JPH0276860A - ６−置換アルコキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、血小板凝集阻害作用および／またはＣｙ　ｃ
　１　ｉ　ｃＡＭＰ／ホスホジェステラーゼ阻害作用を
有し、抗血栓症薬、循環改善薬等として有用な新規６−
置換アルコキシ−２−オキソ−１゜２−ジヒドロキノキ
サリン誘導体に関する。

〔従来の技術〕

従来、抗血栓症作用を有するキノキサリン誘導体として
は、Ｉ−ジエチルアミンエチル−２−オキソ−３−（ベ
ンジルまたは１ｍベンジル）−１゜２−ジヒドロキノキ
サリン（特公昭４６−１１１８３号、特開昭５６−Ｌ９
７２２６号）、１−無置換または低級アルキル−３−置
換力ルバモイルオキシメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロキノキサリン（特開昭４９−２４９８１号）、Ｎ
２−（２，３−ジオキソキノキサリン−６−イル）スル
ホニル−し−アルギニンアミドｆｆ１ｉ体（特開昭５４
−１００３４２号）などが挙げられる。

また、生体機能に関与する薬理作用を有する２−オキソ
キノキサリン誘導体のうち、そのヘンゼン核側が置換ア
ルコキシ基で置換された誘導体としては、心臓および循
環系疾患の治療剤として有用な５−または８−〔２−ヒ
ドロキシ−３−（置換アルキルアミノ−または置換ピペ
リジノ）プロポキシシー３−無置換−、メチル−または
ヒドロキンメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノ
キサリン（特開昭５５−１６２７８３号）などが挙げら
れる。

〔発明が解決しようとする課題〕

より活性の強い医薬を見出すことは、循環疾１色上重要
なことである。

そこで、洪発明者らは、種々のキノキサリン誘導体を多
数合成し、その薬理作用について探索した結果、後記で
示される３−無置換−、アルキル−またはフェニル−６
−置換アルコキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノ
キサリン誘導体が血小板凝集阻害作用および／またはホ
スジェステラーゼ阻害作用などを有し、医薬として興味
ある作用を有することを知り、本発明を完成したもので
ある。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち、本発明はは、弐 （式中、ＺはＮまたはＮＨを示し、：：は−重結合また
は二重結合を示し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜２０個
のアルキルまたは置換基を有していてもよいフェニル基
を示し、Ａは低級アルキレン基を示し、Ｒはカルボキシ
、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ　　　　５また
は１−シフロア＼ Ｒニ ルキルーテトラゾールー５−イル基を示し、Ｒ２は低級
アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは置換基を有
していてもよいフェニル−低級アルキル基を示し、Ｒ３
は低級アルキルまたはシクロアルキル基を示し、Ｒ２お
よびＲ１は隣接する窒Ｒ６基を形成し、Ｒ３およびＲ６
は各々水素原子または置換基を有していてもよいフェニ
ル基を示す）で表わされるキノキサリン化合物またはそ
の塩である。

本発明の化合物〔１〕は、場合により塩を形成すること
ができる。その場合の塩としては、薬学的に許容し得る
非毒性塩が挙げられる。例えば、塩酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸との塩、酢酸緩衝液、プロピオン酸、酪酸、
グリコール酸、グルコン酸、リンゴ酸酒石酸、コハク酸
、マンデル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が
挙げられる。その他の公知の酸との塩も包含される。

Ｒがカルボキシ基である化合物〔１〕については、場合
によりナトリウム、カリウムへどの金属塩を形成し得る
。

本発明の化合物〔１〕は、次の方法により製造される。

［Ａ）ＺがＮ、：＝：が二重結合、Ｒが低級アルコキシ
カルボニルまたは１−シクロアルキル−テトラゾール−
５−イル基である化合物〔１〕、即ち Ｈ （式中、Ｒ゛はアルコキシカルボニルまたは１−シクロ
アルキル−テトラゾール−５−イル基を示し、Ｒ１およ
びＡは前期と同じ意味を有する）で表わされる化合物。

上記化合物（１ａ）は、式 （式中、Ｒ７は低級アルキル基を示し、Ｒ３およびＲ゛
は前記と同じ意味を有する）で表わされる化合物を還元
・連化して、式 ％式％ （式中、Ｒ，、Ｒ’およびＡは前記と同じ意味を存する
）で表わされる化合物を得、該化合物〔３〕を酸化剤で
酸化することにより得られる。

上記化合物〔２〕において定義さ、れる基Ｒ１は水素原
子、炭素数１〜２０個のアルキルまたは置換基を有して
いてもよいフェニル基である。前記アルキル基としては
、飽和または不飽和であり、分類を有していてもよい炭
素数１〜２０個のアルキル基を意味する。例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、５ｅｃ−７’チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、トラデシル
、ペンタデシル、ヘキサデシルなどが挙げられる。置換
基を存していてもよいフェニル基としては、フェニル、
１〜３個の低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロまた
は低級アルコキシ基で置換されたフェニル基が挙げられ
る。

上記式〔２〕において定義される基Ａは低級アルキレン
基である。この基は分類を有していてもよい炭素数１〜
６個のアルキレン基を意味し、例えばメチレン、エチレ
ン、メチルメチレン、プロピレン、ｌ−メチルエチレン
、２−メチルエチレン、ブチレン、イソブチレン、ペン
タレンなどが挙げられる。

上記式〔２〕において定義されるＲ゛　としては低級ア
ルコキシカルボニルまたはｌ−シクロアルキル−テトラ
ゾール−５−イル基である。上記低級アルコキシ基は分
類を有していてもよい炭素数１〜４個のアルキル基を意
味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ
、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。上記のシクロアルキル
基は炭素数５〜７個のシクロアルキル基を意味する。

好ましくは、シクロヘキシル基が挙げられる。

上記式〔２〕において定義される基Ｒ？は低級アルキル
基である。この基は分類を有していてもよい炭素数１〜
４個のアルキル基を意味する。例えばメチル、エチルな
どが挙げられる。

上記化合物〔２〕は新規化合物であって、弐ｏ２ （式中、Ｒ３およびＲ１は前記と同じ意味を有する）で
表わされる化合物を反応溶媒中、弐Ｘ−Ａ−Ｒ’ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＡおよびＲ゛は前記
と同じ意味を存する）で表わされるハライドで０−アル
キル化することにより得られる。

上記化合物〔４〕は、市販の３−フルオロ−４ニトロフ
エノールと式 Ｈ２Ｎ　−Ｃ１１−ＣＯＯＨ （式中、Ｒ，は前記同じ意味を有する）で表わされるα
−アミノ酸をアルカリ、例えば炭酸水素す１−リウムな
どの炭酸水素アルカリ、炭酸すトリウム、炭酸カリウム
などの炭酸アルカリの存在下含水した低級アルカノール
、例えばメタノール、エタノール中で加熱還流した後、
塩酸などで中和して反応溶媒を留去し、十分に乾燥し、
次いで低級アルカノールを加え、塩化チオニルを作用さ
せてエステル化することにより得られる。

反応液から生成物〔４〕を採取するには、不溶物を濾去
し、反応溶媒を留去し、残渣をクロロホルムの如き非親
水性有機溶媒に溶解し、水洗し、乾燥後、溶媒蕃留去し
、残渣をベンゼン−酢酸エチル系溶媒などの溶出溶媒を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離
、生成することにより行われる。このようにして得られ
た化合物〔４〕は新規化合物である。

上記ハライド〔５〕において定義される基ＡおよびＲｏ
は前記で定義した通りである。前記式〔５〕で定義され
るＸは、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子を意味
する。

