)
WO (1) WO2012156380A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
US20150031699A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
WO2015116696A1 (en) * 2014-01-28 2015-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101039673A (zh) * 2004-08-14 2007-09-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 用于治疗涉及细胞增殖的疾病的组合
CN101379064A (zh) * 2006-02-08 2009-03-04 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 二氢蝶啶酮衍生物的三氢氯酸盐形式及其制备方法

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8303657A (nl) 1983-10-24 1985-05-17 Pharmachemie Bv Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.
DE3537761A1 (de) 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
JPH0276860A (ja) 1987-10-05 1990-03-16 Toyo Jozo Co Ltd ６−置換アルコキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン誘導体
ES2058527T3 (es) 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
FR2645152B1 (fr) 1989-03-30 1991-05-31 Lipha 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5043270A (en) 1989-03-31 1991-08-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Intronic overexpression vectors
CA2029651C (en) 1989-11-17 2000-06-06 David D. Davey Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
US5198547A (en) 1992-03-16 1993-03-30 South Alabama Medical Science Foundation, Usa Process for N5-formylating tetrahydropteridines
TW274550B (zh) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9418499D0 (en) 1994-09-14 1994-11-02 Ciba Geigy Ag Process for producing n-methylated organic pigments
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
EP0825979B1 (en) 1995-05-19 2001-01-03 Novartis AG Process for the catalytic hydrogenation of aromatic nitro compounds
US5698556A (en) 1995-06-07 1997-12-16 Chan; Carcy L. Methotrexate analogs and methods of using same
RS49597B (sr) 1996-09-23 2007-06-04 Eli Lilly And Company, Olanzapin dihidrat d
CA2340180A1 (en) 1998-08-11 2000-02-24 Pfizer Products Inc. 1-aryl,-3-arylmethyl-1,8-naphthyridn-2(1h)-ones
US7169778B2 (en) 1999-09-15 2007-01-30 Warner-Lambert Company Pteridinones as kinase inhibitors
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
AU2001233028A1 (en) 2000-03-06 2001-10-03 Warner-Lambert Company 5-alkylpyrido(2,3-D)pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
DE10018783A1 (de) 2000-04-15 2001-10-25 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
DE10058119A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Pepinotan-Kit
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
US6960589B2 (en) 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
UY27427A1 (es) 2001-09-04 2003-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas dihidro-pteridinonas, procedimientos para su preparación y su utilización como medicamentos
US6806272B2 (en) 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
IL162506A0 (en) 2001-12-14 2005-11-20 Applied Research Systems Ovulation induction
AU2003222845A1 (en) 2002-05-03 2003-11-17 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinones and the use thereof as polo-like kinase inhibitors
FR2843114B1 (fr) 2002-08-01 2004-09-10 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de monomethylation d'heterocycles azotes
KR20050071471A (ko) 2002-08-08 2005-07-07 스미스클라인 비참 코포레이션 티오펜 화합물
US20040127504A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
WO2004024728A2 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
GB2398565A (en) 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
PT1599478E (pt) 2003-02-26 2007-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Di-hidropteridinonas, proceso para a sua preparação e a sua utilização como medicamento
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
NZ542652A (en) 2003-03-26 2008-04-30 Wyeth Corp Immunogenic composition and methods
AU2004231342A1 (en) 2003-04-14 2004-11-04 Vectura Ltd Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
DE102004002557A1 (de) 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
CA2552540A1 (en) 2004-01-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of substituted pteridines for the treatment of diseases of the respiratory tract
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004034623A1 (de) 2004-07-16 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 6-Formyl-tetrahydropteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2575804A1 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pteridinones used as plk (polo like kinase) inhibitors
EP1784406A1 (de) 2004-08-27 2007-05-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US20060063735A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Supergen, Inc. Salts of 5-azacytidine
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
CA2617589A1 (en) 2005-08-03 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases
US20070117776A1 (en) 2005-11-04 2007-05-24 John Lyons Low Dose Therapy Of DNA Methylation Inhibitors
US20090306101A1 (en) 2005-11-11 2009-12-10 Flavio Solca Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
WO2007102767A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2009019205A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
JP4642085B2 (ja) 2008-01-17 2011-03-02 日本下水道事業団 予測健全度を利用した施設管理および更新計画システム
EP2100894A1 (en) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
EP2382210B1 (en) * 2008-12-30 2017-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinediamine kinase inhibitors
BRPI1013698A2 (pt) 2009-03-23 2016-04-26 Ambit Biosciences Corp métodos para tratamento com o uso de terapia de combinação
US8431595B2 (en) 2009-08-20 2013-04-30 The University Of Tennessee Research Foundation Furanopyridine cannabinoid compounds and related methods of use
EP2509592A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
JP5841548B2 (ja) 2010-02-17 2016-01-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び使用
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US20130131069A1 (en) 2011-05-13 2013-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101039673A (zh) * 2004-08-14 2007-09-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 用于治疗涉及细胞增殖的疾病的组合
CN101379064A (zh) * 2006-02-08 2009-03-04 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 二氢蝶啶酮衍生物的三氢氯酸盐形式及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014513705A (ja) 2014-06-05
IL228908A0 (en) 2013-12-31
UY34076A (es) 2012-11-30
WO2012156380A1 (en) 2012-11-22
US9370535B2 (en) 2016-06-21
CA2836385A1 (en) 2012-11-22
US20130122111A1 (en) 2013-05-16
MX2013013014A (es) 2014-01-31
EA201301269A1 (ru) 2014-05-30
BR112013029484A2 (pt) 2017-01-17
EP2709626A1 (en) 2014-03-26
AU2012257760A1 (en) 2013-10-31
KR20140025461A (ko) 2014-03-04
AR086422A1 (es) 2013-12-11
CL2013003230A1 (es) 2014-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103533940A (zh) 治疗晚期实体瘤的方法
KR101673731B1 (ko) 벰루페닙 및 mdm2 억제제의, 증식성 질환 치료용 복합 요법
US11738003B2 (en) Method for administration
JP2012515184A (ja) 大腸がんの治療方法
CN109069500B (zh) 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
CN103533941A (zh) 治疗恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的方法
TW201141473A (en) Combination therapy for small cell lung cancer
CN111728974B (zh) 西奥罗尼用于小细胞肺癌的治疗
JPWO2008035461A1 (ja) 胃癌の術後補助化学治療法
CN1394601A (zh) 联合化学疗法
JP2005255643A (ja) 抗腫瘍効果増強方法および抗腫瘍効果増強剤
JP2016210733A (ja) ガン予防または治療用医薬組成物
EP2560638A2 (en) Method of treating gastric cancer
TW201309300A (zh) 治療晚期（ａｄｖａｎｃｅｄ）實體腫瘤的方法
AU2021227007A1 (en) Combination comprising alpelisib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
WO2022191870A1 (en) Treating cancer in patient having co-occurring genetic alteration in fgfr2 and a cancer driver gene
EP4351563A1 (en) Autotaxin (atx) inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2013070988A2 (en) Method of treating osteosarcoma
WO2016175042A1 (ja) マグネシウム化合物を有効成分として含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140122