JPH07309864A - ５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体

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JPH07309864A
JPH07309864A JP6215213A JP21521394A JPH07309864A JP H07309864 A JPH07309864 A JP H07309864A JP 6215213 A JP6215213 A JP 6215213A JP 21521394 A JP21521394 A JP 21521394A JP H07309864 A JPH07309864 A JP H07309864A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2 は
水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイル基，ハロ
ゲノ低級アルカノイル基又はエステル型基を、Ｒ3 は水
素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は
各々独立して水素原子又は低級アルキル基を表すか、あ
るいはＲ4,Ｒ5 及びＲ6 のうち２つが一緒になって−
（ＣＨ2 ）n −基〔式中、ｎは１又は２の整数を表
す。〕を形成してもよい。）で示される５−アミノ−８
−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸
誘導体、その立体異性体、及びその薬理学的に許容しう
る塩、並びにそれらを有効成分として含有する抗菌剤。 【効果】これらの化合物は抗菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として有用である
新規な５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノ
リン−３−カルボン酸誘導体、その立体異性体、及びそ
の薬理学的に許容しうる塩並びにそれらを有効成分とし
て含有する抗菌剤、さらにはその合成中間体に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】キノリン骨格の１位にシクロプロピル基
を有する抗菌剤としては、シプロフロキサシン（ザ・メ
ルク・インデックス（The Merck Index)１１版、２３１
５）がよく知られている。このシプロフロキサシンの改
良を目的に、多数の５，７，８位置換体が合成されてき
たが、本発明に係る様な、５位にアミノ基，８位にメチ
ル基を有するキノリン骨格の７位にピロリジニル基を有
する化合物はこれまで全く知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来のキノロン系合成
抗菌剤は、抗菌活性の面で不十分であるか、さもなくば
十分な抗菌活性を有していても、光毒性・染色体異常誘
発・痙攣誘発等の副作用が強いために安全性の面で問題
があると言う欠点を有していた。キノロン系合成抗菌剤
が有するこれらの問題点については、以下の文献等に記
載が認められる。 ・"Quinolone Antimicrobial Agents", 2 edition, Cha
pter 26, ed. by D.C.Hooper and J.S.Wolfson, Americ
an Society for Microbiology, Washington D.C., 199
3, p.489.（光毒性，染色体異常誘発，痙攣誘発等）。 ・変異原性試験，２(3),p.154(1993) （染色体異常
等）。 ・Environ. Mol. Mutagen., 13, p.238(1989) （染色体
異常等）。
【０００４】以下にこれらの問題点に対する各位置換基
の特性を述べる。即ち、キノリン骨格の８位置換基とし
ては、塩素原子やメチル基の様なある程度嵩高い置換基
が抗菌活性の点で好ましいことが知られているが、塩素
原子を８位置換基として有する化合物の多くは、光毒性
や染色体異常誘発等の副作用が強く、メチル基を有する
化合物も染色体異常誘発等の副作用が強く安全性の面で
問題があると言う欠点を有していた。また、キノリン骨
格の５位置換基として、アミノ基，ハロゲン原子，メチ
ル基等が知られているが、これら置換基は抗菌活性の減
弱あるいは前記と同様の光毒性や染色体異常誘発等の副
作用が強く安全性の面で問題があるという欠点を有して
いた。
【０００５】更に、キノリン骨格の７位置換基として、
ピペラジン類は抗菌活性が十分でなく、３−アミノピロ
リジン類は抗菌活性は十分なものの同じく染色体異常誘
発等の副作用が強く安全性の面で問題のあるものが多か
った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこの様な課
題を解決すべく鋭意研究した結果、５位にアミノ基、８
位にメチル基、７位にピロリジニル基を同時に併有する
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体を見出し
た。
【０００７】即ち、５位にアミノ基，８位にメチル基を
有するキノリン骨格の７位にピロリジニル基を有する本
発明化合物は強い抗菌活性を有し、しかも前述したこと
からは予期出来ない安全性の高い化合物、即ち、光毒性
・染色体異常誘発・痙攣誘発等の副作用がなく、かつ、
肺や腎臓などの治療ターゲット組織へ速やかにかつ高濃
度で移行する優れた化合物であることを見出し、本発明
を完成させた。
【０００８】本発明によれば、次の一般式（Ｉ）
【化３】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2 は
水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイル基，ハロ
ゲノ低級アルカノイル基又はエステル型基を、Ｒ3 は水
素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は
各々独立して水素原子又は低級アルキル基を表すか、あ
るいはＲ4,Ｒ5 及びＲ6 のうち２つが一緒になって−
（ＣＨ2 ）n −基〔式中、ｎは１又は２の整数を表
す。〕を形成してもよい。）で示される５−アミノ−８
−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸
誘導体、その立体異性体、及びその薬理学的に許容しう
る塩、並びにそれらを有効成分として含有する抗菌剤が
提供される。
【０００９】さらには、本発明によれば、前記一般式
（Ｉ）の合成中間体として有用な次の一般式(II)
【化４】 （式中、Ｒ7 は低級アルキル基を、Ｒ8 はニトロ基又は
アミノ基を、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される８
−メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体が提供され
る。本発明の好ましい態様として、前記一般式（Ｉ）
中、 １）Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 が各々水素原子である化合物、そ
の立体異性体、及びその薬理学的に許容しうる塩、並び
にその用途 ２）Ｒ4 及びＲ5 が一緒になって−（ＣＨ2 ）2 −基で
ある化合物、その立体異性体、及びその薬理学的に許容
しうる塩、並びにその用途 ３）Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 が各々水素原子である化合物、そ
の立体異性体、及びその薬理学的に許容しうる塩、並び
にその用途 ４）Ｒ4 がメチル基であり、Ｒ5 及びＲ6 が各々水素原
子である化合物、その立体異性体、及びその薬理学的に
許容しうる塩、並びにその用途が提供される。
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）及び(II)中、Ｒ
1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 で示される低級アルキ
ル基は炭素数１〜４個の基であり、例えば、メチル基，
エチル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル
基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert- ブチル基等が
挙げられ、Ｒ2 で示される低級アルカノイル基は炭素数
１〜６個の基であり、例えば、ホルミル基，アセチル
基，プロパノイル基，ブチロイル基，トリメチルアセチ
ル基等が挙げられ、ハロゲノ低級アルカノイル基は炭素
数１〜４個でかつハロゲン原子数１〜５個の基であり、
個々のハロゲン原子はフッ素原子，塩素原子，臭素原子
等から任意に選ばれる、例えば、フルオロアセチル基，
ジフルオロアセチル基，トリフルオロアセチル基，クロ
ロアセチル基，ジクロロアセチル基，トリクロロアセチ
ル基等が挙げられ、エステル型基は低級アルキルオキシ
カルボニル基又はアリールオキシカルボニル基であり、
例えば、ベンジルオキシカルボニル基，エトキシカルボ
ニル基，メトキシカルボニル基，tert- ブトキシカルボ
ニル基等が挙げられ、Ｘで示されるハロゲン原子として
は、例えば、フッ素原子，塩素原子，臭素原子等が挙げ
られる。また、Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 のうち２つが一緒にな
って−（ＣＨ2 ）n −基〔式中、ｎは１又は２の整数を
表す。〕を形成する例としては、Ｒ4 とＲ5 が一緒にな
って−ＣＨ2 −基又は−（ＣＨ2 ）2 −基を、Ｒ5 とＲ
6 が一緒になって−ＣＨ2 −基又は−（ＣＨ2 ）2 −基
を形成する場合が挙げられる。
【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。
【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば、
塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐酸等
の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル酸，ク
エン酸，シュウ酸，リンゴ酸，メタンスルホン酸，p-ト
ルエンスルホン酸，マンデル酸，10- カンファースルホ
ン酸，酒石酸，乳酸等の有機酸塩等が、アルカリ付加塩
としては、例えば、ナトリウム，カリウム，カルシウ
ム，マグネシクム，アンモニウム等の無機アルカリ塩、
あるいは、エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタ
ノールアミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、１個又は複数個の不斉炭素原子を有しており、い
くつかの立体異性体が存在し得るが、本発明にはこれら
異性体及びその混合物も包含される。
【００１４】本発明の５−アミノ−８−メチル−７−ピ
ロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体の具体例と
しては下記の化合物を挙げることができるが、本発明は
これらの例に限定されるものではない。 （１）５−アミノ−７−（７−アミノ−５−アザスピロ
〔２．４〕ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 （２）５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（７−メチルア
ミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３）５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（７−ジ
メチルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−
イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４）５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 （５）５−アミノ−７−（３−アミノ−４−メチル−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 （６）５−アミノ−７−（３−アミノ−４，４−ジメチ
ル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 （７）５−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチル−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 （８）５−アミノ−７−（３−アミノ−４−メチレン−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 （９）５−アミノ−７−（１−アミノ−３−アザビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキス−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１０）５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−
ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 （１１）５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（３−メチル
アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸 及びそれらの立体異性体、それらの薬理学的に許容しう
る塩。
【００１５】これらのうち特に好ましい化合物は、
（１），（４），（５）の化合物、それらの立体異性
体、及びそれらの薬理学的に許容しうる塩である。
【００１６】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン
−３−カルボン酸誘導体は、自体公知の方法、例えば下
記の方法により製造することができるが、該化合物の製
造方法はこれらの方法に限定されるわけではない。
【００１７】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式(III)
