JPS63264468A

JPS63264468A - 光学活性ベンゾオキサジン

Info

Publication number: JPS63264468A
Application number: JP62327824A
Authority: JP
Inventors: Isao Hayakawa; 勇夫早川; Seigo Shinko; 新子　省悟
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-25
Filing date: 1987-12-24
Publication date: 1988-11-01
Anticipated expiration: 2012-01-22
Also published as: JP2573269B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は光学活性な３−アルキル−３，４−ジヒドロ−
２８−［１，４］ベンゾオキサジン誘導体及びその製法
に関する。

〈従来の技術〉従来、化合物ＣＩ）（Ｉ）　　　　　　　　　　（ＩＳ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を　１１は炭素数１〜６のアルキル基を意味
する。）の光学異性体のうちの３Ｓ−アルキル体（Ｉｓ
）の製法としては化合物（Ｉ）をプロリルベンゾオキサ
ジン誘導体に変換して光学分割する方法（欧州特許出願
公開第２０６２８３号公報参照）、さらに不斉加水分解
酵素による方法（特開昭６２−８７５７７号公報参照）
がある。しかし前者は、３Ｓ−アルキルベンゾオキサジ
ン誘導体由来のプロリルベンゾオキサジン誘導体の分ｍ
Ｍ製が煩雑であり、後者は酵素を用いるため大量合成法
としては不適当である。

〈発明の構成〉本発明は、３Ｓ−アルキル−３，４−ジヒドロ−２ト［
１，４］ベンゾオキサジン誘導体及びその製造法に関す
る。すなわち、式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水、素原子もしくは
ハロゲン原子を、Ｒ＋は炭素数１〜６のアルキル基を意
味する。）で表わされる化合物の光学活性体および、前
記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフッ素原子
、Ｒ＋がメチル基である光学活体に関し、また、式、（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒ１は炭素ａ１〜６のアルキル基を意味
する。）で表わされる化合物および、前記式中、Ｘが水
素原子、Ｙ及びＺはいずれもフッ素原子、Ｒ１がメチル
基である化合物に関しざらに式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくけハ
ロゲン原子を、Ｒ′は炭素数１〜６のアルキル基を意味
する。）で表わされる化合物さらに、前記式中、Ｘが水
素原子、Ｙ及びＺがいずれもフッ素原子、Ｒ１がメチル
基である化合物に関し、また式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を意味
する。）で表わされる化合物を不斉水素化アシルオキシ
ホウ素アルカリ金属で処理して式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’は前記の定義に同じである。

）で表わされる化合物の光学活性体を生成させることを
特徴とする光学活性ベンゾオキサジン話導体の製法、お
よび前記式中、光学活性化合物が３Ｓ−アルキル体であ
る光学活性ベンゾオキサジン誘導体の製法に関し、そし
て前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフッ素
原子、Ｒ１がメチル基である光学活性ベンゾオキサジン
誘導体の製法に関する。

得られる３Ｓ−アルキルベンゾオキサジン誘導体は強い
抗菌活性を有する化合物、例えば、Ｓ−（−）　−９−
フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−７−オキソ　−２．３−ジヒドロ　−７Ｈ
−ピリド−［１、２、３−ｄｅ］　［１、４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸（特開昭６２−８７５７７号
公報参照）の製造中間体として有用である。

本発明を以下に例を示して詳細に説明する。

すなわち、本発明は一般式（ＩＩ）（！■）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を　Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を意味
する。）で表わされる化合物を、不斉水素化アシルオキ
シホウ素アルカリ金属（■■）にて不斉還元して光学活
性な化合物（ｒｓ）を得るものである。この不斉水素化
アシルオキシホウ素アルカリ金属（ＩＩＩ　）とは、式％式％）で表わすことかできる物質であるとして文献（有機合成
化学協会誌見、　（５）、　４５１−４５６（１９８３
））に説明されている。詳しくは、式中、　Ｍはリチウ
ム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属であり、ｎ
は１．２または、３を意味する。Ｒに００はカルボン酸
残基であり、例えば酢酸、プロピオン酸、クロロ酢酸、
安息香酸等の残基あるいは式（式中、Ｒ２、Ｒ３は各々
独立して水素原子またはメチル、エチル、イソプロピル
等の炭素数１〜６のアルキル基を、またベンジル、置換
ベンジル（ここでいう置換とは例えば、炭素数１〜６の
アルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６の
アルコキシ基等で置換されていることを意味し、複数種
、複数個でもよい。以下、同様である）、フェネチル、
置換フェネチル等のアラルキル基を意味し、またＲ２と
Ｒ３で式　−（（：）１２）　ｍ−（ｍは２．３または
４）のメチレン鎖を意味することもある。