前記化合物〔４〕をハライド〔５〕で０−アルキル化す
るのであるが、予め化合物〔４〕を当イの金属アルカリ
、例えば金属ナトリウムの低級ブルカノール、例えばエ
タノール溶液に溶解し、次いでエタノールを留去して水
酸基を活性化させる処理を行った後、反応溶媒中ハライ
、ド〔５〕を反応させるのが好ましい。

上記０−アルキル化反応における反応溶媒の例としては
、例えばジメチルホルムアミドが挙げられる。

上記のＯ−アルキル化反応は、通常加熱下で行うのが好
ましい。生成物〔２〕が最大に生成されるのを待って適
宜反応を終了ればよい。

反応液から生成物〔２〕を採取するには、反応溶媒を留
去し、残渣をクロロホルムの如き非親水性有機溶媒に溶
解し、希アルカリ水溶液で洗浄し、有機層を乾燥後、留
去し、残渣をベンゼン−酢酸エチル系溶媒などの溶出溶
媒を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離、
精製することにより行われる。

次に、ニトロベンゼン誘導体〔２〕を還元・環化するの
であるが、先ず前記化合物〔２〕を反応溶媒、例えばエ
タノールの如き低級アルカノールに溶解し、これにニト
ロ基をアミノ基に還元する試薬、例えば過剰景の鉄粉を
加えて加熱しながら塩化水素／低級アルカノールを加え
て反応させて分子内環化させる工程により行われる。

反応液から生成物〔３〕を採取するには、先ず不溶物が
生じた場合には、それを濾去し、反応溶媒を留去し、残
渣をクロロホルムの如き非親水性有機溶媒に溶かし、希
アルカリ水溶液で洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより生成物〔３〕が得られるが、上記の採取工程
中、生成物〔３〕の一部が酸化されて目的物（ｌ　ａ）
が生成されるので、目的物〔１ａ〕が混入された形で生
成物〔３〕が得られる。この生成物〔３〕はクロロホル
ム−メタノール系溶媒などの溶出？容媒を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより分局１、生成することが
できるが、目的の化合物（ｌａ）を製造するには、目的
物〔１ａ〕が混入した生成物［３］を生成する工程を要
することなく、適当な酸化剤を用いて酸化して目的物〔
１ａ〕に変換すればよい。例えば不純な生成物〔３〕を
ベンゼンの如き反応溶媒に溶かし、当モル量のジククロ
ジシアノベンゾキノンを加えて生成物〔３〕が消失する
まで加熱し、不溶物が存在実る場合には、熱時濾去し、
溶媒を留去した後１．残渣をクロロホルム−メタノール
系溶媒などの溶出溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより分離、精製して所望の目的物〔１ａ
〕が得られる。

生成物〔３〕を酸化する別の方法としては、過酸化水素
の水溶液で酸化する方法が挙げられる。

その場合には、生成物〔３〕をエタノールの如き反応溶
媒に溶かして酸化させればよい。

前記の鉄粉／塩化水素を用いる還元・環化反応において
、反応液を濾過助剤を用いて濾過し、その濾液を濃縮し
てそのまま放置した場合には、鉄粉と塩化水素との反応
により生じた塩化第二鉄が生成物〔３〕の酸化剤として
作用するため、大部分の生成物〔３〕が目的物〔１ａ〕
に変換しているので、この目的物〔１ａ〕は上記の分に
１・精製方法により分離、精製すればよい。

前記の還元・環化する別法として、化合物〔２〕をエタ
ノールの如き低級アルカノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃの触
媒の存在下水素天下する方法が用いられる。反応は、通
常、室温で進行する。触媒を濾去し、反応溶媒を留去し
て、前記分離精製法に従って分離精製することにより生
成物〔３〕が得られる。この生成物〔３〕は前記の酸化
方法に従って酸化することにより目的物〔１ａ〕が得ら
れる。

ＣＢ）ＺがＮ、　　７−　　が二重結合、Ｒがカルボキ
シ基である化合物Ｃ１〕、即ち式 （式中、Ｒ，およびＡは前記と同じ意味を有する）で表
わされる化合物。

上記化合物〔１ｂ〕は、Ｒｏが低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物〔ｌａ〕、即ち、式（式中、Ｒ８は低
級アルキル基を示し、Ｒ７およびＡは前記と同じ意味を
有する）で表わされる化合物を脱エステル化することに
より得られる。

上記の脱エステル化は、前記化合物（ｌａ’）を低級ア
ルカノールに加え、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水酸化アルカリ水溶液で処理することにより行わ
れる。上記の反応は、通常室温で充分に進行する。反応
は化合物（Ｉａ’）の消失を待って適宜終了すればよい
。

反応液から口約物〔１ｂ〕を採取するには、先ず反応液
に水を加え、塩酸などで酸性とし、析出した結晶を濾取
し、水洗し、乾燥するとにより得られる。

（Ｃ）ＺがＮ、二：が二重結合、Ｒが ７Ｒ′ 式 ％式％ （式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ１およびＡは前記と同じ意
味を有する）で表わされる化合物。

本目的化合物〔１ｃ〕は、前記化合物〔１ｂ〕を酸ハラ
イド化または無水物化し、次いで式％式％（６） （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有する）で
表わされるアミンを反応させることにより得られる。

前記アミン〔６〕において定義されるＲ２は低級アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは置ｔａ　ｓ　ｔ−
有していてもよいフェニル−低級アルキル基を意味し、
またＲ１は低級アルキルまたはシクロアルキル基を意味
し、さらにまたＲ２およびびＲ＆は各水素原子または置
換基を有していてもよいフェニル基を意味する。

前記低級アルキル基としては、分類を有していてもよい
炭素数１〜４個のアルキル基を意味し７、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、Ｌ−ブチルなどが挙げられる。ヒ
ドロキシ−低級アルキル基としては、低級アルキル基が
分類を有していてもよい炭素数１〜４個のアルキル基に
ヒドロキシ基が置換されたヒドロキシアルキル基を意味
する。

例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−
ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒド
ロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピルなどが挙げら
れる。置換基を有していてもよいフェニル−低級アルキ
ル基のフェニル基は１〜３個の低級アルキル、ハロゲン
原子、ニトロまたは低級アルコキシ基で置換されていて
もよいフェニル基を意味する。

また、前記シクロアルキル基は、炭素数５〜７個のシク
ロアルキル基を意味する。

Ｒ２およびＲ４で示される置換基を有していてもよいフ
ェニル基は１〜３個の低級アルキル、ハロゲン原子、二
１・口または低級アルコキシ基で置換されていてもよい
フェニル基を意味する。

このようなアミン〔６〕の例としては、ジエチルアミン
、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン、Ｎ−エチルーシ
クロヘギシルアミン、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−シク
ロへキシルアミン、Ｎ−ヘンシル−シクロへキシルアミ
ン、ピペリジン、４−フェニルピペリジン、ピペラジン
、４−フェニルピペラジン、４．−（ｏ−５ｍ−ま、た
はｐ−メトキシフェニル）ピペラジンなどが挙げられる
。

上記の化合物〔１ｂ〕の酸ハライド化は公知のハロゲン
化剤でハロゲン化することにより行われる。前記ハロゲ
ン化剤としては、５ＯＣ１２、ＰＣｊ？ｓ　、ＰＯＣＮ
ｚ　、ＳＯＢ　ｒｚなどのハロゲン化剤が使用される。

ハロゲン化は、通常、クロロホルムなどの反応溶媒中で
行われる。

一方、前記化合物〔１ｂ〕の酸無水化物は、化合物〔１
ｂ〕をテトラヒドロフラン、ジメチルホルミアミドの如
き反応溶媒中トリエチルアミンの如き第３級有機アミン
の存在下塩化ピバロイルの如きカルボン酸ハライドを反
応させることにより行われ、化合物（１ｂ）をカルボン
酸との混合酸無水物の形で生成される。

