JP2001031654A - 新規なキノリンカルボン酸誘導体及びその製法と使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 従来の方法における副作用を防止し、簡易な
反応、操作、廉価な薬品によって、高収率でオフロキサ
シンを得ることができる、新規な原料、及び製造方法を
提供する。 【解決手段】 ７−（フルオロ、又は４−メチルピペラ
ジノ）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
（１−保護化オキシメチル）エチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸又はその低級アルキルエステル。そ
の製法。該エステル又はその脱保護化体にアルカリ金属
水酸化物を反応させるオフロキサシンの製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、オフロキサシン
「９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキ
サジン−６−カルボン酸」の製造に有用な物質とその製
法、及び該オフロキサシンの改良した製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】オフロキサシンは昭和６０年に我が国で
開発されたニューキノロン系抗菌剤である。キノロン系
の最初の化合物は１９６２年レシャー（Lesher）らによ
って報告されたナリジクス酸であり、主にグラム陰性菌
に抗菌力を示した。経口投与により腸管からよく吸収さ
れ、血中濃度も高くなるが、代謝により大部分が失活
し、組織移行性が悪く、全身感染には使用できず、ペニ
シリン、セファロスポリン化合物を越えることができな
かった。そこでキノロン骨格の６位にフッ素、７位にピ
ペラジンを導入したところ、本来は疎水性であったキノ
ロン系化合物の物性に適度の親水性の性質が加わり、ま
た同時に蛋白結合率が低下した結果、速やかに泌尿器系
へ排泄される特性と、抗菌スペクトルがグラム陰性桿菌
のみならずグラム陽性球菌にまで広げることができたた
め、これらの化合物をニューキノロン系抗菌剤と呼ん
だ。この化合物は、その抗菌部分が３位のカルボキシ、
４位のオキソと考えられるためピリドンカルボン酸系抗
菌剤ともいわれる。初期に開発されたニューキノロン系
抗菌剤であるノルフロキサシンは、グラム陽性菌、グラ
ム陰性菌に強い抗菌力を示し、組織移行性も良好であっ
たが、経口吸収がやや不十分であった。

【０００３】オフロキサシンは、ノルフロキサシンより
更に広い抗菌スペクトルを持ち、グラム陽性菌、緑膿
菌、セラチア属を含めたグラム陰性菌をはじめ、バクテ
ロイデス属及びその他の嫌気性菌にまでよい抗菌力を示
し、その他カンピロバクター、マイコプラズマ、レジオ
ネラ、クラミジア等にも抗菌力を示し、その作用は殺菌
的であった。血中濃度も従来品の中で最も高く、半減期
も長く、更にAUC（薬物血中濃度時間曲線下面積）も大
きく、体内で代謝を受けず、尿中よりの回収率も大き
く、各臓器への移行も本剤の脂溶性の増加により良好で
あった。オフロキサシンは錠剤が昭和６０年に、点眼液
及び眼軟膏が昭和６２年に、耳科用液が平成４年に承認
され、耐性菌の出現率も低い抗菌剤として臨床的に広く
使用されている。