【化５】 （式中、Ｒ1 及びＸは前述と同意義を表す。）で示され
る７−ハロゲノキノリン−３−カルボン酸誘導体と、次
の一般式（IV)
【化６】 （式中、Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は前述と同意義を表
す。）で示されるピロリジン誘導体とを、溶媒中塩基の
存在下又は非存在下で反応させ、必要に応じて加水分解
することにより製造することができる。
【００１８】本製造方法において一般式(III) で示され
る化合物と一般式(IV)で示される化合物との反応に使用
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、メタノール，エタノール，n-プロ
パノール，イソプロパノール，n-ブタノール等のアルコ
ール系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスルホ
キシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミド等の非
プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭
化水素系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジ
ン等の有機塩基あるいはこれらの混合溶媒等が挙げら
れ、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミ
ン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン，１，
２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン，１，４−ジ
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウム等が挙げられる。尚、溶媒として有機塩基を用いた
場合は、使用塩基をこれに代用することもできる。反応
は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
【００１９】また、加水分解はそれ自体公知の方法で、
酸又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩
酸，硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナト
リウム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸
又はアルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノ
ール，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノー
ル等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液とし
て反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱
還流温度下において行われる。
【００２０】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（Ｖ）
【化７】 （式中、Ｘは前述と同意義を表す。）で示されるホウ酸
誘導体と、前記一般式(IV)で示されるピロリジン誘導体
とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下で反応させた
後、さらに、必要に応じて、塩基の存在下あるいは非存
在下、プロトン性極性溶媒を用いた処理による脱キレー
ト化を行うことにより製造することができる。
【００２１】本製造方法において、一般式（Ｖ）で示さ
れる化合物と一般式(IV)で示される化合物との反応に使
用される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなる
ものでもよく、例えば、メタノール，エタノール，n-プ
ロパノール，イソプロパノール，n-ブタノール等のアル
コール系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスル
ホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族
炭化水素系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリ
ジン等の有機塩基、ジクロロメタン，１，２−ジクロロ
エタン，クロロホルム等のハロゲン含有炭化水素系溶媒
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２２】本製造方法において使用される塩基として
は、例えば、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕−７−ウンデセン，１，２，２，６，６−ペンタメ
チルピペリジン，１，４−ジアザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられる。尚、
溶媒として有機塩基を用いた場合は、使用塩基をこれに
代用することもできる。反応は氷冷下から溶媒の還流温
度までの範囲で行われる。
【００２３】また、脱キレート化反応において使用され
るプロトン性極性溶媒としては、例えば、メタノール，
エタノール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブ
タノール等のアルコール系溶媒又は水，さらにはこれら
の混合溶媒、あるいはアセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチ
ルスルホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミ
ド，ベンゼン，トルエン，ピリジン，ピコリン，ルチジ
ン，コリジン，ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタ
ン，クロロホルム等の非プロトン性溶媒とアルコール，
水等のプロトン性溶媒との混合溶媒等が挙げられ、使用
される塩基としては、例えば、トリエチルアミン，Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン，１，２，２，
６，６−ペンタメチルピペリジン，１，４−ジアザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン，炭酸ナトリウム，炭酸カ
リウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙
げられる。反応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲
で行われる。
【００２４】本発明に係る化合物の製造方法の第三の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ2 が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）
で示される化合物のうちＲ2 が低級アルカノイル基，ハ
ロゲノ低級アルカノイル基である化合物を加水分解する
か又はＲ2 がエステル型基である化合物を無溶媒あるい
は溶媒中カチオンスカベンジャーの存在下あるいは非存
在下、酸で処理することにより製造することができる。
【００２５】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。
【００２６】又、エステル型基の除去反応において使用
される溶媒としては、例えば、酢酸，酢酸エチル，ジオ
キサン，水，メタノール，エタノールあるいはこれらの
混合溶媒等が挙げられ、カチオンスカベンジャーとして
は、例えば、アニソール，チオアニソール等が挙げら
れ、酸としては、例えば、塩酸，臭化水素酸，トリフル
オロ酢酸等が挙げられ、反応は氷冷下から溶媒の加熱還
流温度の範囲で行われる。
【００２７】本発明に係る化合物の製造方法の第四の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ2 又は／及びＲ3 が低級アルキル基である化合物は、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ2 又は／及びＲ3 が水素原子で
ある化合物とハロゲノ低級アルキルとを、溶媒中、塩基
の存在下又は非存在下で反応させるか、もしくは、次の
一般式(VI) Ｒ9 −ＣＨＯ (VI) （式中、Ｒ9 は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示されるアルデヒド化合物とを、ギ酸の存在下で反応
させることにより製造することができる。
【００２８】本製造方法のうちハロゲノ低級アルキルを
用いる場合の溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，アセトン，エタノール，テトラヒドロフ
ラン，ベンゼン，クロロホルム等が挙げられ、塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン，炭酸カリウム等が挙
げられる。
【００２９】又、本製造方法のうちアルデヒド化合物を
用いる場合の前記一般式(VI)で示されるアルデヒド化合
物としては、ホルムアルデヒド，アセトアルデヒド，プ
ロピオンアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒドは
ホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使用する
ことが好ましく、又、アセトアルデヒド及びプロピオン
アルデヒドを使用する時は、ニトロベンゼンを溶媒とし
て用いることが好ましい。尚、いずれの反応も室温から
溶媒の還流温度までの温度範囲で行われる。
【００３０】本発明の製造方法において、出発原料とな
った化合物のうち前記一般式(III)及び（Ｖ）で示され
る化合物は以下の方法により製造でき、その詳細は実施
例に記載した。尚、化合物(VII) は、特開昭６２−２１
５５７２号に開示されている公知の化合物である。
【化８】 （式中、Ｘは前述と同意義を表し、Ｙはハロゲン原子を
表す。） 工程１） ３−メチル−２，４，５−トリハロゲノ安息
香酸(VII) をニトロ化して化合物(VIII)を得る。本工程
に用いられるニトロ化剤としては、硝酸，硝石，硝酸ア
ンモニウム等が挙げられ、溶媒としては硫酸，酢酸，無
水酢酸，無水トリフルオロ酢酸等が挙げられる。 工程２） 化合物(VIII)を、クロロホルム，塩化メチレ
ン，１，２−ジクロロエタン等の溶媒中又は、無溶媒
中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下又は非存在
下、チオニルクロリド，オキザリルクロリド等のクロル
化剤で処理し、酸クロリド体(IX)を得る。 工程３） 化合物(IX)と、別途エタノール，マロン酸ジ
エチル及びマグネシウムから調製したエトキシマグネシ
ウムマロン酸ジエチルエステルとを、ベンゼン，トルエ
ン等の溶媒中で縮合させ、化合物（Ｘ）を得る。 工程４） 化合物（Ｘ）を、塩酸，硫酸，p-トルエンス
ルホン酸等の酸の存在下、水と加熱することにより、加
水分解，脱炭酸させ化合物(XI)を得る。 工程５） 化合物(XI)を、無水酢酸中、塩化亜鉛等のル
イス酸の存在下又は非存在下でオルトギ酸エチルと反応
させ化合物(XII) を得る。 工程６） 化合物(XII) を溶媒中、シクロプロピルアミ
ンと反応させ、化合物(XIII)を得る。この工程で使用さ
れる溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよく、メタノール，エタノール等のアルコール系溶
媒、クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン含有炭化水素系溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族
炭化水素系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。 工程７） 化合物(XIII)を溶媒中、触媒の存在下又は非
存在下、塩基を用いて閉環して化合物(XIV(II)) を得
る。本工程に使用される塩基としては、炭酸カリウム，
水素化ナトリウム，tert- ブトキシカリウム等が挙げら
れ、溶媒としては、ジオキサン，テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、
触媒としては、クラウンエーテル，テトラブチルアンモ
ニウムブロミド，ベンジルトリエチルアンモニウムブロ
ミド等が挙げられる。 工程８） 化合物(XIV(II)) をラネーニッケル，パラジ
ウム炭素，酸化白金等の触媒を用い接触還元するか、
鉄，スズ，亜鉛等の金属を用い酸性条件下で還元するこ
とにより化合物(III-a(II)) を得る。この工程に用いら
れる溶媒としては、酢酸，水，メタノール，エタノー
ル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、金属
での還元の際用いられる酸としては、塩酸，酢酸，臭化
水素酸等が挙げられる。 工程９） 化合物(III-a(II)) を、塩酸，酢酸，臭化水
素酸等の酸性条件下、水，酢酸，アルコール，含水アル
コール等の溶媒中加水分解して、化合物(III-b) を得
る。 工程１０） 化合物(III-b) を、エーテル，アセトン，
メチルイソブチルケトン等の溶媒中、三フッ化ホウ素ジ
エチルエーテル錯体と作用させて、化合物（Ｖ）を得
る。
【００３１】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な５−アミノ−８−メチル−７−ピロリ
ジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体、その立体異性
体、及びその薬理学的に許容しうる塩の少なくとも１つ
を有効成分として含有する医薬は、通常、カプセル剤，
錠剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤等の経口投与
剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点耳剤又
は外皮用剤として投与される。これらの製剤は、薬理学
的，製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製
