JPH0276860A - 6−置換アルコキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン誘導体 - Google Patents
6−置換アルコキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、血小板凝集阻害作用および/またはCy c
1 i cAMP/ホスホジェステラーゼ阻害作用を
有し、抗血栓症薬、循環改善薬等として有用な新規6−
置換アルコキシ−2−オキソ−1゜2−ジヒドロキノキ
サリン誘導体に関する。
1 i cAMP/ホスホジェステラーゼ阻害作用を
有し、抗血栓症薬、循環改善薬等として有用な新規6−
置換アルコキシ−2−オキソ−1゜2−ジヒドロキノキ
サリン誘導体に関する。
従来、抗血栓症作用を有するキノキサリン誘導体として
は、I−ジエチルアミンエチル−2−オキソ−3−(ベ
ンジルまたは1mベンジル)−1゜2−ジヒドロキノキ
サリン(特公昭46−11183号、特開昭56−L9
7226号)、1−無置換または低級アルキル−3−置
換力ルバモイルオキシメチル−2−オキソ−1,2−ジ
ヒドロキノキサリン(特開昭49−24981号)、N
2−(2,3−ジオキソキノキサリン−6−イル)スル
ホニル−し−アルギニンアミドff1i体(特開昭54
−100342号)などが挙げられる。
は、I−ジエチルアミンエチル−2−オキソ−3−(ベ
ンジルまたは1mベンジル)−1゜2−ジヒドロキノキ
サリン(特公昭46−11183号、特開昭56−L9
7226号)、1−無置換または低級アルキル−3−置
換力ルバモイルオキシメチル−2−オキソ−1,2−ジ
ヒドロキノキサリン(特開昭49−24981号)、N
2−(2,3−ジオキソキノキサリン−6−イル)スル
ホニル−し−アルギニンアミドff1i体(特開昭54
−100342号)などが挙げられる。
また、生体機能に関与する薬理作用を有する2−オキソ
キノキサリン誘導体のうち、そのヘンゼン核側が置換ア
ルコキシ基で置換された誘導体としては、心臓および循
環系疾患の治療剤として有用な5−または8−〔2−ヒ
ドロキシ−3−(置換アルキルアミノ−または置換ピペ
リジノ)プロポキシシー3−無置換−、メチル−または
ヒドロキンメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノ
キサリン(特開昭55−162783号)などが挙げら
れる。
キノキサリン誘導体のうち、そのヘンゼン核側が置換ア
ルコキシ基で置換された誘導体としては、心臓および循
環系疾患の治療剤として有用な5−または8−〔2−ヒ
ドロキシ−3−(置換アルキルアミノ−または置換ピペ
リジノ)プロポキシシー3−無置換−、メチル−または
ヒドロキンメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノ
キサリン(特開昭55−162783号)などが挙げら
れる。
より活性の強い医薬を見出すことは、循環疾1色上重要
なことである。
なことである。
そこで、洪発明者らは、種々のキノキサリン誘導体を多
数合成し、その薬理作用について探索した結果、後記で
示される3−無置換−、アルキル−またはフェニル−6
−置換アルコキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノ
キサリン誘導体が血小板凝集阻害作用および/またはホ
スジェステラーゼ阻害作用などを有し、医薬として興味
ある作用を有することを知り、本発明を完成したもので
ある。
数合成し、その薬理作用について探索した結果、後記で
示される3−無置換−、アルキル−またはフェニル−6
−置換アルコキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノ
キサリン誘導体が血小板凝集阻害作用および/またはホ
スジェステラーゼ阻害作用などを有し、医薬として興味
ある作用を有することを知り、本発明を完成したもので
ある。
すなわち、本発明はは、弐
(式中、ZはNまたはNHを示し、::は−重結合また
は二重結合を示し、R1は水素原子、炭素数1〜20個
のアルキルまたは置換基を有していてもよいフェニル基
を示し、Aは低級アルキレン基を示し、Rはカルボキシ
、低級アルコキシカルボニル、−CON 5また
は1−シフロア\ Rニ ルキルーテトラゾールー5−イル基を示し、R2は低級
アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは置換基を有
していてもよいフェニル−低級アルキル基を示し、R3
は低級アルキルまたはシクロアルキル基を示し、R2お
よびR1は隣接する窒R6基を形成し、R3およびR6
は各々水素原子または置換基を有していてもよいフェニ
ル基を示す)で表わされるキノキサリン化合物またはそ
の塩である。
は二重結合を示し、R1は水素原子、炭素数1〜20個
のアルキルまたは置換基を有していてもよいフェニル基
を示し、Aは低級アルキレン基を示し、Rはカルボキシ
、低級アルコキシカルボニル、−CON 5また
は1−シフロア\ Rニ ルキルーテトラゾールー5−イル基を示し、R2は低級
アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは置換基を有
していてもよいフェニル−低級アルキル基を示し、R3
は低級アルキルまたはシクロアルキル基を示し、R2お
よびR1は隣接する窒R6基を形成し、R3およびR6
は各々水素原子または置換基を有していてもよいフェニ
ル基を示す)で表わされるキノキサリン化合物またはそ
の塩である。
本発明の化合物〔1〕は、場合により塩を形成すること
ができる。その場合の塩としては、薬学的に許容し得る
非毒性塩が挙げられる。例えば、塩酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸との塩、酢酸緩衝液、プロピオン酸、酪酸、
グリコール酸、グルコン酸、リンゴ酸酒石酸、コハク酸
、マンデル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が
挙げられる。その他の公知の酸との塩も包含される。
ができる。その場合の塩としては、薬学的に許容し得る
非毒性塩が挙げられる。例えば、塩酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸との塩、酢酸緩衝液、プロピオン酸、酪酸、
グリコール酸、グルコン酸、リンゴ酸酒石酸、コハク酸
、マンデル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が
挙げられる。その他の公知の酸との塩も包含される。
Rがカルボキシ基である化合物〔1〕については、場合
によりナトリウム、カリウムへどの金属塩を形成し得る
。
によりナトリウム、カリウムへどの金属塩を形成し得る
。
本発明の化合物〔1〕は、次の方法により製造される。
[A)ZがN、:=:が二重結合、Rが低級アルコキシ
カルボニルまたは1−シクロアルキル−テトラゾール−
5−イル基である化合物〔1〕、即ち H (式中、R゛はアルコキシカルボニルまたは1−シクロ
アルキル−テトラゾール−5−イル基を示し、R1およ
びAは前期と同じ意味を有する)で表わされる化合物。
カルボニルまたは1−シクロアルキル−テトラゾール−
5−イル基である化合物〔1〕、即ち H (式中、R゛はアルコキシカルボニルまたは1−シクロ
アルキル−テトラゾール−5−イル基を示し、R1およ
びAは前期と同じ意味を有する)で表わされる化合物。
上記化合物(1a)は、式
(式中、R7は低級アルキル基を示し、R3およびR゛
は前記と同じ意味を有する)で表わされる化合物を還元
・連化して、式 %式% (式中、R,、R’およびAは前記と同じ意味を存する
)で表わされる化合物を得、該化合物〔3〕を酸化剤で
酸化することにより得られる。
は前記と同じ意味を有する)で表わされる化合物を還元
・連化して、式 %式% (式中、R,、R’およびAは前記と同じ意味を存する
)で表わされる化合物を得、該化合物〔3〕を酸化剤で
酸化することにより得られる。
上記化合物〔2〕において定義さ、れる基R1は水素原
子、炭素数1〜20個のアルキルまたは置換基を有して
いてもよいフェニル基である。前記アルキル基としては
、飽和または不飽和であり、分類を有していてもよい炭
素数1〜20個のアルキル基を意味する。例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、5ec−7’チル、t−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、トラデシル
、ペンタデシル、ヘキサデシルなどが挙げられる。置換
基を存していてもよいフェニル基としては、フェニル、
1〜3個の低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロまた
は低級アルコキシ基で置換されたフェニル基が挙げられ
る。
子、炭素数1〜20個のアルキルまたは置換基を有して
いてもよいフェニル基である。前記アルキル基としては
、飽和または不飽和であり、分類を有していてもよい炭
素数1〜20個のアルキル基を意味する。例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、5ec−7’チル、t−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、トラデシル
、ペンタデシル、ヘキサデシルなどが挙げられる。置換
基を存していてもよいフェニル基としては、フェニル、
1〜3個の低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロまた
は低級アルコキシ基で置換されたフェニル基が挙げられ
る。
上記式〔2〕において定義される基Aは低級アルキレン
基である。この基は分類を有していてもよい炭素数1〜
6個のアルキレン基を意味し、例えばメチレン、エチレ
ン、メチルメチレン、プロピレン、l−メチルエチレン
、2−メチルエチレン、ブチレン、イソブチレン、ペン
タレンなどが挙げられる。
基である。この基は分類を有していてもよい炭素数1〜
6個のアルキレン基を意味し、例えばメチレン、エチレ
ン、メチルメチレン、プロピレン、l−メチルエチレン
、2−メチルエチレン、ブチレン、イソブチレン、ペン
タレンなどが挙げられる。
上記式〔2〕において定義されるR゛ としては低級ア
ルコキシカルボニルまたはl−シクロアルキル−テトラ
ゾール−5−イル基である。上記低級アルコキシ基は分
類を有していてもよい炭素数1〜4個のアルキル基を意
味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、5ec−ブトキシ
、t−ブトキシ基が挙げられる。上記のシクロアルキル
基は炭素数5〜7個のシクロアルキル基を意味する。
ルコキシカルボニルまたはl−シクロアルキル−テトラ
ゾール−5−イル基である。上記低級アルコキシ基は分
類を有していてもよい炭素数1〜4個のアルキル基を意
味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、5ec−ブトキシ
、t−ブトキシ基が挙げられる。上記のシクロアルキル
基は炭素数5〜7個のシクロアルキル基を意味する。
好ましくは、シクロヘキシル基が挙げられる。
上記式〔2〕において定義される基R?は低級アルキル
基である。この基は分類を有していてもよい炭素数1〜
4個のアルキル基を意味する。例えばメチル、エチルな
どが挙げられる。
基である。この基は分類を有していてもよい炭素数1〜
4個のアルキル基を意味する。例えばメチル、エチルな
どが挙げられる。
上記化合物〔2〕は新規化合物であって、弐o2
(式中、R3およびR1は前記と同じ意味を有する)で
表わされる化合物を反応溶媒中、弐X−A−R’ (式中、Xはハロゲン原子を示し、AおよびR゛は前記
と同じ意味を存する)で表わされるハライドで0−アル
キル化することにより得られる。
表わされる化合物を反応溶媒中、弐X−A−R’ (式中、Xはハロゲン原子を示し、AおよびR゛は前記
と同じ意味を存する)で表わされるハライドで0−アル
キル化することにより得られる。
上記化合物〔4〕は、市販の3−フルオロ−4ニトロフ
エノールと式 H2N −C11−COOH (式中、R,は前記同じ意味を有する)で表わされるα
−アミノ酸をアルカリ、例えば炭酸水素す1−リウムな
どの炭酸水素アルカリ、炭酸すトリウム、炭酸カリウム
などの炭酸アルカリの存在下含水した低級アルカノール
、例えばメタノール、エタノール中で加熱還流した後、
塩酸などで中和して反応溶媒を留去し、十分に乾燥し、
次いで低級アルカノールを加え、塩化チオニルを作用さ
せてエステル化することにより得られる。
エノールと式 H2N −C11−COOH (式中、R,は前記同じ意味を有する)で表わされるα
−アミノ酸をアルカリ、例えば炭酸水素す1−リウムな
どの炭酸水素アルカリ、炭酸すトリウム、炭酸カリウム
などの炭酸アルカリの存在下含水した低級アルカノール
、例えばメタノール、エタノール中で加熱還流した後、
塩酸などで中和して反応溶媒を留去し、十分に乾燥し、
次いで低級アルカノールを加え、塩化チオニルを作用さ
せてエステル化することにより得られる。
反応液から生成物〔4〕を採取するには、不溶物を濾去
し、反応溶媒を留去し、残渣をクロロホルムの如き非親
水性有機溶媒に溶解し、水洗し、乾燥後、溶媒蕃留去し
、残渣をベンゼン−酢酸エチル系溶媒などの溶出溶媒を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離
、生成することにより行われる。このようにして得られ
た化合物〔4〕は新規化合物である。
し、反応溶媒を留去し、残渣をクロロホルムの如き非親
水性有機溶媒に溶解し、水洗し、乾燥後、溶媒蕃留去し
、残渣をベンゼン−酢酸エチル系溶媒などの溶出溶媒を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離