【０００４】オフロキサシンの合成方法としては特公昭
６２−１９５３号公報に以下のような方法が記されてい
る。

【０００５】

【化３】

【０００６】すなわち、２，３，４−トリフルオロニト
ロベンゼンをジメチルスルホキシド、スルホラン等の溶
媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのごとき強塩
基の存在下に室温でかくはんすると、ニトロ基のオルト
位に置換したフッ素のみが選択的に置換されて２，３−
ジフルオロ−６−ニトロフェノールが生成する（収率８
５．５％）。この化合物を脱酸剤として炭酸カリウム又
は炭酸ナトリウムを用い、触媒量の沃化カリウムの存在
下にモノクロロアセトンと反応させて得られる２−アセ
トニルオキシ−３，４−ジフルオロニトロベンゼン（収
率８１．０％）をラネー・ニッケル、パラジウム炭等の
触媒の存在下常圧で接触還元するとオキサジン環が形成
され、３−メチル−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン塩酸塩が生成す
る（この工程の収率７３．２％）。この化合物をジメチ
ルアミノメチレンマロン酸ジエチルエステルと加熱反応
させて（３−メチル−７，８−ジフルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）
メチレンマロン酸ジエチルを得（収率７４．８％）、次
にこの化合物をポリリン酸（エチル）中で加熱するとピ
リジン環閉環反応が起こり、続いて酸又は塩基中で処理
するとカルボン酸のエステルが加水分解されて３−メチ
ル−９，１０−ジフロオロ−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕−１，４−ベ
ンズオキサジン−６−カルボン酸が生成する（この２工
程での収率６６．４％）。本化合物をＮ−メチルピペラ
ジンと加熱反応させて３−メチル−９−フルオロ−１０
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕
−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸を得るこ
とができる（この工程の収率７３．７％）。

【０００７】有機合成化学協会誌第５４巻１号（１９９
６）において、前記公告特許の発明者らはこの製法の場
合の問題点は、ポリリン酸又はそのエステルによるキノ
ロン閉環が本質的にダーティーリアクションであるた
め、いかに効率良く高純度の閉環体を単離するかという
点と、最後の環状アミンとの置換反応でいかに位置異性
体の生成を避けるかという点であったとした上で、これ
らを解決する方法として以下のごとき方法を提案してい
る。

【０００８】

【化４】

【０００９】すなわち、３−メチル−９，１０−ジフル
オロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１，２，３−ｄｅ〕−１，４−ベンズオキサジン−６
−カルボン酸エチルエステルにＢＦ₃・ＯＥｔ₂を反応さ
せてキレート体を得る。又は、無水酢酸に溶解した（３
−メチル−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）メチレンマ
ロン酸エチルエステルにＢＦ₃・ＴＨＦを滴下することに
よっても、直ちに閉環反応が進行し、キレ−ト体を得る
ことができる。このキレート体は１０位が極めて活性化
されており、Ｎ−メチルピペラジンと室温以下で簡単に
反応が進行し、高選択的に１０位置換体を得ることがで
きる。この化合物は含水メタノール中トリエチルアミン
を加えての還流によって脱キレート化し、オフロキサシ
ンを得ることができる。これらの方法はまず、ベンズオ
キサジン環を製造した後に、窒素含有ヘテロ環を環化し
て三環の縮合環を完成させるものである。

【００１０】特開昭６２−２１５５９１号公報にはキノ
ロン環を製造した後に、オキサジン環を環化して三環の
縮合環を完成させる方法が開示されている。この公開特
許が開示するオフロキサシン製造方法を図示すると以下
の通りである。

【００１１】

【化５】

【００１２】この方法は早い時期にメチルピペラジンの
導入を行っているのが特徴である。この公開特許の実施
例４では１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルをフッ化カリウム
の存在下に１４０〜１５５℃で１時間反応させて９，１
０−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，
４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチルを約６０
％の収率で得、実施例７では６，８−ジフルオロ−１−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルを６０％水素化ナ
トリウムの存在下８０〜９５℃で１時間の後、０．１Ｎ
水酸化ナトリウム０．５時間で処理して、９−フルオロ
−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６
−カルボン酸を約５０％の収率で得ている。

【００１３】また、キノロン環製造の改良方法として
は、特表平８−５０６８３２号公報にジエチルＮ−エチ
ル−２，３，４−トリフルオロアニリノメチレンマロネ
ートの環化方法として、クロロスルホン酸、又は発煙硫
酸に出発物質を直接溶解して、７０〜８０％の収率で得
る方法が開示されていた。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】これら従来開示されて
いる方法のうち、特公昭６２−１９５３号公報に記載の
方法は、発明者自身も認めるようにキノロン閉環とメチ
ルピペラジンの置換反応に問題を残し、改良方法は新た
な反応の追加である。また、特開昭６２−２１５５９１
号公報に記載の方法もやはりキノロン環閉環及びキノロ
ン環へのメチルピペラジンの置換反応が難しく、いずれ
も反応的に問題があるか、又は各工程の収率が低く、満
足のゆくものではなかった。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明を概説すれば、本
発明の第１の発明は、オフロキサシンの製造において有
効である、下記一般式（Ｉ）