このようにして化合物〔１ｂ〕を反応性誘ＬＲ体に導き
、次いで前記アミン〔６〕を反応させればよい。この反
応は、通常、水冷下ないし室温で充分に進行する。反応
液から目的化合物〔１ｃ］を採取するには、反応液にク
ロロホルムの如き非親水性有機溶媒を加え、希アルカリ
性水溶液で洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を
クロロホルム−メタノール系溶媒などの溶出溶媒を用い
るシリカゲルクロマトグラフィーにより分離、精製する
ことができる。

また、目的化合物〔１ｃ〕の製造の別法として、次の方
法が挙げられる。即ち、式 （式中、Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ：ｌ　、Ｒ？およびＡは前記
と同じ意味を有する）で表わされる化合物を還元・環化
し、次いで酸化剤で酸化する方法である。

上記化合物〔７〕前記化合物〔４〕と反応）溶媒中、式 ％式％（８） （式中、Ｒ２、Ｒ：ｌおよびＸは前記と同し意味を有す
る）で表わされるハライドでＯ−アルキル化することに
より得られる。この０−アルキル化は前項（Ａ）におけ
る０−アルキル化の方法と同様にして行わせることがで
きる。

上記の還元・環化する方法および酸化する方法は、前項
（Ａ）に記載の方法と同様にして行うことができる。

ＣＤ）ＺがＮ　Ｈ１＝τが一重結合、Ｒが低級アルコキ
シカルボニルまたは１−シクロアルキル−テトラゾール
−５−イル基である化合物 〔１〕、即ち、式 （式中、Ｒｏは低級アルコキシカルボニルまたは１−シ
クロアルキル−テトラヒドラゾール−５−イル基を示し
、Ｒ１およびＡは前記と同じ意味を存する）で表される
化合物。

上記化合物〔１ｄ〕は、前記（Ａ）で挙げられる生成物
〔３〕を分離、精製することにより得られる。

（Ｅ）ＺがＮＨ１＝が一重結合、Ｒがカルボキシ基であ
る化合物〔１〕、即ち、式 （式中、Ｒ１およびＡは前記と同じ意味を有する）で表
わされる化合物。

上記化合物（１ｅ）は、Ｒｏが低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物（ｌｄ）、即ち、式、（式中、Ｒ＋、
Ｒ１１およびＡは前記と同じ意味を有する）で表される
化合物を脱エステル化することにより得られる。

上記の脱エステル化は、前記化合物（ｌｄ’）を低級ア
ルカノールに加え、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水酸化アルカリ水溶液で処理することにより行わ
れる。上記の反応は、通常、室温で充分に進行する。反
応の終了は化合物〔１ｄ“〕の消失を待って適宜行えば
よい。

反応液から目的物（１ｅ〕を採取するには、先ず反応液
に水を加え、塩酸などで酸性とし、析出した結晶を濾取
し、水洗し、乾燥することにより得られる。

（Ｆｌ　ＺがＮＨ，：＝−＝が一重結合、Ｒが／ ＨＲ。

／ （式中、Ｒ＋　−Ｒ２、’Ｒ３およびＡは前記と同じ意
味を有する）で表わされる化合物。

上記化合物〔１ｒ〕は、前記化合物〔ＩＣ〕を酸ハライ
ド化または酸無水物化し、次いでアミン〔６〕を反応さ
せることにより得られる。

上記の反応および目的物〔１「〕の採取方法は、前項（
Ｃ）に記載と同様の方法で行えばよい。前記の目的物〔
１ｆ〕の製造の別法として、次の方法が挙げられる。即
ち、前記化合物〔７〕を還元・環化する方法である。

上記の還元・環化する方法は、前項（Ａ）に記載の方法
と同様にして行うことができる。

次に本発明において製造される目的化合物〔ｌ〕の例を
挙げると後記第３表に示す通りである。

〔発明の効果〕

次に、本発明の化合物〔１〕の薬理効果について述べる
。

（ＩＩＣｙ　ｃ　１　ｉ　ｃ　ＡＭＰ／ホスポジエステ
ラーゼ阻害作用 ２ｍＭＭｇＣｊ！ｚ　／４０ｍＭ）リス緩衝液（ｐＨ７
，５）７００μ！、酵素液（洗浄ウサギ血小板を超音波
処理して得た粗酵素画分）１００μｌおよび被験薬液（
被験下を５０％含水メタノールに？溶解した？容？夜）
１００μｌのｌ尾液を３０℃で５分間インキュベートし
た後、３“、５°　−ｃｙｃｌｉｃＡＭＰｌｏｏμｌ　
（５０μｇ）を添加して更に４０分間インキュベートし
た。次いで、１００℃、５分間の加熱により反応を停止
させ、３０００ｒ、ｐ、ｍ、５分間の遠心により得た上
清中の５°　−ＡＭＰｆｆｉを高速液体クロマトグラフ
ィーにより定量した。

測定した結果は第１表の通りであって、供試化合物の多
くは１〜１０μｇ／ｍβで著明なＣｙｃ１ｉｃＡＭＰ／
ホスホジェステラーゼ阻害作用を示した。

第１表 （２）血小板凝集阻害作用 １／１０容の３．８％クエン酸ナトリウムを添加したウ
サギ多血小板血漿（５ｘ　ｌ　０５７ｍｍｚ　）２１６
μ２をアブリボメーター（３７℃、１００Ｑｒ、ｐ、ｍ
、で撹拌）中にて３分間インキュベートした後、被験薬
液１２μ７！（終濃度１０μＭ）を添加して更に３分間
インキュベートし、これに凝集剤としてコラーゲン（２
，５μｇ／ｍり、ＡＤＰ　（２，５μＭ）、血小板活性
化因子（ＰＡＦ）（０，０５μｇ／ｍｌまたはアラキド
ン酸（Ａ、Ａ、）　　（０゜２５ｍＭ）１２μＪを加え
て血小板凝集能を測定した。

測定した結果は第２表に示す通りであって、供試化合物
は１０μＭで明確な血小板凝集阻害作用を示した。

第２表 上述の通り、本発明化合物〔１〕およびその塩は、血小
板凝集阻害作用および／またはＣｙｃ１１ｉｃＡＭＰ／
ホスホジェステラーゼ阻害作用を有し、抗血栓症薬、循
環改善薬として有用である。

〔実施例〕

次に本発明の目的化合物〔１〕の製造例について実施例
および参考例を挙げて具体的に説明する。

尚、実施例中びおいて、シリカゲルＦ’を層クロマトグ
ラフィー（Ｔ　Ｌ　Ｃ）のＲｒ値は、特記しない限り次
の担体および展開溶媒を用いた。

↑旦体；シリカゲルｋｉｅｓｅ１ｇｅ１　６０Ｆ２Ｓ４
（メルク社製、Ａｒｔ５７１５）展開溶媒； ａ　：クロロホルムーメタノール（２０：１）ｂ　；ク
ロロホルム−メタノール（１０：　ｌ）Ｃ；ベンゼン−
酢酸エチル　　（５：　１）また、各実施例に記載の目
的化合物〔１〕の物性は、後記の第１２表および第１３
表に示す通りである。