、生成することにより行われる。このようにして得られ
た化合物〔4〕は新規化合物である。
上記ハライド〔5〕において定義される基AおよびRo
は前記で定義した通りである。前記式〔5〕で定義され
るXは、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子を意味
する。
は前記で定義した通りである。前記式〔5〕で定義され
るXは、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子を意味
する。
前記化合物〔4〕をハライド〔5〕で0−アルキル化す
るのであるが、予め化合物〔4〕を当イの金属アルカリ
、例えば金属ナトリウムの低級ブルカノール、例えばエ
タノール溶液に溶解し、次いでエタノールを留去して水
酸基を活性化させる処理を行った後、反応溶媒中ハライ
、ド〔5〕を反応させるのが好ましい。
るのであるが、予め化合物〔4〕を当イの金属アルカリ
、例えば金属ナトリウムの低級ブルカノール、例えばエ
タノール溶液に溶解し、次いでエタノールを留去して水
酸基を活性化させる処理を行った後、反応溶媒中ハライ
、ド〔5〕を反応させるのが好ましい。
上記0−アルキル化反応における反応溶媒の例としては
、例えばジメチルホルムアミドが挙げられる。
、例えばジメチルホルムアミドが挙げられる。
上記のO−アルキル化反応は、通常加熱下で行うのが好
ましい。生成物〔2〕が最大に生成されるのを待って適
宜反応を終了ればよい。
ましい。生成物〔2〕が最大に生成されるのを待って適
宜反応を終了ればよい。
反応液から生成物〔2〕を採取するには、反応溶媒を留
去し、残渣をクロロホルムの如き非親水性有機溶媒に溶
解し、希アルカリ水溶液で洗浄し、有機層を乾燥後、留
去し、残渣をベンゼン−酢酸エチル系溶媒などの溶出溶
媒を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離、
精製することにより行われる。
去し、残渣をクロロホルムの如き非親水性有機溶媒に溶
解し、希アルカリ水溶液で洗浄し、有機層を乾燥後、留
去し、残渣をベンゼン−酢酸エチル系溶媒などの溶出溶
媒を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離、
精製することにより行われる。
次に、ニトロベンゼン誘導体〔2〕を還元・環化するの
であるが、先ず前記化合物〔2〕を反応溶媒、例えばエ
タノールの如き低級アルカノールに溶解し、これにニト
ロ基をアミノ基に還元する試薬、例えば過剰景の鉄粉を
加えて加熱しながら塩化水素/低級アルカノールを加え
て反応させて分子内環化させる工程により行われる。
であるが、先ず前記化合物〔2〕を反応溶媒、例えばエ
タノールの如き低級アルカノールに溶解し、これにニト
ロ基をアミノ基に還元する試薬、例えば過剰景の鉄粉を
加えて加熱しながら塩化水素/低級アルカノールを加え
て反応させて分子内環化させる工程により行われる。
反応液から生成物〔3〕を採取するには、先ず不溶物が
生じた場合には、それを濾去し、反応溶媒を留去し、残
渣をクロロホルムの如き非親水性有機溶媒に溶かし、希
アルカリ水溶液で洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより生成物〔3〕が得られるが、上記の採取工程
中、生成物〔3〕の一部が酸化されて目的物(l a)
が生成されるので、目的物〔1a〕が混入された形で生
成物〔3〕が得られる。この生成物〔3〕はクロロホル
ム−メタノール系溶媒などの溶出?容媒を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより分局1、生成することが
できるが、目的の化合物(la)を製造するには、目的
物〔1a〕が混入した生成物[3]を生成する工程を要
することなく、適当な酸化剤を用いて酸化して目的物〔
1a〕に変換すればよい。例えば不純な生成物〔3〕を
ベンゼンの如き反応溶媒に溶かし、当モル量のジククロ
ジシアノベンゾキノンを加えて生成物〔3〕が消失する
まで加熱し、不溶物が存在実る場合には、熱時濾去し、
溶媒を留去した後1.残渣をクロロホルム−メタノール
系溶媒などの溶出溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより分離、精製して所望の目的物〔1a
〕が得られる。
生じた場合には、それを濾去し、反応溶媒を留去し、残
渣をクロロホルムの如き非親水性有機溶媒に溶かし、希
アルカリ水溶液で洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより生成物〔3〕が得られるが、上記の採取工程
中、生成物〔3〕の一部が酸化されて目的物(l a)
が生成されるので、目的物〔1a〕が混入された形で生
成物〔3〕が得られる。この生成物〔3〕はクロロホル
ム−メタノール系溶媒などの溶出?容媒を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより分局1、生成することが
できるが、目的の化合物(la)を製造するには、目的
物〔1a〕が混入した生成物[3]を生成する工程を要
することなく、適当な酸化剤を用いて酸化して目的物〔
1a〕に変換すればよい。例えば不純な生成物〔3〕を
ベンゼンの如き反応溶媒に溶かし、当モル量のジククロ
ジシアノベンゾキノンを加えて生成物〔3〕が消失する
まで加熱し、不溶物が存在実る場合には、熱時濾去し、
溶媒を留去した後1.残渣をクロロホルム−メタノール
系溶媒などの溶出溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより分離、精製して所望の目的物〔1a
〕が得られる。
生成物〔3〕を酸化する別の方法としては、過酸化水素
の水溶液で酸化する方法が挙げられる。
の水溶液で酸化する方法が挙げられる。
その場合には、生成物〔3〕をエタノールの如き反応溶
媒に溶かして酸化させればよい。
媒に溶かして酸化させればよい。
前記の鉄粉/塩化水素を用いる還元・環化反応において
、反応液を濾過助剤を用いて濾過し、その濾液を濃縮し
てそのまま放置した場合には、鉄粉と塩化水素との反応
により生じた塩化第二鉄が生成物〔3〕の酸化剤として
作用するため、大部分の生成物〔3〕が目的物〔1a〕
に変換しているので、この目的物〔1a〕は上記の分に
1・精製方法により分離、精製すればよい。
、反応液を濾過助剤を用いて濾過し、その濾液を濃縮し
てそのまま放置した場合には、鉄粉と塩化水素との反応
により生じた塩化第二鉄が生成物〔3〕の酸化剤として
作用するため、大部分の生成物〔3〕が目的物〔1a〕
に変換しているので、この目的物〔1a〕は上記の分に
1・精製方法により分離、精製すればよい。
前記の還元・環化する別法として、化合物〔2〕をエタ
ノールの如き低級アルカノールに溶解し、Pd/Cの触
媒の存在下水素天下する方法が用いられる。反応は、通
常、室温で進行する。触媒を濾去し、反応溶媒を留去し
て、前記分離精製法に従って分離精製することにより生
成物〔3〕が得られる。この生成物〔3〕は前記の酸化
方法に従って酸化することにより目的物〔1a〕が得ら
れる。
ノールの如き低級アルカノールに溶解し、Pd/Cの触
媒の存在下水素天下する方法が用いられる。反応は、通
常、室温で進行する。触媒を濾去し、反応溶媒を留去し
て、前記分離精製法に従って分離精製することにより生
成物〔3〕が得られる。この生成物〔3〕は前記の酸化
方法に従って酸化することにより目的物〔1a〕が得ら
れる。
CB)ZがN、 7− が二重結合、Rがカルボキ
シ基である化合物C1〕、即ち式 (式中、R,およびAは前記と同じ意味を有する)で表
わされる化合物。
シ基である化合物C1〕、即ち式 (式中、R,およびAは前記と同じ意味を有する)で表
わされる化合物。
上記化合物〔1b〕は、Roが低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物〔la〕、即ち、式(式中、R8は低
級アルキル基を示し、R7およびAは前記と同じ意味を
有する)で表わされる化合物を脱エステル化することに
より得られる。
ル基である化合物〔la〕、即ち、式(式中、R8は低
級アルキル基を示し、R7およびAは前記と同じ意味を
有する)で表わされる化合物を脱エステル化することに
より得られる。
上記の脱エステル化は、前記化合物(la’)を低級ア
ルカノールに加え、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水酸化アルカリ水溶液で処理することにより行わ
れる。上記の反応は、通常室温で充分に進行する。反応
は化合物(Ia’)の消失を待って適宜終了すればよい
。
ルカノールに加え、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水酸化アルカリ水溶液で処理することにより行わ
れる。上記の反応は、通常室温で充分に進行する。反応
は化合物(Ia’)の消失を待って適宜終了すればよい
。
反応液から口約物〔1b〕を採取するには、先ず反応液
に水を加え、塩酸などで酸性とし、析出した結晶を濾取
し、水洗し、乾燥するとにより得られる。
に水を加え、塩酸などで酸性とし、析出した結晶を濾取
し、水洗し、乾燥するとにより得られる。
(C)ZがN、二:が二重結合、Rが
7R′
式
%式%
(式中、R,、R,およびR1およびAは前記と同じ意
味を有する)で表わされる化合物。
味を有する)で表わされる化合物。
本目的化合物〔1c〕は、前記化合物〔1b〕を酸ハラ
イド化または無水物化し、次いで式%式%(6) (式中、R2およびR3は前記と同じ意味を有する)で
表わされるアミンを反応させることにより得られる。
イド化または無水物化し、次いで式%式%(6) (式中、R2およびR3は前記と同じ意味を有する)で
表わされるアミンを反応させることにより得られる。
前記アミン〔6〕において定義されるR2は低級アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは置ta s t−
有していてもよいフェニル−低級アルキル基を意味し、
またR1は低級アルキルまたはシクロアルキル基を意味
し、さらにまたR2およびびR&は各水素原子または置
換基を有していてもよいフェニル基を意味する。
ル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは置ta s t−
有していてもよいフェニル−低級アルキル基を意味し、
またR1は低級アルキルまたはシクロアルキル基を意味
し、さらにまたR2およびびR&は各水素原子または置
換基を有していてもよいフェニル基を意味する。
前記低級アルキル基としては、分類を有していてもよい
炭素数1〜4個のアルキル基を意味し7、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、5ec−ブチル、L−ブチルなどが挙げられる。ヒ
ドロキシ−低級アルキル基としては、低級アルキル基が
分類を有していてもよい炭素数1〜4個のアルキル基に
ヒドロキシ基が置換されたヒドロキシアルキル基を意味
する。
炭素数1〜4個のアルキル基を意味し7、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、5ec−ブチル、L−ブチルなどが挙げられる。ヒ
ドロキシ−低級アルキル基としては、低級アルキル基が
分類を有していてもよい炭素数1〜4個のアルキル基に
ヒドロキシ基が置換されたヒドロキシアルキル基を意味
する。
例えばヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−
ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒド
ロキシプロピル、1−ヒドロキシプロピルなどが挙げら
れる。置換基を有していてもよいフェニル−低級アルキ
ル基のフェニル基は1〜3個の低級アルキル、ハロゲン
原子、ニトロまたは低級アルコキシ基で置換されていて
もよいフェニル基を意味する。
ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒド
ロキシプロピル、1−ヒドロキシプロピルなどが挙げら
れる。置換基を有していてもよいフェニル−低級アルキ
ル基のフェニル基は1〜3個の低級アルキル、ハロゲン
原子、ニトロまたは低級アルコキシ基で置換されていて
もよいフェニル基を意味する。
また、前記シクロアルキル基は、炭素数5〜7個のシク
ロアルキル基を意味する。
ロアルキル基を意味する。
R2およびR4で示される置換基を有していてもよいフ
ェニル基は1〜3個の低級アルキル、ハロゲン原子、二
1・口または低級アルコキシ基で置換されていてもよい
フェニル基を意味する。
ェニル基は1〜3個の低級アルキル、ハロゲン原子、二
1・口または低級アルコキシ基で置換されていてもよい
フェニル基を意味する。
このようなアミン〔6〕の例としては、ジエチルアミン
、N−メチル−シクロヘキシルアミン、N−エチルーシ
クロヘギシルアミン、N−2−ヒドロキシエチル−シク
ロへキシルアミン、N−ヘンシル−シクロへキシルアミ
ン、ピペリジン、4−フェニルピペリジン、ピペラジン
、4−フェニルピペラジン、4.−(o−5m−ま、た
はp−メトキシフェニル)ピペラジンなどが挙げられる
。
、N−メチル−シクロヘキシルアミン、N−エチルーシ
クロヘギシルアミン、N−2−ヒドロキシエチル−シク
ロへキシルアミン、N−ヘンシル−シクロへキシルアミ
ン、ピペリジン、4−フェニルピペリジン、ピペラジン
、4−フェニルピペラジン、4.−(o−5m−ま、た
はp−メトキシフェニル)ピペラジンなどが挙げられる
。
上記の化合物〔1b〕の酸ハライド化は公知のハロゲン
化剤でハロゲン化することにより行われる。前記ハロゲ
ン化剤としては、5OC12、PCj?s 、POCN
z 、SOB rzなどのハロゲン化剤が使用される。
化剤でハロゲン化することにより行われる。前記ハロゲ
ン化剤としては、5OC12、PCj?s 、POCN
z 、SOB rzなどのハロゲン化剤が使用される。