Ｒ４はメチル、エチル等の炭素数１〜６のアルキル基を
、またフェニル、置換フェニル等のアリール基を、また
メトキシ、エトキシ等の炭素数１〜６のアルコキシ基を
、そしてベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ等のアラ
ルキルオキシ基を意味する）で表わされるカルボン酸残
基である。

このカルボン酸残基（ＲＣＯＯ）としては　（５）−ア
ミノ酸、特にＮ−アシル−（Ｓ）−アミノ酸が好ましく
、（Ｓ）−Ｎ−アシルプロリンが最も好ましい。より具
体的な化合物としては、上記文献４５３頁に記載のある
様に、リチウム　ボロハイドライドとＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−（Ｓ）−プロリンをテトラハイドロフラ
ン中で反応させて得たリチウムトリス［（Ｓ）−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルプロリルオキシ］ハイドロボレ
ート（ｍｐ：　５５〜６５℃（分解））、またＮ−イソ
ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリンから同様に
して得たリチウム　トリス−［（Ｓ）−Ｎ−インブチル
オキシカルボニルプロリルオキシ］パイドロボレートを
挙げることができる。

還元剤中のカルボン酸残基（ＲＣＯＯ）の数は１〜３の
範囲であるが、文献に示される様にこれが３の時に還元
生成物の光学純度が最も高くなることから、この数は３
が好ましい。

還元剤と化合物（ｎ）との使用割合は、化合物（ＩＩ）
に対して１〜５倍当量の範囲で十分であるが、２．５倍
当量を用いるのがよい。

還元の溶媒は反応に不活性ならば特に限定はないが例え
ば、エーテル、１．２−ジメトキシエタン、アセトニト
リル、トルエン、酢酸エチル、ジクロルメタン、１．１
−ジクロルエタン、１，２−ジクロルエタン、１，１．
２．２−テトラクロロエタン、１，１，２．２−テトラ
クロロエチレン等を使用することでき、特にハロゲン化
炭化水素が好ましい。溶媒の使用量は化合物（！ｉ）に
対して５〜５０倍の範囲で使用されるが、特に５〜２０
倍の範囲が好ましい。

反応は、上記溶媒中にて化合物Ｈ）を原料とし、不斉水
素化アシルオキシホウ素アルキル金属（ＩＩＩ　）を加
えて不斉還元を行なうことにより、目的とする光学活性
体を高い不斉収率で得ることができる。この際、反応時
間は１０分から４８時間の範囲が適当である。

反応温度は一６０℃から６０℃、好ましくは一４５℃〜
２０℃であり、原料の消失をＴＬＣ等でチェックして反
応の終了を知ることができる。

次に、本発明の構成と効果を実施例によって具体的に説
明するが、本発明はこの実施例のみに限定されるもので
はない。

キシ）−３，４−ジフルオロニトロベンゼン　（２）３
．４−ジフルオロ−２−（２−ケトプロピルオキシ）ニ
トロベンゼン　（１）　４．６ｇに無水ベンゼン６０１
Ｉｌｌ、エチレングリコール１．５ｇおよび触媒量のパ
ラトルエンスルホン酸を加え、生成する水を分離しつつ
１８時間加熱還流した。今後、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で２回、水で１回洗浄後乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲル８０ｇを用いたカラムクロマト
に付し、クロロホルム溶出部より淡黄色油状物として化
合物　（２）　５ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ：１．５０（
３Ｈ，Ｓ、−Ｃ！ｉ３）　、４．００（４Ｈ，ｓ、−０
（！２ｃ！１２０−）　。