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中、Ｒ₁はフッ素、又は４−メチル−
１−ピペラジニル基を、Ｒ₂は水素又は低級アルキル基
を、Ｒ₃は第１級水酸基の保護基を示す）で表されるこ
とを特徴とする７−Ｒ₁置換−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−１−（１−保護化オキシメチル）エ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体に関
する。本発明の第２及び第３の発明は、上記一般式
（Ｉ）で表される化合物のうちのＲ₁で表される２種の
化合物の製造方法に関する。そして、本発明の第４の発
明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその脱
保護基体よりの下記式（ＩＩ）：

【００１８】

【化７】

【００１９】で表されるオフロキサシン、すなわち９−
フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン
−６−カルボン酸の製造方法に関する。

【００２０】本発明者らは水酸基をアセチル化すること
によって構造中のキノロン環の製造工程及び１−メチル
ピペラジンの導入工程がほとんど定量的に進行する製造
方法を開発した。更にオキサジン環閉環についても実施
が容易な製造方法を開発したことから、工程数の短縮と
特殊な薬品の使用を避けての製造が可能となり、第一段
階で水酸基を保護化したのち、ポリリン酸エチルエステ
ル（ＰＰＥ）を使用してのキノロン環の製造を、第２段
階でメチルピペラジン導入ののちオキサジン環を製造す
る方法を採用して本発明を完成させた。本発明方法の特
定の１例を略載すると、以下のごとくである。

【００２１】

【化８】

【００２２】本発明の各工程はいずれも過酷な条件を避
け、温和な条件及び市販されている薬品を用いることが
でき、製造するに易しく、コスト的にも十分な競争力を
有するように設計されたものであり、前出の特許公報記
載の方法で問題となっていた環状アミンの導入も（４）
の化合物を保護（アセチル）化したことにより定量的で
ある上、更に、全工程にわたって、反応率はほぼ１００
％との良好な反応を実現したものである。

【００２３】

【発明の実施の形態】以下、本発明を具体的に説明す
る。前記した本発明方法の１例では、２，３，４−トリ
フルオロアニリン（１）とヒドロキシアセトンとを二酸
化白金の存在下に、接触還元するＮ−アルキル化を用い
て、温和な条件下で処理して、Ｎ−（１−ヒドロキシメ
チル）エチル−２，３，４−トリフルオロアニリンを
得、選択的にＯ−アセチル化（２）の後、エトキシメチ
レンマロン酸ジエチルを用いて、Ｎ−（１−アセトキシ
メチル）エチル−N−〔２，２−ビス（エトキシカルボ
ニル）〕ビニル−２，３，４−トリフルオロアニリン
（３）を得た。

【００２４】得たアニリン誘導体にクロロホルム中で五
酸化リンとエ−テルを加熱還流して得たＰＰＥを加え
て、６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−（１−アセトキシメチル）エチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（４）を得、１−メ
チルピペラジンと反応させることにより同時に脱アセチ
ル化を行い、続いて水酸化ナトリウムを用い、環化及び
エステルの加水分解を同時に進行させたのち酸で処理し
て微黄色結晶体のオフロキサシン（６）を高収率で得る
ことを目的とするものである。

【００２５】本発明方法の特徴とするところはＮ−（１
−ヒドロキシメチル）エチル−２，３，４−トリフルオ
ロアニリンの水酸基を保護化したことにあり、この保護
化によってメチレンマロン酸の導入、ＰＰＥによるキノ
ロン環の製造、そしてメチルピペラジンの導入に顕著な
効果を表し、従来の方法が達成できなかった副反応の防
止、得量の顕著な上昇を実現した。