ハロゲン化は、通常、クロロホルムなどの反応溶媒中で
行われる。
行われる。
一方、前記化合物〔1b〕の酸無水化物は、化合物〔1
b〕をテトラヒドロフラン、ジメチルホルミアミドの如
き反応溶媒中トリエチルアミンの如き第3級有機アミン
の存在下塩化ピバロイルの如きカルボン酸ハライドを反
応させることにより行われ、化合物(1b)をカルボン
酸との混合酸無水物の形で生成される。
b〕をテトラヒドロフラン、ジメチルホルミアミドの如
き反応溶媒中トリエチルアミンの如き第3級有機アミン
の存在下塩化ピバロイルの如きカルボン酸ハライドを反
応させることにより行われ、化合物(1b)をカルボン
酸との混合酸無水物の形で生成される。
このようにして化合物〔1b〕を反応性誘LR体に導き
、次いで前記アミン〔6〕を反応させればよい。この反
応は、通常、水冷下ないし室温で充分に進行する。反応
液から目的化合物〔1c]を採取するには、反応液にク
ロロホルムの如き非親水性有機溶媒を加え、希アルカリ
性水溶液で洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を
クロロホルム−メタノール系溶媒などの溶出溶媒を用い
るシリカゲルクロマトグラフィーにより分離、精製する
ことができる。
、次いで前記アミン〔6〕を反応させればよい。この反
応は、通常、水冷下ないし室温で充分に進行する。反応
液から目的化合物〔1c]を採取するには、反応液にク
ロロホルムの如き非親水性有機溶媒を加え、希アルカリ
性水溶液で洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を
クロロホルム−メタノール系溶媒などの溶出溶媒を用い
るシリカゲルクロマトグラフィーにより分離、精製する
ことができる。
また、目的化合物〔1c〕の製造の別法として、次の方
法が挙げられる。即ち、式 (式中、R+ 、R2、R:l 、R?およびAは前記
と同じ意味を有する)で表わされる化合物を還元・環化
し、次いで酸化剤で酸化する方法である。
法が挙げられる。即ち、式 (式中、R+ 、R2、R:l 、R?およびAは前記
と同じ意味を有する)で表わされる化合物を還元・環化
し、次いで酸化剤で酸化する方法である。
上記化合物〔7〕前記化合物〔4〕と反応)溶媒中、式
%式%(8)
(式中、R2、R:lおよびXは前記と同し意味を有す
る)で表わされるハライドでO−アルキル化することに
より得られる。この0−アルキル化は前項(A)におけ
る0−アルキル化の方法と同様にして行わせることがで
きる。
る)で表わされるハライドでO−アルキル化することに
より得られる。この0−アルキル化は前項(A)におけ
る0−アルキル化の方法と同様にして行わせることがで
きる。
上記の還元・環化する方法および酸化する方法は、前項
(A)に記載の方法と同様にして行うことができる。
(A)に記載の方法と同様にして行うことができる。
CD)ZがN H1=τが一重結合、Rが低級アルコキ
シカルボニルまたは1−シクロアルキル−テトラゾール
−5−イル基である化合物 〔1〕、即ち、式 (式中、Roは低級アルコキシカルボニルまたは1−シ
クロアルキル−テトラヒドラゾール−5−イル基を示し
、R1およびAは前記と同じ意味を存する)で表される
化合物。
シカルボニルまたは1−シクロアルキル−テトラゾール
−5−イル基である化合物 〔1〕、即ち、式 (式中、Roは低級アルコキシカルボニルまたは1−シ
クロアルキル−テトラヒドラゾール−5−イル基を示し
、R1およびAは前記と同じ意味を存する)で表される
化合物。
上記化合物〔1d〕は、前記(A)で挙げられる生成物
〔3〕を分離、精製することにより得られる。
〔3〕を分離、精製することにより得られる。
(E)ZがNH1=が一重結合、Rがカルボキシ基であ
る化合物〔1〕、即ち、式 (式中、R1およびAは前記と同じ意味を有する)で表
わされる化合物。
る化合物〔1〕、即ち、式 (式中、R1およびAは前記と同じ意味を有する)で表
わされる化合物。
上記化合物(1e)は、Roが低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物(ld)、即ち、式、(式中、R+、
R11およびAは前記と同じ意味を有する)で表される
化合物を脱エステル化することにより得られる。
ル基である化合物(ld)、即ち、式、(式中、R+、
R11およびAは前記と同じ意味を有する)で表される
化合物を脱エステル化することにより得られる。
上記の脱エステル化は、前記化合物(ld’)を低級ア
ルカノールに加え、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水酸化アルカリ水溶液で処理することにより行わ
れる。上記の反応は、通常、室温で充分に進行する。反
応の終了は化合物〔1d“〕の消失を待って適宜行えば
よい。
ルカノールに加え、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水酸化アルカリ水溶液で処理することにより行わ
れる。上記の反応は、通常、室温で充分に進行する。反
応の終了は化合物〔1d“〕の消失を待って適宜行えば
よい。
反応液から目的物(1e〕を採取するには、先ず反応液
に水を加え、塩酸などで酸性とし、析出した結晶を濾取
し、水洗し、乾燥することにより得られる。
に水を加え、塩酸などで酸性とし、析出した結晶を濾取
し、水洗し、乾燥することにより得られる。
(Fl ZがNH,:=−=が一重結合、Rが/
HR。
/
(式中、R+ −R2、’R3およびAは前記と同じ意
味を有する)で表わされる化合物。
味を有する)で表わされる化合物。
上記化合物〔1r〕は、前記化合物〔IC〕を酸ハライ
ド化または酸無水物化し、次いでアミン〔6〕を反応さ
せることにより得られる。
ド化または酸無水物化し、次いでアミン〔6〕を反応さ
せることにより得られる。
上記の反応および目的物〔1「〕の採取方法は、前項(
C)に記載と同様の方法で行えばよい。前記の目的物〔
1f〕の製造の別法として、次の方法が挙げられる。即
ち、前記化合物〔7〕を還元・環化する方法である。
C)に記載と同様の方法で行えばよい。前記の目的物〔
1f〕の製造の別法として、次の方法が挙げられる。即
ち、前記化合物〔7〕を還元・環化する方法である。
上記の還元・環化する方法は、前項(A)に記載の方法
と同様にして行うことができる。
と同様にして行うことができる。
次に本発明において製造される目的化合物〔l〕の例を
挙げると後記第3表に示す通りである。
挙げると後記第3表に示す通りである。
次に、本発明の化合物〔1〕の薬理効果について述べる
。
。
(IICy c 1 i c AMP/ホスポジエステ
ラーゼ阻害作用 2mMMgCj!z /40mM)リス緩衝液(pH7
,5)700μ!、酵素液(洗浄ウサギ血小板を超音波
処理して得た粗酵素画分)100μlおよび被験薬液(
被験下を50%含水メタノールに?溶解した?容?夜)
100μlのl尾液を30℃で5分間インキュベートし
た後、3“、5° −cyclicAMPlooμl
(50μg)を添加して更に40分間インキュベートし
た。次いで、100℃、5分間の加熱により反応を停止
させ、3000r、p、m、5分間の遠心により得た上
清中の5° −AMPffiを高速液体クロマトグラフ
ィーにより定量した。
ラーゼ阻害作用 2mMMgCj!z /40mM)リス緩衝液(pH7
,5)700μ!、酵素液(洗浄ウサギ血小板を超音波
処理して得た粗酵素画分)100μlおよび被験薬液(
被験下を50%含水メタノールに?溶解した?容?夜)
100μlのl尾液を30℃で5分間インキュベートし
た後、3“、5° −cyclicAMPlooμl
(50μg)を添加して更に40分間インキュベートし
た。次いで、100℃、5分間の加熱により反応を停止
させ、3000r、p、m、5分間の遠心により得た上
清中の5° −AMPffiを高速液体クロマトグラフ
ィーにより定量した。
測定した結果は第1表の通りであって、供試化合物の多
くは1〜10μg/mβで著明なCyc1icAMP/
ホスホジェステラーゼ阻害作用を示した。
くは1〜10μg/mβで著明なCyc1icAMP/
ホスホジェステラーゼ阻害作用を示した。
第1表
(2)血小板凝集阻害作用
1/10容の3.8%クエン酸ナトリウムを添加したウ
サギ多血小板血漿(5x l 057mmz )216
μ2をアブリボメーター(37℃、100Qr、p、m
、で撹拌)中にて3分間インキュベートした後、被験薬
液12μ7!(終濃度10μM)を添加して更に3分間
インキュベートし、これに凝集剤としてコラーゲン(2
,5μg/mり、ADP (2,5μM)、血小板活性
化因子(PAF)(0,05μg/mlまたはアラキド
ン酸(A、A、) (0゜25mM)12μJを加え
て血小板凝集能を測定した。
サギ多血小板血漿(5x l 057mmz )216
μ2をアブリボメーター(37℃、100Qr、p、m
、で撹拌)中にて3分間インキュベートした後、被験薬
液12μ7!(終濃度10μM)を添加して更に3分間
インキュベートし、これに凝集剤としてコラーゲン(2
,5μg/mり、ADP (2,5μM)、血小板活性
化因子(PAF)(0,05μg/mlまたはアラキド
ン酸(A、A、) (0゜25mM)12μJを加え
て血小板凝集能を測定した。
測定した結果は第2表に示す通りであって、供試化合物
は10μMで明確な血小板凝集阻害作用を示した。
は10μMで明確な血小板凝集阻害作用を示した。
第2表
上述の通り、本発明化合物〔1〕およびその塩は、血小
板凝集阻害作用および/またはCyc11icAMP/
ホスホジェステラーゼ阻害作用を有し、抗血栓症薬、循
環改善薬として有用である。
板凝集阻害作用および/またはCyc11icAMP/
ホスホジェステラーゼ阻害作用を有し、抗血栓症薬、循
環改善薬として有用である。
次に本発明の目的化合物〔1〕の製造例について実施例
および参考例を挙げて具体的に説明する。
および参考例を挙げて具体的に説明する。
尚、実施例中びおいて、シリカゲルF’を層クロマトグ
ラフィー(T L C)のRr値は、特記しない限り次
の担体および展開溶媒を用いた。
ラフィー(T L C)のRr値は、特記しない限り次
の担体および展開溶媒を用いた。
↑旦体;シリカゲルkiese1ge1 60F2S4
(メルク社製、Art5715)展開溶媒; a :クロロホルムーメタノール(20:1)b ;ク
ロロホルム−メタノール(10: l)C;ベンゼン−
酢酸エチル (5: 1)また、各実施例に記載の目
的化合物〔1〕の物性は、後記の第12表および第13
表に示す通りである。
(メルク社製、Art5715)展開溶媒; a :クロロホルムーメタノール(20:1)b ;ク
ロロホルム−メタノール(10: l)C;ベンゼン−
酢酸エチル (5: 1)また、各実施例に記載の目
的化合物〔1〕の物性は、後記の第12表および第13
表に示す通りである。
参考例 1〜1O
N−(5−ヒドロキシ−2−二トロフェニル)−アミノ
酸エチルエステル 3−フルオロ−4−二トロフェノール30mM、α−ア
ミノ酸50mMおよび炭酸水素ナトリウムloOmMを
エタノール80mj!と水20m1の混合溶媒に加え加
熱還流した6シリ力ゲル薄層クロマトグラフィー(T
L C)でフェノール化合物が完全に消失したのを確認
して反応を終了した。反応液を6N塩酸で酸性とし、減
圧濃縮した後、残渣を充分に乾燥した。これにエタノー
ル103mAを加え、水冷上塩化チオニル5mlを滴下
した後、室温で一夜攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
ベンゼンで重点したシリカゲル(和光純薬社製ワコーゲ
ルC−200)にチャージし、ベンゼン−酢酸(50:
l)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て目的物であるN−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェ
ニル)−アミノ酸エチルエステルを得た。
酸エチルエステル 3−フルオロ−4−二トロフェノール30mM、α−ア
ミノ酸50mMおよび炭酸水素ナトリウムloOmMを
エタノール80mj!と水20m1の混合溶媒に加え加
熱還流した6シリ力ゲル薄層クロマトグラフィー(T
L C)でフェノール化合物が完全に消失したのを確認
して反応を終了した。反応液を6N塩酸で酸性とし、減
圧濃縮した後、残渣を充分に乾燥した。これにエタノー
ル103mAを加え、水冷上塩化チオニル5mlを滴下
した後、室温で一夜攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
ベンゼンで重点したシリカゲル(和光純薬社製ワコーゲ
ルC−200)にチャージし、ベンゼン−酢酸(50:
l)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て目的物であるN−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェ
ニル)−アミノ酸エチルエステルを得た。
反応スケール(3−フルオロ−4−二トロフェノールを
基礎として)、使用したアミノ酸の種類、加熱還流時間
、目的物の収量および収率は第4表の通りである。
基礎として)、使用したアミノ酸の種類、加熱還流時間
、目的物の収量および収率は第4表の通りである。
N (5−ヒVロキシー2−ニトロフェニル)−アミ
ノ酸エチルエステルの物性は第5表の通りである。
ノ酸エチルエステルの物性は第5表の通りである。
参考例 11〜2O
N−(5−(3−エトキシカルボニル)プロポキシ−2
−二トロフェニル〕−アミノ酸エチルエステル 金属ナトリウム10mM (0,23g)をエタノール
50m1に溶かし、これに参考例1−10で得たN−(
5−(ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−アミノ酸エ
チルエステル1 (l m M’cfJn工て溶解した
後、減圧上溶媒を留去した。残渣にジメチルホルムアミ
ド] 00mj2とT−ブロモ酪酸エチルエステル1.