参考例　１〜１Ｏ Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−二トロフェニル）−アミノ
酸エチルエステル ３−フルオロ−４−二トロフェノール３０ｍＭ、α−ア
ミノ酸５０ｍＭおよび炭酸水素ナトリウムｌｏＯｍＭを
エタノール８０ｍｊ！と水２０ｍ１の混合溶媒に加え加
熱還流した６シリ力ゲル薄層クロマトグラフィー（Ｔ　
Ｌ　Ｃ）でフェノール化合物が完全に消失したのを確認
して反応を終了した。反応液を６Ｎ塩酸で酸性とし、減
圧濃縮した後、残渣を充分に乾燥した。これにエタノー
ル１０３ｍＡを加え、水冷上塩化チオニル５ｍｌを滴下
した後、室温で一夜攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
ベンゼンで重点したシリカゲル（和光純薬社製ワコーゲ
ルＣ−２００）にチャージし、ベンゼン−酢酸（５０：
ｌ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て目的物であるＮ−（５−ヒドロキシ−２−ニトロフェ
ニル）−アミノ酸エチルエステルを得た。

反応スケール（３−フルオロ−４−二トロフェノールを
基礎として）、使用したアミノ酸の種類、加熱還流時間
、目的物の収量および収率は第４表の通りである。

Ｎ　　（５−ヒＶロキシー２−ニトロフェニル）−アミ
ノ酸エチルエステルの物性は第５表の通りである。

参考例　１１〜２Ｏ Ｎ−（５−（３−エトキシカルボニル）プロポキシ−２
−二トロフェニル〕−アミノ酸エチルエステル 金属ナトリウム１０ｍＭ　（０，２３ｇ）をエタノール
５０ｍ１に溶かし、これに参考例１−１０で得たＮ−（
５−（ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）−アミノ酸エ
チルエステル１　（ｌ　ｍ　Ｍ’ｃｆＪｎ工て溶解した
後、減圧上溶媒を留去した。残渣にジメチルホルムアミ
ド］　００ｍｊ２とＴ−ブロモ酪酸エチルエステル１．
９５ｇを加え、１００°Ｃで加熱攪拌した。反応後、減
圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロポルムに？岩角了し
た。このクロロホルム溶液を希炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、水層をクロロボルムで抽出し、前のクロロホル
ム溶液と合わせ、無水硫酸すトリウムて乾燥後、減圧ン
農縮した。残渣をベンゼン充填したシリカゲル＜Ｃ−２
００）のカラムにチャージし、ベンゼン−酢酸エチル（
５０：１）で？溶出するカラムクロマトグラフィーによ
り精製して表題の化合物を得た。

反応スケール［Ｎ　　（５−ヒドロキシ−２−ニトロフ
ェニル）−アミノ酸エチルエステルを基礎として〕加熱
攪拌時間、シリカゲルの使用量、生成物の収量および収
率は第６表の通りであり、Ｎ−（５−（３−エトキシカ
ルボニル）プロポキシ−２−ニトロフェニルシーアミノ
酸エチルエステルの物性は第７表の通りである。

実施例　１〜】０ ３　　ｆｆｔｉ　　６　　　（３−エトキシカルボニル
プロボキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサ
リン 参考例１１〜２０で得られたＮ−（５−（３−工ｌ・キ
シカルボニル）プロポキシ−２−二１０フェニル〕アミ
ノ酸エチルエステル（出発物質）をエタノールに溶解し
、４〜５当量の鉄粉を加え、加熱還流下約５規定の塩化
水素／エタノール溶液を徐々に滴下し、３時間反応させ
た。反応後、不溶物を濾過し、エタノールで洗浄後、濾
液と洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣をクロロホルム
に溶解し、その溶液を水洗し、水層をさらにクロロホル
ムで抽出し、前のクロロホルム層と合わせ、希炭酸すＩ
−ＩＪウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮して表題の目的物と３−２換−６−（３−
エトキシ力ルポニルブロボキシ）−２−オキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロキノキサリンを含む混合物を含
む残渣を得た。

こノ残渣ヲヘンゼンにン容かし、これに当モル量のジク
ロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）を加え、３〜４時
間加熱還流した。反応液はできるだけ熱いうちに不溶物
を濾過し、ベンゼンで充分洗浄した後、濾液を減圧濃縮
した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲル（Ｃ−
２００）のカラムにチャージし、クロロホルム−メタノ
ール（２００：１）で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して表題の目的物を得た。

出発物質の使用量、使用したエタノール量、使用した鉄
粉量、使用した塩化水素／メタノール量、使用したＤＤ
ｑｌ、使用したシリカゲル量、目的物の化合物番号、そ
の収量およびその収率は第８表に示す通りである。

実施例　１１〜２０ ３　　Ｗｔｏ　　６　　　（３−カルボキシプロポキシ
）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン参考例
１〜１０で得たエステル体１０ｍＭをメタノールｌ　Ｑ
ｍｉｌ！に懸濁し、これに２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加え
、室温で一夜攪拌した。反応液に水３０ｍ７！を加え、
６Ｎ塩酸で（ｐＨ約２）にした。析出した結晶を濾取し
、充分水洗、乾燥して表題の目的物を得た。

前記エステル体の化合物番号、その使用量、２Ｎ　−Ｎ
　ａ　ＯＨ水溶１夜の使用量、目的物の化合物番号、そ
の収量および収率は第９表に示す通りである。

実施例　２１〜４７ ３−置換−６−（３−Ｎ、Ｎ−ジ置換−アミノカルボニ
ル）プロポキシツー２−オキソ−１゜２−ジヒドロキノ
キサリン 実施例１１〜２０で得たカルボン酸体２ｍＭをテトラヒ
ドロフラン’ｌ　Ｏｍｌに力■え、これに当モル量のト
リエチルアミンを加えた後、−１０°Ｃに冷却下当モル
量の塩化ピバロイルを滴下し、−１０℃以下で１時間攪
拌した。得られた反応液に当モル量のアミンを一度に添
加し、反応温度を徐々に室温に戻しながら３時間攪拌し
た。反応液にクロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶
液で洗浄した。水層さらにクロロホルムで抽出し、先の
りロロボルム層と合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲ
ル（Ｃ−２００，７０，）のカラムにチャージし、クロ
ロボルム−メタノール系溶出溶媒で溶出するカラムクコ
マドグラフィーによす１＃製して表題の目的物をｉ′：
Ｆな。

カルボン酸体の化合物番号、その使用量、アミンの種類
、その使用量、クロロボルム−メタノール系溶出溶媒比
、目的物の化合物番号、その収量およびその収率は第１
Ｏ表に示す通りである。

参考例　２１ Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−二トロフェニル）−アミノ
酢酸メチルエステル ３−フルオロ−４−二トロフェノール５０ｇ（０，１３
８モル）、グリシン４８ｇ　（０，６３７モル）および
炭酸水素ナトリウム１０７ｇ（１゜２７モル）をエタノ
ール６０　Ｏｍｌと水１００ｍ１の混合溶媒に加え、５
日間加熱還流した。反応後、減圧下で溶媒を留去し、残
渣に希塩酸を加えて酸性とした後、濾過した。濾取物を
希塩酸、水の順で洗浄した後、真空乾燥してＮ−（５−
ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）−アミノ酢酸を黄色
固体とＬ７て得た。収量６６．４ｇ（収率９８％）。

Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−二ｊ・ロフェニル）−アミ
ノ酢酸４５．　７８　ｇ　（２１６モル）をメタノール
５００ｍ６に溶解し、これに水冷下チオニルクロライド
３０．８４ｇ　（２６０ｍモル）を滴下後、水冷下で３
０分、室温で２２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、
濾過物をメタノールで洗浄し、乾燥して表題の化合物を
黄色固体として得た。また前記濾液を減圧濃縮し、析出
した物質をクロロホルムで洗浄し、乾燥して、先の黄色
固体と合わて表題の化合物４７．５ｇ　（収率９７％）
を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ　（ｐｐｍ）；３゜７
１　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、４．２０　　（ｄ、２
Ｈ１ＣＨｔ　）　、６．０４〜６．２９　（ｍ、２Ｈ、
フェニルプロトン）、８．０１　　（ｄ、ＩＨ，フェニ
ルプロトン）、８．５０　　（ｔ、ＬＨ，ＮＨ）Ｍａｓ
ｓ　　（ＣＩ）　　；２２７　　（Ｍ”　　＋１）ＴＬ
Ｃ；Ｒｆｂ　　＝０．　５２ 参考例　２２ Ｎ−（５−（３−エトキシカルボニル）プロポキシ−２
−二トロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル 金属ナトリウム０．　８５８（３７ｍモル）　ヲ）タノ
ール１００ｍ／に溶解し、これにＮ−（５−（ヒドロキ
シ−２−二トロフェニル）−アミノ酢酸メチルエステル
８．３１ｇ　（３７ｍモル）ヲ溶解した後、減圧上溶媒
を留去した。残渣をジメチルホルム゛アミド８　Ｏｍｌ
に溶がし、これにγ−ブロモ酪酸エチルエステル５．３
ｍｅ　（３７ｍモル）を加え、６０℃で１４時間加熱攪
拌した。反応後、減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロホ
ルムで充填した。シリカゲル（Ｃ−２００）にチャージ
し、クロロホルムで溶出するカラムカラムクロマトグラ
フィーにより精製して表題の化合物を黄色結晶として得
た。収量１０．７６ｇ　（収率８６％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３　）　　δ　（ｐｐｍ）　　；１
．　２７（ｔ、３Ｈ，ＣＤ３　）　　、２．　１２　　
（ｑ、２Ｈ，ＣＨｚ）　　、　　２．　　５１　　　（
ｔ　　、　　２Ｈ，ＣＨ□　）　　、　　３．８３（ｓ
、３Ｈ、Ｃト１３　）　　、　　４．　　　ＯＯ〜　４
．　　２　８　　　（ｍ、６Ｈ１３Ｃ）（３）　　、６
．　０２〜６．　３４　　（ｍ、２１１、フェニルプロ
トン）、８．１６　　（ｄ、１ト１、フェニルプロトン
）、８．６０　　（Ｌ、１日、ＮＨ） Ｍａｓｓ　　（ＣＩ）　　；３４　１　　（Ｍ”　　）
１）ＴＬＣ；Ｒｆｃ　＝０．４４ 実施例　４８ ６−（３−エトキシカルボニルプロキシ）−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン〔化合物
９２５〕 Ｎ−（５−（３−エトキシカルボニル）プロポキシ−２
−ニトロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル２．４
２ｇ　（７，１ｍモル）と鉄粉７゜２６ｇをエタノール
ｌ　ＯＯｍｌに加え、加熱還流しながら約５規定の塩化
水素／エタノール溶液を滴下した。水素ガスの発生と共
に溶液の色は黄色から無色に変化した。塩化水素／エタ
ノール溶液はＴ　１．、　Ｃにより出発物質が消失する
まで（溶液の色が無色になる）適時加えた。反応混合物
をデカンテーションによりクロロポルム−水中に注いだ
。有Ｈｙ５を分取し、これを炭酸水素すトリウム水溶液
お３Ｉ、び水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をクロ１１１ホルムで充填した
シリカゲル（Ｃ−２００）のカラムにチャージし、クロ
ロポルムータノール（１００：１）で）８出するカラム
クロマトグラフ・イーにより精製して表題の化合物９２
５を無色結晶として得た。収ｆｆ１１．４ｇ（収率７０
％） 実施例　４９ ６−（３−エトキシ力ルポニルブロボキシ）−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキツキザリン〔化合物９１４〕 ５ｇ（１８ｍモル）の化合物９２５をベンゼン３００ｍ
ｆｆに加え、加熱溶解し、これにジクロロジシアノヘン
ゾキノン（ＤＤＱ）４．５ｇ　　（１９，８ｍモル）を
少しづつ加えた後、３時間加熱還流した。反応混合物を
熱いうちに濾過し、濾液を減圧ン農縮した。残渣をクロ
ロホルムに溶解し、水洗し、無水硫酸ナトリウｌ、で乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシ
リカゲル（Ｃ−２００）カラｌ、にチャージし、クロロ
ホルム−メタノール（３００：ｌ）、クロロホルム−メ
タノール（２００：１）およびクロロホルム−メタノー
ル（１００：］）の順で溶出するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して表題の化合物９１４を無色結晶とし
て得た。収ｆＡ４ｇ＜収率８１％） 実施例５０〜５４ ６　　　［３（Ｎ、、Ｎ−ジ置換−アミノカルボニ）プ
ロポキンク−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリ
ン １ｇ　（３，５ｍモル）の化合物９１４　（出発物質）
を５０％含水エタノール５　Ｑｒｒ＋４２に溶解し、こ
れに２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液水溶液６加ｌ、室；Ｗで１〜
１．５時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性
とした後、減圧上溶媒を留去した。

残渣を真空乾燥して粗製の６−（３−カルボキシプロポ
キシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン〔
化合物９３８］を得た。これにジメチルホルムアミド５
０　＋ｎ　Ｅと１−リエチレンアミン１ｍＡを加えた後
、これにピハロイルクロラーイド０．４５ｍｊ！を滴下
した後、室温で２時間攪拌した。この反応液にアミン（
４，３ｍモル）を加え、室温で１．５Ｌ冒（旧見拌した
。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加え
た。不溶物を濾去し、′濾液を減圧濃縮した。残渣をク
ロロホルムで充填したシリカゲル（Ｃ−２００）のカラ
ムにチャージし、クロロホルム−メタノール（１００：
１）およびクロロホルム−メタノール（５０：１）の順
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表
題の目的化合物を得た。

使用した出発物質の種類、使用したアミンの種類、目的
物の化合物番号、その収量および収率は第１１表に示す
通りである。

参考例　２３ Ｎ−（５−（３−エトキシカルボニル）ブトキシ−２−
二ｌ・ロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル 金属ナトリウム１．８３ｃ　　（７９，７ｍモル）をメ
タノールｌ　ＯＯｍ　１に溶解し、これにＮ−（５−（
ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）−アミノ酢酸、メチ
ルエステル１５ｇ（６６，４ｍモル）を溶解した後、減
圧上溶媒を留去した。残渣をジメチルホルムアミド ５−ブロモ吉草酸エチルエステル１２．６ｒ＋１　（７
９、７ｍモル）を加え、６０℃で２０時間加熱撹拌した
。反応後、減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに
溶解させた。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムを充填したシリカゲ
ル（Ｃ−２００）のカラムにチャージし、クロロホルム
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表
題の化合物を黄色結晶として得た。収量２２．７ｇ（収
率９７％）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　（１　：ｌ　）　　δ（
ｐｐｍ）；１．２６（ｔ、３　Ｈ−　ＣＨ：ｌ　）　、
１．６〜２．０　　（ｍ、４ト■　、　　２ＣＨ，）　
　、　　２．　　３　９　　　（ｔ、　　　２Ｈ，ＣＩ
−■、　　）、３．　８３　　（Ｓ、　３１１、ＣＨｆ
ｆ　　）　　、３．　９〜４゜３　　（ｍ、　　６　Ｈ
１３ＣＩｌｚ　　）　　、−６，００（ｄ、　　Ｉ　Ｈ
フェニルプロｉ・ン）、６．２７　　（ｄ、ｄ、Ｉｔｌ
。