【００２６】特にキノロン閉環に先立つ、（３）の保護
化体は、特開昭６２−２１５５９１号公報に記載の実施
例２の環化反応における収率を大幅に上回ると共に、キ
ノロン化合物へのメチルピペラジンの導入についても、
保護（Ａｃ）化体と同一条件で行ったジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）に溶解した、遊離水酸基化合物へのメ
チルピペラジンの導入は、原料をかなり残す上、分解物
も多く低い収率であることが確認され、本発明方法はこ
の反応をほとんど定量的な収率の方法としたものであ
る。

【００２７】本発明物質の１例の（４）を得るときのＰ
ＰＥの量は原料の重量に対して２倍〜１５倍、少量合成
の場合は１０から１５倍量、大量合成の場合は５倍量以
下が好ましい。反応温度は１０５℃〜１１５℃の範囲
で、反応時間は５分〜５時間がよいが、ＰＰＥの量によ
り左右される。後処理時に用いる酢酸エチルは原料比で
３０〜１００倍量が用いるれる。

【００２８】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ₃で表され
る第１級水酸基の保護基は、ＰＰＥの処理条件に耐え、
更にアルカリ条件下で容易に外れる基が好ましく、アセ
チル基、ベンゾイル基又はそれらの置換体（例えばアセ
チル以外のアルカノイル基、クロトン酸のようなアルケ
ノイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基）に代表されるアシ
ル基などが例示される。また、脱保護の条件は別に必要
となるが、そのほかに、メチル基、ｔ−ブチル基のよう
なアルキル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル
基、メトキシエトキシエチル基のようなアルコキシメチ
ル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アダマン
チル基、トリチル基、ベンジルオキシメチル基、２−ト
リメチルシリルエトキシエチル基等のエーテル型の基、
メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ
−ニトロフェノキシカルボニル基のような炭酸エステル
型の基等が挙げられる。

【００２９】本発明物質から６，８−ジフルオロ−１−
（１−保護化オキシメチル）エチル−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸低級アルキルエステルを得るときの１−メチルピ
ペラジンの量は、原料に対してモル比で２倍以上を用い
る必要があり、４倍程すなわち、原料と同量ほどが好ま
しい。溶媒としては、５倍量以上のＤＭＳＯが好まし
く、反応温度は８０℃から１００℃、外部温度１００℃
のとき、１時間で反応は終了した。

【００３０】また、本発明方法で６，８−ジフルオロ−
１−（１−ヒドロキシメチル）エチル−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸低級アルキルエステルを得るときの溶媒として
はトルエンのほか、ジメトキシエタン、２−プロパノ−
ルなど、８０℃以上の沸点を有する広範囲の溶媒が使用
できる。

【００３１】また、化合物（６）を得るときの溶媒は、
メタノール、エタノールなどのアルコ−ル類、特に２−
プロパノールが好ましく、量は粘度との関連で少なくと
も１０倍、好ましくは１０〜２０倍、反応温度はプロパ
ノールの沸点以上が好ましく、反応は１時間半〜３時間
で完了した。アルカリ金属水酸化物の中では、水酸化ナ
トリウムが好適である。水酸化ナトリウムは工業的に汎
用される純度の高いチップス状、薄い板状、固まり状、
スティックス状などの固形状のものが使用できる。