95gを加え、100°Cで加熱攪拌した。反応後、減
圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロポルムに?岩角了し
た。このクロロホルム溶液を希炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、水層をクロロボルムで抽出し、前のクロロホル
ム溶液と合わせ、無水硫酸すトリウムて乾燥後、減圧ン
農縮した。残渣をベンゼン充填したシリカゲル<C−2
00)のカラムにチャージし、ベンゼン−酢酸エチル(
50:1)で?溶出するカラムクロマトグラフィーによ
り精製して表題の化合物を得た。
−二トロフェニル〕−アミノ酸エチルエステル 金属ナトリウム10mM (0,23g)をエタノール
50m1に溶かし、これに参考例1−10で得たN−(
5−(ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−アミノ酸エ
チルエステル1 (l m M’cfJn工て溶解した
後、減圧上溶媒を留去した。残渣にジメチルホルムアミ
ド] 00mj2とT−ブロモ酪酸エチルエステル1.
95gを加え、100°Cで加熱攪拌した。反応後、減
圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロポルムに?岩角了し
た。このクロロホルム溶液を希炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、水層をクロロボルムで抽出し、前のクロロホル
ム溶液と合わせ、無水硫酸すトリウムて乾燥後、減圧ン
農縮した。残渣をベンゼン充填したシリカゲル<C−2
00)のカラムにチャージし、ベンゼン−酢酸エチル(
50:1)で?溶出するカラムクロマトグラフィーによ
り精製して表題の化合物を得た。
反応スケール[N (5−ヒドロキシ−2−ニトロフ
ェニル)−アミノ酸エチルエステルを基礎として〕加熱
攪拌時間、シリカゲルの使用量、生成物の収量および収
率は第6表の通りであり、N−(5−(3−エトキシカ
ルボニル)プロポキシ−2−ニトロフェニルシーアミノ
酸エチルエステルの物性は第7表の通りである。
ェニル)−アミノ酸エチルエステルを基礎として〕加熱
攪拌時間、シリカゲルの使用量、生成物の収量および収
率は第6表の通りであり、N−(5−(3−エトキシカ
ルボニル)プロポキシ−2−ニトロフェニルシーアミノ
酸エチルエステルの物性は第7表の通りである。
実施例 1〜】0
3 ffti 6 (3−エトキシカルボニル
プロボキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサ
リン 参考例11〜20で得られたN−(5−(3−工l・キ
シカルボニル)プロポキシ−2−二10フェニル〕アミ
ノ酸エチルエステル(出発物質)をエタノールに溶解し
、4〜5当量の鉄粉を加え、加熱還流下約5規定の塩化
水素/エタノール溶液を徐々に滴下し、3時間反応させ
た。反応後、不溶物を濾過し、エタノールで洗浄後、濾
液と洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣をクロロホルム
に溶解し、その溶液を水洗し、水層をさらにクロロホル
ムで抽出し、前のクロロホルム層と合わせ、希炭酸すI
−IJウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮して表題の目的物と3−2換−6−(3−
エトキシ力ルポニルブロボキシ)−2−オキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロキノキサリンを含む混合物を含
む残渣を得た。
プロボキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサ
リン 参考例11〜20で得られたN−(5−(3−工l・キ
シカルボニル)プロポキシ−2−二10フェニル〕アミ
ノ酸エチルエステル(出発物質)をエタノールに溶解し
、4〜5当量の鉄粉を加え、加熱還流下約5規定の塩化
水素/エタノール溶液を徐々に滴下し、3時間反応させ
た。反応後、不溶物を濾過し、エタノールで洗浄後、濾
液と洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣をクロロホルム
に溶解し、その溶液を水洗し、水層をさらにクロロホル
ムで抽出し、前のクロロホルム層と合わせ、希炭酸すI
−IJウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮して表題の目的物と3−2換−6−(3−
エトキシ力ルポニルブロボキシ)−2−オキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロキノキサリンを含む混合物を含
む残渣を得た。
こノ残渣ヲヘンゼンにン容かし、これに当モル量のジク
ロロジシアノベンゾキノン(DDQ)を加え、3〜4時
間加熱還流した。反応液はできるだけ熱いうちに不溶物
を濾過し、ベンゼンで充分洗浄した後、濾液を減圧濃縮
した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲル(C−
200)のカラムにチャージし、クロロホルム−メタノ
ール(200:1)で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して表題の目的物を得た。
ロロジシアノベンゾキノン(DDQ)を加え、3〜4時
間加熱還流した。反応液はできるだけ熱いうちに不溶物
を濾過し、ベンゼンで充分洗浄した後、濾液を減圧濃縮
した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲル(C−
200)のカラムにチャージし、クロロホルム−メタノ
ール(200:1)で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して表題の目的物を得た。
出発物質の使用量、使用したエタノール量、使用した鉄
粉量、使用した塩化水素/メタノール量、使用したDD
ql、使用したシリカゲル量、目的物の化合物番号、そ
の収量およびその収率は第8表に示す通りである。
粉量、使用した塩化水素/メタノール量、使用したDD
ql、使用したシリカゲル量、目的物の化合物番号、そ
の収量およびその収率は第8表に示す通りである。
実施例 11〜20
3 Wto 6 (3−カルボキシプロポキシ
)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン参考例
1〜10で得たエステル体10mMをメタノールl Q
mil!に懸濁し、これに2N−NaOH水溶液を加え
、室温で一夜攪拌した。反応液に水30m7!を加え、
6N塩酸で(pH約2)にした。析出した結晶を濾取し
、充分水洗、乾燥して表題の目的物を得た。
)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン参考例
1〜10で得たエステル体10mMをメタノールl Q
mil!に懸濁し、これに2N−NaOH水溶液を加え
、室温で一夜攪拌した。反応液に水30m7!を加え、
6N塩酸で(pH約2)にした。析出した結晶を濾取し
、充分水洗、乾燥して表題の目的物を得た。
前記エステル体の化合物番号、その使用量、2N −N
a OH水溶1夜の使用量、目的物の化合物番号、そ
の収量および収率は第9表に示す通りである。
a OH水溶1夜の使用量、目的物の化合物番号、そ
の収量および収率は第9表に示す通りである。
実施例 21〜47
3−置換−6−(3−N、N−ジ置換−アミノカルボニ
ル)プロポキシツー2−オキソ−1゜2−ジヒドロキノ
キサリン 実施例11〜20で得たカルボン酸体2mMをテトラヒ
ドロフラン’l Omlに力■え、これに当モル量のト
リエチルアミンを加えた後、−10°Cに冷却下当モル
量の塩化ピバロイルを滴下し、−10℃以下で1時間攪
拌した。得られた反応液に当モル量のアミンを一度に添
加し、反応温度を徐々に室温に戻しながら3時間攪拌し
た。反応液にクロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶
液で洗浄した。水層さらにクロロホルムで抽出し、先の
りロロボルム層と合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲ
ル(C−200,70,)のカラムにチャージし、クロ
ロボルム−メタノール系溶出溶媒で溶出するカラムクコ
マドグラフィーによす1#製して表題の目的物をi′:
Fな。
ル)プロポキシツー2−オキソ−1゜2−ジヒドロキノ
キサリン 実施例11〜20で得たカルボン酸体2mMをテトラヒ
ドロフラン’l Omlに力■え、これに当モル量のト
リエチルアミンを加えた後、−10°Cに冷却下当モル
量の塩化ピバロイルを滴下し、−10℃以下で1時間攪
拌した。得られた反応液に当モル量のアミンを一度に添
加し、反応温度を徐々に室温に戻しながら3時間攪拌し
た。反応液にクロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶
液で洗浄した。水層さらにクロロホルムで抽出し、先の
りロロボルム層と合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲ
ル(C−200,70,)のカラムにチャージし、クロ
ロボルム−メタノール系溶出溶媒で溶出するカラムクコ
マドグラフィーによす1#製して表題の目的物をi′:
Fな。
カルボン酸体の化合物番号、その使用量、アミンの種類
、その使用量、クロロボルム−メタノール系溶出溶媒比
、目的物の化合物番号、その収量およびその収率は第1
O表に示す通りである。
、その使用量、クロロボルム−メタノール系溶出溶媒比
、目的物の化合物番号、その収量およびその収率は第1
O表に示す通りである。
参考例 21
N−(5−ヒドロキシ−2−二トロフェニル)−アミノ
酢酸メチルエステル 3−フルオロ−4−二トロフェノール50g(0,13
8モル)、グリシン48g (0,637モル)および
炭酸水素ナトリウム107g(1゜27モル)をエタノ
ール60 Omlと水100m1の混合溶媒に加え、5
日間加熱還流した。反応後、減圧下で溶媒を留去し、残
渣に希塩酸を加えて酸性とした後、濾過した。濾取物を
希塩酸、水の順で洗浄した後、真空乾燥してN−(5−
ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−アミノ酢酸を黄色
固体とL7て得た。収量66.4g(収率98%)。
酢酸メチルエステル 3−フルオロ−4−二トロフェノール50g(0,13
8モル)、グリシン48g (0,637モル)および
炭酸水素ナトリウム107g(1゜27モル)をエタノ
ール60 Omlと水100m1の混合溶媒に加え、5
日間加熱還流した。反応後、減圧下で溶媒を留去し、残
渣に希塩酸を加えて酸性とした後、濾過した。濾取物を
希塩酸、水の順で洗浄した後、真空乾燥してN−(5−
ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−アミノ酢酸を黄色
固体とL7て得た。収量66.4g(収率98%)。
N−(5−ヒドロキシ−2−二j・ロフェニル)−アミ
ノ酢酸45. 78 g (216モル)をメタノール
500m6に溶解し、これに水冷下チオニルクロライド
30.84g (260mモル)を滴下後、水冷下で3
0分、室温で22時間攪拌した。反応混合物を濾過し、
濾過物をメタノールで洗浄し、乾燥して表題の化合物を
黄色固体として得た。また前記濾液を減圧濃縮し、析出
した物質をクロロホルムで洗浄し、乾燥して、先の黄色
固体と合わて表題の化合物47.5g (収率97%)
を得た。
ノ酢酸45. 78 g (216モル)をメタノール
500m6に溶解し、これに水冷下チオニルクロライド
30.84g (260mモル)を滴下後、水冷下で3
0分、室温で22時間攪拌した。反応混合物を濾過し、
濾過物をメタノールで洗浄し、乾燥して表題の化合物を
黄色固体として得た。また前記濾液を減圧濃縮し、析出
した物質をクロロホルムで洗浄し、乾燥して、先の黄色
固体と合わて表題の化合物47.5g (収率97%)
を得た。
NMR(DMSO−d、) δ (ppm);3゜7
1 (s、3H,CH3) 、4.20 (d、2
H1CHt ) 、6.04〜6.29 (m、2H、
フェニルプロトン)、8.01 (d、IH,フェニ
ルプロトン)、8.50 (t、LH,NH)Mas
s (CI) ;227 (M” +1)TL
C;Rfb =0. 52 参考例 22 N−(5−(3−エトキシカルボニル)プロポキシ−2
−二トロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル 金属ナトリウム0. 858(37mモル) ヲ)タノ
ール100m/に溶解し、これにN−(5−(ヒドロキ
シ−2−二トロフェニル)−アミノ酢酸メチルエステル
8.31g (37mモル)ヲ溶解した後、減圧上溶媒
を留去した。残渣をジメチルホルム゛アミド8 Oml
に溶がし、これにγ−ブロモ酪酸エチルエステル5.3
me (37mモル)を加え、60℃で14時間加熱攪
拌した。反応後、減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロホ
ルムで充填した。シリカゲル(C−200)にチャージ
し、クロロホルムで溶出するカラムカラムクロマトグラ
フィーにより精製して表題の化合物を黄色結晶として得
た。収量10.76g (収率86%)。
1 (s、3H,CH3) 、4.20 (d、2
H1CHt ) 、6.04〜6.29 (m、2H、
フェニルプロトン)、8.01 (d、IH,フェニ
ルプロトン)、8.50 (t、LH,NH)Mas
s (CI) ;227 (M” +1)TL
C;Rfb =0. 52 参考例 22 N−(5−(3−エトキシカルボニル)プロポキシ−2
−二トロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル 金属ナトリウム0. 858(37mモル) ヲ)タノ
ール100m/に溶解し、これにN−(5−(ヒドロキ
シ−2−二トロフェニル)−アミノ酢酸メチルエステル
8.31g (37mモル)ヲ溶解した後、減圧上溶媒
を留去した。残渣をジメチルホルム゛アミド8 Oml
に溶がし、これにγ−ブロモ酪酸エチルエステル5.3
me (37mモル)を加え、60℃で14時間加熱攪
拌した。反応後、減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロホ
ルムで充填した。シリカゲル(C−200)にチャージ
し、クロロホルムで溶出するカラムカラムクロマトグラ
フィーにより精製して表題の化合物を黄色結晶として得
た。収量10.76g (収率86%)。