４．１６（２）１．ＡＢ−ｑ、Ｊ−１０，５Ｈｚ、−Ｃ
ｊｉ２Ｇ　　）７．０　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−１０，５
Ｈｚ、９）１ｚ、８Ｈｚ、芳香族ブ叶ン）。

７．６８　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−９，５Ｈｚ、５．５Ｈ
ｚ、３Ｈｚ、芳香族ブ叶ン）キシ−３，４−ジフルオロ
アニリン　（３）上記ニトロ体（２）　１．６ｇに無水
エタノール７０ｍ１、銚バラジクム炭素（５０七含水）
　２．０ｇを加え、常温常圧で接触還元した。終了後触
媒を濾去し、溶媒を留去して化合物　（３）を油状物と
して１．３ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δｐｐｍ：１．５０（３
Ｈ，ｓ、−Ｃｊｉ３）　、３．９６（２Ｈ，ｓ、Ｏ−（
：ｊｉ２−Ｃ）。

４．０４（４Ｈ，Ｓ、−０（Ｈｊ２ＣＨ２０−）　。

３．８〜４．２　（２Ｈ，ｂｒ、ｍ、ＮＨｚ）　。

８．３６　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−９，５Ｈｘ、５．５Ｈ
ｘ、３Ｈｚ、芳香族ブ叶ン）。

６．７０　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、９．５Ｈｚ
、９Ｈｚ、　　芳香族プロトン）化合物　（３）　１．
８１ｇに３Ｓ％塩酸９ｍｌを加え、７０〜８０℃で１分
間撹拌した。この反応液を氷冷し、水冷した２８９６ア
ンモニア水１４．５ｍｌ中にゆっくり滴下した。析出す
る化合物　（４）を１０ｍ１のジクロロメタンで３回抽
出し、抽出液を飽和食塩水５ｍｌで洗浄して無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し結晶性残留物
として化合物　（４）を得た。

融点：　５１．２℃（メトラー社製、ＦＰ−６１型自動
融点計にて測定。昇温速度：毎分１℃）。

元素分析：　　ＣＪ７Ｆ２ＮＯとして計算値　Ｃ５９，０２Ｈ３，８５Ｎ　　７．８５実測値
　Ｃ５８，９１）１　３．８９　　Ｎ　　７．４９マス
スペクトル：　ｍ／Ｚ−１８３（Ｍ”）水素化ホウ素ナ
トリウムとＮ−イソブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−
プロリンとから調製したトリス　［（Ｓ）−Ｎ−イソブ
チルオキシカルボニルブロリルオキシコハイドロボレー
ト　１５．５ｇを無水ジクロロメタン３０ｍ１に溶解し
て一４２℃に冷却し、上記の方法で得た化合物　（４）
を無水ジクロロメタン１５ｍ１に溶解した溶液を窒素気
流下に加えると、内温は一３４℃迄上昇した。反応液を
−４０〜−５℃で４０分撹拌した後、５９６クエン酸水
溶液、１鴎炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した
。このジクロロメタン溶液を高速液体クロマトグラフィ
ーで定量すると標題化合物（５）を１．２９４５ｇ含有
していた。

カラム：　ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＡ−３１２００５溶媒ニ
アセトニトリル−水（５：　３）速度：毎分１ｍｌ実施例２に記載されている方法にて３Ｓ−メチル体と３
８−メチル体の生成比を測定するとＳ　　：　　Ｒ−２
１，３：　　１．００であった（９１９４ｅｅ）。

上記アニリン（３）　１．３ｇをベンゼン３０ｍ１．２
Ｎ塩酸３０ｍ１に加え２時間還流し、今後、水層が中性
になるまで炭酸水素ナトリウムを加え、ベンゼンで３回
抽出後、抽出液を水洗して乾燥した。溶媒留去後、化合
物　（４）の粗生成物を黄色油状物として０．９７ｇ得
た。