【００３２】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。

【００３３】実施例１ Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）エチル−２，３，４−ト
リフルオロアニリン ２，３，４−トリフルオロアニリン９１．３０ｇ及びヒ
ドロキシアセトン８２．７６ｇにエタノール４５２ｍｌ
を加えた後、酸化白金１．００ｇを加え、水素置換後常
圧室温にてかくはんし、２日間接触還元を行った。ＴＬ
Ｃにて原料の消失を確認後、触媒をセライトを用いて吸
引ろ過し、溶媒をエバポレ−タを用いて減圧留去した。
得られた残留物を酢酸エチル１リットルに溶解し、水５
００ｍｌにて２回洗浄後、飽和食塩水２００ｍｌにて洗
浄した。水層を合せて酢酸エチル５００ｍｌにて抽出
し、同様に洗浄後、先の酢酸エチル層と合せ、無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過後、溶媒をエバポ
レ−タを用いて減圧留去した。少し溶媒を含むほぼ無色
のシロップ状物質として目的物１３５ｇを得た。ＴＬＣ
及びＮＭＲから、反応は定量的に進行していたため、精
製せずに次の反応に全量使用した。

【００３４】２７０ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）：
６．８１（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ=９．４，９．２，７．
９，２．５Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ=
９．２，８．７，４．５，２．５Ｈｚ），３．７２（１
Ｈ，ｍ），３．５３〜３．６２（２Ｈ，ｍ），１．８４
（１Ｈ，ｂｒ），１．６０（１Ｈ，ｂｒ），１．２２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ=６．３Ｈｚ）

【００３５】実施例２ Ｎ−（１−アセトキシメチル）エチル−２，３，４−ト
リフルオロアニリン 実施例１で得られた粗生成物全量に、ピリジン１９１ｍ
ｌ及び無水酢酸１２７ｍｌを加え、室温にて３時間かく
はんした（発熱反応につき、約６０〜７０℃に反応温度
が上昇するが、約１時間後に発熱は止まり、ＴＬＣによ
り１時間半後には原料消失が確認された）。直接エバポ
レータを用い、５０〜６０℃にてピリジンなどを留去し
た後、残留物に酢酸エチル１リットルを加え、分液漏斗
に移して希塩酸を用いて洗浄し、洗液がｐＨ２〜３にな
るまで洗浄した。水層を酢酸エチル０．５リットルで抽
出し、先の酢酸エチル層と合せ、水、飽和重曹水、水、
そして飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥した。ろ過後、溶媒をエバポレータを用
いて減圧留去して、目的物を１６６ｇのほぼ無色のシロ
ップ状物質として得た。ＴＬＣ及びＮＭＲから、反応は
定量的に進行していることを確認した。

【００３６】２７０ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）：
６．８２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．４，９．２，７．
９，２．５Ｈｚ)，６．４４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ=９．
２，９．０，４．５，２．５Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６，２．３Ｈｚ），３．９
８（１Ｈ，ｄｄｄ，＝１１．０，２．６，２．３Ｈ
ｚ），３．７３（２Ｈ，ｍ），３．５３〜３．６２（２
Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．９，２．３Ｈｚ）

【００３７】実施例３ Ｎ−（１−アセトキシメチル）エチル−Ｎ−〔２，２−
ビス（エトキシカルボニル）〕ビニル−２，３，４−ト
リフルオロアニリン 実施例２で得られた粗生成物全量に、エトキシメチレン
マロン酸ジエチル２６８．４３ｇを加え、１４５℃にて
２日間かくはんした。放冷後酢酸エチル１リットルを加
え、氷水冷却かくはん下トリエチレンテトラミン５０．
１４ｇの酢酸エチル０．２５リットル溶液を滴下した。
滴下終了後、分液漏斗に移して希塩酸を用いて洗浄し、
洗液がｐＨ２〜３になるまで洗浄した。水層を酢酸エチ
ル０．５リットルで抽出し、先の酢酸エチル層と合せ、
水、飽和重曹水、水、そして飽和食塩水にて順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過後、
溶媒をエバポレ−タを用いて減圧留去し、ほぼ無色のシ
ロップ状物質として目的物３３３ｇを得た。ＴＬＣ及び
ＮＭＲから、反応は定量的に進行していることを確認し
た。

【００３８】２７０ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）：
７．６６（１Ｈ，ｓ），６．９１〜７．０２（２Ｈ，
ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．９Ｈｚ），４．０
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=１１．７，８．９Ｈｚ），３．９
１（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｂ
ｒ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）