NMR(CDC7!3 ) δ (ppm) ;1
. 27(t、3H,CD3 ) 、2. 12
(q、2H,CHz) 、 2. 51 (
t 、 2H,CH□ ) 、 3.83(s
、3H、Cト13 ) 、 4. OO〜 4
. 2 8 (m、6H13C)(3) 、6
. 02〜6. 34 (m、211、フェニルプロ
トン)、8.16 (d、1ト1、フェニルプロトン
)、8.60 (L、1日、NH) Mass (CI) ;34 1 (M” )
1)TLC;Rfc =0.44 実施例 48 6−(3−エトキシカルボニルプロキシ)−2−オキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン〔化合物
925〕 N−(5−(3−エトキシカルボニル)プロポキシ−2
−ニトロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル2.4
2g (7,1mモル)と鉄粉7゜26gをエタノール
l OOmlに加え、加熱還流しながら約5規定の塩化
水素/エタノール溶液を滴下した。水素ガスの発生と共
に溶液の色は黄色から無色に変化した。塩化水素/エタ
ノール溶液はT 1.、 Cにより出発物質が消失する
まで(溶液の色が無色になる)適時加えた。反応混合物
をデカンテーションによりクロロポルム−水中に注いだ
。有Hy5を分取し、これを炭酸水素すトリウム水溶液
お3I、び水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をクロ111ホルムで充填した
シリカゲル(C−200)のカラムにチャージし、クロ
ロポルムータノール(100:1)で)8出するカラム
クロマトグラフ・イーにより精製して表題の化合物92
5を無色結晶として得た。収ff11.4g(収率70
%) 実施例 49 6−(3−エトキシ力ルポニルブロボキシ)−2−オキ
ソ−1,2−ジヒドロキツキザリン〔化合物914〕 5g(18mモル)の化合物925をベンゼン300m
ffに加え、加熱溶解し、これにジクロロジシアノヘン
ゾキノン(DDQ)4.5g (19,8mモル)を
少しづつ加えた後、3時間加熱還流した。反応混合物を
熱いうちに濾過し、濾液を減圧ン農縮した。残渣をクロ
ロホルムに溶解し、水洗し、無水硫酸ナトリウl、で乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシ
リカゲル(C−200)カラl、にチャージし、クロロ
ホルム−メタノール(300:l)、クロロホルム−メ
タノール(200:1)およびクロロホルム−メタノー
ル(100:])の順で溶出するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して表題の化合物914を無色結晶とし
て得た。収fA4g<収率81%) 実施例50〜54 6 [3(N、、N−ジ置換−アミノカルボニ)プ
ロポキンク−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリ
ン 1g (3,5mモル)の化合物914 (出発物質)
を50%含水エタノール5 Qrr+42に溶解し、こ
れに2N−NaOH水溶液水溶液6加l、室;Wで1〜
1.5時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性
とした後、減圧上溶媒を留去した。
. 27(t、3H,CD3 ) 、2. 12
(q、2H,CHz) 、 2. 51 (
t 、 2H,CH□ ) 、 3.83(s
、3H、Cト13 ) 、 4. OO〜 4
. 2 8 (m、6H13C)(3) 、6
. 02〜6. 34 (m、211、フェニルプロ
トン)、8.16 (d、1ト1、フェニルプロトン
)、8.60 (L、1日、NH) Mass (CI) ;34 1 (M” )
1)TLC;Rfc =0.44 実施例 48 6−(3−エトキシカルボニルプロキシ)−2−オキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン〔化合物
925〕 N−(5−(3−エトキシカルボニル)プロポキシ−2
−ニトロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル2.4
2g (7,1mモル)と鉄粉7゜26gをエタノール
l OOmlに加え、加熱還流しながら約5規定の塩化
水素/エタノール溶液を滴下した。水素ガスの発生と共
に溶液の色は黄色から無色に変化した。塩化水素/エタ
ノール溶液はT 1.、 Cにより出発物質が消失する
まで(溶液の色が無色になる)適時加えた。反応混合物
をデカンテーションによりクロロポルム−水中に注いだ
。有Hy5を分取し、これを炭酸水素すトリウム水溶液
お3I、び水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をクロ111ホルムで充填した
シリカゲル(C−200)のカラムにチャージし、クロ
ロポルムータノール(100:1)で)8出するカラム
クロマトグラフ・イーにより精製して表題の化合物92
5を無色結晶として得た。収ff11.4g(収率70
%) 実施例 49 6−(3−エトキシ力ルポニルブロボキシ)−2−オキ
ソ−1,2−ジヒドロキツキザリン〔化合物914〕 5g(18mモル)の化合物925をベンゼン300m
ffに加え、加熱溶解し、これにジクロロジシアノヘン
ゾキノン(DDQ)4.5g (19,8mモル)を
少しづつ加えた後、3時間加熱還流した。反応混合物を
熱いうちに濾過し、濾液を減圧ン農縮した。残渣をクロ
ロホルムに溶解し、水洗し、無水硫酸ナトリウl、で乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシ
リカゲル(C−200)カラl、にチャージし、クロロ
ホルム−メタノール(300:l)、クロロホルム−メ
タノール(200:1)およびクロロホルム−メタノー
ル(100:])の順で溶出するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して表題の化合物914を無色結晶とし
て得た。収fA4g<収率81%) 実施例50〜54 6 [3(N、、N−ジ置換−アミノカルボニ)プ
ロポキンク−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリ
ン 1g (3,5mモル)の化合物914 (出発物質)
を50%含水エタノール5 Qrr+42に溶解し、こ
れに2N−NaOH水溶液水溶液6加l、室;Wで1〜
1.5時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性
とした後、減圧上溶媒を留去した。
残渣を真空乾燥して粗製の6−(3−カルボキシプロポ
キシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン〔
化合物938]を得た。これにジメチルホルムアミド5
0 +n Eと1−リエチレンアミン1mAを加えた後
、これにピハロイルクロラーイド0.45mj!を滴下
した後、室温で2時間攪拌した。この反応液にアミン(
4,3mモル)を加え、室温で1.5L冒(旧見拌した
。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加え
た。不溶物を濾去し、′濾液を減圧濃縮した。残渣をク
ロロホルムで充填したシリカゲル(C−200)のカラ
ムにチャージし、クロロホルム−メタノール(100:
1)およびクロロホルム−メタノール(50:1)の順
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表
題の目的化合物を得た。
キシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン〔
化合物938]を得た。これにジメチルホルムアミド5
0 +n Eと1−リエチレンアミン1mAを加えた後
、これにピハロイルクロラーイド0.45mj!を滴下
した後、室温で2時間攪拌した。この反応液にアミン(
4,3mモル)を加え、室温で1.5L冒(旧見拌した
。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加え
た。不溶物を濾去し、′濾液を減圧濃縮した。残渣をク
ロロホルムで充填したシリカゲル(C−200)のカラ
ムにチャージし、クロロホルム−メタノール(100:
1)およびクロロホルム−メタノール(50:1)の順
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表
題の目的化合物を得た。
使用した出発物質の種類、使用したアミンの種類、目的
物の化合物番号、その収量および収率は第11表に示す
通りである。
物の化合物番号、その収量および収率は第11表に示す
通りである。
参考例 23
N−(5−(3−エトキシカルボニル)ブトキシ−2−
二l・ロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル 金属ナトリウム1.83c (79,7mモル)をメ
タノールl OOm 1に溶解し、これにN−(5−(
ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−アミノ酢酸、メチ
ルエステル15g(66,4mモル)を溶解した後、減
圧上溶媒を留去した。残渣をジメチルホルムアミド 5−ブロモ吉草酸エチルエステル12.6r+1 (7
9、7mモル)を加え、60℃で20時間加熱撹拌した
。反応後、減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに
溶解させた。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムを充填したシリカゲ
ル(C−200)のカラムにチャージし、クロロホルム
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表
題の化合物を黄色結晶として得た。収量22.7g(収
率97%)。
二l・ロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル 金属ナトリウム1.83c (79,7mモル)をメ
タノールl OOm 1に溶解し、これにN−(5−(
ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−アミノ酢酸、メチ
ルエステル15g(66,4mモル)を溶解した後、減
圧上溶媒を留去した。残渣をジメチルホルムアミド 5−ブロモ吉草酸エチルエステル12.6r+1 (7
9、7mモル)を加え、60℃で20時間加熱撹拌した
。反応後、減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに
溶解させた。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムを充填したシリカゲ
ル(C−200)のカラムにチャージし、クロロホルム
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表
題の化合物を黄色結晶として得た。収量22.7g(収
率97%)。
N M R ( C D C (1 :l ) δ(
ppm);1.26(t、3 H− CH:l ) 、
1.6〜2.0 (m、4ト■ 、 2CH,)
、 2. 3 9 (t、 2H,CI
−■、 )、3. 83 (S、 311、CHf
f ) 、3. 9〜4゜3 (m、 6 H
13CIlz ) 、−6,00(d、 I H
フェニルプロi・ン)、6.27 (d、d、Itl
。
ppm);1.26(t、3 H− CH:l ) 、
1.6〜2.0 (m、4ト■ 、 2CH,)
、 2. 3 9 (t、 2H,CI
−■、 )、3. 83 (S、 311、CHf
f ) 、3. 9〜4゜3 (m、 6 H
13CIlz ) 、−6,00(d、 I H
フェニルプロi・ン)、6.27 (d、d、Itl
。
フェニルプロトン)、8.15(d、1■、フェニルプ
ロトン) M:Uss (CI);355 (M” ÷1)
実施例 55 6−(4−エトキシカルボニルプロポキシ)−2−オキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキザリン〔化合
物927〕 N−(5−(4−エトキシカルボニル)ブトキシ−2−
ニトロフェニルツーアミノ酢酸メチルエステル14.1
g (40mモル)と鉄粉42.3gをエタノール30
0m6に加え、加熱還流しながら、これに約5規定の塩
化水素/エタノール溶液を滴下した。水素ガスの発生と
共に溶液の色は黄色から無色に変化した。塩化水素/エ
タノール溶液はTLCにより出発物質が消失するまで(
溶液の色が無色になる)適時加えた。反応混合物をデカ
ンテーシヨンによりクロロホルム−水中に注いだ。有機
層を分1i811 L、これを炭酸水素す1−リウム水
溶液および水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリ
カゲル(C−200)のカーフ1、にチャージし、クロ
ロホルム−メタノール(100:1)で)溶出するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物92
7を無色結晶として得た。収ff19.8g(収率84
%)実施例 56 6−(4−エトキシカルボニルプロポキシ)−2−オキ
ソ−1,2−ジヒドロキツキザリン〔化合物919〕 9g (30,8mモル)の化合物927をベンゼン6
00 m lに加え、加熱溶解した。これにジクロロジ
シアノベンゾキノン(DDQ)7.69(33,9mモ
ル)を少しづつ加えた後、3時間加熱還流した。反応混
合物を熱いうちに濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を
クロロホルムに溶解し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧(・磐縮した。残渣をクロ1コホルムで充
填したシリカゲル(C−200)のカラムにチャージし
、クロロホルム−メタノール(300:1)、クロロホ
ルム−メタノール(200:1)およびクロロホルム−
メタノール(+00:1)の順で?8出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して表題の化合物919を無
色結晶として得た。収量7.4g(収率83%) 実施例 57〜61 6− (4−(N、N−ジ置換−アミノカルボニル)ブ
トキシ〕−2−オキソー1.2−ジヒドロキノキサリン 500mg (1,72mモル)の化合物919(出発
物質)を50%エタノール50mlに溶解し、これに2
pJ−NaOH水溶液水溶液6査j2、室温で1〜1.