フェニルプロトン）、８．１５（ｄ、１■、フェニルプ
ロトン） Ｍ：Ｕｓｓ　　（ＣＩ）；３５５　　（Ｍ”　　÷１）
実施例　５５ ６−（４−エトキシカルボニルプロポキシ）−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン〔化合
物９２７〕 Ｎ−（５−（４−エトキシカルボニル）ブトキシ−２−
ニトロフェニルツーアミノ酢酸メチルエステル１４．１
ｇ　（４０ｍモル）と鉄粉４２．３ｇをエタノール３０
０ｍ６に加え、加熱還流しながら、これに約５規定の塩
化水素／エタノール溶液を滴下した。水素ガスの発生と
共に溶液の色は黄色から無色に変化した。塩化水素／エ
タノール溶液はＴＬＣにより出発物質が消失するまで（
溶液の色が無色になる）適時加えた。反応混合物をデカ
ンテーシヨンによりクロロホルム−水中に注いだ。有機
層を分１ｉ８１１　Ｌ、これを炭酸水素す１−リウム水
溶液および水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリ
カゲル（Ｃ−２００）のカーフ１、にチャージし、クロ
ロホルム−メタノール（１００：１）で）溶出するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物９２
７を無色結晶として得た。収ｆｆ１９．８ｇ（収率８４
％）実施例　５６ ６−（４−エトキシカルボニルプロポキシ）−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキツキザリン〔化合物９１９〕 ９ｇ　（３０，８ｍモル）の化合物９２７をベンゼン６
００　ｍ　ｌに加え、加熱溶解した。これにジクロロジ
シアノベンゾキノン（ＤＤＱ）７．６９（３３，９ｍモ
ル）を少しづつ加えた後、３時間加熱還流した。反応混
合物を熱いうちに濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を
クロロホルムに溶解し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧（・磐縮した。残渣をクロ１コホルムで充
填したシリカゲル（Ｃ−２００）のカラムにチャージし
、クロロホルム−メタノール（３００：１）、クロロホ
ルム−メタノール（２００：１）およびクロロホルム−
メタノール（＋００：１）の順で？８出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して表題の化合物９１９を無
色結晶として得た。収量７．４ｇ（収率８３％） 実施例　５７〜６１ ６−　（４−（Ｎ、Ｎ−ジ置換−アミノカルボニル）ブ
トキシ〕−２−オキソー１．２−ジヒドロキノキサリン ５００ｍｇ　（１，７２ｍモル）の化合物９１９（出発
物質）を５０％エタノール５０ｍｌに溶解し、これに２
ｐＪ−ＮａＯＨ水溶液水溶液６査ｊ２、室温で１〜１．
５時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性とし
た後、減圧上溶媒を留去した。残渣を真空乾燥して粗製
の６−（３−カルボキシブトキシ）−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノキサリンを得た。これにジメチルホル
ムアミｔ’　５０　ｍ　ｌとトリエチレンアミン１ｍｌ
を加えた後、これにピバロイルクロライド０．４５ｍ７
！を滴下した後、室温で２時間攪拌した。この反応液に
アミン（４，３ｍモル）を加え、室温で１５時間問押し
７た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にクロ［２ホルム
を加えた。不溶物を濾去巳、濾液を減圧濃縮した。残渣
をクロロホルｌ、で充填したシリカゲル（Ｃ−２００）
のカラムにチャージし、クロロホルム−メタノール（１
００：１）および・クロロホルｌ、−メタノール（５０
：１）の順で溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製して表題の目的化合物を得た。

使用した出発′ＰＡ質の種類、使用したアミンの種類、
目的物の化合物番号、その収量および収率は第１１表に
示す通りである。

参考例　２４ Ｎ−（５−（５−３（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル
−アミノカルボニル）プロポキシ）−２ニトロフエニル
〕アミノ酢酸メチルエステル金属ナトリウム１．０２８
　（４４ｍモル）をメタノール１００ｍ７！に（客月７
し、これにＮ　　　（５−ヒドロキシ−２−ニトロフェ
ニル）−アミノ酢酸メチルエステル 解した後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジメチルホル
ムアミド１００ｒｒ＋ｊ！を加え、これにＮ−シ、　ク
ロヘキシル−Ｎ−メチル−４−りＩコロブタンアミド９
．６ｇ　（４４ｍモル）を加え、１００℃で−・夜加熱
攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホル
ムに溶解した。これを水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をベンゼンで充填したシリ
カゲル（Ｃ−２００）のカラムにチャージし、ベンゼン
−酢酸エチル（５　：　１）　、ヘンゼンー酢酸エチル
（３：］、）の順で溶出するカラムクロマトグラフィー
により精製して表題の目的物を黄色結晶として得た。収
量１０、３ｇ（収率５８％）。

ＮＭ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｊ！　３）　　δ　（１）！
’１ｍ）　　；　１．　　Ｏ　〜２、０　（ｍ、ＩＯＨ
、５ＧＨｚ　）　、２．　　１　５　（ｑ、２Ｈ，ＣＨ
□）　、２．５２　（ｔ，２８、ＣＨ２）、２．８４　
　（ｓ，３Ｈ，ＣＨｓ　）、３．８３　　（ｓ、　　３
　ト１　、　　ＣＨ３　　）　　　、　　４．　　　０
　　〜　４　　、　　２　　　（ｍ，　　　４１１。

２ＣＨ２　　）　　、　３．　　４〜３．　７、　４．
　２〜４．　６　（ｍ，ＩＨ、ＣＨ）　、Ｇ．ｌ　Ｏ　
　（ｄ，ｌ　Ｈ、フェニルプロトン）、６．２９　　（
ｄ，ｄ，ＩＩ＋、フェニルプロトン）、８．１６　　（
ｄ，ＩＨ、フェニルプロトン）、８．６０　　（Ｌ、Ｉ
　Ｈ、Ｎ　Ｈ　）Ｍａｓｓ　　（ＣＩ）ｉ４０８　　（
Ｍ”　＋　１）ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３３　Ｃベンゼン−
酢酸エチル（１　：　１）　） 実施例　６２ Ｇ−　（３−　（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−ノチルーア
ミノカルボニル）プロポキシツー２−オキソ−１．２，
３．４−テトラヒドロキノキサリン〔化合物９２９〕 Ｎ　　（５　　　ｆ３（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチ
ル−アミノカルボニル）プロポキシ）−２−ニトロフェ
ニル〕ーアミノ酢酸メチルエステル９ｇ（２２ｍモル）
と鉄粉２７ｇをエタノール１５０ｍｊ？に加え、加熱還
流しつつ、約５規定の塩化水素／エタノール溶液を滴下
した。水素ガスの発生と共に溶液の色は黄色から無色に
変化した。塩化水素／エタノール溶液はＴ　Ｌ　Ｃで出
発物質が消失するまで（溶液の色が無色になる）ａ時加
えた。