造できる。すなわち経口剤および坐剤にあっては、賦形
剤（乳糖，D-マンニトール，トウモロコシデンプン，結
晶セルロース等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロー
ス，カルボキシメチルセルロースカルシウム等），結合
剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢
剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク等），コーティ
ング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖，
酸化チタン等），可塑剤（ポリエチレングリコール
等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードファット
等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点眼，点耳剤に
あっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解
剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロ
ピレングリコール等），pH調節剤（無機又は有機の酸あ
るいは塩基），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン
等），安定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤，外皮用
剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切
な製剤成分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセリ
ン，流動パラフィン，綿布等）が使用される。
【００３２】本剤を治療患者へ投与する場合は、患者の
症状にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口
投与で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００
mg程度を１日１回ないしは数回に分けて投与する。
【００３３】
【作用】本発明化合物は、下記類似化合物の５−アミノ
化体、８−メチル化体、7-ピロリジニル化体と見做され
るが、本発明化合物のこれら類似化合物に対する優位性
は従来技術からは全く予期できないことである。即ち、
本発明者らは、キノリン骨格の５位にアミノ基，８位に
メチル基，７位にピロリジニル基を同時に導入すること
により、染色体異常活性が弱まることを見い出したが、
これらの染色体異常活性に対する置換基効果はこれまで
全く知られておらず、類似化合物の構造変換から読み取
れる従来技術からも予期できないことは、以下の染色体
異常試験結果（試験方法は後述）から明らかである。試
験結果を表１〜３に示す。類似化合物としては、以下の
化合物を用いた。 ・化合物Ａ：７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピ
ロ〔２ ．４〕ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸・塩酸塩（公知化合物、特開平３
−９５１７６号） ・化合物Ｂ：５−アミノ−７−（（Ｓ）−７−アミノ−
５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（新規化合
物） ・化合物Ｃ：７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピ
ロ〔２ ．４〕ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸（公知化合物、特開
平３−９５１７６号） ・化合物Ｄ：７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（公知
化合物、特開昭６３−２５８８５５号） ・化合物Ｅ：５−アミノ−７−（（Ｓ）−３−アミノ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（新規化合物） ・化合物Ｆ：７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（新規化合物） ・化合物Ｇ：５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジ
ニルキノリン−３−カルボン酸（公知化合物、特開平２
−２８１５７号） ・化合物Ｈ：１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−７−ピペラジ
ニルキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（公知化合物、
特開昭６２−２１５５７２号） ・化合物Ｉ：５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−
７−ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
（公知化合物、特開昭６２−２１５５７２号）
【００３４】１．5-NH2 化（5-H → 5-NH2） 表１から以下のことが明らかである。 従来技術：化合物ＡとＢ、ＤとＥの染色体異常活性の比
較（(-) →(+) 、(-) →(3+)）により、５位へのアミノ
基の導入は染色体異常活性を増強する効果があると予想
された。 本発明 ：従って、染色体異常活性の強い化合物Ｃ，Ｆ
の５位アミノ化体と見做される本発明化合物（実施例１
０，１２）は、さらに強い活性を示すことが予想された
が、いずれも活性は発現せず、従来技術からは予期でき
ない結果が得られた。
【００３５】
【表１】
【００３６】２．8-CH3 化（8-H → 8-CH3） 表２から以下のことが明らかである。 従来技術：化合物ＡとＣ、ＤとＦの染色体異常活性の比
較（(+) →(3+)、(-) →(3+)）により、８位へのメチル
基の導入もまた染色体異常活性を増強する効果があると
予想された。 本発明 ：従って、染色体異常活性の強い化合物Ｂ，Ｅ
の８位メチル化体と見做される本発明化合物（実施例１
０，１２）は、さらに強い活性を示すことが予想された
が、いずれも活性は発現せず、従来技術からは予期でき
ない結果が得られた。
【００３７】
【表２】
【００３８】３．7-ピロリジニル化（7-ピペラジニル
→ 7- ピロリジニル） 表３から以下のことが明らかである。 従来技術：化合物ＧとＢ、ＨとＣ、ＧとＥ、ＨとＦの染
色体異常活性の比較（(-) →(+) 、(-) →(3+)、(-) →
(3+)、(-) →(3+)）により、７位ピペラジニル基をピロ
リジニル基に変換すると染色体異常活性が増強すること
が予想された。 本発明 ：従って、化合物Ｉの７位ピロリジニル化体と
見做される本発明化合物（実施例１０，１２）は、染色
体異常活性の発現することが予想されたが、いずれも
(-) であり、従来技術からは予期できない結果が得られ
た。
【００３９】
【表３】
【００４０】＜本発明化合物の特徴＞以下、本発明化合
物の優れた効果を示すため、標準菌株及び現実に感染症
を引き起こす臨床分離株に対する抗菌スペクトル、染色
体異常試験、小核試験、光毒性試験、痙攣誘発試験、関
節毒性試験及び組織移行性試験の結果を表４〜７に示
す。尚、対照化合物としてはシプロフロキサシン（The
Merck Index 11th Edition, No.2315 ）を用いた。
【００４１】１．抗菌力 抗菌力（最小発育阻止濃度:MIC）は、日本化学療法学会
標準法（日本化学療法学会誌，２９（１），７６（１９
８１））に準じ、以下の菌種を用いて実施した。 Staphylococcus aureus (S.aureus) Enterococcus faecalis (E.faecalis) Escherichia coli (E.coli) Klebsiella pneumoniae (K.pneumoniae) Serratia marcescens (S.marcescens) Enterobacter cloacae (E.cloacae) Acinetobacter calcoaceticus (A.calcoaceticus) 結果を表４−Ａ，表４−Ｂに示す。本発明化合物は対照
化合物に比べ、特に臨床分離株で優れた抗菌作用を示し
た。また、その差はグラム陽性（＋）菌で顕著であっ
た。
【００４２】
【表４】
【００４３】２．染色体異常試験 チャイニーズ・ハムスター肺由来細胞(CHL細胞）を用い
て試験した。培養した細胞に調製した被験化合物を添加
し、５％CO2,３７℃で６時間培養した。陽性対照として
は、2-(2-furyl)-3-(5-nitro -2-furyl)acrylamideを用
いた。６時間培養後細胞を洗浄し、新鮮な培養液を加
え、さらに１８時間培養した。培養終了２時間前にコル
セミド溶液を加え、培養終了後染色体標本を作成した。
被験化合物１００μg/ml処理時の異常細胞出現頻度を表
５−Ａに示した。本発明化合物はいずれも（−）であっ
た。
【００４４】３．小核試験 ９週齢の BDF１系雄性マウスに被験化合物２５０mg/kg
を腹腔内投与し、２４時間後放血屠殺した後、大腿骨を
摘出した。常法に従って、骨髄細胞を分離し、ガラスス
ライド上にメタノールを用いて固定したのちギムザ染色
し、多染性赤血球1000個に占める小核保有細胞数を光顕
下計測した。陽性対照としては、サイクロホスファミド
を用いた。小核保有細胞出現率を表５−Ｂに示した。本
発明化合物の値にコントロール（生理食塩水）に比べ有
意な差は認められず、本発明化合物はいずれも異常を示
さなかった。４．光毒性 Hartley 系雄性モルモットに被験化合物１０mg/kg を静
脈内投与し、直後より９０分間UVA を背部皮膚に照射
し、照射２４時間後に紫外線照射部位の紅斑を観察し
た。紅斑を示したモルモットの匹数を表５−Ｃに示し
た。本発明化合物はいずれも光毒性を示さなかった。５．痙攣誘発 １）腹腔内（i.p.）投与 絶食した５週齢のICR 系雄性マウスにフェンブフェン１
００mg/kg を経口投与し、３０分後に被験化合物１００
mg/kg を腹腔内投与して痙攣誘発の有無を観察した。痙
攣を誘発したマウスの匹数を表５−Ｃに示した。本発明
化合物はいずれも痙攣を誘発しなかった。 ２）脳室内（i.c.v.）投与 Wistar系雄性ラット（体重１８０〜２２０ｇ）を、ペン
トバルビタールナトリウム４５mg/kg,i.p.で麻酔し、脳
定位固定装置にラット頭部を固定した。脳室内投与用
に、De Groot（1959）の脳図譜に従い、左側脳室（A:6.
2, R:1.0, H:+1.0）の１．５mm上方に直径０．６mmのス
テンレススチール管をガイドカニューレとして埋め込ん
だ。ガイドカニューレは歯科用セメントで固定し、直径
０．３mmのステンレススチール管で蓋をした。ペニシリ
ンＧカリウムを１万単位皮下投与し感染を防いだ。術後
数日の回復期間を置き用いた。痙攣誘発作用の測定は、
脳室の正しい位置（H:+1.0）に注入するためガイドカニ
ューレより１．５mm長くし、ポリエチレンチューブを接
続した直径０．３mmのステンレススチール管を用いて、
フェンブフェン５０mg/kg を脳室内へ投与した後、さら
に３０分後被験化合物２０μg を脳室内へ投与した。痙
攣の出現の有無を４時間以上観察した。実験終了後各々
のラットの脳室内に１０μl の１％エバンスブルーを注
入し、脳を切断して位置の確認をおこなった。痙攣を誘
発したラットの匹数を表５−Ｃに示した。本発明化合物
は、いずれも痙攣を誘発しなかった。 （参考文献）De Groot,J.(1959). The rat forebrain i
n stereotaxic coordinates.Ver. Kon. Ned. Acad. We
t., Natuurkunde 52: 1-40
【００４５】
【表５】
【００４６】６．関節毒性 １）ラット 幼若のSD系雄ラット（４週齢）に被験化合物１００，３
００，１０００mg/kgを７日間経口投与し、肘及び膝関
節について病理学的検索を行った。関節軟骨における水
疱発現頻度を表６−Ａに示した。本発明化合物は関節毒
性を示さなかった。 ２）イヌ 幼若の雌雄ビーグル犬（３ケ月齢）に被験化合物１０，
３０，１００mg/kg を７日間経口投与し、主要な関節に
ついて病理学的検索を行った。関節軟骨における水疱発
現頻度を表６−Ｂに示した。本発明化合物は関節毒性を
示さなかった。
【００４７】
【表６】
【００４８】７．組織移行性 ７週令のSD系雄性ラットを用いた。１晩絶食したラット
に被験化合物５mg/kgを経口投与した。投与後、ラット
をエーテルで麻酔し、腹部大動脈より血液を採取した。
採血は被験化合物投与後、０．０８３，０．２５，０．
５，１，２，４，６，８，１２及び２４時間後に行い、
得られた血液を常法に従い処理することにより血漿を得
た。採血後、肺及び腎臓を摘出し各々４ml及び７mlの１
ＭHCl-クエン酸緩衝液（pH４．０）でホモジネートし
た。血漿及び各組織中の被験化合物の濃度は、HPLC法で
測定した。血漿０．５ml及びホモジネート０．５ｇに塩
酸及びエーテルを加え、振盪後遠心分離した。有機層を
除去後、水層に水酸化ナトリウム水溶液，リン酸緩衝液
（pH７．０）及びクロロホルムを加えた。混合物を振盪
後、遠心分離した。有機層を濃縮し、残渣を再溶解後、
HPLCに注入した。Tmax（血漿中の被験化合物の最高濃度
到達時間）時の測定結果を表７に示した。 （ＨＰＬＣ条件） カラム TSK gel-ODS 80TM 移動相 pH2.5 0.03M phosphate buffer : CH3CN
(3:1) 流速 1.2ml/分 検出波長 UV 308nm 注入量 100 μl
【００４９】
【表７】
【００５０】本発明化合物は、シプロフロキサシンに比
べ、治療ターゲット組織である肺及び腎臓中濃度が各々
１６倍及び７．４倍高く、組織−血漿間分配係数（組織
内濃度／血漿中濃度）もシプロフロキサシンの８．６倍
（肺），４．２倍（腎臓）高く、優れた組織移行性を示
した。
【００５１】＜構造類似化合物との比較＞このような本
発明化合物の優れた効果を、構造類似化合物（本発明化
合物と５位、７位および８位置換基のうち一か所のみが
異なる化合物）と比較した。その比較データを表８及び
表９に示した。尚、比較データ（抗菌力，染色体異常，
光毒性，痙攣誘発）はいずれも前述の方法で行った試験
結果であるが、抗菌力は代表的なグラム陽性菌であるS.