ＩＲ；　　１／：：二’（ｃｍ−’）：１６６０（Ｃ−
Ｎ）’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ：２．
１６（３Ｈ，ｓ、−Ｃ８４）　、４．６０（２Ｈ，ｓ、
ＯＣ！２−）　。

［ｉ、２６　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−９Ｈｚ、５Ｈｚ、３
Ｈｚ、Ｃ５−Ｈ）　。

８．５−６．８（ＩＨ，山、　（：ａ−Ｈ）文献（Ｔ、
Ｉｗａｋｕｍａ、に、Ｙａｍａｄａ、ａｎｄ　Ｍ、Ｔａ
ｋｅｄａ有機合成化学協会誌、　４１，４５３（１９８
３））の方法に従って水素化ホウ素ナトリウムと　Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリンより得た
ソジウム　トリス［（Ｓ）−Ｎ−ペンジルオキシカルボ
ニルブロリルオキシ］ハイドロボレート　３．７ｇの無
水ジクロルメタン３０ｍ１溶液に、化合物（４）　２５
０ｍｇの無水ジクロルメタン溶液１５ｍ１を約１０分で
滴下し、室温で２４時間撹拌した。反応後、反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、芒硝乾
燥した。溶媒留去後、残漬をシリカゲル４０ｇを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロポルム溶出部
として標題化合物　（５）　１５０ｍｇの淡黄色油状物
を得た。このもののＴＬＣのＲｆ値と　’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルデータはラセミ体のそれと完全に一致した（１
．　Ｈａｙａｋａｗａ　ａｔ　ａｌ、、　（ｔ＋ｅｍ、
　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、。

３２、４９０７（１９８４））。還元体の光学純度は次
の方法で決定した。化合物（５）　１９．７ｍｇをテト
ラヒドロフラン０．５ｍｌに溶解して、ピリジン１６．
４ｍｇ、３．５−ジニトロベンゾイルクロリド、５４ｍ
ｇを加え、３０〜４０℃で３０分加温した後、この溶液
の一部をとり高速液体クロマトグラフィーを用い検定し
た（カラム：　０Ａ−４２００（住友化学）　４．６ｍ
ｍ　ｘ　２５０ｍｍ、溶媒：ｎ−ヘキサン−１，２−ジ
クロルエタン−エタノール＝１０：０．９：０．１　、
流速ｉ、ｏｍｔ／分Ｊ、　その結果、８９：１１（光学
純度ｙａ９６ｅｅ）で３Ｓ−アルキル体の方が多く得ら
れた。

参考例４：（Ｓ）−Ｎ−バラトルエンスルホニルプロリン３００ｍ
ｇと塩化チオニルより製造した酸クロリドの乾燥ジクロ
ルメタン（５ｍｌ）溶液を実施例２で得た　（Ｓ）−７
，８−ジフルオロ　−２，３−ジヒドロ　−３−メチル
−４１１−［１，４］ベンゾオキサジン１５０ｍｇ、ピ
リジン０．２ｍｌの乾燥ジクロルメタン（５ｍｌ）溶液
に室温撹拌下、徐々に滴下し、室温で更に４時間撹拌し
た。反応液を１０＊塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシラ
ムで乾燥した。

ジクロルメタンを留去して得た油状残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、ベンゼン−酢酸エチル（３：１
）にて溶出し、生成物を油状物として得た。この油状物
をエタノール２．５ｍｌに溶解し、室温で一昼夜放置す
ると結晶が析出した。エタノールを留去して得た結晶に
、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加えた後濾取し
、減圧乾燥すると　３Ｓ−　（＋）　−７，８−ジフル
オロ　−２，３−ジヒドロ　−３−メチル−４−［（Ｓ
）−Ｎ−バラトルエンスルホニル］プロリル−４８−［
１，４］ベンゾオキサジン２７０ｍｇが得られた。融点
１０７〜１０８℃ このものの２５０ｍｇをエタノール１０ｍ１に溶解して
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液５ｍｌを加え、３時間速流し
た。エタノールを留去して得た油状残留物をベンゼンで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後芒硝乾燥し、ベ
ンゼンを留去した。残留物をシリカゲル２００ｇのカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンで溶出すると、
　５−（−）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ
−３−メチル−４８−［１，４］ベンゾオキサジン　（
５）　ｌｏｏｍｇが油状物として得られた。