【００３９】実施例４ ６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
（１−アセトキシメチル）エチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル 実施例３で得たシロップ状物質２．３３ｇに、ＰＰＥ３
５gを加えて外温１４０℃にて５分間加熱かくはんし
た。放冷後酢酸エチル２００ｍｌを加え、水１００ｍｌ
にて２回水洗した。水層を酢酸エチル１００ｍｌにて抽
出し、先の酢酸エチル層と合せ、飽和重曹水、水、そし
て飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。ろ過後、溶媒をエバポレ−タを用いて
減圧留去して晶出した結晶を得た。この結晶をクロロホ
ルム・メタノ−ル（１００：３）を展開溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、ヘキサン
−酢酸エチル（５：１）の混液にて洗浄して無色の結晶
の目的物１．８８ｇを得た。この反応の場合、カラム精
製を省いても目的物を薄茶色の結晶として簡便に得るこ
とができた。

【００４０】２７０ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）：
８．６２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１０．８，８．４，２．５Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，
ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ=１２．４，４．
０，１．０Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．
５，２．３Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．７０
（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．５Ｈｚ），１．４２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）

【００４１】実施例５ ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１−ヒ
ドロキシメチル）エチル−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル 実施例４の化合物２４．２６ｇにトルエン２４ｍｌ及び
１−メチルピペラジン２４．２６ｇを加えて２時間１０
０℃にて加熱かくはんした。加熱を止め、温時５０〜６
０℃にてかくはんしながらヘキサン２００ｍｌを徐々に
加えた。生じた結晶を吸引ろ過し、ヘキサン５０ｍｌに
て３回洗浄して、目的物を含む粗淡黄色結晶３１．４７
ｇを得た。

【００４２】２７０ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）：
８．６０（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．２，１．６Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｂｒ），５．
３３（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．
１，１．２Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１
１．５Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，
２．５Ｈｚ），３．３５〜３．４３（４Ｈ，ｍ），２．
５７〜２．６５（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），
１．６６（３Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．３９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）

【００４３】実施例６ ９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサ
ジン−６−カルボン酸 実施例５で得られた粗生成物全量３１．４７gに、２−
プロパノール３００ｍｌを加え、ペレット状の水酸化ナ
トリウム９．８０ｇを加えて外部温度１００℃にて還流
した。すぐに不溶物が析出してかくはん困難になるが、
次第に不溶物は溶け、澄明となった。２時間後加熱を止
めて放冷後、酢酸１０．７９ｇを加え、ゼリー状物質に
含まれる２−プロパノールをエバポレータを用いて減圧
留去し、アモルファスを得た。このアモルファスにクロ
ロホルム５００ｍｌを加えてかくはんし、不溶物を吸引
ろ過により除去した。ろ液のクロロホルムを減圧留去
し、得られた結晶性物質にエタノール２００ｍｌを加え
て懸濁後、結晶を吸引ろ過し、エタノール１００ｍｌを
用いて洗浄した。得られた微黄色結晶を風乾し、１７．
２８ｇのオフロキサシンを得た。

【００４４】２７０ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）：
８．６０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ），４．４６〜４．５５（１Ｈ，ｍ），４．
４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．３Ｈｚ），４．
３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．３Ｈｚ），３．
３５〜３．４６（４Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒ
ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．６
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）

【００４５】実施例７ ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１−ア
セトキシメチル）エチル−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル 実施例４の化合物１０．４５ｇにＤＭＳＯ５０ｍｌ及び
１−メチルピペラジン１０．４５ｇを加えて１時間１０
０℃にて加熱かくはんした。放冷後酢酸エチル３００ｍ
ｌを加え、水１００ｍｌにて２回水洗した。水層を酢酸
エチル１００ｍｌにて抽出し、先の酢酸エチル層と合
せ、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥した。ろ過後、溶媒をエバポレ−タを
用いて減圧留去し、褐色シロップ状の目的物１６．５９
ｇを得た。ＮＭＲでほとんどが目的物であることを確認
した。