aureusの臨床分離株３種（S.aureus HPC527, HPC308 及
びHPC292）に対する最小発育阻止濃度を代表値として記
載した。
【００５２】
【表８】
【００５３】本発明化合物は、８位置換基のみが異なる
類似化合物Ｂに比べ、より優れた抗菌力を示し、しかも
類似化合物Ｂに認められた毒性（染色体異常・光毒性）
を示さなかった。また、本発明化合物は、５位置換基の
みが異なる類似化合物Ｃに比べ、同等の優れた抗菌力を
示し、しかも類似化合物Ｃに認められた毒性（染色体異
常）を示さなかった。尚、類似化合物Ｃは本発明化合物
と同様に光毒性は示さなかったものの、投与例中に死亡
例が認められたことより、本発明化合物に比べ毒性が強
いことは明らかである。さらに、本発明化合物は、７位
置換基のみが異なる類似化合物Ｉに比べ、はるかに優れ
た抗菌力を示し、しかも類似化合物Ｉに認められた毒性
（痙攣誘発）を示さなかった。尚、類似化合物Ｃが強い
染色体異常活性を有することは、ＩＣＡＡＣ(31th Inte
rscience Conference on Antimicrobial Agents and Ch
emotherapy, Chicago,Illinois, Abstract No.1507(199
1))の発表からも明らかである。
【００５４】
【表９】
【００５５】本発明化合物は、８位置換基のみが異なる
類似化合物Ｅに比べ、はるかに優れた抗菌力を示し、し
かも類似化合物Ｅに認められた毒性（染色体異常）を示
さなかった。尚、類似化合物Ｅは本発明化合物と同様に
光毒性は示さなかったものの、投与例中に２例もの死亡
例が認められたことより、本発明化合物に比べ、毒性が
はるかに強いことは明らかである。また、本発明化合物
は５位置換基のみが異なる類似化合物Ｆに比べ、優れた
抗菌力を有し、しかも類似化合物Ｆに認められた毒性
（染色体異常・光毒性）を示さなかった。さらに、本発
明化合物は７位置換基のみが異なる類似化合物Ｉに比
べ、抗菌力がはるかに強く、しかも類似化合物Ｉに認め
られた毒性（痙攣誘発）を示さなかった。キノロン系抗
菌剤が有する染色体異常、光毒性、痙攣誘発等の毒性は
現在臨床の場で大きな問題となっており、その問題点を
解決した本発明化合物は次世代の抗菌剤として非常に有
用であると考えられる。
【００５６】
【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではな
い。
【００５７】参考例１ （Ｓ）−７−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザス
ピロ〔２．４〕ヘプタン・塩酸塩 （Ｓ）−７−アミノ−５−フェニルメチル−５−アザス
ピロ〔２．４〕ヘプタン１６．３ｇを塩化メチレン１６
０mlに溶解し、氷冷攪拌下、無水トリフルオロ酢酸３４
ｇを滴下した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えpHを７に調整した後分液し、水層をさらに塩化メ
チレン５０mlで抽出した。塩化メチレン層を合わせ、エ
タノール性塩酸でpH１に調整した後溶媒を減圧留去し
て、（Ｓ）−５−フェニルメチル−７−トリフルオロア
セチルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン・塩
酸塩を得た。残渣に１０％パラジウム炭素７．８ｇを加
え、メタノール２８０ml，水７０mlの混合溶媒で懸濁
し、４０℃，４０気圧で１３時間水素添加した。反応
後、触媒を濾去し、母液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ジエチルエーテルの混液から氷冷攪拌下結晶化さ
せ、融点１５０〜１５１℃の淡灰色結晶１０．３ｇを得
た。 ＮＭＲスペクトル δ (CD3OD) ppm ： 0.84-0.95(4H,
m),3.16(1H,d,J=11.5Hz),3.50(1H,dd,J=13,4Hz),3.61(1
H,d,J=11.5Hz),3.83(1H,dd,J=13,7.5Hz),4.15(1H,dd,J=
7.5,4Hz) 旋光度 〔α〕D 20 - 54.1 °(c=0.1, H2O)
【００５８】参考例２ シス−４−メチル−３−トリフルオロアセチルアミノピ
ロリジン・塩酸塩 シス−３−アミノ−４−メチル−１−フェニルメチルピ
ロリジン２１．８ｇの塩化メチレン８６ml溶液に、氷冷
下無水トリフルオロ酢酸１７．８mlを徐々に滴下した
後、室温で３０分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えpH８とした後、塩化メチ
レンにより抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をエ
タノール３５mlに溶解させ、エタノール性塩酸を加えpH
３に調整し、溶媒を減圧留去して、シス−４−メチル−
１−フェニルメチル−３−トリフルオロアセチルアミノ
ピロリジン・塩酸塩の赤褐色油状物質４６．５ｇを得
た。これに１０％パラジウム炭素５．１ｇ，メタノール
１２０ml及び水３０mlを順次加え、３０気圧，４０℃で
１６時間水素添加した。反応後、触媒を濾去し、母液を
減圧濃縮した。残渣をエタノール５０mlから再結晶し、
融点１８５〜１８７℃の無色柱状晶１６．２ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CD3OD) ppm ： 1.04(3H,d,J=7
Hz),2.60-2.69(1H,m),3.08-3.70(4H,m),4.58(1H,m)
【００５９】参考例３ トランス−４−メチル−３−トリフルオロアセチルアミ
ノピロリジン・塩酸塩トランス−３−アミノ−４−メチ
ル−１−フェニルメチルピロリジン４８．０ｇの塩化メ
チレン１９０ml溶液に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸６
０．５mlを徐々に滴下した後、室温で３０分間攪拌し
た。反応液を再び氷冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えpH８とした後、塩化メチレンにより抽出した。抽出
液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。残渣をエタノール８０mlに溶解さ
せ、エタノール性塩酸を加えpH３に調整し、溶媒を減圧
留去して、トランス−４−メチル−１−フェニルメチル
−３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩
の赤褐色油状物質７７．０ｇを得た。これに１０％パラ
ジウム炭素１０．２ｇ，メタノール４００ml及び水１０
０mlを順次加え、３８気圧，４０℃で１３時間水素添加
した。反応後触媒を濾去し、母液を減圧濃縮し、緑色油
状物質５１．３ｇを得た。エチルエーテルにより結晶化
し、融点１５７〜１６０℃の緑色結晶を得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CD3OD) ppm ： 1.16(3H,d,J=7
Hz),2.43-2.47(1H,m),2.98-3.68(4H,m),4.13(1H,m)
【００６０】実施例１ ２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安
息香酸 濃硫酸３７０ml及び７０％硝酸６１．２mlの混酸に攪拌
下、２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸３
６．６ｇを内温５５〜７０℃で少量ずつ加え、さらに室
温で２時間攪拌した。反応液を氷中に注入し、イソプロ
ピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、乾燥，濃縮して、黄色結晶３０．６ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CD3OD) ppm ： 2.29(3H,t,J=2
Hz)
【００６１】実施例２ （２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ
ベンゾイル）マロン酸ジエチル ２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安
息香酸２７．０ｇ，オキザリルクロリド１９．５ml，塩
化メチレン２７０ml，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数
滴の懸濁液を、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮して、２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−
ニトロベンゾイルクロリドとした。一方、マグネシウム
３．０８ｇの無水エタノール６．４ml懸濁液に四塩化炭
素数滴を加え、５０℃に加熱下、マロン酸ジエチル１
９．２mlの無水エタノール１２ml溶液を滴下し、さらに
同温で１．５時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣にトルエンを加え溶解して、再度濃縮した。残渣の
トルエン３０ml溶液に、先に調製した２，４，５−トリ
フルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイルクロリド
のトルエン３０ml溶液を氷冷攪拌下滴下し、室温で２時
間攪拌した。反応液に５％硫酸１００mlを加え、エーテ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥，濃
縮して、褐色油状物質４７．３ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.12(3H,t,J=
7.5Hz),1.38(3H,t,J=7.5Hz),2.33(3H,t,J=2Hz),3.36,1
4.18(total 1H,each s),4.07(2H,q,J=7.5Hz),4.38(2H,
q,J=7.5Hz)
【００６２】実施例３ （２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ
ベンゾイル）酢酸エチル （２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ
ベンゾイル）マロン酸ジエチル４５．３ｇ，ｐ−トルエ
ンスルホン酸３０mg，水１２０mlの混合液を５０分間加
熱還流した。冷後、反応液をエーテルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、乾燥，濃縮して、褐色油状物質３４．２
ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.26,1.34(tot
al 3H,each t,J=7Hz),2.33,2.35(total 3H,each t,J=2.