5時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性とし
た後、減圧上溶媒を留去した。残渣を真空乾燥して粗製
の6−(3−カルボキシブトキシ)−2−オキソ−1,
2−ジヒドロキノキサリンを得た。これにジメチルホル
ムアミt’ 50 m lとトリエチレンアミン1ml
を加えた後、これにピバロイルクロライド0.45m7
!を滴下した後、室温で2時間攪拌した。この反応液に
アミン(4,3mモル)を加え、室温で15時間問押し
7た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にクロ[2ホルム
を加えた。不溶物を濾去巳、濾液を減圧濃縮した。残渣
をクロロホルl、で充填したシリカゲル(C−200)
のカラムにチャージし、クロロホルム−メタノール(1
00:1)および・クロロホルl、−メタノール(50
:1)の順で溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製して表題の目的化合物を得た。
ロトン) M:Uss (CI);355 (M” ÷1)
実施例 55 6−(4−エトキシカルボニルプロポキシ)−2−オキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキザリン〔化合
物927〕 N−(5−(4−エトキシカルボニル)ブトキシ−2−
ニトロフェニルツーアミノ酢酸メチルエステル14.1
g (40mモル)と鉄粉42.3gをエタノール30
0m6に加え、加熱還流しながら、これに約5規定の塩
化水素/エタノール溶液を滴下した。水素ガスの発生と
共に溶液の色は黄色から無色に変化した。塩化水素/エ
タノール溶液はTLCにより出発物質が消失するまで(
溶液の色が無色になる)適時加えた。反応混合物をデカ
ンテーシヨンによりクロロホルム−水中に注いだ。有機
層を分1i811 L、これを炭酸水素す1−リウム水
溶液および水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリ
カゲル(C−200)のカーフ1、にチャージし、クロ
ロホルム−メタノール(100:1)で)溶出するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物92
7を無色結晶として得た。収ff19.8g(収率84
%)実施例 56 6−(4−エトキシカルボニルプロポキシ)−2−オキ
ソ−1,2−ジヒドロキツキザリン〔化合物919〕 9g (30,8mモル)の化合物927をベンゼン6
00 m lに加え、加熱溶解した。これにジクロロジ
シアノベンゾキノン(DDQ)7.69(33,9mモ
ル)を少しづつ加えた後、3時間加熱還流した。反応混
合物を熱いうちに濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を
クロロホルムに溶解し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧(・磐縮した。残渣をクロ1コホルムで充
填したシリカゲル(C−200)のカラムにチャージし
、クロロホルム−メタノール(300:1)、クロロホ
ルム−メタノール(200:1)およびクロロホルム−
メタノール(+00:1)の順で?8出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して表題の化合物919を無
色結晶として得た。収量7.4g(収率83%) 実施例 57〜61 6− (4−(N、N−ジ置換−アミノカルボニル)ブ
トキシ〕−2−オキソー1.2−ジヒドロキノキサリン 500mg (1,72mモル)の化合物919(出発
物質)を50%エタノール50mlに溶解し、これに2
pJ−NaOH水溶液水溶液6査j2、室温で1〜1.
5時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性とし
た後、減圧上溶媒を留去した。残渣を真空乾燥して粗製
の6−(3−カルボキシブトキシ)−2−オキソ−1,
2−ジヒドロキノキサリンを得た。これにジメチルホル
ムアミt’ 50 m lとトリエチレンアミン1ml
を加えた後、これにピバロイルクロライド0.45m7
!を滴下した後、室温で2時間攪拌した。この反応液に
アミン(4,3mモル)を加え、室温で15時間問押し
7た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にクロ[2ホルム
を加えた。不溶物を濾去巳、濾液を減圧濃縮した。残渣
をクロロホルl、で充填したシリカゲル(C−200)
のカラムにチャージし、クロロホルム−メタノール(1
00:1)および・クロロホルl、−メタノール(50
:1)の順で溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製して表題の目的化合物を得た。
使用した出発′PA質の種類、使用したアミンの種類、
目的物の化合物番号、その収量および収率は第11表に
示す通りである。
目的物の化合物番号、その収量および収率は第11表に
示す通りである。
参考例 24
N−(5−(5−3(N−シクロへキシル−N−メチル
−アミノカルボニル)プロポキシ)−2ニトロフエニル
〕アミノ酢酸メチルエステル金属ナトリウム1.028
(44mモル)をメタノール100m7!に(客月7
し、これにN (5−ヒドロキシ−2−ニトロフェ
ニル)−アミノ酢酸メチルエステル 解した後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジメチルホル
ムアミド100rr+j!を加え、これにN−シ、 ク
ロヘキシル−N−メチル−4−りIコロブタンアミド9
.6g (44mモル)を加え、100℃で−・夜加熱
攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホル
ムに溶解した。これを水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をベンゼンで充填したシリ
カゲル(C−200)のカラムにチャージし、ベンゼン
−酢酸エチル(5 : 1) 、ヘンゼンー酢酸エチル
(3:]、)の順で溶出するカラムクロマトグラフィー
により精製して表題の目的物を黄色結晶として得た。収
量10、3g(収率58%)。
−アミノカルボニル)プロポキシ)−2ニトロフエニル
〕アミノ酢酸メチルエステル金属ナトリウム1.028
(44mモル)をメタノール100m7!に(客月7
し、これにN (5−ヒドロキシ−2−ニトロフェ
ニル)−アミノ酢酸メチルエステル 解した後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジメチルホル
ムアミド100rr+j!を加え、これにN−シ、 ク
ロヘキシル−N−メチル−4−りIコロブタンアミド9
.6g (44mモル)を加え、100℃で−・夜加熱
攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホル
ムに溶解した。これを水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をベンゼンで充填したシリ
カゲル(C−200)のカラムにチャージし、ベンゼン
−酢酸エチル(5 : 1) 、ヘンゼンー酢酸エチル
(3:]、)の順で溶出するカラムクロマトグラフィー
により精製して表題の目的物を黄色結晶として得た。収
量10、3g(収率58%)。
NM R (C D C j! 3) δ (1)!
’1m) ; 1. O 〜2、0 (m、IOH
、5GHz ) 、2. 1 5 (q、2H,CH
□) 、2.52 (t,28、CH2)、2.84
(s,3H,CHs )、3.83 (s、 3
ト1 、 CH3 ) 、 4. 0
〜 4 、 2 (m, 411。
’1m) ; 1. O 〜2、0 (m、IOH
、5GHz ) 、2. 1 5 (q、2H,CH
□) 、2.52 (t,28、CH2)、2.84
(s,3H,CHs )、3.83 (s、 3
ト1 、 CH3 ) 、 4. 0
〜 4 、 2 (m, 411。
2CH2 ) 、 3. 4〜3. 7、 4.
2〜4. 6 (m,IH、CH) 、G.l O
(d,l H、フェニルプロトン)、6.29 (
d,d,II+、フェニルプロトン)、8.16 (
d,IH、フェニルプロトン)、8.60 (L、I
H、N H )Mass (CI)i408 (
M” + 1)TLC;Rf=0.33 Cベンゼン−
酢酸エチル(1 : 1) ) 実施例 62 G− (3− (N−シクロへキシル−N−ノチルーア
ミノカルボニル)プロポキシツー2−オキソ−1.2,
3.4−テトラヒドロキノキサリン〔化合物929〕 N (5 f3(N−シクロへキシル−N−メチ
ル−アミノカルボニル)プロポキシ)−2−ニトロフェ
ニル〕ーアミノ酢酸メチルエステル9g(22mモル)
と鉄粉27gをエタノール150mj?に加え、加熱還
流しつつ、約5規定の塩化水素/エタノール溶液を滴下
した。水素ガスの発生と共に溶液の色は黄色から無色に
変化した。塩化水素/エタノール溶液はT L Cで出
発物質が消失するまで(溶液の色が無色になる)a時加
えた。
2〜4. 6 (m,IH、CH) 、G.l O
(d,l H、フェニルプロトン)、6.29 (
d,d,II+、フェニルプロトン)、8.16 (
d,IH、フェニルプロトン)、8.60 (L、I
H、N H )Mass (CI)i408 (
M” + 1)TLC;Rf=0.33 Cベンゼン−
酢酸エチル(1 : 1) ) 実施例 62 G− (3− (N−シクロへキシル−N−ノチルーア
ミノカルボニル)プロポキシツー2−オキソ−1.2,
3.4−テトラヒドロキノキサリン〔化合物929〕 N (5 f3(N−シクロへキシル−N−メチ
ル−アミノカルボニル)プロポキシ)−2−ニトロフェ
ニル〕ーアミノ酢酸メチルエステル9g(22mモル)
と鉄粉27gをエタノール150mj?に加え、加熱還
流しつつ、約5規定の塩化水素/エタノール溶液を滴下
した。水素ガスの発生と共に溶液の色は黄色から無色に
変化した。塩化水素/エタノール溶液はT L Cで出
発物質が消失するまで(溶液の色が無色になる)a時加
えた。
反応混合物をデカンテーションにより酢酸エチル−炭酸
水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有i層を分取し、これを
水、炭酸水素すトリウ、−水溶液、水の順で洗浄し、無
水硫酸マグネンウl、て乾燥後、減圧ン農縮した。残渣
をクロロホルムで充填したシリカゲル(C−200)の
カラムにチャージし、クロロホルム−メタノール(10
0:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精
製して、表題の目的物929を無色結晶として得た。収
エフg(収率91%) 参考例 25 5− (4− (1−シクロへキシルテトラゾール−5
ーイル)ブトキシ〕ー2ー二トロフェニルーアミノ酢酸
メチルエステル 金属ナトリウム5 0 9mg (2 2mモル)をメ
タノール3 Qmj2に?8解し、これにN−(5−ヒ
ドロキシ−2−ニトロフェニル)−アミノ酢酸メチルエ
ステル5G (22mモル)を加えて熔解させた後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にジメチルホルムアミド1
0 0meを加え、これに1−りt’Jロー4−(1−
シクロヘキシル−テトラゾール−5−イル)ブタン5.
36g (22mモル)を加え、l 0 0 ’Cで3
時間撹拌し,た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をベン
ゼンで充填し7たシリカゲル(C−200)のカラムに
チャージし、ベン上−8酸エチル(15:l)?容出す
るガラムクロマトグラフイーにより精製して表題の目的
物を黄色結晶として得た。収量2.9.<収率30%)
N M R ( C D C 7!:l ) δ(pp
m);1.1 〜2、 3 (m 、 1
4 トI、 7CHz ) 、 2. 93
(t、2H,CH2 ) 、3.82 (s,3H
,Cth )、3.9〜4.4 (m,5H、2CH□
、CH)、5.99(d、IH、フェニルプロトン)、
6、24 (d.d,IH,フェニルプロトン)、8、
11 (d,IH、フェニルプロトン)、8.59
(t,LH,NH) Mass (CI);433 (M″+1)’rLC
; Rr、 =O,G IRfc =0. 05 実施例 63 6− (4−(1−シクロへキシルテトラゾール5−イ
ル)ブトキシ〕−2−オキソ−1,2゜3.4−テトラ
ヒドロキノキサリン〔化合物9N−(5−+4 (1
−シクロへキシルテトラゾール−5−イル)ブトキシ)
−2−二トロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル1
.9g(4゜4 mモル)と10%Pd/C触媒1.9
gをエタノール500mlに加え、これに水素ガスを通
じながら2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲ
ル(C−200)のカラムにチャージし、クロロホルム
−メタノール(200:l)?8出するカラムクロマト
グラフィーにより精製して、表題の目的物931を無色
固体として得た。
水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有i層を分取し、これを
水、炭酸水素すトリウ、−水溶液、水の順で洗浄し、無
水硫酸マグネンウl、て乾燥後、減圧ン農縮した。残渣
をクロロホルムで充填したシリカゲル(C−200)の
カラムにチャージし、クロロホルム−メタノール(10
0:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精
製して、表題の目的物929を無色結晶として得た。収
エフg(収率91%) 参考例 25 5− (4− (1−シクロへキシルテトラゾール−5
ーイル)ブトキシ〕ー2ー二トロフェニルーアミノ酢酸
メチルエステル 金属ナトリウム5 0 9mg (2 2mモル)をメ
タノール3 Qmj2に?8解し、これにN−(5−ヒ
ドロキシ−2−ニトロフェニル)−アミノ酢酸メチルエ
ステル5G (22mモル)を加えて熔解させた後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にジメチルホルムアミド1
0 0meを加え、これに1−りt’Jロー4−(1−
シクロヘキシル−テトラゾール−5−イル)ブタン5.