【００４６】２７０ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）：
８．５７（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．２，２．０Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｍ），４．４
６（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ），
４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２９（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．３，２．２Ｈｚ），
３．３３〜３．４１（４Ｈ，ｂｒ），２．５６（４Ｈ，
ｂｒｔ，J=３．７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．
００（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
９，１．５Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）

【００４７】実施例８ ９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサ
ジン−６−カルボン酸 実施例７の全粗生成物とペレット状のＮａＯＨ５．７０
ｇを実施例６のごとく反応させて７．５ｇの目的物を得
た。

【００４８】実施例９ ６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
（１−アセトキシメチル）エチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル 実施例３で得たシロップ状物質３３３ｇに、ＰＰＥ１
２．５０ｇを加えて外温１４０℃にて２時間加熱かくは
んした。反応終了後、放冷の後、泥状反応液に酢酸エチ
ル３リットルを加えて溶解し、氷水によって冷却下にか
くはんを３０分継続した。溶液上部の酢酸エチルをでき
るだけデカントの後、分液漏斗にて酢酸エチル層を分
取、水層を抽出した２リットルの酢酸エチル層と合せ、
炭酸水素ナトリウム５００ｇを水２リットルに懸濁させ
た液をこの中に加え、室温下にかくはんした。吸引ろ過
後、酢酸エチル層をできるだけデカントの後、分液漏斗
にて酢酸エチル層を分取、水層を抽出した酢酸エチル１
リットルと合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。こ
の溶液を減圧留去して晶出した結晶をろ取し、ヘキサ
ン：酢酸エチル=５：１の混液１リットルを加えて一夜
かくはんし、ろ過後、同溶媒にて洗浄し、薄茶色の粉末
状結晶として目的物９３．７８ｇを得た。この化合物の
¹Ｈ−ＮＭＲのデータは実施例４の生成物と同一であっ
た。

【００４９】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、新規な原料
を用いて、簡易な反応、操作、廉価な薬品によって高収
率でオフロキサシンを製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C031 PA03 PA05 4C072 AA02 BB02 BB06 CC01 CC11 EE07 FF07 GG07 GG09 HH08 UU01

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ₁はフッ素、又は４−メチル−１−ピペラジ
   ニル基を、Ｒ₂は水素又は低級アルキル基を、Ｒ₃は第１
   級水酸基の保護基を示す）で表されることを特徴とする
   ７−Ｒ₁置換−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
   −１−（１−保護化オキシメチル）エチル−４−オキソ
   キノリン−３−カルボン酸誘導体。
2. 【請求項２】 Ｎ−（１−保護化オキシメチル）エチル
   −Ｎ−〔２，２−ビス（低級アルコキシカルボニル）〕
   ビニル−２，３，４−トリフルオロアニリンを、無溶媒
   下でポリリン酸エチルエステルで処理することを特徴と
   する６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１
   −（１−保護化オキシメチル）エチル−４−オキソキノ
   リン−３−カルボン酸低級アルキルエステルの製造方
   法。
3. 【請求項３】 ６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
   ヒドロ−１−（１−保護化オキシメチル）エチル−４−
   オキソキノリン−３−カルボン酸低級アルキルエステル
   に、１−メチルピペラジンを反応させ、必要に応じて脱
   保護することを特徴とする７−（４−メチル−１−ピペ
   ラジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
   １−〔１−（保護化オキシ−若しくはヒドロキシ−）メ
   チル〕エチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸低
   級アルキルエステルの製造方法。
4. 【請求項４】 ７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
   −６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−〔１−
   （保護化オキシ−若しくはヒドロキシ−）メチル〕エチ
   ル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸低級アルキル
   エステルに、アルカリ金属水酸化物を反応させることを
   特徴とする下記式（ＩＩ）： 【化２】 で表される９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メ
   チル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒ
   ドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベ
   ンズオキサジン−６−カルボン酸の製造方法。