5Hz),3.91,5.48,12.34(total 2H,each s),4.20,4.28(to
tal 2H,each q,J=7Hz)
【００６３】実施例４ ３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフ
ルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル
酸エチル （２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ
ベンゾイル）酢酸エチル３１．９ｇ，オルトギ酸エチル
２６．２ml，無水酢酸２３．８mlの混合液を１時間還流
した。反応液を減圧濃縮して、３−エトキシ−２−
（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ
ベンゾイル）アクリル酸エチルを、褐色油状物質４６．
２ｇを得た。本化合物４５．４ｇのエタノール３２８ml
溶液に、氷冷攪拌下、シクロプロピルアミン９．６mlを
滴下し、さらに室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル，n-ヘキサン−塩化メチレン（１：１）〕で精製し
て、黄色結晶２８．８ｇを得た。イソプロピルエーテル
から再結晶して、融点１１５〜１１５．５℃の黄色針状
晶を得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ15Ｆ3 Ｎ2 Ｏ5 理論値 Ｃ, 51.62; Ｈ, 4.06; Ｎ, 7.52 実験値 Ｃ, 51.57; Ｈ, 3.92; Ｎ, 7.53
【００６４】実施例５ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル ３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフ
ルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル
酸エチル２７．１ｇのジオキサン２７０ml溶液に、６０
％水素化ナトリウム３．２ｇを添加して１時間室温で攪
拌した。反応液に水３００mlを加え、析出した結晶を濾
取して、無色結晶１９．５ｇを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドから再結晶して、融点２６０〜２６３℃の
無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ14Ｆ2 Ｎ2 Ｏ5 理論値 Ｃ, 54.55; Ｈ, 4.01; Ｎ, 7.95 実験値 Ｃ, 54.51; Ｈ, 4.00; Ｎ, 7.90
【００６５】実施例６ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル１８．５ｇ，ラネーニッケル１
０ml，酢酸３００mlの懸濁液を、室温常圧下で１．５時
間接触水素添加した。触媒を濾去後、濾液を濃縮した。
残渣に１０％炭酸カリウム水溶液１５０mlを加え、塩化
メチレンで抽出した。有機層を乾燥，濃縮して、微黄色
結晶１４．８ｇを得た。アセトニトリルから再結晶し、
融点１８２．５〜１８５．５℃の微黄色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ16Ｆ2 Ｎ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 59.62; Ｈ, 5.00; Ｎ, 8.69 実験値 Ｃ, 59.74; Ｈ, 5.08; Ｎ, 8.60
【００６６】実施例７ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル１４．８ｇ，９０％酢酸１５０
ml，濃塩酸３７．２mlの混合液を２時間加熱還流した。
析出結晶を濾取し、水洗して黄色結晶１１．８ｇを得
た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して、融
点２９０．５℃（分解）の黄色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ14Ｈ12Ｆ2 Ｎ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 57.15; Ｈ, 4.11; Ｎ, 9.52 実験値 Ｃ, 57.10; Ｈ, 4.03; Ｎ, 9.53
【００６７】実施例８ 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
（５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 ＢＦ2 キレート） ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸５．００ｇ，三フッ化ホウ素ジエチル
エーテル３．１３ml及びメチルイソブチルケトン７５ml
の混合物を１時間加熱還流した。冷却後、結晶を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄して黄色結晶５．３８ｇを
得た。 ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d6) ppm ： 1.08-1.15(2
H,m),1.21-1.30(2H,m),2.67(3H,d,J=2.5Hz),4.52-4.59
(1H,m),7.28(2H,br-s),9.10(1H,s)
【００６８】実施例９ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）
−７−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ
〔２．４〕ヘプト−５−イル）キノリン−３−カルボン
酸 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
２．１３ｇ，（Ｓ）−７−トリフルオロアセチルアミノ
−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン・塩酸塩（〔α〕
D 20 - 54.1 °(c=0.1, H2O)）２．２８ｇ，トリエチル
アミン３．１２ml及びジメチルスルホキシド８．５mlの
混合物を外温３０℃で４日間加熱攪拌した。氷冷下、反
応液に水を加え、１０％塩酸でpH３とし、塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して黒褐色結晶
２．０４ｇを得た。カラムクロマトグラフィー〔シリカ
ゲル，塩化メチレン−メタノール（５０：１〜１０：
１）〕で精製して、黄色結晶０．３８ｇを得た。この結
晶０．３８ｇ，トリエチルアミン０．３８ml及びメタノ
ール８mlの混合物を９時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に水を加え結晶を濾取，水，イソプロパノ
ール，ジエチルエーテルで洗浄して、黄色結晶０．２６
ｇを得た。塩化メチレンとメタノールの混液から再結晶
して、融点２４６．５〜２４８℃の黄色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ22Ｆ4 Ｎ4 Ｏ4 理論値 Ｃ, 54.77; Ｈ, 4.60; Ｎ, 11.61 実験値 Ｃ, 54.57; Ｈ, 4.70; Ｎ, 11.56 旋光度 〔α〕D 20 -135.6 °(c=0.1, DMF)
【００６９】実施例１０ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピ
ロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）
−７−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ
〔２．４〕ヘプト−５−イル）キノリン−３−カルボン
酸０．２６ｇ，水酸化カリウム０．１８ｇ及び水１．８
mlの混合物を０．５時間室温で攪拌した。反応液に１０
％塩酸を加えpH８とし、結晶を濾取，水洗して、黄色結
晶０．２１ｇを得た。この結晶をアセトニトリルから再
結晶して、融点２１６．５〜２１８℃の黄色プリズム晶
０．１６ｇを得た。 元素分析値 Ｃ20Ｈ23ＦＮ4 Ｏ3 理論値 Ｃ, 62.16; Ｈ, 6.00; Ｎ, 14.50 実験値 Ｃ, 62.13; Ｈ, 6.00; Ｎ, 14.64 旋光度 〔α〕D 20 - 48.0 °(c=0.05, DMF)
【００７０】実施例１１ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）キノリン−３−カルボン酸 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
２．５ｇ，（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノピ
ロリジン・塩酸塩３．２０ｇ〔〔α〕D 20 - 28.1 °(c
=1, MeOH) 〕，トリエチルアミン３．２６ml及びジメチ
ルスルホキシド１０mlの混合物を３０℃で３日間攪拌し
た。反応液に希塩酸１０mlを加え酸性とし、塩化メチレ
ンで抽出した。抽出液を乾燥後濃縮し、黄褐色結晶３．
６６ｇを得た。この結晶３．６６ｇ，トリエチルアミン
３．８ml及びメタノール３０mlの混合懸濁液を９０℃で
３．５時間還流した。反応液を濾取し、黄色結晶０．７
２ｇを得た。アセトニトリルから再結晶し、融点２３
８．５〜２４０℃の黄色結晶０．４１ｇを得た。 元素分析値 Ｃ20Ｈ20Ｆ4 Ｎ4 Ｏ4 理論値 Ｃ, 52.63; Ｈ, 4.42; Ｎ, 12.28 実験値 Ｃ, 52.64; Ｈ, 4.37; Ｎ, 12.35 旋光度 〔α〕D 20 - 28.1 °(c=0.1, DMSO)
【００７１】実施例１２ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸・塩酸塩 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）キノリン−３−カルボン酸０．６２ｇ，水１０ml及
び水酸化カリウム０．５７ｇの混合物を室温下で１時間
攪拌した。反応液を希塩酸で中和後濃縮した。残渣にエ
タノールを加え、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残
渣をアセトンに溶解し、エタノール性塩酸を加え析出結
晶を濾取し、黄色結晶０．５３ｇを得た。メタノールか
ら再結晶し、融点２６３．５℃（分解）の黄色結晶４０
mgを得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ21ＦＮ4 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 54.48; Ｈ, 5.59; Ｎ, 14.12 実験値 Ｃ, 54.22; Ｈ, 5.61; Ｎ, 13.88 旋光度 〔α〕D 20 - 37.4 °(c=0.1, H2O)
【００７２】実施例１３ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−７−（シス−４−メチル−
３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
４．００ｇ，シス−４−メチル−３−トリフルオロアセ
チルアミノピロリジン・塩酸塩４．０８ｇ，Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン５．０９ml及びジメチルスル
ホキシド１６mlの混合物を外温３０℃で３日間加熱攪拌
した。氷冷下、反応液に水と塩化メチレンを加え、室温
で攪拌後、結晶を濾取して塩化メチレンで洗浄し、黄褐
色結晶０．９９ｇを得た。濾液を分液して、塩化メチレ
ン層を水，飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して黄褐色結晶を得た。この結晶
を塩化メチレンで洗浄して、黄褐色結晶１．１５ｇを得
た。濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル，塩化メチレン−メタノール（１００：
１）〕で精製し、黄褐色結晶０．２５ｇを得た。先に得
られた結晶と合わせ計２．３９ｇに、トリエチルアミン
２．４２ml，メタノール４８ml及び１，２−ジクロロエ
タン２４mlを加え９時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、残渣に水を加え、１０％塩酸でpH４とし、結晶を
濾取し、水，イソプロパノール，ジエチルエーテルで順
次洗浄して、黄色結晶２．２４ｇを得た。Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド−エタノールから再結晶し、融点２５
３〜２５４．５℃の黄色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｆ4 Ｎ4 Ｏ4 理論値 Ｃ, 53.62; Ｈ, 4.71; Ｎ, 11.91 実験値 Ｃ, 53.41; Ｈ, 4.94; Ｎ, 11.70
【００７３】実施例１４ ５−アミノ−７−（シス−３−アミノ−４−メチル−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−７−（シス−４−メチル−
３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２．００ｇ，水
酸化カリウム１．４０ｇ及び水１４mlの混合物を室温で
１時間攪拌した。氷冷下、反応液に１０％塩酸を加えpH
８とし、析出結晶を濾取し、水，イソプロパノール，ジ
エチルエーテルで順次洗浄して、黄色結晶１．６５ｇを