36g (22mモル)を加え、l 0 0 ’Cで3
時間撹拌し,た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をベン
ゼンで充填し7たシリカゲル(C−200)のカラムに
チャージし、ベン上−8酸エチル(15:l)?容出す
るガラムクロマトグラフイーにより精製して表題の目的
物を黄色結晶として得た。収量2.9.<収率30%)
N M R ( C D C 7!:l ) δ(pp
m);1.1 〜2、 3 (m 、 1
4 トI、 7CHz ) 、 2. 93
(t、2H,CH2 ) 、3.82 (s,3H
,Cth )、3.9〜4.4 (m,5H、2CH□
、CH)、5.99(d、IH、フェニルプロトン)、
6、24 (d.d,IH,フェニルプロトン)、8、
11 (d,IH、フェニルプロトン)、8.59
(t,LH,NH) Mass (CI);433 (M″+1)’rLC
; Rr、 =O,G IRfc =0. 05 実施例 63 6− (4−(1−シクロへキシルテトラゾール5−イ
ル)ブトキシ〕−2−オキソ−1,2゜3.4−テトラ
ヒドロキノキサリン〔化合物9N−(5−+4 (1
−シクロへキシルテトラゾール−5−イル)ブトキシ)
−2−二トロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル1
.9g(4゜4 mモル)と10%Pd/C触媒1.9
gをエタノール500mlに加え、これに水素ガスを通
じながら2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲ
ル(C−200)のカラムにチャージし、クロロホルム
−メタノール(200:l)?8出するカラムクロマト
グラフィーにより精製して、表題の目的物931を無色
固体として得た。
実施例 64
6− (4−(1−シクロへキシルテトラゾール5−・
イル)ブ]・キシシー2−オキソ−1,2−ジヒドロキ
ノキサリン〔化合物913〕N−[5(4−(1−シク
ロ−・キシルテトラゾール−5−イル)ブトキシ)−2
−二l・ロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル2g
(4,6mモル)と1失わ)6gをエタノール゛loO
m6にフ用え、加熱還流しつつ、約5規定の塩化水素/
エタノール溶液をTLCで出発物質が消失するまで適時
加えた。反応混合物をセライトを用い°ζ濾過し、濾液
を減圧濃縮した。得られた残渣を一夜放置した(この放
置により精製した化合物931が酸化されて化合物91
3に変換した)。この残渣をクロロホルムで充填したシ
リカゲル(C−200)のカラムにチャージし、クロロ
ホルム−メタノール(30:1)?容量するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、表題の目的物913を
無色結晶として得た。収ff1854mg (収率50
%)。
イル)ブ]・キシシー2−オキソ−1,2−ジヒドロキ
ノキサリン〔化合物913〕N−[5(4−(1−シク
ロ−・キシルテトラゾール−5−イル)ブトキシ)−2
−二l・ロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル2g
(4,6mモル)と1失わ)6gをエタノール゛loO
m6にフ用え、加熱還流しつつ、約5規定の塩化水素/
エタノール溶液をTLCで出発物質が消失するまで適時
加えた。反応混合物をセライトを用い°ζ濾過し、濾液
を減圧濃縮した。得られた残渣を一夜放置した(この放
置により精製した化合物931が酸化されて化合物91
3に変換した)。この残渣をクロロホルムで充填したシ
リカゲル(C−200)のカラムにチャージし、クロロ
ホルム−メタノール(30:1)?容量するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、表題の目的物913を
無色結晶として得た。収ff1854mg (収率50
%)。
実施例 65
3−メチル−6−(3−(N−シクロへキシル−N−エ
チル−アミノカルボニル)プロポキシゴー2−オキソ−
1,2−ジヒドロキノキサリン〔化合物1029) 実施例11で得た3−メ千ルー6−(3−カルボキシプ
ロキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン
2.0mMをテトラヒドロフラン20m11!に加え、
これに当モル量の1−リエチルアミンを加えた後、−1
0℃に冷却下当モル星の塩化ピバロイルを滴下し、−1
0℃以下で1時間攪拌した。得られた反応液にN−シク
ロへキシル−エチルアミン0.31m1を一度に添加し
、反応温度を徐々に室温に戻しながら3時間攪拌した。
チル−アミノカルボニル)プロポキシゴー2−オキソ−
1,2−ジヒドロキノキサリン〔化合物1029) 実施例11で得た3−メ千ルー6−(3−カルボキシプ
ロキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン
2.0mMをテトラヒドロフラン20m11!に加え、
これに当モル量の1−リエチルアミンを加えた後、−1
0℃に冷却下当モル星の塩化ピバロイルを滴下し、−1
0℃以下で1時間攪拌した。得られた反応液にN−シク
ロへキシル−エチルアミン0.31m1を一度に添加し
、反応温度を徐々に室温に戻しながら3時間攪拌した。
反応液にクロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で
洗浄した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、先のク
ロロホルム層と合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をクロロボルムで充填したシリカゲル
(C−200,70g)のカラムにチャージし、クロロ
ホルム−メタノール(50:1)で溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、表題の化合物1029
を得た。収量0.47g (収率63.3%)。
洗浄した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、先のク
ロロホルム層と合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をクロロボルムで充填したシリカゲル
(C−200,70g)のカラムにチャージし、クロロ
ホルム−メタノール(50:1)で溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、表題の化合物1029
を得た。収量0.47g (収率63.3%)。
参考例 26
2−(N(5−(4−工トキシカルボニル)ブトキシ−
2−二トロフェニル〕) −アミフープ1コピオン酸エ
チルエステル 金属ナトリウム1.15g (50mM)をエタ、ノー
ルI 50 m eに?容かし、こホ1.二こ2−
(N−(5−ヒドロキシ−2−二トロフェニル)〕−7
ミノプロビオン酸工千ルエステル12.7g (50m
M)を加え、減圧下に濃縮乾固τ−柘。ジメチルボルム
300 m eを加えて熔解し、ブロム吉草酸エチルエ
ステル10. 45 g (50mM)を加え、−夜撹
拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに
熔解し、希炭酸カリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した6残渣をベンゼ
ンで充填し7たシリカゲル(C−200,120g)の
カラムにチャージし、ベンゼン−酢酸エチル(50:1
)により精製して表題の化合物を得た。収量17.13
g(収率93.1%) NMR(CDCI:l) δ(ppm); 1.27
(t、 31i J=7) 、 1. 28 (
t 、 3+1.J−・7) 、 1. 60 (
d、 3 IIl、J=7)、 1.6〜2. 0
(m、 411) 、 2. 39 (t、 2
t+1.J=7) 、 3.8 〜4 、 4
(111、711) 、 6. 04(d、
IH,J=2. 5) 、 0. 25
(d、 d。
2−二トロフェニル〕) −アミフープ1コピオン酸エ
チルエステル 金属ナトリウム1.15g (50mM)をエタ、ノー
ルI 50 m eに?容かし、こホ1.二こ2−
(N−(5−ヒドロキシ−2−二トロフェニル)〕−7
ミノプロビオン酸工千ルエステル12.7g (50m
M)を加え、減圧下に濃縮乾固τ−柘。ジメチルボルム
300 m eを加えて熔解し、ブロム吉草酸エチルエ
ステル10. 45 g (50mM)を加え、−夜撹
拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに
熔解し、希炭酸カリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した6残渣をベンゼ
ンで充填し7たシリカゲル(C−200,120g)の
カラムにチャージし、ベンゼン−酢酸エチル(50:1
)により精製して表題の化合物を得た。収量17.13
g(収率93.1%) NMR(CDCI:l) δ(ppm); 1.27
(t、 31i J=7) 、 1. 28 (
t 、 3+1.J−・7) 、 1. 60 (
d、 3 IIl、J=7)、 1.6〜2. 0
(m、 411) 、 2. 39 (t、 2
t+1.J=7) 、 3.8 〜4 、 4
(111、711) 、 6. 04(d、
IH,J=2. 5) 、 0. 25
(d、 d。
I I+1.1 ・ 2. 5. 1 0) 、8
. 1G <III、J・ I O) 、 8.
54 (d、 I I+、 、J == 8 )
参考例 27 2− (N −(5−(4−エトキシカルボニル)ブト
キシ−2−ニトロフェニル]) −アミノ−醋酸エチル
エステル 参考例26において、2CN5−ヒドロキシ−2−ニト
ロフェニル)]−アミノプロピオン/エチルエステルの
代りに2−(N−5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル
)〕−アミノ醋酸エチルエステル(50mM)を用いて
表題の化合物を得た。収量18.42g (収率93.
0%)N M R(CD Cl :l ) δ (p
pm);1.06(し、3H,J=7) 、1.26
(t、3H,J=7)、1.28 (L、3H,J=
7) 、1.6〜’、!、2(m、 611) 、
2. 3 9 (t 、 2+1.J・−7) 、
3.9〜4. /I (m、 7]1) 、
6. 0 6(d、IHl 、 、) − 2.
5) 、 6. 25 (d、 (
1、I 11、 、J=2. 5. 1 0) 、
8. ]、5 (d、、 IHl J=10)
、 8. 56 (d、 ILL J=8)実
施例 G6 3−メチル−6−(エトキシカルボニルブトキシ)−2
−オキソ−1,2ジヒドロキノキヅリン〔化合物103
f3) 2− (N−(4−エトキシカルボニル)ブトキシ−2
−ニトロフェニル〕) −アミノ−プロピオ酸エチルエ
ステル17.12g (44,84mM)と鉄粉11.
0gをエタノール350m5に加え、加熱還流しながら
、これに約5規定の塩化水素/エタノール溶液を滴下し
、出発物質が消失するまで加熱還流した。不溶物を濾去
し、濾液を残圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし
、希塩酸水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をベンゼン5Q Q
m6に溶かし、DDQlo、2gを加え、2U、%量刑
熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧、・、農縮し
、残渣をクロロホルムで充填したシリカゲル(C−20
0,250g)のカラムにチャージし、クロロホルム−
メタノール(200:I)で溶出するカラJ、クロマト
グラフィーにより精製して表題の化合物1036を得た
。収量8.99[(収率66.0%) 実施例 67 3−エチル−4−(エトキシカルボニルブトキシ)−2
−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン〔化合物10
12) 実施例66において、2 (N (5(4−エト
キシカルボニル)ブトキシ−2−ニトロフェニル〕)−
アミノ−プロピオン酸エチルエステルの代りに2−(N
−5−(4−エトキシカルボニル)ブトキシ−2−ニト
ロフェニル〕) −アミノ−酪酸エチルエステル18.
40g (4,6,50m M )を用い、鉄粉12.
0gを用い、DDQを11.1g用いて、表題の化合物
1012を得た。収量9.12g(収率61.7%) 実梅例 68 3−メチル−6−(4−カルボキンブトキシ)−2−オ
キソ−1,2−ジヒドl’lキノキ・す゛リン〔化合物
+037) 8.99g (29,6mM)の化合物1036をメタ
ノール29.(im(!Qこ:チ門し、:l! N −
N X1011水溶’l(129、(i m 7!をI
Jrlえ、−夜間1↑した。
. 1G <III、J・ I O) 、 8.
54 (d、 I I+、 、J == 8 )
参考例 27 2− (N −(5−(4−エトキシカルボニル)ブト
キシ−2−ニトロフェニル]) −アミノ−醋酸エチル
エステル 参考例26において、2CN5−ヒドロキシ−2−ニト
ロフェニル)]−アミノプロピオン/エチルエステルの
代りに2−(N−5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル
)〕−アミノ醋酸エチルエステル(50mM)を用いて
表題の化合物を得た。収量18.42g (収率93.
0%)N M R(CD Cl :l ) δ (p
pm);1.06(し、3H,J=7) 、1.26
(t、3H,J=7)、1.28 (L、3H,J=
7) 、1.6〜’、!、2(m、 611) 、
2. 3 9 (t 、 2+1.J・−7) 、
3.9〜4. /I (m、 7]1) 、
6. 0 6(d、IHl 、 、) − 2.
5) 、 6. 25 (d、 (
1、I 11、 、J=2. 5. 1 0) 、
8. ]、5 (d、、 IHl J=10)
、 8. 56 (d、 ILL J=8)実
施例 G6 3−メチル−6−(エトキシカルボニルブトキシ)−2
−オキソ−1,2ジヒドロキノキヅリン〔化合物103
f3) 2− (N−(4−エトキシカルボニル)ブトキシ−2
−ニトロフェニル〕) −アミノ−プロピオ酸エチルエ
ステル17.12g (44,84mM)と鉄粉11.