反応混合物をデカンテーションにより酢酸エチル−炭酸
水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有ｉ層を分取し、これを
水、炭酸水素すトリウ、−水溶液、水の順で洗浄し、無
水硫酸マグネンウｌ、て乾燥後、減圧ン農縮した。残渣
をクロロホルムで充填したシリカゲル（Ｃ−２００）の
カラムにチャージし、クロロホルム−メタノール（１０
０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精
製して、表題の目的物９２９を無色結晶として得た。収
エフｇ（収率９１％） 参考例　２５ ５−　（４−　（１−シクロへキシルテトラゾール−５
ーイル）ブトキシ〕ー２ー二トロフェニルーアミノ酢酸
メチルエステル 金属ナトリウム５　０　９ｍｇ　（２　２ｍモル）をメ
タノール３　Ｑｍｊ２に？８解し、これにＮ−（５−ヒ
ドロキシ−２−ニトロフェニル）−アミノ酢酸メチルエ
ステル５Ｇ　（２２ｍモル）を加えて熔解させた後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にジメチルホルムアミド１　
０　０ｍｅを加え、これに１−りｔ’Ｊロー４−（１−
シクロヘキシル−テトラゾール−５−イル）ブタン５．
３６ｇ　（２２ｍモル）を加え、ｌ　０　０　’Ｃで３
時間撹拌し，た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をベン
ゼンで充填し７たシリカゲル（Ｃ−２００）のカラムに
チャージし、ベン上−８酸エチル（１５：ｌ）？容出す
るガラムクロマトグラフイーにより精製して表題の目的
物を黄色結晶として得た。収量２．９．＜収率３０％）
Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　７！：ｌ　）　δ（ｐｐ
ｍ）；１．１　〜２、　　　３　　　（ｍ　、　　１　
４　トＩ、　７ＣＨｚ　　）　　、　２．　　　９３　
　　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２　）　、３．８２　（ｓ，３Ｈ
，Ｃｔｈ　）、３．９〜４．４　（ｍ，５Ｈ、２ＣＨ□
、ＣＨ）、５．９９（ｄ、ＩＨ、フェニルプロトン）、
６、２４　（ｄ．ｄ，ＩＨ，フェニルプロトン）、８、
１１　　（ｄ，ＩＨ、フェニルプロトン）、８．５９　
（ｔ，ＬＨ，ＮＨ） Ｍａｓｓ　　（ＣＩ）；４３３　（Ｍ″＋１）’ｒＬＣ
；　　Ｒｒ、　　＝Ｏ，Ｇ　　ＩＲｆｃ　＝０．　０５ 実施例　６３ ６−　（４−（１−シクロへキシルテトラゾール５−イ
ル）ブトキシ〕−２−オキソ−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロキノキサリン〔化合物９Ｎ−（５−＋４　　（１
−シクロへキシルテトラゾール−５−イル）ブトキシ）
−２−二トロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル１
．９ｇ（４゜４　ｍモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒１．９
ｇをエタノール５００ｍｌに加え、これに水素ガスを通
じながら２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲ
ル（Ｃ−２００）のカラムにチャージし、クロロホルム
−メタノール（２００：ｌ）？８出するカラムクロマト
グラフィーにより精製して、表題の目的物９３１を無色
固体として得た。

実施例　６４ ６−　（４−（１−シクロへキシルテトラゾール５−・
イル）ブ］・キシシー２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノキサリン〔化合物９１３〕Ｎ−［５（４−（１−シク
ロ−・キシルテトラゾール−５−イル）ブトキシ）−２
−二ｌ・ロフェニル〕−アミノ酢酸メチルエステル２ｇ
（４，６ｍモル）と１失わ）６ｇをエタノール゛ｌｏＯ
ｍ６にフ用え、加熱還流しつつ、約５規定の塩化水素／
エタノール溶液をＴＬＣで出発物質が消失するまで適時
加えた。反応混合物をセライトを用い°ζ濾過し、濾液
を減圧濃縮した。得られた残渣を一夜放置した（この放
置により精製した化合物９３１が酸化されて化合物９１
３に変換した）。この残渣をクロロホルムで充填したシ
リカゲル（Ｃ−２００）のカラムにチャージし、クロロ
ホルム−メタノール（３０：１）？容量するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、表題の目的物９１３を
無色結晶として得た。収ｆｆ１８５４ｍｇ　（収率５０
％）。

実施例　６５ ３−メチル−６−（３−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−エ
チル−アミノカルボニル）プロポキシゴー２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノキサリン〔化合物１０２９） 実施例１１で得た３−メ千ルー６−（３−カルボキシプ
ロキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン
２．０ｍＭをテトラヒドロフラン２０ｍ１１！に加え、
これに当モル量の１−リエチルアミンを加えた後、−１
０℃に冷却下当モル星の塩化ピバロイルを滴下し、−１
０℃以下で１時間攪拌した。得られた反応液にＮ−シク
ロへキシル−エチルアミン０．３１ｍ１を一度に添加し
、反応温度を徐々に室温に戻しながら３時間攪拌した。

反応液にクロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で
洗浄した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、先のク
ロロホルム層と合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をクロロボルムで充填したシリカゲル
（Ｃ−２００，７０ｇ）のカラムにチャージし、クロロ
ホルム−メタノール（５０：１）で溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、表題の化合物１０２９
を得た。収量０．４７ｇ　（収率６３．３％）。

参考例　２６ ２−（Ｎ（５−（４−工トキシカルボニル）ブトキシ−
２−二トロフェニル〕）　−アミフープ１コピオン酸エ
チルエステル 金属ナトリウム１．１５ｇ　（５０ｍＭ）をエタ、ノー
ルＩ　５０　ｍ　ｅに？容かし、こホ１．二こ２−　　
（Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−二トロフェニル）〕−７
ミノプロビオン酸工千ルエステル１２．７ｇ　（５０ｍ
Ｍ）を加え、減圧下に濃縮乾固τ−柘。ジメチルボルム
３００　ｍ　ｅを加えて熔解し、ブロム吉草酸エチルエ
ステル１０．　４５　ｇ　（５０ｍＭ）を加え、−夜撹
拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに
熔解し、希炭酸カリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した６残渣をベンゼ
ンで充填し７たシリカゲル（Ｃ−２００，１２０ｇ）の
カラムにチャージし、ベンゼン−酢酸エチル（５０：１
）により精製して表題の化合物を得た。収量１７．１３
ｇ（収率９３．１％） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｌ）　　δ（ｐｐｍ）；　１．２７
（ｔ、　３１ｉ　　Ｊ＝７）　　、　１．　２８　　（
ｔ　、　３＋１．Ｊ−・７）　　、　１．　６０　　（
ｄ、　３　ＩＩｌ、Ｊ＝７）、　１．６〜２．　０　　
（ｍ、　４１１）　　、　２．　３９　　（ｔ、　２　
ｔ＋１．Ｊ＝７）　　　、　　３．８　〜４　、　４　
　（１１１、７１１）　　　、　　６．　　０４（ｄ、
　　　ＩＨ，Ｊ＝２．　　５）　　、　　０．　　２５
　　　（ｄ、　　　ｄ。