得た。この結晶を塩化メチレン−メタノールから再結晶
して、融点２１３．５〜２１５℃の黄色プリズム晶１．
３２ｇを得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ23ＦＮ4 Ｏ3 理論値 Ｃ, 60.95; Ｈ, 6.19; Ｎ, 14.96 実験値 Ｃ, 60.83; Ｈ, 6.35; Ｎ, 14.83
【００７４】実施例１５ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
４．００ｇ，（Ｓ）−４，４−ジメチル−３−トリフル
オロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩〔〔α〕D 20 +
25.6 °(c=1, MeOH) 〕４．３２ｇ，Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン５．０９ml及びジメチルスルホキシ
ド１６mlの混合物を外温３０℃で３日間加熱攪拌した。
氷冷下、反応液に水を加え１０％塩酸でpH３とし、塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水，飽和食塩水
で順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル，塩化メチレン−メタノール（１００：１）〕で精製
し、黄褐色結晶を得た。ジエチルエーテルで洗浄し、黄
褐色結晶０．６８ｇを得た。この結晶０．６８ｇ，トリ
エチルアミン０．６７ml，メタノール１４ml及び１，２
−ジクロロエタン１１mlの混合物を１０時間加熱攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え結晶を濾取
し、水洗して黄色結晶０．５７ｇを得た。メタノールか
ら再結晶して、融点２５３．５〜２５５℃の黄色柱状晶
を得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ24Ｆ4 Ｎ4 Ｏ4 理論値 Ｃ, 54.54; Ｈ, 4.99; Ｎ, 11.57 実験値 Ｃ, 54.33; Ｈ, 4.88; Ｎ, 11.63 旋光度 〔α〕D 20 + 42.6 °(c=0.1, MeOH)
【００７５】実施例１６ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメ
チル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 ５−アミノ−７−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．４
７ｇ，水酸化カリウム０．３２ｇ及び水３．２mlの混合
物を１時間室温攪拌した。氷冷下、反応液に１０％塩酸
を加えpH８とし、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン層を水，飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアセトン−ジエチ
ルエーテルで結晶化させ、黄色結晶０．３０ｇを得た。
アセトニトリルから再結晶して、融点１９１．５〜１９
３℃の黄色針状晶０．１８ｇを得た。 元素分析値 Ｃ20Ｈ25ＦＮ4 Ｏ3 理論値 Ｃ, 61.84; Ｈ, 6.49; Ｎ, 14.42 実験値 Ｃ, 61.70; Ｈ, 6.51; Ｎ, 14.32 旋光度 〔α〕D 20 +190.9 °(c=0.1, 0.1N NaOH)
【００７６】実施例１７ ５−アミノ−７−（３−tert- ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
３．００ｇ，３−tert- ブトキシカルボニルアミノ−３
−メチルピロリジン２．１１ｇ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン１．５３ml及びジメチルスルホキシド１
２mlの混合物を外温３０℃で２．５日間加熱攪拌した。
反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
〔シリカゲル，塩化メチレン−メタノール（９９：
１）〕で精製し、黄橙色結晶０．９７ｇを得た。この結
晶０．９７ｇ，トリエチルアミン１．００ml及びメタノ
ール４０mlの混合物を２．５時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出結晶を吸引濾取
し、水洗して黄色結晶０．８４ｇを得た。アセトニトリ
ルから再結晶し、融点１９８〜２０１℃の黄色針状晶
０．７６ｇを得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ31ＦＮ4 Ｏ5 理論値 Ｃ, 60.75; Ｈ, 6.58; Ｎ, 11.81 実験値 Ｃ, 60.43; Ｈ, 6.66; Ｎ, 11.56
【００７７】実施例１８ ５−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 ５−アミノ−７−（３−tert- ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．７６ｇに濃塩
酸１．１mlを加え、２時間室温攪拌した。氷冷下、反応
液に水酸化カリウム０．８９ｇの水１．８ml溶液を加
え、攪拌後、１０％塩酸を加えてpH８とした。析出結晶
を吸引濾取後、水洗して黄色結晶０．３３ｇを得た。塩
化メチレン−メタノールから再結晶して、融点２１７〜
２２１℃の黄色結晶０．３０ｇを得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ23ＦＮ4 Ｏ3 ・１／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 60.23; Ｈ, 6.25; Ｎ, 14.79 実験値 Ｃ, 59.98; Ｈ, 6.25; Ｎ, 14.53
【００７８】実施例１９ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−７−tert- ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
６．０ｇ，（Ｓ）−７−tert- ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン〔〔α〕D 20 -
46.6 °(c=1, MeOH) 〕５．５９ｇ，Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン３．０６ml及びジメチルスルホキシ
ド２４mlの混合物を外温３０℃で３日間加熱攪拌した。
反応混合物に水を加え、１０％塩酸でpH７とし、塩化メ
チレンで抽出した。塩化メチレン層を水，飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，塩
化メチレン−メタノール（１００：１）〕で精製し、黄
色結晶を得た。この結晶を塩化メチレン−ジエチルエー
テルで洗浄して、淡黄色結晶３．１７ｇを得た。この結
晶３．１４ｇ，トリエチルアミン３．０９ml，メタノー
ル６２ml及び１，２−ジクロロエタン３１mlの混合物を
１４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水
を加え、１０％塩酸でpH７とし、結晶を濾取し、水，イ
ソプロパノール，ジエチルエーテルで順次洗浄して、淡
黄色結晶２．７９ｇを得た。塩化メチレン−メタノール
から再結晶して、融点２１７．５〜２１９℃の淡黄色針
状晶を得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ31ＦＮ4 Ｏ5 理論値 Ｃ, 61.72; Ｈ, 6.42; Ｎ, 11.52 実験値 Ｃ, 61.71; Ｈ, 6.48; Ｎ, 11.39 旋光度 〔α〕D 20 - 96.6 °(c=0.1, DMF)
【００７９】実施例２０ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピ
ロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 ５−アミノ−７−（（Ｓ）−７−tert- ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸８．８０ｇに、室温攪拌下、濃塩酸１１mlを加え、
室温で１．５時間攪拌した。氷冷攪拌下、水酸化カリウ
ム１０．５ｇの水３２ml溶液を加えた後、１０％塩酸で
pH８とした。析出結晶を濾取後、水洗し塩化メチレンに
溶解して、無機物を濾去した。濾液の溶媒を減圧濃縮
後、残渣をエーテルで洗浄して、黄色結晶５．５３ｇを
得た。この結晶をアセトニトリルから再結晶して、黄色
プリズム晶を得た。本品は実施例１０で得られた化合物
と一致した。常法により、以下の塩を得た。 メタンスルホン酸塩 性状 黄色針状晶 (EtOH-H2O) 融点 ２６３〜２６４．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ20Ｈ23ＦＮ4 Ｏ3 ・ＣＨ4 Ｏ3 Ｓ 理論値 Ｃ, 52.27; Ｈ, 5.64; Ｎ, 11.61 実験値 Ｃ, 52.02; Ｈ, 5.54; Ｎ, 11.53 旋光度 〔α〕D 20 - 93.6 °(c=0.1, MeOH) ｐ−トルエンスルホン酸塩 性状 黄色結晶 (EtOH) 融点 １８８〜１８９．５℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ23ＦＮ4 Ｏ3 ・Ｃ7 Ｈ8 Ｏ3 Ｓ・１
／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 57.13; Ｈ, 5.68; Ｎ, 9.87 実験値 Ｃ, 56.95; Ｈ, 5.85; Ｎ, 9.77 旋光度 〔α〕D 20 - 73.1 °(c=0.05, MeOH) 塩酸塩 性状 黄色結晶 (EtOH-H2O) 融点 ２７６〜２８０℃（分解） 元素分析値 Ｃ20Ｈ23ＦＮ4 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 56.80; Ｈ, 5.72; Ｎ, 13.25 実験値 Ｃ, 56.72; Ｈ, 5.79; Ｎ, 13.04
【００８０】実施例２１ ５−アミノ−７−（３−tert- ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ａ） 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
３．００ｇ，３−tert- ブトキシカルボニルアミノ−３
−メチルピロリジン（異性体Ａ，〔α〕D 20 + 7.4°(c
=0.5, MeOH) ）２．１１ｇ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン１．５３ml及びジメチルスルホキシド１２ml
の混合物を外温３０℃で１．５日間加熱攪拌した。反応
液を、氷水６０ml中に注ぎ、塩化メチレン６０mlを加え
室温で攪拌後、不溶物を濾去し、分液した。水層を塩化
メチレンで抽出後、塩化メチレン層を合わせて水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−塩化メチレ
ン：メタノール＝１００：１）で精製し、黄橙色結晶
１．１８ｇを得た。得られた結晶１．１８ｇ，トリエチ
ルアミン１．１９ml及びメタノール２４mlの混合物を３
時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水を加え結晶
を濾取，水洗して黄色結晶０．９６ｇを得た。アセトニ
トリルから再結晶して、融点２１３．５〜２１４．５℃
の淡黄色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ31ＦＮ4 Ｏ5 理論値 Ｃ, 60.75; Ｈ, 6.58; Ｎ, 11.81 実験値 Ｃ, 60.63; Ｈ, 6.55; Ｎ, 11.80 旋光度 〔α〕D 20 + 47.0 °(c=0.1, MeOH)
【００８１】実施例２２ ５−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（異性体Ａ）・メタンスルホン酸塩 実施例２１で得られた５−アミノ−７−（３−tert- ブ
トキシカルボニルアミノ−３−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（異性体Ａ）０．８０ｇに氷冷下濃塩酸０．９８ml
を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水酸化カリウ
ム０．９３ｇの水３．１ml溶液を加え、室温で１時間攪
拌後、１０％塩酸を加えpH８とし、析出結晶を濾取，水
洗して黄色結晶０．５５ｇを得た。常法によりメタンス
ルホン酸塩とし、エタノール：水（９：１）から再結晶
して、融点２６１〜２６２．５℃の黄色針状晶０．４３
ｇを得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ23ＦＮ4 Ｏ3 ・ＣＨ4 Ｏ3 Ｓ 理論値 Ｃ, 51.05; Ｈ, 5.78; Ｎ, 11.91 実験値 Ｃ, 50.89; Ｈ, 5.93; Ｎ, 11.78 旋光度 〔α〕D 20 - 50.6 °(c=0.1, MeOH)
【００８２】実施例２３ ５−アミノ−７−（３−tert- ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ） 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
３．００ｇ，３−tert- ブトキシカルボニルアミノ−３
−メチルピロリジン（異性体Ｂ，〔α〕D 20 - 8.2°(c