［αコ、−９．４°（ｃ−１，５０、クロロホルム）参
考例５：５−（−）−７，８−ジフルオロ　−３，４−ジヒドロ
　−３−メチル−２８−［１，４］ベンゾオキサジン１
００ｍｇにエトキシメチレンマロン酸ジエチル１６０＋
ｎｇを加え、減圧下に１３０〜１４０℃で１時間撹拌し
た。今後１反応液を無水酢酸１．０ｍｌに溶解し、水冷
撹拌下これに無水酢酸−濃硫酸（２：ｌｖ／ｖ）混合液
１．６＋ｎｌを少量ずつ滴加した。室温で１時間撹拌後
、浴温５０〜６０℃で３０分撹拌した。反応液に氷水を
加えた後、粉末の炭酸カリウムを加えて中和しクロロホ
ルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した。クロロ
ホルムを減圧留去して残留物にジエチルエーテルを加え
て結晶を濾取し、（Ｓ）　−（−）　−７，８−ジフル
オロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド　［１，２，３−ｄｅｌ　［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル１２５ｍｇ
が得られた。融点：２５７〜２５８℃、［α］　ｏ−６
８，１°（ｃ−０，２５０，酢酸）。

このエステル体１２０ｍｇを酢酸２ｍｌに溶解し、濃塩
酸３ｍｌを加え３時間速流した。今後析出晶を濾取し、
水、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄し乾燥す
ると　５−（−）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒ
ドロ　−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅｌ［１，４］ベンゾオキキシン−６−カル
ボン酸１００ｍｇが得られた。融点〉３００℃ ［αコ　Ｄ　　−６５，６°（Ｃ−０，９８５，ＤＭＳ
Ｏ）このもの１００ｍ８をジエチルエーテル５ｍｌに懸
濁し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルコンプレックス
１．０ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。上澄を保温
で除去し、残留物にジエチルエーテルを加えて濾取し、
ジエチルエーテルで洗浄して乾燥した。このものをジメ
チルスルホキシド２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０
．２ｍｌ及びＮ−メチルピペラジン０．５ｍｌを加え室
温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残漬にジエ
チルエーテルを加え、濾取した黄色粉末を９５９６メタ
ノ一ル５ｍｌに懸濁してトリエチルアミン１．０ｍｌを
加え、２５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣
を１鴎塩酸１０ｍ１に溶解し、クロロホルムで３回洗浄
後４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐ）Ｉｌｌ　としてか
ら再びＩＮ塩酸でｐＨ７，３に調整してクロロホルム（
１５ｍｌ　Ｘ　３）で抽出、芒硝乾燥した。クロロホル
ムを留去し得られた結晶性固体をエタノール−ジエチル
エーテルより再結晶し、Ｓ−（−）−９−フルオロ−２
，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２
，３−ｄｅｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸８３ｍｇを得た。融点　２２６〜２３０℃（分解
）［α］　ｏ　　７６．９０°（ｃ−０，６５５，０，
０５Ｎ　ＮａＯＨ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル基を意
味する。）で表わされる化合物の光学活性体
（２）前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフ
ッ素原子、Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第一
項記載の化合物
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル基を意
味する。）で表わされる化合物
（４）前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフ
ッ素原子、Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第三
項記載の化合物
（５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル基を意
味する。）で表わされる化合物
（６）前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフ
ッ素原子、Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第五
項記載の化合物
（７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル基を意
味する。）で表わされる化合物を不斉水素化アシルオキ
シホウ素アルカリ金属で処理して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ＾１は前記の定義に同じである
。）で表わされる化合物の光学活性体を生成させること
を特徴とする光学活性ベンゾオキサジン誘導体の製法
（８）前記式中、光学活性体が３Ｓ−アルキル体である
特許請求の範囲第七項記載の光学活性ベンゾオキサジン
誘導体の製法
（９）前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフ
ッ素原子、Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第八
項記載の光学活性ベンゾオキサジン誘導体の製法