Ｉ　　Ｉ＋１．１　・　２．　５．　１　０）　　、８
．　１Ｇ　　＜ＩＩＩ、Ｊ・　Ｉ　　Ｏ）　　、　８．
　５４　　（ｄ、　Ｉ　　Ｉ＋、　、Ｊ　＝＝　８　）
参考例　２７ ２−　（Ｎ　−（５−（４−エトキシカルボニル）ブト
キシ−２−ニトロフェニル］）　−アミノ−醋酸エチル
エステル 参考例２６において、２ＣＮ５−ヒドロキシ−２−ニト
ロフェニル）］−アミノプロピオン／エチルエステルの
代りに２−（Ｎ−５−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル
）〕−アミノ醋酸エチルエステル（５０ｍＭ）を用いて
表題の化合物を得た。収量１８．４２ｇ　（収率９３．
０％）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　：ｌ　）　　δ　（ｐ
ｐｍ）；１．０６（し、３Ｈ，Ｊ＝７）　、１．２６　
（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７）、１．２８　　（Ｌ、３Ｈ，Ｊ＝
７）　、１．６〜’、！、２（ｍ、　６１１）　　、　
２．　３　９　　（ｔ　、　２＋１．Ｊ・−７）　　、
　３．９〜４．　　／Ｉ　　（ｍ、　　７］１）　　、
　６．　０　６（ｄ、ＩＨｌ　　、　　、）　−　２．
　　５）　　、　　６．　　２５　　　（ｄ、　　　（
１、Ｉ　　１１、　、Ｊ＝２．　５．　１　０）　　、
　８．　　］、５　　（ｄ、、　ＩＨｌ　Ｊ＝１０）　
　、　８．　５６　　（ｄ、　　ＩＬＬ　　Ｊ＝８）実
施例　Ｇ６ ３−メチル−６−（エトキシカルボニルブトキシ）−２
−オキソ−１，２ジヒドロキノキヅリン〔化合物１０３
ｆ３） ２−　（Ｎ−（４−エトキシカルボニル）ブトキシ−２
−ニトロフェニル〕）　−アミノ−プロピオ酸エチルエ
ステル１７．１２ｇ　（４４，８４ｍＭ）と鉄粉１１．
０ｇをエタノール３５０ｍ５に加え、加熱還流しながら
、これに約５規定の塩化水素／エタノール溶液を滴下し
、出発物質が消失するまで加熱還流した。不溶物を濾去
し、濾液を残圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし
、希塩酸水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をベンゼン５Ｑ　Ｑ
ｍ６に溶かし、ＤＤＱｌｏ、２ｇを加え、２Ｕ、％量刑
熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧、・、農縮し
、残渣をクロロホルムで充填したシリカゲル（Ｃ−２０
０，２５０ｇ）のカラムにチャージし、クロロホルム−
メタノール（２００：Ｉ）で溶出するカラＪ、クロマト
グラフィーにより精製して表題の化合物１０３６を得た
。収量８．９９［（収率６６．０％） 実施例　６７ ３−エチル−４−（エトキシカルボニルブトキシ）−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン〔化合物１０
１２） 実施例６６において、２　　　（Ｎ　　（５（４−エト
キシカルボニル）ブトキシ−２−ニトロフェニル〕）−
アミノ−プロピオン酸エチルエステルの代りに２−（Ｎ
−５−（４−エトキシカルボニル）ブトキシ−２−ニト
ロフェニル〕）　−アミノ−酪酸エチルエステル１８．
４０ｇ　（４，６，５０ｍ　Ｍ　）を用い、鉄粉１２．
０ｇを用い、ＤＤＱを１１．１ｇ用いて、表題の化合物
１０１２を得た。収量９．１２ｇ（収率６１．７％） 実梅例　６８ ３−メチル−６−（４−カルボキンブトキシ）−２−オ
キソ−１，２−ジヒドｌ’ｌキノキ・す゛リン〔化合物
＋０３７） ８．９９ｇ　（２９，６ｍＭ）の化合物１０３６をメタ
ノール２９．（ｉｍ（！Ｑこ：チ門し、：ｌ！　Ｎ　−
Ｎ　Ｘ１０１１水溶’ｌ（１２９、（ｉ　ｍ　７！をＩ
Ｊｒｌえ、−夜間１↑した。

反応液に水８８．８ｍｆｆを加え、６Ｎ塩酸でｐ　Ｉ＋
２に調製した後、析出した結晶を濾取し、十分に水洗し
た後、乾燥して表題の化合物１０３７を得た。収量７．
８９ｇ（収率９６．６％）実施例　６９ ３−エチル−６−（４−カルボキシブトキシ）−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノキサリン〔化合物１０１．
３’１ ８．９０ｇ　（２８，９ｍＭ）の化合物１０１２をメタ
ノール２８．０ｍｆｆに懸濁し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液
２８．０ｍｆｆを加え、−夜攪拌した。

反応液に水８４．Ｏｍｌを加え、６Ｎ塩酸でｐＨ２に調
製した後、析出した結晶を濾取し、十分に水洗した後、
乾燥して表題の化合物１０１３を得た。

実施例　７０ ３−メチル−６−［４−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−２
−ヒ１′ロキシエチルーアミノ力ルボニル）ブトキン〕
−２−オ、１−ソー１．２−ジし１′口、１−ツキザリ
ン〔化合物１０３４３５．０ｍＭの化合物＋０３７をテ
トラヒドロフラン５０　ｒｎ　（！に〕川え、これに当
モルのトリエチルアミンを加え、−１０℃に冷却下当モ
ルのクロロイ・ノブチル蟻酸を滴下し、−１０’Ｃで１
時間屍拌シタ。反応液にＮ−シクロへキシル−２−ヒド
ロキシエチルアミン０．７３ｇを一度に加え、反応温度
を徐々に室温に戻しながら３時間攪拌した。

反応液にクロロホルムを加え、炭酸カリウム水溶液で洗
浄した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、先のクロ
ロホルム層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲル
（Ｃ−２００，１２０ｇ）のカラムにチャージし、クロ
ロホルム−メタノール（３０：ｌ）で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して表題の化合物＋０３４
を得た。収量１．０３ｇ　（収率５１．４％）実施例　
７Ｉ ３−エチル−６−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−２
−ピドロキシエチルニ〒ミ、Ｉカルボニル）ブ１−１−
シ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロ；１２ノートザリ
ン〔化合物１０１５）実施例７０において、化合物１０
３７の代りに化合物１３を用いて表題の化合物１０１５
を得た。収量０．９８ｇ　（収率４７．２％）実施例　
７２ ３−エチル−６−（４−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メ
チル−アミノカルボニル）ブトキシ〕−２−オキソー１
，２−ジヒトＬ：１キ、′キ４トリン〔化合物１０１４
〕 ５．０ｍＭの化合物１０１３をテトラヒドロフラン５０
ｍｌに加え、これに当モルの１−リエチルアミンを加え
、−１０℃に冷却下当モルのクロロイソブチル蟻酸を滴
下し、−１０℃で１時間攪拌した。反応液にＮ−シクロ
へキシル−メチルアミン０．６８ｍ１を一度に加え、反
応温度を徐々に室温に戻しながら３時間攪拌した。反応
液にクロロホルムを加え、炭酸カリウム水溶液で洗浄し
た。水層をさらにクロロホルｌ、で抽出し、先のクロ「
１ホルム層と合・口て無水硫酸り・Ｉ・リウムで乾燥後
、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填したシリカ
ゲル（Ｃ−２００，１２０ｇ）のカラムにチ中−ジし、
クロロボルム−メタノール１）で溶出するカラムクロマ
トグラフィーにより精製して表題の化合物１０１４を得
た。収量１。

４１ｇ（収率７３．２％） 実施例　７３ ３−エチル−６−（４−　（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
メチル−アミノカルボニル）ブトキシ〕＝２ーオキソー
１．２ージヒドロキノキサリン〔化合物１０３５） 実施例７２において、化合物１０１３の代りに化合物３
７を用い、Ｎ−シクロへキシル−メチルアミン０．６８
ｍｊｉ！の代りにＮ−シクロヘキシル−エチルアミンＱ
．７７ｍｅを用いて表題の化合物１０３５を得た。収積
１．４！１ｇ（収率７７。

４％）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＺはＮまたはＮＨを示し、■は一重結合または
   二重結合を示し、Ｒ＿１は水素原子、炭素数１〜２０個
   のアルキルまたは置換基を有していてもよいフェニル基
   を示し、Ａは低級アルキレン基を示し、Ｒはカルボキシ
   、低級アルコキシカルボニル、▲数式、化学式、表等が
   あります▼基または１−シクロア ルキル−テトラゾール−５−イル基を示し、Ｒ＿２は低
   級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは置換基を
   有していてもよいフェニル−低級アルキル基を示し、Ｒ
   ＿３は低級アルキルまたはシクロアルキル基を示し、Ｒ
   ＿２およびＲ＿３は隣接する窒素原子と共に▲数式、化
   学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
   あります▼ Ｒ＿６基を形成し、Ｒ＿５およびＲ＿６は各々水素原子
   または置換基を有していてもよいフェニル基を示す）で
   表わされるキノキサリン化合物またはその塩。