=0.5, MeOH) ）２．１１ｇ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン１．５３ml及びジメチルスルホキシド１２ml
の混合物を外温３０℃で２日間加熱攪拌した。反応液を
氷水６０ml中に注ぎ、塩化メチレン６０mlを加え室温で
攪拌後、不溶物を濾去し、分液した。水層を塩化メチレ
ンで抽出後、塩化メチレン層を合わせて水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン−塩化メチレン：メ
タノール＝１００：１）で精製し、黄橙色結晶０．９１
ｇを得た。得られた結晶０．９１ｇ，トリエチルアミン
０．９２ml及びメタノール１８mlの混合物を３時間加熱
還流した。反応液を減圧濃縮後、水を加え結晶を濾取，
水洗して黄色結晶０．８６ｇを得た。アセトニトリルか
ら再結晶して、融点２１４．５〜２１５．５℃の淡黄色
針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ31ＦＮ4 Ｏ5 理論値 Ｃ, 60.75; Ｈ, 6.58; Ｎ, 11.81 実験値 Ｃ, 60.85; Ｈ, 6.57; Ｎ, 11.76 旋光度 〔α〕D 20 - 47.8 °(c=0.1, MeOH)
【００８３】実施例２４ ５−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（異性体Ｂ）・メタンスルホン酸塩 実施例２３で得られた５−アミノ−７−（３−tert- ブ
トキシカルボニルアミノ−３−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（異性体Ｂ）０．７０ｇに氷冷下濃塩酸０．８６ml
を加え室温で２時間攪拌した。反応液に水酸化カリウム
０．８２ｇの水２．７ml溶液を加え、室温で１時間攪拌
後、１０％塩酸を加えpH８とし、析出結晶を濾取，水洗
して黄色結晶０．４８ｇを得た。常法によりメタンスル
ホン酸塩とし、エタノール：水（９：１）１３mlより再
結晶して、融点２６０．５〜２６２℃の黄色針状晶０．
３１ｇを得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ23ＦＮ4 Ｏ3 ・ＣＨ4 Ｏ3 Ｓ 理論値 Ｃ, 51.05; Ｈ, 5.78; Ｎ, 11.91 実験値 Ｃ, 50.75; Ｈ, 5.88; Ｎ, 11.69 旋光度 〔α〕D 20 + 46.6 °(c=0.1, MeOH)
【００８４】実施例２５ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−３−tert- ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
２．００ｇ，（Ｓ）−３−tert- ブトキシカルボニルア
ミノピロリジン〔〔α〕D 20 - 25.0 °(c=1, MeOH) 〕
１．６３ｇ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．
０２ml及びジメチルスルホキシド８mlの混合物を外温３
０℃で２２時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン層を、水，飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，塩化メチレン：メタノール１００：１）で精製し、
黄褐色油状物質を得た。アセトン−ジエチルエーテルで
結晶化させ、黄褐色結晶１．０７ｇを得た。この結晶
１．０７ｇ，トリエチルアミン１．１１ml，メタノール
２２ml及び１，２−ジクロロエタン１１mlの混合物を１
０時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を
加え、１０％塩酸でpH７とし、結晶を濾取，水洗して、
黄色結晶０．９５ｇを得た。メタノールから再結晶し
て、融点１３５〜１３６．５℃の黄色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ23Ｈ29ＦＮ4 Ｏ5 理論値 Ｃ, 59.99; Ｈ, 6.35; Ｎ, 12.17 実験値 Ｃ, 59.98; Ｈ, 6.45; Ｎ, 11.99 旋光度 〔α〕D 20 - 33.3 °(c=0.1, DMF)
【００８５】実施例２６ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 ５−アミノ−７−（（Ｓ）−３−tert- ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸４．０７ｇに室温攪拌
下、濃塩酸５．２mlを加え、３０分間室温攪拌した。氷
冷下、水酸化ナトリウム４．９ｇの水１６ml溶液を加
え、pH１１とした後、１０％塩酸でpH８とした。水層を
デカンテーションし、残渣に少量のメタノールを加え、
結晶化させ、結晶を濾取，イソプロパノールで洗浄し
て、黄色結晶３．０５ｇを得た。この結晶をエタノール
で抽出した後、塩化メチレン−メタノール（１９：１）
で抽出し、黄色結晶２．５８ｇを得た。塩化メチレン−
メタノールから再結晶して、融点２０２〜２０４℃（分
解）の淡黄色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ21ＦＮ4 Ｏ3 ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 57.13; Ｈ, 6.13; Ｎ, 14.81 実験値 Ｃ, 57.36; Ｈ, 5.91; Ｎ, 14.70 旋光度 〔α〕D 20 - 11.0 °(c=0.1, DMF) 常法により、以下の塩を得た。 メタンスルホン酸塩 性状 黄色針状晶 (MeOH) 融点 ２８０〜２８１．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ18Ｈ21ＦＮ4 Ｏ3 ・ＣＨ4 Ｏ3 Ｓ・１／
４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 49.50; Ｈ, 5.58; Ｎ, 12.15 実験値 Ｃ, 49.50; Ｈ, 5.58; Ｎ, 12.03 旋光度 〔α〕D 20 - 27.7 °(c=0.1, H2O) p-トルエンスルホン酸塩 性状 黄色針状晶 (i-PrOH-H2O) 融点 ２３８〜２４１℃（分解） 元素分析値 Ｃ18Ｈ21ＦＮ4 Ｏ3 ・Ｃ7 Ｈ8 Ｏ3 Ｓ・１
／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 55.44; Ｈ, 5.58; Ｎ, 10.34 実験値 Ｃ, 55.47; Ｈ, 5.56; Ｎ, 10.22 旋光度 〔α〕D 20 - 24.0 °(c=0.1, H2O)
【００８６】実施例２７ ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−３−
ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
３．００ｇ，（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン
〔〔α〕D 20 - 13.4 °(c=10, EtOH)〕１．２０ｇ，
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．５３ml及びジ
メチルスルホキシド１２mlの混合物を外温３０℃で２日
間加熱攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、塩化メチ
レンで抽出し、塩化メチレン層を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル，塩化メチレン−塩化メチレ
ン：メタノール ３０：１）で精製し、黄橙色結晶１．
１８ｇを得た。この結晶１．１８ｇ，トリエチルアミン
１．４２ml，メタノール２４ml及び１，２−ジクロロエ
タン１２mlの混合物を４時間加熱還流した。反応液を減
圧濃縮し、残渣に水を加え、１０％水酸化ナトリウム水
溶液でpH８とし、結晶を濾取，水洗して、黄色結晶０．
９６ｇを得た。アセトニトリルから再結晶して、融点２
０４〜２０５．５℃の黄色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ20Ｈ25ＦＮ4 Ｏ3 理論値 Ｃ, 61.84; Ｈ, 6.49; Ｎ, 14.42 実験値 Ｃ, 61.72; Ｈ, 6.46; Ｎ, 14.44 旋光度 〔α〕D 20 +156.0 °(c=0.1, MeOH)
【００８７】実施例２８ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−７−（３−（トリフルオロ
アセチル）（メチル）アミノ−１−ピロリジニル）−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
３．００ｇ，３−（トリフルオロアセチル）（メチル）
アミノピロリジン・塩酸塩２．４４ｇ，Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン３．３６ml及びジメチルスルホキ
シド１２mlの混合物を外温３０℃で４日間攪拌した。反
応液を濾過後、濾液に水を加え、析出結晶を濾取し、
水，酢酸エチルで順次洗浄して、黄褐色結晶を得た。こ
の結晶をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化
メチレン−塩化メチレン：メタノール ５０：１）で精
製し、黄橙色結晶０．９２ｇを得た。この結晶０．９０
ｇ，トリエチルアミン０．９１ml，メタノール１８ml及
び１，２−ジクロロエタン９mlの混合物を５時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、結晶を
濾取して、黄色結晶０．７７ｇを得た。メタノールから
再結晶して、融点１８９〜１９０℃の黄色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｆ4 Ｎ4 Ｏ4 理論値 Ｃ, 53.62; Ｈ, 4.71; Ｎ, 11.91 実験値 Ｃ, 53.50; Ｈ, 4.42; Ｎ, 11.84
【００８８】実施例２９ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−７−（３−メチルアミノ−
１−ピロリジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−７−（３−（トリフルオロ
アセチル）（メチル）アミノ−１−ピロリジニル）−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸０．６０ｇ，水酸化
カリウム０．３８ｇ，水３．８mlの混合物を室温で１時
間攪拌した。氷冷下、反応液に１０％塩酸を加え、pH８
〜９とし、析出結晶を濾取，水洗して、黄色結晶０．４
７ｇを得た。メタノールから再結晶して、融点２００．
５〜２０２℃の黄色柱状晶を得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ23ＦＮ4 Ｏ3 理論値 Ｃ, 60.95; Ｈ, 6.19; Ｎ, 14.96 実験値 Ｃ, 60.78; Ｈ, 6.17; Ｎ, 15.01
【００８９】実施例３０ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−７−tert- ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸２０．０ｇ，（Ｓ）−７−tert- ブト
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプ
タン（〔α〕D 20 - 46.6 °(c=1, MeOH) ）２８．９ｇ
及びジメチルスルホキシド８０mlの混合物を１００℃で
３６時間加熱攪拌した。反応液を氷水５００ml中へ注
ぎ、析出結晶を吸引濾取した。得られた結晶を水及びイ
ソプロパノールで洗浄後、塩化メチレン−メタノールか
ら再結晶して、目的化合物１４．７ｇを得た。本品は実
施例１９で得られた化合物と一致した。
【００９０】実施例３１ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル ３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフ
ルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル
酸エチル１０．０ｇ及び１８−クラウン−６−エーテル
０．１ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に炭酸カリ
ウム８．０４ｇを加え、室温で２３時間攪拌した。析出
結晶を吸引濾取し、得られた結晶をテトラヒドロフラ
ン，水及びアセトンで洗浄して、目的化合物８．５６ｇ
を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して
無色針状晶を得た。本品は実施例５で得られた化合物と
一致した。
【００９１】実施例３２ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−７−（トランス−４−メチ
ル−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
２．００ｇ，トランス−４−メチル−３−トリフルオロ
アセチルアミノピロリジン・塩酸塩１．６３ｇ，Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン２．２４ml及びジメチル
スルホキシド８mlの混合物を外温３０℃で４日間攪拌し