0gをエタノール350m5に加え、加熱還流しながら
、これに約5規定の塩化水素/エタノール溶液を滴下し
、出発物質が消失するまで加熱還流した。不溶物を濾去
し、濾液を残圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし
、希塩酸水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をベンゼン5Q Q
m6に溶かし、DDQlo、2gを加え、2U、%量刑
熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧、・、農縮し
、残渣をクロロホルムで充填したシリカゲル(C−20
0,250g)のカラムにチャージし、クロロホルム−
メタノール(200:I)で溶出するカラJ、クロマト
グラフィーにより精製して表題の化合物1036を得た
。収量8.99[(収率66.0%) 実施例 67 3−エチル−4−(エトキシカルボニルブトキシ)−2
−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン〔化合物10
12) 実施例66において、2 (N (5(4−エト
キシカルボニル)ブトキシ−2−ニトロフェニル〕)−
アミノ−プロピオン酸エチルエステルの代りに2−(N
−5−(4−エトキシカルボニル)ブトキシ−2−ニト
ロフェニル〕) −アミノ−酪酸エチルエステル18.
40g (4,6,50m M )を用い、鉄粉12.
0gを用い、DDQを11.1g用いて、表題の化合物
1012を得た。収量9.12g(収率61.7%) 実梅例 68 3−メチル−6−(4−カルボキンブトキシ)−2−オ
キソ−1,2−ジヒドl’lキノキ・す゛リン〔化合物
+037) 8.99g (29,6mM)の化合物1036をメタ
ノール29.(im(!Qこ:チ門し、:l! N −
N X1011水溶’l(129、(i m 7!をI
Jrlえ、−夜間1↑した。
反応液に水88.8mffを加え、6N塩酸でp I+
2に調製した後、析出した結晶を濾取し、十分に水洗し
た後、乾燥して表題の化合物1037を得た。収量7.
89g(収率96.6%)実施例 69 3−エチル−6−(4−カルボキシブトキシ)−2−オ
キソ−1,2−ジヒドロキノキサリン〔化合物101.
3’1 8.90g (28,9mM)の化合物1012をメタ
ノール28.0mffに懸濁し、2N−NaOH水溶液
28.0mffを加え、−夜攪拌した。
2に調製した後、析出した結晶を濾取し、十分に水洗し
た後、乾燥して表題の化合物1037を得た。収量7.
89g(収率96.6%)実施例 69 3−エチル−6−(4−カルボキシブトキシ)−2−オ
キソ−1,2−ジヒドロキノキサリン〔化合物101.
3’1 8.90g (28,9mM)の化合物1012をメタ
ノール28.0mffに懸濁し、2N−NaOH水溶液
28.0mffを加え、−夜攪拌した。
反応液に水84.Omlを加え、6N塩酸でpH2に調
製した後、析出した結晶を濾取し、十分に水洗した後、
乾燥して表題の化合物1013を得た。
製した後、析出した結晶を濾取し、十分に水洗した後、
乾燥して表題の化合物1013を得た。
実施例 70
3−メチル−6−[4−(N−シクロへキシル−N−2
−ヒ1′ロキシエチルーアミノ力ルボニル)ブトキン〕
−2−オ、1−ソー1.2−ジし1′口、1−ツキザリ
ン〔化合物103435.0mMの化合物+037をテ
トラヒドロフラン50 rn (!に〕川え、これに当
モルのトリエチルアミンを加え、−10℃に冷却下当モ
ルのクロロイ・ノブチル蟻酸を滴下し、−10’Cで1
時間屍拌シタ。反応液にN−シクロへキシル−2−ヒド
ロキシエチルアミン0.73gを一度に加え、反応温度
を徐々に室温に戻しながら3時間攪拌した。
−ヒ1′ロキシエチルーアミノ力ルボニル)ブトキン〕
−2−オ、1−ソー1.2−ジし1′口、1−ツキザリ
ン〔化合物103435.0mMの化合物+037をテ
トラヒドロフラン50 rn (!に〕川え、これに当
モルのトリエチルアミンを加え、−10℃に冷却下当モ
ルのクロロイ・ノブチル蟻酸を滴下し、−10’Cで1
時間屍拌シタ。反応液にN−シクロへキシル−2−ヒド
ロキシエチルアミン0.73gを一度に加え、反応温度
を徐々に室温に戻しながら3時間攪拌した。
反応液にクロロホルムを加え、炭酸カリウム水溶液で洗
浄した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、先のクロ
ロホルム層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲル
(C−200,120g)のカラムにチャージし、クロ
ロホルム−メタノール(30:l)で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して表題の化合物+034
を得た。収量1.03g (収率51.4%)実施例
7I 3−エチル−6−(4−(N−シクロヘキシル−N−2
−ピドロキシエチルニ〒ミ、Iカルボニル)ブ1−1−
シ〕−2−オキソ−1,2−ジヒドロ;12ノートザリ
ン〔化合物1015)実施例70において、化合物10
37の代りに化合物13を用いて表題の化合物1015
を得た。収量0.98g (収率47.2%)実施例
72 3−エチル−6−(4−(N−シクロへキシル−N−メ
チル−アミノカルボニル)ブトキシ〕−2−オキソー1
,2−ジヒトL:1キ、′キ4トリン〔化合物1014
〕 5.0mMの化合物1013をテトラヒドロフラン50
mlに加え、これに当モルの1−リエチルアミンを加え
、−10℃に冷却下当モルのクロロイソブチル蟻酸を滴
下し、−10℃で1時間攪拌した。反応液にN−シクロ
へキシル−メチルアミン0.68m1を一度に加え、反
応温度を徐々に室温に戻しながら3時間攪拌した。反応
液にクロロホルムを加え、炭酸カリウム水溶液で洗浄し
た。水層をさらにクロロホルl、で抽出し、先のクロ「
1ホルム層と合・口て無水硫酸り・I・リウムで乾燥後
、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカ
ゲル(C−200,120g)のカラムにチ中−ジし、
クロロボルム−メタノール1)で溶出するカラムクロマ
トグラフィーにより精製して表題の化合物1014を得
た。収量1。
浄した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、先のクロ
ロホルム層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲル
(C−200,120g)のカラムにチャージし、クロ
ロホルム−メタノール(30:l)で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して表題の化合物+034
を得た。収量1.03g (収率51.4%)実施例
7I 3−エチル−6−(4−(N−シクロヘキシル−N−2
−ピドロキシエチルニ〒ミ、Iカルボニル)ブ1−1−
シ〕−2−オキソ−1,2−ジヒドロ;12ノートザリ
ン〔化合物1015)実施例70において、化合物10
37の代りに化合物13を用いて表題の化合物1015
を得た。収量0.98g (収率47.2%)実施例
72 3−エチル−6−(4−(N−シクロへキシル−N−メ
チル−アミノカルボニル)ブトキシ〕−2−オキソー1
,2−ジヒトL:1キ、′キ4トリン〔化合物1014
〕 5.0mMの化合物1013をテトラヒドロフラン50
mlに加え、これに当モルの1−リエチルアミンを加え
、−10℃に冷却下当モルのクロロイソブチル蟻酸を滴
下し、−10℃で1時間攪拌した。反応液にN−シクロ
へキシル−メチルアミン0.68m1を一度に加え、反
応温度を徐々に室温に戻しながら3時間攪拌した。反応
液にクロロホルムを加え、炭酸カリウム水溶液で洗浄し
た。水層をさらにクロロホルl、で抽出し、先のクロ「
1ホルム層と合・口て無水硫酸り・I・リウムで乾燥後
、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカ
ゲル(C−200,120g)のカラムにチ中−ジし、
クロロボルム−メタノール1)で溶出するカラムクロマ
トグラフィーにより精製して表題の化合物1014を得
た。収量1。
41g(収率73.2%)
実施例 73
3−エチル−6−(4− (N−シクロヘキシル−N−
メチル−アミノカルボニル)ブトキシ〕=2ーオキソー
1.2ージヒドロキノキサリン〔化合物1035) 実施例72において、化合物1013の代りに化合物3
7を用い、N−シクロへキシル−メチルアミン0.68
mji!の代りにN−シクロヘキシル−エチルアミンQ
.77meを用いて表題の化合物1035を得た。収積
1.4!1g(収率77。
メチル−アミノカルボニル)ブトキシ〕=2ーオキソー
1.2ージヒドロキノキサリン〔化合物1035) 実施例72において、化合物1013の代りに化合物3
7を用い、N−シクロへキシル−メチルアミン0.68
mji!の代りにN−シクロヘキシル−エチルアミンQ
.77meを用いて表題の化合物1035を得た。収積
1.4!1g(収率77。
4%)。
Claims (1)
- (1)、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、ZはNまたはNHを示し、■は一重結合または
二重結合を示し、R_1は水素原子、炭素数1〜20個
のアルキルまたは置換基を有していてもよいフェニル基
を示し、Aは低級アルキレン基を示し、Rはカルボキシ
、低級アルコキシカルボニル、▲数式、化学式、表等が
あります▼基または1−シクロア ルキル−テトラゾール−5−イル基を示し、R_2は低
級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは置換基を
有していてもよいフェニル−低級アルキル基を示し、R
_3は低級アルキルまたはシクロアルキル基を示し、R
_2およびR_3は隣接する窒素原子と共に▲数式、化
学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
あります▼ R_6基を形成し、R_5およびR_6は各々水素原子
または置換基を有していてもよいフェニル基を示す)で
表わされるキノキサリン化合物またはその塩。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63210346A JPH0276860A (ja) | 1987-10-05 | 1988-08-24 | 6−置換アルコキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン誘導体 |
DE3889281T DE3889281T2 (de) | 1987-10-05 | 1988-10-05 | 6-Substituierte Alkoxy-2-oxo-1,2-dihydro-chinoxalin-Derivate. |
EP88309284A EP0311378B1 (en) | 1987-10-05 | 1988-10-05 | 6-Substituted alkoxy-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxaline derivatives |
ES88309284T ES2063050T3 (es) | 1987-10-05 | 1988-10-05 | Derivados de alcoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinoxalina substituida en posicion 6. |
US07/253,546 US4870175A (en) | 1987-10-05 | 1988-10-05 | 6-substituted alkoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline derivatives |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62-251264 | 1987-10-05 | ||
JP25126487 | 1987-10-05 | ||
JP63210346A JPH0276860A (ja) | 1987-10-05 | 1988-08-24 | 6−置換アルコキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0276860A true JPH0276860A (ja) | 1990-03-16 |
Family
ID=26518000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63210346A Pending JPH0276860A (ja) | 1987-10-05 | 1988-08-24 | 6−置換アルコキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0311378B1 (ja) |
JP (1) | JPH0276860A (ja) |
DE (1) | DE3889281T2 (ja) |
ES (1) | ES2063050T3 (ja) |
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---|---|---|---|---|
US5214052A (en) * | 1987-07-28 | 1993-05-25 | Mitsubishi Kasei Corporation | Method for dissolving arginineamides and pharmaceutical compositions containing them |
US4997836A (en) * | 1988-11-11 | 1991-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trisubstituted piperazine compounds, their production and use |
TW274550B (ja) * | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
AU1917999A (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-18 | Warner-Lambert Company | Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin |
DE10153345A1 (de) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
WO2009019205A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4167512A (en) * | 1977-09-21 | 1979-09-11 | The B. F. Goodrich Company | Synthesis of 2-keto-1,4-diazacycloalkanes |
EP0008864A1 (en) * | 1978-08-15 | 1980-03-19 | FISONS plc | Pyridopyrazine and quinoxaline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
DE2922084A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4466916A (en) * | 1979-10-26 | 1984-08-21 | The B. F. Goodrich Company | Substituted 2-keto-1,4-diazacycloalkanes |
DE3119077A1 (de) * | 1981-05-14 | 1982-12-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Heterocyclische dihalogenacetmide, verfahren zu ihrer herstellung und herbizide mittel, die acetanilide als herbizide wirkstoffe und diese dihalogenacetamine als antagonistische mittel enthalten |
-
1988
- 1988-08-24 JP JP63210346A patent/JPH0276860A/ja active Pending
- 1988-10-05 US US07/253,546 patent/US4870175A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-05 DE DE3889281T patent/DE3889281T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-05 EP EP88309284A patent/EP0311378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 ES ES88309284T patent/ES2063050T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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DE3889281T2 (de) | 1994-10-13 |
EP0311378A2 (en) | 1989-04-12 |
DE3889281D1 (de) | 1994-06-01 |
EP0311378A3 (en) | 1989-12-13 |
ES2063050T3 (es) | 1995-01-01 |
US4870175A (en) | 1989-09-26 |
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