た。反応液を濾過後、濾液に水を加え析出結晶を濾取し
た。得られた結晶を水，イソプロパノールで順次洗浄し
て、黄色結晶０．９４ｇを得た。得られた結晶０．９４
ｇ，トリエチルアミン０．９５ml，メタノール１８．８
ml及び１，２−ジクロロエタン９．４mlの混合物を３時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水と１０
％塩酸を加えpH４とし、結晶を濾取した。得られた結晶
を水，イソプロパノール，ジエチルエーテルで順次洗浄
して、黄色結晶０．７０ｇを得た。塩化メチレン−メタ
ノールから再結晶して、融点２３９．５〜２４２℃（分
解）の黄色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｆ4 Ｎ4 Ｏ4 理論値 Ｃ, 53.62; Ｈ, 4.71; Ｎ, 11.91 実験値 Ｃ, 53.40; Ｈ, 4.61; Ｎ, 11.82
【００９２】実施例３３ ５−アミノ−７−（トランス−３−アミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸・塩酸塩 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−７−（トランス−４−メチ
ル−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．５５
ｇ，水酸化カリウム０．３９ｇ及び水３．９mlの混合物
を室温で１時間攪拌した。反応液に１０％塩酸を加えpH
２とし、不溶物を濾去した後、塩化メチレンで洗浄し
た。水層を１０％水酸化ナトリウムでpH８とし、析出結
晶を濾取，水洗して、黄色結晶０．３８ｇを得た。得ら
れた結晶を水３．３mlに懸濁させ、濃塩酸０．０８９ml
を加え、室温で０．５時間攪拌後、減圧濃縮して黄色結
晶を得た。水−メタノールから再結晶して、融点２９０
〜２９２℃（分解）の黄色針状晶０．２９ｇを得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ23ＦＮ4 Ｏ3 ・ＨＣｌ・１／４Ｈ2
Ｏ 理論値 Ｃ, 54.94; Ｈ, 5.95; Ｎ, 13.49 実験値 Ｃ, 55.02; Ｈ, 5.92; Ｎ, 13.67
【００９３】実施例３４ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−７−tert- ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸２．００ｇ，（Ｓ）−７−tert- ブト
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕−ヘ
プタン（〔α〕 D 20 - 46.6 °(c=1, MeOH) ）２．１７
ｇ，トリエチルアミン０．９５ml及びジメチルスルホキ
シド８mlの混合物を外温１１０℃で３８時間加熱攪拌し
た。反応液に水５０mlを加え析出結晶を濾取し、水，イ
ソプロパノールで順次洗浄して、黄色結晶１．４０ｇを
得た。得られた結晶を塩化メチレン−メタノールから再
結晶して、淡黄色針状晶を得た。本品は実施例１９で得
られた化合物と一致した。
【００９４】 製剤例１：錠剤 実施例１０の化合物 １１０mg 乳糖 適 量 トウモロコシデンプン ３４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８mg ポリエチレングリコール６０００ ０．５mg 酸化チタン ０．５mg ─────────────────────────────────── ２１０mg
【００９５】 製剤例２：カプセル剤 実施例１０の化合物 １１０mg 乳糖 適 量 カルボキシメチルセルロース １５mg ヒドロキシプロピルセルロース ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ─────────────────────────────────── １６０mg
【００９６】 製剤例３：散剤 実施例１０の化合物 １１０mg 乳糖 適 量 Ｄ−マンニトール ５００mg ヒドロキシプロピルセルロース ５mg タルク ２mg ─────────────────────────────────── １０００mg
【００９７】 製剤例４：注射剤 実施例１０の化合物 ５０mg ブドウ糖 １０００mg 塩酸 適 量 注射用蒸留水 適 量 ─────────────────────────────────── ２０ml
【００９８】 製剤例５：坐剤 実施例１０の化合物 １００mg ハードファット １３００mg ─────────────────────────────────── １４００mg
【００９９】 製剤例６：軟膏剤 実施例１０の化合物 ５mg 白色ワセリン 適 量 流動パラフィン ７０mg ─────────────────────────────────── １０００mg
【０１００】実施例９及び１０の方法に準拠して、比較
試験に用いた以下の類似化合物を得た。
【０１０１】類似化合物Ａ ７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕
ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸・塩酸塩 性状 淡黄色針状晶 融点 ２８４〜２８８℃（分解）
【０１０２】類似化合物Ｂ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピ
ロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・塩酸塩 性状 淡黄色結晶 融点 ２７６〜２７９℃（分解）
【０１０３】類似化合物Ｃ ７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕
ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 性状 無色結晶 融点 １７６．５〜１７８℃
【０１０４】類似化合物Ｄ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 性状 無色結晶 融点 ２５３〜２５４℃（分解）
【０１０５】類似化合物Ｅ ５−アミノ−７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 性状 淡黄褐色結晶 融点 ２２６〜２２８．５℃（分解）
【０１０６】類似化合物Ｆ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 性状 淡褐色結晶 融点 １９２〜１９３．５℃（分解）
【０１０７】類似化合物Ｇ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン
−３−カルボン酸 性状 淡黄色針状晶 融点 ２１３〜２１４．５℃
【０１０８】類似化合物Ｈ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メチル−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン
−３−カルボン酸・塩酸塩 性状 淡褐色針状晶 融点 ２７９〜２８１℃（分解）
【０１０９】類似化合物Ｉ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−７−ピペラジ
ニルキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩 性状 黄色針状晶 融点 ３００℃以上
【０１１０】
【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規な５−アミノ−８−メチル−７−
ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体、その立
体異性体、及びその薬理学的に許容しうる塩は、優れた
抗菌作用を有し、かつ光毒性，染色体異常誘発，痙攣誘
発等の副作用を起こさないので安全性も高く、治療ター
ゲット臓器へ速やかにかつ高濃度に移行するので抗菌剤
として極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 陽一 石川県七尾市八田町ウ部72番地

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2 は
    水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイル基，ハロ
    ゲノ低級アルカノイル基又はエステル型基を、Ｒ3 は水
    素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は
    各々独立して水素原子又は低級アルキル基を表すか、あ
    るいはＲ4,Ｒ5 及びＲ6 のうち２つが一緒になって−
    （ＣＨ2 ）n −基〔式中、ｎは１又は２の整数を表
    す。〕を形成してもよい。）で示される５−アミノ−８
    −メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸
    誘導体、その立体異性体、及びその薬理学的に許容しう
    る塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 が各々水素原子である請
    求項１に記載の化合物、その立体異性体、及びその薬理
    学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 が各々独立して水素原子
    又は低級アルキル基である請求項１あるいは２に記載の
    化合物、その立体異性体、及びその薬理学的に許容しう
    る塩。
  4. 【請求項４】低級アルキル基がメチル基である請求項３
    に記載の化合物、その立体異性体、及びその薬理学的に
    許容しうる塩。
  5. 【請求項５】Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 が各々水素原子である請
    求項３に記載の化合物、その立体異性体、及びその薬理
    学的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】Ｒ4 がメチル基、Ｒ5 及びＲ6 が各々水素
    原子である請求項３に記載の化合物、その立体異性体、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  7. 【請求項７】Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 のうち２つが一緒になっ
    て−（ＣＨ2 ）n −〔式中、ｎは１又は２の整数を表
    す。〕を形成する請求項１あるいは２に記載の化合物、
    その立体異性体、及びその薬理学的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】Ｒ4 及びＲ5 が一緒になって−（ＣＨ2 ）
    n −〔式中、ｎは１又は２の整数を表す。〕を形成する
    請求項７に記載の化合物、その立体異性体、及びその薬
    理学的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】ｎが２である請求項８に記載の化合物、そ
    の立体異性体、及びその薬理学的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピ
    ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
    １，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
    ３−カルボン酸、その立体異性体、及びその薬理学的に
    許容しうる塩。
  11. 【請求項１１】５−アミノ−７−（３−アミノ−４−メ
    チル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−
    フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
    キノリン−３−カルボン酸、その立体異性体、及びその
    薬理学的に許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】５−アミノ−７−（７−アミノ−５−ア
    ザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）−１−シクロプ
    ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル
    −４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その立体異性
    体、及びその薬理学的に許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】請求項１〜１２のいずれか１項に記載の
    化合物、その立体異性体、及びその薬理学的に許容しう
    る塩の少なくとも１つを有効成分として含有する抗菌
    剤。
  14. 【請求項１４】次の一般式(II) 【化２】 （式中、Ｒ7 は低級アルキル基を、Ｒ8 はニトロ基又は
    アミノ基を、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される８
    −メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体。
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